胎儿常见染色体异常的筛查 陈敏 PhD (HKU) Acting Director, Department of Fetal Medicine and Prenatal Diagnosis, The Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University Adjunct Assistant Professor, Department of Obstetrics and Gynaecology, The Chinese University of Hong Kong 广州医学院第三附属医院广州市妇产科研究所 广东省产科重大疾病重点实验室广州市生殖与遗传重点实验室 Co-Director, China Branch of the Ian Donald Inter-university School of Medical Ultrasound Editorial Board member, Ultrasound in Obstetrics and Gynecology
Detection Rate of T21 5% FPR 100 80 60% 60% 75% 90% 90% 60 40 30% 20 0 MA MA+ hcg + AFP MA+ fb-hcg + PAPP-A MA + NT MA+ NT fb-hcg + PAPP-A MA+ NT +NB 2nd Trimester 1st Trimester Bindra et al UOG 2002
胎儿常见染色体异常的超声特征 21 三体 18 三体 13 三体 Turner 三倍体 侧脑室扩大 + + + 前脑无裂畸形 + 脉络丛囊肿 + + 后颅窝囊肿 + + + 后颅窝池扩大 + + + 小头畸形 + + 唇裂 + + 颈部水囊瘤 + + + 先天性心脏病 + + + + + 膈疝 + + 十二指肠闭锁 + 小胃 + + 肾盂积水 + + + + 其他肾畸形 + + + + IUGR + + + + 股骨短 + + + + 多指畸形 +
Second trimester sonographic markers of Down syndrome Nuchal Fold Duodenal atresia Pyelectasis CPC AV Canal Clinodactyly
中孕期超声标志物遗传超声 Thickened nuchal fold, choroids plexus cyst, echogenic bowel, cardiac echogenic foci, single umbilical artery (SUA), X X persistent right umbilical vein, pyelectasis, short long bone, clinodactyly. (Bromley et al., 2002, Nicolaides, 2003, Nyberg et al., 2001).
中孕期超声标志物
中孕期超声标志物
中孕期超声 : 结构异常 十二指肠闭鎖 : 30% 有 21 三体
中孕期超声 : 结构异常 房室间隔缺损 : 40% 有 21 三体
Second trimester sonographic markers of Down syndrome Nuchal Fold Duodenal atresia Pyelectasis CPC AV Canal Clinodactyly
21 三体中孕超声软标志物 鼻骨发育不全 颈皮增厚 心室内强回声点 肠管强回声 轻微肾盂扩张 股骨短小 肱骨短小 趾间间隔明显 小指内弯 小指骨发育不全
18 三体中孕超声标志物 草莓头 脉络膜囊肿 胼胝体缺失 小脑延髓池增大 颜面裂 下颌过小 颈皮增厚 单脐动脉 生长迟缓 肢体短小 桡骨发育不全 手指交迭 内翻足 船底状脚
13 三体中孕超声标志物 全前脑 小头症 脸部异常 心脏畸形 肾脏肿大或强回声 脐膨出 轴后多指症
中孕期超声标志物 与染色体异常的关系 如染色体正常 : 仍需治疗 预后
中孕期超声 : 软标志物 (Soft Markers) They are of interest because of their statistical association with chromosomal aberrations, an association that makes them potential identifiers of these conditions. Nicolaides et al 1992
中孕期超声 : 软标志物 (Soft Markers) 特殊的超声特征 : 非特异性短暂的没有病理意义但与染色体异常相关 = 潜在预测力? 如果后来研究发现这种预测力太弱, 是无用的, 软标志物将不再有临床意义, 应该被扔进垃圾桶
Soft markers 轻微肾盂扩张 脉络膜囊肿 心室内强回声点 肠管强回声 颈皮增厚 胎儿鼻骨发育不全 / 缺失
中孕期超声 : 软标志物 脉络膜囊肿 (Choroid Plexus Cysts CPC)
中孕期超声 : 软标志物 (1) 颈皮增厚
中孕期超声 : 软标志物 (2) 轻度脑室增宽
中孕期超声 : 软标志物 (3) 后颅窝池增宽
中孕期超声 : 软标志物 (4) 肠管强回声
中孕期超声 : 软标志物 (5) 心室内强回声点
与胎儿染色体异常的关系 : 左心室单发局灶性强回声较常见, 胎儿染色体异常发生的可能性仅为 0-1.8 而右心室 双心室多发或明显的灶状强回声胎儿染色体异常的危险性增高, 有条件应行胎儿染色体组型分析
中孕期超声 : 软标志物 (6) 轻微肾盂扩张
肾盂扩张 -- 肾盂积水 肾盂扩张 ( 肾盂分离 ) 前后径随孕周增加 肾盂前后径存在变异 没有一致的标准 18-23 周 : 5mm 肾盂积水 10 mm 尿路病变 肾盂积水 20 mm 尿路病变, 需要手术 Natural history of fetal hydronephrosis diagnosed on mid-trimester ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001 Mar;17(3):191-6.
