當一個智慧的病人 ~ 乳癌與我 2012.09.15 10:20-11:00 抗荷爾蒙治療之副作用及照護 花蓮慈濟醫院癌症中心血液腫瘤科王柔云醫師 Page: 1
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乳癌術後的預後因子 腫瘤大小同側腋下淋巴結侵犯程度荷爾蒙接受體 (ER 及 PR) 年齡病理組織學特徵分子生物學特徵特殊致癌及抑癌基因之表現 Page: 3
乳癌的危險因子 家族成員或自身曾罹患有乳癌 卵巢癌 子宮內膜癌三十歲以後生第一胎或未曾生育者初經早 (12 歲以前 ) 或停經晚 (55 歲以後 ) 者年紀大於 40 歲以上中年後肥胖及攝取高脂肪食物者長期暴露易致癌物的環境停經後長期補充女性荷爾蒙 Page: 4
Micro-metastasis ( 微小轉移 ) 只有 12% 病患接受乳房根除手術後存活超過 10 年 無淋巴腺轉移的乳癌病患中有 20-30% 最終會發生轉移或復發 動物實驗發現 乳癌是一種全身性疾病 Page: 5
乳癌術後的輔助性治療 化學治療荷爾蒙治療放射線治療其他 : 目標 : 減少局部復發及遠處轉移延長無病存活期間增加治癒率 標靶治療 Page: 6
乳癌的生物學 1. 腫瘤長大一倍的時間 :25 天 -129 天 2.1 公分大的腫瘤就有 109 個癌細胞 3. 1896 (Beatson) 證明乳癌對荷爾蒙有反應 Page: 7
荷爾蒙補充治療與乳癌 Lancet 1997; 350:1047-59 世界上 90% 的流行病學研究證據顯示婦女使用荷爾蒙治療增加罹患乳癌的機率, 其增加的機率隨著服用的期間增長而增加婦女自然停經, 每晚一年所增加的乳癌機率相當, 此增加的危險機率在較瘦的婦女身上較為顯著 Page: 8
停經後補充女性荷爾蒙 短期使用好處 ~ 舒緩更年期症狀長期使用好處 ~ 預防及改善骨質疏鬆預防心臟病 ( 未定 ) 預防老年癡呆 ( 未定 ) 壞處 ~ 罹患乳癌機率增加罹患子宮內膜癌機率增加 Page: 9
雌激素與乳癌的關係 雌激素 Estrogen 女性體內主要的性荷爾蒙, 可以刺激生殖相關器官的生長與成熟 雌激素受體 Estrogen Receptor (ER) 分佈在細胞上的受體, 當雌激素受體跟血液中的雌激素結合後, 傳導細胞生長的訊息至細胞核, 引發細胞的分裂 增生,ER 主要存在於乳房 子宮內膜的細胞中, 這類細胞需要雌激素的存在才能存活 增生 ER (+) 乳癌這類乳癌細胞也有雌激素受體的存在, 若能阻斷雌激素對癌細胞的刺激, 將有可能抑制癌細胞的生長, 進而達到腫瘤縮小 停止生長的目標
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適合服 Tamoxifen 時間長度為五年 Page: 13
ER 陽性 Tamoxifen 合併化療較單用 Tamoxifen 效果更好 Page: 14
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乳癌術後的抗荷爾蒙治療 Page: 16
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芳香環酶抑制劑作用機轉 : 周邊組織產生芳香環轉化分佈部位 Breast tumour Muscle Fat Liver
降低體內雌激素合成 中樞合成抑制劑 促雌性素 (FSH + LH) 雌激素黃體素 停經前雌激素合成 卵巢 泌乳素生長荷爾蒙 下視丘 腦下垂體 停經後雌激素合成 腎上腺 Corticosteroids 雄性素 雌激素 促腎上腺素 Peripheral conversion 芳香環轉化脢抑制劑
Proportion of Recurrence (%) 荷爾蒙受體陽性之早期乳癌患者未接受 tamoxifen 治療的乳癌病人有 4 成的復發發生在前五年有 6 成的復發發生在第五到十年 80 ER -ve ER +ve 60 51.5% 48.5% 61% 40 39% 20 0 0-5 years 5-10 years Adapted from EBCTCG Meta-Analysis EBCTCG, Lancet 1998; 351; 1451-1467
