重 要 医 学 酵 母 菌 分 类 低 调 的 真 菌 感 染 与 严 峻 的 临 床 现 实 --- 移 植 术 后 隐 球 菌 感 染 条 件 致 病 酵 母 菌 念 珠 菌 属 非 念 珠 菌 属 白 念 珠 菌 非 白 念 珠 菌 隐 球 菌 属 克 柔 念 珠 菌 光 滑 念 珠 菌 其 它 念 珠 菌 毛 孢 子 菌 属 浙 江 大 学 医 学 院 附 属 第 一 医 院 呼 吸 内 科 周 建 英 热 带 念 珠 菌 近 平 滑 念 珠 菌 季 也 蒙 念 珠 菌 酵 母 属 红 酵 母 属 葡 萄 牙 念 珠 菌 中 国 肺 真 菌 病 多 中 心 回 顾 性 调 查 : 肺 真 菌 病 的 致 病 原 构 成 病 原 菌 病 例 数 % 肺 曲 霉 病 180 37.97 肺 念 珠 菌 病 162 34.18 肺 隐 球 菌 病 74 15.61 肺 孢 子 菌 病 23 4.85 肺 毛 霉 病 10 2.11 肺 马 纳 菲 青 霉 病 4 0.84 组 织 胞 浆 菌 病 2 0.42 放 线 菌 病 2 0.42 其 他 真 菌 18 3.80 合 计 ( 人 数 ) 474 100.00 474 例 肺 真 菌 病 的 确 诊 途 径 病 人 数 200 150 100 50 0 180 162 曲 菌 念 珠 菌 隐 球 菌 其 他 无 菌 组 织 或 胸 腔 积 液 培 养 12 30 2 6 血 培 养 1 86 2 9 组 织 病 理 学 174 54 73 26 74 38 三 种 常 见 肺 真 菌 病 合 并 免 疫 缺 陷 的 情 况 比 较 肺 隐 球 菌 病 合 并 免 疫 缺 陷 的 比 例 低 于 其 他 各 组 P<0.01 概 况 百 分 比,% 100.0 90.0 80.0 70.0 60.0 50.0 40.0 30.0 20.0 10.0 0.0 12.0 24.4 31.9 40.7 88.0 75.6 68.1 59.3 肺 隐 球 菌 病 肺 念 珠 菌 病 肺 曲 霉 病 总 计 美 国 移 植 中 心 2001-2005 统 计 ( 共 有 17,226 例 实 体 器 官 移 植 和 16,390 例 造 血 干 细 胞 移 植 ) 主 要 为 实 体 器 官 移 植 后 感 染 为 主, 感 染 率 为 9% 造 血 干 细 胞 移 植 后 隐 球 菌 感 染 为 0% 无 免 疫 缺 陷 有 免 疫 缺 陷 1
概 况 移 植 后 隐 球 菌 感 染 率 平 均 为 2.8%, 死 亡 率 达 42% 肺 为 主 要 感 染 部 位 移 植 后 以 他 克 莫 司 为 主 要 免 疫 抑 制 剂 的 患 者, 发 生 中 枢 感 染 的 几 率 减 少, 但 发 生 皮 肤 和 软 组 织 感 染 的 机 会 增 加 cryptococcosis in organ transplant recipients.american Journal of transplantation,2002.2(7):575-580 Crptococcos neoformans infection in organ transplant recipients:variables influencing clinical characteristics and outcome.emerging infections diseases, 2001,7(3):375-381 免 疫 抑 制 药 物 的 应 用 ( 如 激 素 ) ( 不 是 所 有 的 免 疫 抑 制 药 物 均 可 增 加 隐 球 菌 感 染 的 危 险 服 用 环 孢 霉 素 的 小 鼠 感 染 隐 球 菌 的 几 率 较 其 他 免 疫 抑 