術專論 過敏性鼻炎的致病機轉 診斷與治成熟的樹突細胞, 這些成熟的樹突細胞會學學術專論 過敏性鼻炎的致病機轉 診斷與治療 台大醫院耳鼻喉部林志峰葉德輝 療前言表 1 鼻炎的分類一 2 (olfaction) 故當鼻腔黏膜因各種因素受損來自環境中的 dust mite cockroach animal 發炎, 以致無法發揮正常功能時, 即稱之為鼻炎的狀態 1 dander mold pollen, 以及較少被提及的 food allergen occupational agent outdoor 由於鼻子與外界環境常態接觸的特 pollutant indoor air pollution 等 過敏性鼻性, 所有年齡層都會有因鼻炎受苦的患者 鼻炎可說是鼻黏膜對異種生物分子產生的排斥反炎的分類相當分歧, 若以鼻炎發作的時序來應, 這可以由過敏性發炎與對抗寄生蟲感染的分, 可分為急性鼻炎 慢性鼻炎 若以黏膜型發炎表現極為類似來驗證, 兩者反應都是產生態來分, 則有肥厚性鼻炎或萎縮性鼻炎 多數 IgE 抗體以及聚集 eosinophil 為主, 近來更發是以致病機轉的不同來區分, 則大略分為過敏現兩者也都有使患者體內酸性基丁酶 (acidic 性 (allergic rhinitis) 及非過敏性鼻炎 (nonallergic rhinitis) 兩大類 ; 節錄 2008 Allergic mammalian chitinase) 增加的情形 3,4 另外, 近來也有文獻支持過敏原蛋白可能是因為與人 Rhinitis and its Impact on Asthma(ARIA) 指體蛋白排序相似, 而使宿主免疫系統混淆導致引來看鼻炎的分類, 其複雜性可見一斑 ( 表發炎反應 : 例如主要的塵蟎過敏原 Der P2 的 Classification of rhinitis 要瞭解鼻炎的致病機轉必須先從瞭解鼻 Infectious Drug induced 子的解剖構造 組織學及生理功能著手 簡 Viral Aspirin 言之, 鼻子是人體呼吸道的入口, 提供適當的通道, 讓外界的氣體進入下呼吸道以資利 Bacterial Other infectious agents Other medications Hormonal Allergic 用 (respiration); 鼻及鼻竇腔利用其覆蓋黏 Other causes Intermittent NARES 膜的組織 神經等構造與固有 (innate) 及後 Persistent Irritants 天 (adaptive) 免疫機制, 調節進入空氣的溫度與濕度, 並負有阻絕外物入侵, 避免傷害 Occupational Intermittent Food Emotional 下呼吸道的任務 (protection); 在鼻腔後上 Persistent Atrophic Idiopathic 方的黏膜, 因嗅神經的分布而有嗅覺的功能 1) 2 然而, 精準瞭解鼻炎的致病原因則是治構造與 toll-like receptor(tlr) 4 訊息傳遞複療各式鼻炎並獲得療效的不二法門 合體 (signalling complex) 中 MD-2 分子相 過敏性鼻炎的致病機轉過敏性鼻炎是因為過敏原與人體內特異性 IgE 抗體結合, 產生免疫反應, 導致鼻黏膜發炎的狀態 ; 常見的過敏原是蛋白質 (proteins) 糖化蛋白(glycoproteins) 及 似, 故可取代之, 並產生發炎反應 5,6 而許多過敏原本身具有蛋白質分解酶的作用, 也可不經由 IgE 抗體的結合, 直接刺激表皮細胞生成 TSLP(thymic stromal lymphopoeitin), 將未成熟的樹突細胞 (dendritic cells) 變成 少數是聚糖分子 (glycans), 這些抗原常 30 2012 年第 56 卷第 1 期台北市醫師公會會刊
學術專論 過敏性鼻炎的致病機轉 診斷與治療藉著 O40L 與 T cells 進行附著與對話, 刺激 T cells 進行非 IgE 依賴型的後續後天免疫反應 另外過敏原如塵蟎的 Der P1 Der P9 可以切斷表皮細胞的緊密連接 (tight junction), 增加細胞的通透性, 也可以活化樹突細胞, 刺激 Th2 細胞的分化 7 過敏性鼻炎相關的致病機轉如下所述 1. 