中孕期超声标志物的问题 定义的不同 筛查时间不同 低危 / 高危人群 与其他标志物间之互相影响 是独立的还是多种的标志物 人种的影响 其他筛查的影响
21 三体中孕超声标志物 Nyberg 2003. Seminar Perinatology
中孕超声标志物的处理 0 或 1 个标志物 : 低危 2 个或以上标志物 : 高危 孕妇年龄也算是一個标志物
中孕超声标志物风险计算 似然比 轻微肾盂扩张 1.0-1.5x 脉络膜囊肿 1.0-1.55x 心室内强回声点 1.0-1.5x 肠管强回声 3.0x 颈皮增厚 > 6 mm 6.0-10x 胎儿鼻骨发育不全 / 缺失 > 20x
21 三体标志物的似然比 About 1: 脉络膜囊肿, 肠管强回声, 肾盂扩张, 股骨短小 About 10: 颈皮增厚 or 鼻前皮肤增厚 and 鼻骨发育不全 >6 mm >6 mm NB <5 mm
胎儿鼻骨 (NB) 发育不全 / 缺 失
胎儿鼻骨 (NB) 发育不全 Sonek JD & Nicolaides K. AJOG 2002
Sonet et al 2003
中国人种 Chen M et al. Prenat Diagn 2004 胎儿鼻骨 (NB) 发育不全 / 缺失是最强的软标志物
Bromley et al 2002: BPD/NB 比率 >=9: DR 100%, FPR: 22% >=10: DR 81%, FPR: 11% >=11: DR 69%, FPR: 5% Gianferrari et al 2007: MoM <0.80MoM: DR 95.2%, FPR 7.4% <0.75MoM: DR 85.7%, FPR:2.9% <2.5 th 百分位数 <5 th 百分位数 <2.5mm 发育不全的定义
如何建立解决的方案 建立自己的 LR 或者建立国人的 LR, 从目前众多的软指标中选取对自己有用的软指标
USG 只是一个工具???? : 1 : 1 : 1 : 1 : 2 : 1
Prenatal Screening 開放性神經管缺陷產前篩查 早孕 Free Beta Free Beta 早孕 NT NIPD 三體症產前篩查 AFP Only hcg 早孕 PAPP-A 早孕生化 + NT
21 三体的筛查 The skin is deficient in elasticity giving the appearance of being too large for the body.. The face is flat and the nose is small. Langdon Down (1866) Observations on an ethnic classification of idiots
21 三体的筛查 颈项透明层 颈项透明层 (NT) (mm) 8.0 7.0 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 风险值 (%) 100 10 1 0.1 NT 背景风险值 NT 似然比 (LR) 0.0 45 55 65 75 85 头臀长 (mm) 0.01 20 25 30 35 40 45 年龄 正常的胎儿, 其 NT 大小与孕周成正比 21 三体的胎儿, 其 NT 比正常的胎儿厚 (75% 以上的病例, 其 NT 在第 95 百分位以上 ) 胎儿患有 21 三体的背景风险值, 与 NT 推算出来的似然比 (LR) 相乘, 便可计算出此胎儿患有 21 三体的风险值 胎儿的 NT 值与正常 NT 中位数的相差愈大,LR 愈大 Snijders et al, Lancet 1998;351:343 6.