乳癌荷爾蒙療法的兩大策略 1. 直接阻斷雌激素受體, 使癌細胞因為缺乏刺激而死亡 停止生長 抗雌激素 : Tamoxifen 2. 降低體內雌激素產生, 減少雌激素對癌細胞的刺激 中樞生成抑制劑 : Zoladex ( 諾雷德持續性注射劑 ): 停經前婦女使用 芳香環轉化酶抑制劑 : Anstrozole(Arimidex 安美達錠 ), Exmestane (Aromasin 諾曼癌素 ) Letrozole (Femara 復乳納 ),
直至 2004, tamoxifen 五年的療程都是早期荷爾蒙受體陽性的乳癌病人的標準療法 細胞分裂生長 雌性素 荷爾蒙接受體 荷爾蒙接受體 細胞分化 各種細胞功能 Tamoxifen 雌性素 荷爾蒙接受體
第三代芳香環酶抑制劑 (Aromatase Inhibitor, AI) 轉移性乳癌之治療 三種芳香環酶抑制劑皆優於 Tamoxifen 輔助性治療 ( 芳香環酶抑制劑臨床三種使用狀況 ) 術後立即使用 :ATAC 試驗 (Cancer,2003),Big1-98 Anstrozole(Arimidex 安美達錠 ) 於泰莫西分 (Tamoxifen) 2 至 3 年後使用 IES-031 Exmestane (Aromasin 諾曼癌素 ) 於泰莫西分 (Tamoxifen) 五年後使用 MA-17 Letrozole (Femara 復乳納 )
Annual recurrence 首先我們先了解 乳癌的復發型態以遠端復發為主 總體復發 遠處 局部區域 對側 0.05 0.04 0.03 0.02 0.01 0 0 1 2 3 4 5 Time, years Rate of recurrence shows an early peak 2 years after surgery Most recurrences occur at distant sites N = 5,598 ER + postmenopausal patients at 5 centers in the UK (1995-2004). Mansell et al. Presented at: SABCS 2006. Abstract 2091.
Recurrence hazard rate 0.3 0.2 荷爾蒙受體陽性的乳癌病人有兩波的復發高峰 ER+ (n=2257) ER (n=1305) 0.1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Years 60% of breast cancer recurrecnes occur >5 y postsurgery The annual risk of late recurrence is higher in ER+ tumors Saphner et al. J Clin Oncol. 1996;14:2738.
乳癌復發有 2/3 是遠端轉移 對側乳癌 (9%-11%) 遠端轉移 (61%-75%) 局部復發 (16%-28%) BIG = Breast International Group. Baum et al. Lancet. 2002;359:2131. Thürlimann et al. N Engl J Med. 2005;363:2747.
Overall survival probability (%) 一但遠處轉移五年存活率只有 2 成而十年存活率則不到 1 成 100% 80% 76% 5-year survival 10-year survival 60% 56% 40% 20% 22% 9% * As a first event 0% Local Recurrence* Distant Recurrence* Lê MG, et al. Cancer 2002; 94: 2813.
所以預防早期乳癌的遠端復發對於存活率有非常大的意義及幫助
有效防治復發 早期乳癌的復發高峰在前三年 主要的復發型態都是遠端轉移 對於預防早期復發, 抗荷爾蒙治療能夠提供最理想的防治策略
第一線 AIs 的治療相較泰莫西分 (Tamoxifen) 都能達到改善無病存活期的優勢 包括降低對側乳癌復發的風險 即使在 BIG 1-98 26 月的短期分析,Letrozole (Femara 復乳納 ) 在無病存活期及減少乳癌復發率方面, 都能顯現絕對效益及相對的風險降低 1. Coates et al. J Clin Oncol. 2007 Jan 2 [Epub ahead of print].