過敏及產生 IgE(sensitization and IgE production) 在疾病的最初階段, 低劑量的過敏原暴露, 導致特異性 IgE 抗體產生 IgE 抗體產生乃經由十分複雜的過程, 必須有 B-cells T- c e l l s m a s t c e l l s b a s o p h i l s 細胞激素 interleukin (IL)-4 IL-13 IL-18 及一些 surface adhesion molecules 的參與 當過敏原進入人體, 經由抗原呈現細胞 ( a n t i g e n presenting cell, APC) 如 macrophages dendritic cells 和 Langerhans cells protease 的分解之後, 形成小片段的抗原, 藉由 MHC class II molecules 把抗原呈現給 naïve Th0 細胞, 抗原呈現細胞同時分泌 IL-12 與 PGE2 促使 naïve Th0 細胞分化成 Th2 細胞 Th2 細胞可產生多種細胞激素, 包括 IL-4 IL-5 IL-10 與 IL-13 IL-4 及 IL-10 會抑制 Th1 細胞的產生 ;IL-4 和 IL-13 除可刺激 B 細胞分泌 IgE 及 IgG4 抗體外, 本身也可促進 Th2 細胞的分化 ;IL-5 則可以活化肥大細胞 (mast cells) 嗜鹼性顆粒球(basophilic granulocyte) 以及嗜酸性顆粒球 (eosinophilic g r a n u l o c y t e ), 並使他們產生脫顆粒作用 (degranulation) 分泌出來的 IgE 會附著在肥大細胞, 嗜鹼性顆粒球以及嗜酸性顆粒球表 面的 IgE 高親合性受器上 (FcεRI) 目前認為,IgE 抗體也可能在局部黏膜組織中被製造 2. 早期抗原反應 (early response to antigen) 通常在接觸過敏原後的 5 15 分鐘內發生, 當病人再次暴露到相同過敏原的時候,IgE 與過敏原完成辨識後會促成 IgE 的交聯 (crosslinking), 而使得肥大細胞鈣離子通道開啟, 產生脫顆粒作用 (degranulation), 把早先形成的發炎介質釋放出來, 例如 histamine tryptase chymase kininogenase heparin TNF 等物質 另一方面在 15 分鐘內肥大細胞也會開始製造與分泌新生成的發炎介質, 例如 prostaglandin D2 leukotrienes C4 D4 E4 及 PAF(platelet-aggregating factor) 等, 這些發炎介質會造成鼻黏膜的血管擴張 黏液分泌增加 刺激感覺神經末梢與血管通透性升高, 這些也可以解釋為何病人有鼻塞 流鼻水 鼻搔癢與打噴嚏的臨床症狀 ( 如表 2 所示 ) 3. 晚期抗原反應 (late response to antigen) 在接觸過敏原 4 10 小時後, 可以觀察到 IL-1β IL-4 IL-5 IL-6 IL-8 IL-13 GM-CSF TNF 和 ICAM-1 的增加 其中, IL-5 可以促進細胞分化, 血管粘連分子增加, eosinophil 的存活和 basophil 釋放 histamine; IL-4 促進肥大細胞生長並促進 B 細胞生產 IgE;IL-13 吸引 eosinophil, 造成粘液分泌, 與呼吸道致敏反應 ; 而這些來自 Th2 細胞激素的產生, 都顯示了 Th2 細胞在過敏性鼻炎晚期反應的重要性 4. 神經元的貢獻 (neuronal contribution) 鼻黏膜上有豐富的血管與感覺神經 交 2012 年第 56 卷第 1 期台北市醫師公會會刊 31
學術專論 過敏性鼻炎的致病機轉 診斷與治療表 2 發炎介質與臨床症狀的關係 Common symptoms of allergic rhinitis and their mediators Symptoms Histamine Prostaglandins Leukotrienes Bradykinin PAF Tickling Itching Nose rubbing Allergic salute" Sneezing Nasal congestion Stuffy nose Mouth breathing Snoring Runny nose Postnasal drip Throat clearing PAF = platelet-aggregating factor. Source: Adapted from American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. The Allergy Report Task Force with chairs Harold S. Nelson, MD, and Gary S.Rachelefsky, MD, Vol. 2: Diseases of the Atopic Diathesis. Milwaukee, WI: AAAAI, 6, 2000. 