风险评估 Risk = Background risk * LR NT * LR PAPP-A * LR fb-hcg 1. 孕妇年龄 2. 妊娠期 3. 三体症胎儿怀孕史
颈项透明层 11-13+6 周 头臀长为 45-84 mm 正中矢切面图 尽可能放大 : 轻微移动游标尺 0.1 mm 颈部在自然姿势 分辨羊膜 最阔的透明地带量度 游标尺 on the line
Nuchal translucency (mm) 颈项透明层审计 - FMF audit 4.0 3.0 2. 1.0 0.0 45 50 55 60 65 70 75 80 85 Crown- rump length (mm)
Central Tendency and Dispersion Assessment Average Over Under
Monitoring Quality CUSUM
Detection Rate of T21 早孕期 ( 妊娠 11-13+6 周时 ) 筛 查 5% FPR 100 80 60% 60% 75% 90% 90% 60 40 30% 20 0 MA MA+ hcg + AFP MA+ fb-hcg + PAPP-A MA + NT MA+ NT fb-hcg + PAPP-A MA+ NT +NB 2nd Trimester 1st Trimester Bindra et al UOG 2002
11-13+6 周超声检查 染色体异常主要结构畸形 正常核型沒有结构畸形 产前诊断 18-20 周解剖检查心脏超声检查 结构畸形 没有结构畸形 正常产前检查 22-24 周解剖检查心脏超声检查 结构畸形 没有结构畸形
细胞外游离的胎儿核酸
Clinical utility of noninvasive fetal trisomy (NIFTY) test - early experience. 无创性产前诊断 : 从梦想到现实
产前诊断中的应用 性连锁疾病胎儿性别鉴定 RhD 疾病的血型鉴定 父母遗传的常染色体显性遗传疾病
染色体非整倍体 不是质量区别的问题 相对的数量 / 剂量的问题
染色体非整倍体 胎儿 DNA 母亲 DNA 问题 1 : 如何消除母亲 DNA 的背景干扰? 血浆
胎儿 DNA 血浆
胎儿 DNA 问题 2 : 如何用细胞外的核酸预测胎儿细胞 内 21 号染色体的数目? 血浆
胎儿特异性核酸 DNA 甲基化差异 胎儿特异性 RNA 多态性 表观遗传学等位基因比例 ( EAR ) RNA 的单核苷酸多态性比例 正常 1:1, 三体 2:1 或 1:2 染色体非整倍体
无创性产前诊断的技术原理
NIFTY 取代 soft marker 价钱问题
筛查方法 内容 费用 筛查率 漏诊率假阳性 率 限制性 出报告时间 A 早孕期筛查超声 NT+ 母血生化指标 500 元 90% 10% 5-7% 11 至 13+6 周进行 10 个工作日 B 中孕期筛查母血生化指标 200 元 65% 35% 5-7% 14 至 20+6 周进行 10 个工作日 C 无创性产前诊断胎儿游离 DNA 3410 元 >99% <1% <1% 12 周以后 15 个工作日 D 侵入性产前诊断 胎儿染色体核型 2400 元, 包括术前检 查 100%, 诊断金标准 0 0 有创性, 流产率 0.5%,11 至 13+6 周开始进行 15 个工作日
Dr Chen Min edchen99@gmail.com Skype edchen99@gmail.com QQ 157677229 天翼 live 13371985101@189.cn 飞信 409466569 MSN: drchanman2003@hotmail.com