芬香環轉化酶抑制劑的禁忌 : 三種芬香環轉化酶抑制劑均 禁用於停經前婦女 懷孕或 授乳的婦女
芬香環轉化酶抑制劑的重要注意事項 : 中等或較重程度的肝腎不全的病人應該在嚴密監控下非常小心使用芬香環轉化酶抑制劑 使用芬香環轉化酶抑制劑可能產生嗜睡 頭昏或疲勞, 因此服藥患者開車或操作機器需特別小心注意 芬香環轉化酶抑制劑會與多種藥物產生交互作用, 患者切勿在未告知醫生的情況下自行服用其他藥物
荷爾蒙治療常見的副作用 泰莫西分 (Tamoxifen) 停經症候群子宮內膜癌靜脈血管栓塞 芳香環酶抑制劑 (Aromatase inhibitor) 骨質流失, 骨質疏鬆肌肉關節痠痛 促黃體激素分泌素的類似物 (LHRH agonist) 停經症候群
芬香環轉化酶抑制劑 Aromatase inhibitor 常見副作用處理
芬香環轉化酶抑制劑重要的副作用 : 婦科症狀包括陰道出血及陰道分泌物增加 芬香環轉化酶抑制劑產生陰道出血的機會遠比 tamoxifen 來得低, 因此若患者原本使用 tamoxifen 產生陰道出血, 改用芬香環轉化酶抑制劑來治療是合理的選擇 若是使用芬香環轉化酶抑制劑產生不正常的陰道出血, 仍應尋求婦科醫師的幫忙
芬香環轉化酶抑制劑重要的副作用 : 婦科症狀包括陰道出血及陰道分泌物增加 關於婦科症狀如月經的不規則 陰道分泌物 外陰乾燥及搔癢 : 在婦科定期追蹤是最重要的, 若有陰道乾燥不適的情形可使用潤滑液或專用保濕乳液 陰道分泌物增加, 常因為細菌或霉菌增生的關係, 應合理使用抗生素及抗霉菌藥物 不建議陰道灌洗, 以維持陰道正常的酸性狀態來抑制細菌或霉菌過度生長
骨質流失及骨質疏鬆 : 相對於 tamoxifen 對骨骼具有保護作用, 芬香環轉化酶抑制劑卻明顯導致骨質疏鬆, 增加骨折機會 婦女應多做重量負荷的運動 不抽煙 不喝酒 適量補充鈣質及維生素 D 魚肝油及肥魚中的含量最多, 奶類, 雞蛋, 及牛肝中也有 牛奶和早餐殼物 (Cereal) 中多加有維生素 D. 但每人每天並不都吃這些食物, 如果又不曬太陽, 就會缺乏維生素 D. 雙磷酸鹽類的藥物, 可以預防及治療骨質疏鬆
關節痛 : 發生機率 (15~30%) 使用芬香環轉化酶抑制劑的患者有較高的機會產生關節疼痛 ( 比使用 tamoxifen 多 2~8 個百分點 ) 多做對抗阻力的關節運動 ( 例如拉開彈簧鏈 ), 減輕體重, 物理或職能治療, 或局部熱敷, 均可減輕疼痛
關節痛 : 萬一需要藥物幫助時, 可以考慮請醫師處方, 包括像普拿疼, 葡萄醣胺, 或非類固醇類抗發炎的藥物 若關節疼痛仍舊持續, 則考慮停用芬香環轉化酶抑制劑, 改用 tamoxifen
熱潮紅 : 如同 tamoxifen, 使用芬香環轉化酶抑制劑會產生熱潮紅是極常見的副作用 建議穿著自然纖維 ( 如棉 麻等 ) 的衣物, 增加散熱透氣功能, 選擇多件式的搭配以隨著環境變化方便穿脫調整也是很有幫助的 ; 此外飲食宜減少刺激性食物, 並規律性的運動及避免過大的生活壓力 有些藥物諸如黃體素 男性荷爾蒙或針灸, 均有報告可以減緩熱潮紅的不適, 若有必要可以與醫師討論處方治療
陰道乾澀及性生活失調 : 荷爾蒙治療常造成性生活失調, 此導因於女性動情激素降低, 造成陰道乾澀, 性交時疼痛及性慾降低 芬香環轉化酶抑制劑造成性生活失調的機會比使用 tamoxifen 來得高 陰道乾澀可以考慮使用水性的潤滑劑, 然而使用含有女性動情激素的潤滑劑, 其安全性仍待臨床試驗的驗證, 因此目前並不建議 使用男性荷爾蒙或可提昇性慾, 但是其原本是處方給卵巢切除及自然停經的健康婦女的, 所以對於乳癌婦女的安全性及有效性較不確知 情緒常影響性生活的協調, 使用抗憂鬱劑也可能提高性需求及改善性生活
總結 荷爾蒙療法提供乳癌患者化療之外, 另一個有效且副作用較低的治療選項 早期乳癌開完刀後, 病患仍應積極接受輔助療法, 包含化療以及荷爾蒙療法 Tamoxifen 與 Aromatase inhibitor 在早期乳癌輔助治療, 皆可明顯降低復發率, 每位荷爾蒙受體陽性病患都應盡量使用滿五年, 以達到最佳的保護 遠離復發 AI 在降低復發的效果明顯較 Tamoxifen, 而且在熱潮紅 陰道出血 子宮內膜癌, 血栓栓塞, 心血管疾病發生率較低, 在骨折及骨關節症狀略高, 但為可以預防的問題
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