感神經 副交感神經所構成的複雜神經系統 鼻搔癢是因鼻黏膜受刺激後經由感覺神經傳導而產生的感覺 ; 打噴嚏是運動神經元反射的作用 ; 交感神經和副交感神經的反射則會影響血管張力和腺體分泌, 因此鼻過敏的症狀皆可透過神經系統的刺激來產生 除此之外, 有數種神經胜肽, 亦被認為和過敏性鼻炎的致病機轉相關, 包含 tachykinins calcitonin generelated peptide neurokinin gastrin-releasing peptide vasoactive intestinal peptide peptide histidine methionine neuropeptide Y 和 substance P; 這些神經系統的調控尚有 nasonasal reflex naso-bronchial reflex 等 雖然詳細的分子機制尚不十分清楚, 但處於慢性發炎狀態時, 神經系統的敏感度會增加, 稱之 hyperresponsiveness, 此與 neurotrophins 有 關 此種非特異性的鼻腔過度反應在過敏性鼻炎與非過敏性鼻炎皆會發生, 主要是鼻黏膜對一般的刺激卻有過度的反應, 而導致打噴嚏 鼻塞 流鼻水的症狀 常見的刺激包括加熱 冷空氣 喝熱湯 刺激氣味 辣椒素 (capsaicin) 丙烯醛(acrolein) 或體溫改變等因素 5. 細胞活動 (cellular events) 過敏原刺激後的數小時內, 發炎性細胞會大量湧入鼻腔黏膜, 其中 basophil 多核中性細胞 (PMNs) 和 eosinophil 分佈在鼻腔分泌物中為主, 而單核細胞 Langerhans cells 和 dendritic cells 則分佈在鼻腔黏膜中, 顯示鼻腔分泌物和鼻腔黏膜是兩個單獨的發炎系統 6. 粘連分子與細胞徵召 (adhesion molecules and cellular recruitment) 32 2012 年第 56 卷第 1 期台北市醫師公會會刊
術專論 過敏性鼻炎的致病機轉 診斷與治療圖 1 過敏性鼻炎的致病機轉 8 有數種粘連分子如 :integrin family the very late antigen(vla)family the selectin adhesion molecule family 亦被認為和過敏性鼻炎的致病機轉有關 這些粘連分子可以幫助循環中的白血球粘附到血管內皮 遷移 趨化而進入黏膜組織中 7. 過敏性鼻炎的預備效應 (priming effect) 與 minimal persistent inflammation 經研究發現對花粉過敏者在花粉季節, 患者鼻黏膜有較多的發炎細胞, 如 eosinophils mast cells CD4+ T-cells Langerhan-like cells (CD1+), 並且與發生症狀的嚴重度成正比, 稱之預備效應 ; 另臨床上雖未顯現症狀, 但鼻黏膜已有 minimal persistent inflammation 存在 8. 組織重塑 (remodeling processes) 過敏性鼻炎患者在鼻黏膜上的組織重塑現象如表皮細胞的損傷 化生 基底膜的增厚 血管的重塑等, 都不如氣喘患者氣管的變化明顯 ; 這兩者的差異可能來自氣管具有平滑肌細 學胞與表皮細胞或間質細胞互動的結果 另如主要的胞外基質蛋白酶 matrix metalloproteinases 在過敏性鼻炎的角色也不清楚 過敏性鼻炎的基本病理生理學就是鼻黏膜的發炎, 症狀的發生來自於過敏原 發炎細胞 發炎介質 細胞激素 趨化激素 神經性介質與鼻黏膜的交互作用, 研究顯示這些浸潤在過敏性鼻黏膜的發炎細胞數量 發炎介質濃度和臨床上病患的症狀也呈現正相關 換個角度來看, 過敏性疾病本來就是環境與個人基因的相互作用, 目前已有許多氣喘易感基因 (susceptibility genes) 的研究, 一般認為疾病的產生為多項基因的變異綜合而成, 並沒有發現所謂的單一氣喘基因, 這些發現可以結合病理生理學, 讓我們更了解疾病的全貌 綜上所述, 過敏性鼻炎的致病機轉可用下列簡圖表示 ( 圖 1): 過敏性鼻炎的診斷過敏性鼻炎初步診斷可以依據詳細的病史 ( 典型症狀為流鼻水或鼻涕倒流 鼻塞 打噴 2012 年第 56 卷第 1 期台北市醫師公會會刊 33
術專論 過敏性鼻炎的致病機轉 診斷與治炎 (rhinitis medicametosa) 學嚏 鼻癢 ) 和理學檢查來達成, 若再加上過敏測試則可得到較確切的診斷 過敏性鼻炎的共病症 (co-morbidities) 如氣喘 鼻竇炎 結膜炎 睡眠呼吸障礙 中耳炎等, 在診斷時須同時檢查及治療 9, 否則容易影響治療結果 合併症及生活品質 若診斷有疑慮時, 可嘗試 診斷性治療 (therapeutic diagnosis), 以治療之後追蹤檢查來修正診斷, 有研究顯示非過敏性鼻炎患者經追蹤後有 24% 被修正診斷為過敏性鼻炎 10 過敏性鼻炎與氣喘及結膜炎之共病症已多所證實, 然而在併發症方面目前仍無共識, 就現有研究發現過敏性鼻炎與耳咽管功能失調 腺樣體肥大 鼻竇炎 喉炎及上呼吸道感染的關聯性較高, 而與漿液性中耳炎或中耳積水 鼻息肉的關聯性也不可忽略, 關聯療性較少的共病症或併發症如睡眠呼吸中止症及睡眠呼吸障礙雖然較少被討論, 但也非完全不相關 過敏性鼻炎的治療鼻過敏之處理三大原則 : 避免過敏原 藥物治療及免疫治療 過敏原之避免一直以來都列為首要之步驟, 經由特定的措施避免過敏原, 也可以有效減少過敏原的暴露量, 但在近年部分的實證研究顯示, 單一室內過敏原的避免對於臨床之過敏症狀之改善程度, 尚未達到統計上之顯著意義 11,12 然而從鼻過敏的機轉來看, 確認過敏原進而加以避免仍是治療過敏性鼻炎的第一道防護 藥物治療扮演著很重要的角色, 近年來自 ARIA(Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma)2 公佈治療指引後, 較一致性的治療 2012 年第 56 卷第 1 期台北市醫師公會會刊 共識及根據症狀嚴重程度的階梯式治療原則, 已普遍被國際醫界所接受 1. 藥物治療的基本考量 (1) 藥物選擇的重要觀念過敏性鼻炎在病理機轉或症狀表現上都可分成兩段時期, 是故在過敏性鼻炎藥物治療上多根據這兩個時期不同的病理機轉及所引起的症狀來加以設計 在早期主要是因組織胺 (histamine) 及白三烯素 (leukotriene) 等物質大量釋放而引起如打噴嚏 鼻搔癢症狀 而後期主要是在接觸過敏原 2 小時後產生, 其症狀主要以鼻塞及流鼻水為主 了解這些病理機轉及所引起的症狀並將藥物的有效性 安全性 可親性 治療目標 ( 是否同時治療其他相關疾病 ) 及藥物成本等情況考慮進去是非常重要的 (2) 藥物使用途徑在過敏性鼻炎的藥物使用上大致分為口服及鼻內局部使用兩大途徑 而鼻內局部使用的好處包括 :(1) 可在局部區域獲致較高濃度的劑量, 減低全身性的副作用 ( 尤其是類固醇類藥物 );(2) 一些藥物 ( 如 Cromone) 局部使用吸收效果較口服為佳 ;(3) 局部使用可使藥物開始作用時間較短 ( 如去充血劑及抗組織胺鼻噴劑 ) 但局部使用的壞處包括: (1) 有些病人易生鼻內結痂及出血 :(2) 當鼻黏膜過度腫脹時, 鼻內噴劑可能無法將藥物有效作用於鼻內大部份的黏膜 ;(3) 若病人伴有氣喘在吸入劑及鼻噴劑共同使用下, 可能較單純口服用藥病人順從度低 ;(4) 長期使用鼻內去充血劑較口服去充血劑易致醫源性鼻 34
(3) 階梯性治療原則其實過敏性鼻炎的治療並沒有徹底根治的方法, 因此藥物治療的最大原則是在病情發作時緩和或減低疾病帶來的傷害, 改善病患生活品質, 進而增加工作或學習效率 因此類似氣喘治療方式, 根據病患的臨床症狀嚴重度, 常由輕微症狀的單一抗組織胺用藥, 鼻用類固醇噴劑逐步調整增加用藥至嚴重症狀的短期口服類固醇及多種藥物使用 但一旦症狀控制穩定及有效環境控制後, 即慢慢降低用藥種類或劑量 以達成日常生活不受影響及降低藥物副作用的最佳狀況 2 2. 常用藥物種類 (1) 口服 H 1 型抗組織胺 ( H 1 - antihistamine) (2) 局部 H1 型抗組織胺 ( 鼻用或眼用 ) (3) 類固醇鼻噴劑 (4) 口服類固醇 (5) 口服去充血劑 (6) 去充血鼻噴劑 (7) 局部 Cromone( 鼻用或眼用 ) (8) 抗膽鹼鼻噴劑 (anticholinergic agents) (9) 白三烯素受體拮抗劑 (anti-leukotriene) 3. 合併用藥 (combined medication) 在臨床上單一藥物常常無法有效緩解病人所有的症狀 ; 因此多種藥物合併使用將可獲得更佳的效果 在 ARIA 指引中有提到幾種合併用藥 : (1)Montelukast 合併 cetirizine: 在花粉季開始前 6 個月開始使用, 可有效預防過敏性鼻 炎的症狀及降低鼻黏膜的發炎反應 13 (2) 口服 H1 型抗組織胺合併類固醇鼻噴劑未有足夠的證據顯示其效用 (3) 口服 H1 型抗組織胺合倂去充血劑有效改善鼻塞, 但不建議用有嗜睡副作用的抗組織胺 ; 否則嗜睡的副作用會增強 13 ARIA 指引提供我們目前廣為接受的用藥原則 藥物治療能快速緩解過敏性鼻炎患者的症狀, 但我們必須了解疾病的特性 藥物的治療機轉及其安全性, 使用在適當的時機及對象, 方能為病患帶來最大福祉 目前臨床使用的免疫治療方式有兩種 : 皮下免疫治療及舌下免疫治療 皮下免疫治療自 1911 年由 Noon 等開始用於治療花粉熱和過敏性鼻炎 14, 已有相當的歷史, 許多的研究肯定其療效及對病患生活品質的改善 15 舌下免疫治療發展較晚, 現在已有整合分析 (metaanalysis) 及較大型的雙盲對照研究肯定其療效 16, 但缺少舌下免疫治療相對於皮下免疫治療或藥物治療的比較, 舌下免疫治療因為安全性高很有發展潛力, 這方面的長期經驗正在累積中 過敏性鼻炎的手術治療下鼻甲肥大常是造成鼻塞的主因, 而過敏性鼻炎則是下鼻甲肥大常見的原因 病人併有長期鼻塞及下鼻甲肥大, 當其他內科療法失敗時, 常受益於下鼻甲縮小手術 關於肥厚性下鼻甲的手術治療, 至今已經有許多方法被提出, 如冷凍療法 黏膜下電燒法 雷射療法... 等 17,18 有如此多的治療方法, 即反應出對於肥厚性下鼻甲的最適切的療 學術專論 過敏性鼻炎的致病機轉 診斷與治療2012 年第 56 卷第 1 期台北市醫師公會會刊 35
學術專論 過敏性鼻炎的致病機轉 診斷與治2007; 447: 92-6. 法, 至今仍無共識 ; 而理想下鼻甲的手術的主要目標, 應是改善病人的呼吸狀況 保存鼻黏膜表面完整 縮減黏膜下組織 並最好少有手術合併症發生 19 手術治療方式的選擇, 依病人之症狀及需求而定 ; 一般而言, 手術的目的主要在於鼻塞症狀的解除 未來展望過敏性鼻炎所牽涉的機轉包括免疫及神經系統 各式細胞活動 多種細胞及趨化激素的改變 許多的免疫相關分子如 IgE 粘連分子的變動及組織重塑效應等 ; 雖然現今仍以局部類固醇鼻噴劑的治療為首選, 但經由基礎研究的發現, 已有多種新的治療策略逐步發展中, 目的在不影響器官的功能下能矯正過敏性發炎療所引發的不良反應 舉凡 : Avoidance: 辨識過敏原以降低 inflammatory load 觀念的演進 Pharmacotherapy: 包括有 H1/H3 antagonist Anti-leukotrienes C o m b i n a t i o n o f t o p i c a l s t e r o i d a n d vasoconstrictor Vitamin D (leads to an increase of IL-10 production by human T cells) Anti-IgE (omalizumab) Anti-IL-5 Recombinant soluble IL-4 receptor Recombinant IL-12 and other targers as IL-9, IL-10 and IL-13 Syk inhibitor 2012 年第 56 卷第 1 期台北市醫師公會會刊 Immue-modulating therapy: SLIT Rice vaccine Mycobacterium vaccae, Bacille Calmette-Guerin (BCG) and immunostimulatory DNA sequences (guide the immune system towards a T helper (Th) type 1 immune response) Surgery:ENT 醫師應熟悉各種方法, 以治療過敏性鼻炎引發的鼻塞 未來治療的策略可能在同一個病人身上, 應用兩種或更多種的 disease-modifying agents, 以達到理想的治療效果 參考文獻 1. Krouse JH: Allergic and nonallergic rhinitis. In Bailey BJ: Head and Neck Surgery- Otolaryngology, 4th ed. Philadelphia, PA, Lippincott Williams and Wilkins. 2006; 1: 351-63. 2. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, et al: Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update. Allergy 2008; 63(Suppl 86): 8-160. 3. E l i a s J A, H o m e r R J, H a m i d Q, e t a l : Chitinases and chitinase-like proteins in T(H)2 inflammation and asthma. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 497-500. 4. Reese TA, Liang HE, Tager AM, et al: Chitin induces accumulation in tissue of innate immune cells associated with allergy. Nature 36
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