制 剂 低 ) 移 植 患 者 的 居 住 环 境, 鸟 类 较 多 的 地 区 其 环 境 中 隐 球 菌 的 含 量 较 高, 隐 球 菌 感 染 几 率 增 加 常 见 为 移 植 术 后 6 月 易 感 因 素 美 国 匹 兹 堡 医 学 中 心 调 查 (1990-2000) 10 年 间 器 官 移 植 术 后 隐 球 菌 感 染 发 生 率 美 国 匹 兹 堡 医 学 中 心 调 查 (1990-2000) 10 年 间 55 例 器 官 移 植 术 后 隐 球 菌 感 染 分 析 器 官 移 植 发 生 感 染 例 数 (n=55)( ) 器 官 移 植 移 植 后 平 均 诊 断 时 间 (m) 肺 炎 发 生 率 (%) 脑 膜 炎 发 生 率 (%) 播 散 性 疾 病 (%) 心 脏 移 植 (n=372) 13(34.9) 肺 移 植 (n=471) 4(8.4) 肝 移 植 (n=2346) 28(11.9) 肾 移 植 (n=2120) 9(4.2) 小 肠 移 植 (n=68) 1(14.7) 总 计 (n=5377) 55(10) 心 脏 移 植 32 31 46 23 (n=13) 肺 移 植 8 75 0 25 (n=4) 肝 移 植 30 46 36 11 (n=28) 肾 移 植 48(4-204m) 11 22 67 (n=9) 小 肠 移 植 21 0 100 0 (n=1) 隐 球 菌 性 脑 膜 炎 临 床 表 现 隐 球 菌 脑 膜 炎 危 险 因 素 分 组 - 2010 年 IDSA 指 南 HIV 感 染 患 者 隐 球 菌 性 肺 炎 播 散 性 隐 球 菌 病 : 至 少 累 及 2 个 系 统 器 官 移 植 受 者 ( 肾 移 植 肝 移 植 肺 移 植 心 脏 移 植 等 ) 非 HIV 感 染 患 者 非 器 官 移 植 受 者 2
隐 球 菌 性 脑 膜 炎 临 床 表 现 : 脑 病 (64%) 恶 心 / 呕 吐 (50%) 发 热 (46%) 头 痛 (46%) 颈 背 僵 硬 (14%) 视 力 丧 失 (7%) 癫 痫 (4%) 诊 断 前 的 症 状 持 续 时 间 17±25d 头 颅 CT 或 MRI 结 果 : 正 常 或 非 特 异 性 改 变 隐 球 菌 性 肺 炎 肺 为 第 二 常 见 隐 球 菌 感 染 部 位, 有 4% 发 生 于 器 官 移 植 后 器 官 移 植 后 隐 球 菌 肺 炎 的 发 生 率 大 大 提 高 基 于 非 培 养 技 术 的 真 菌 诊 断 手 段 - 隐 球 菌 血 清 隐 球 菌 抗 体 检 测 : 诊 断 价 值 不 大 敏 感 性 及 特 异 性 均 不 高, 干 扰 因 素 多 抗 体 的 存 在 可 能 预 示 较 好 的 预 后 或 较 好 的 治 疗 反 应 基 于 非 培 养 技 术 的 真 菌 诊 断 手 段 - 隐 球 菌 隐 球 菌 荚 膜 多 糖 抗 原 (CRAG) 检 测 - 乳 胶 凝 集 试 验 意 义 : CSF: 具 有 确 诊 价 值 (EORTC/MSG-IFI 诊 断 指 南 ) 血 清 : 免 疫 抑 制 宿 主 滴 度 高 于 非 免 疫 缺 陷 宿 主 AIDS 患 者 ( 敏 感 性 高,100%) 滴 度 高 意 味 疾 病 侵 袭 性 强, 预 后 差 基 于 非 培 养 技 术 的 真 菌 诊 断 手 段 - 隐 球 菌 隐 球 菌 荚 膜 多 糖 抗 原 (CRAG) 检 测 意 义 : 血 清 : 对 于 非 AIDS 患 者, 诊 断 敏 感 性 较 低 可 作 为 疾 病 活 动 程 度 或 病 原 体 负 荷 量 的 标 志, 阳 性 可 能 与 疾 病 严 重 程 度 或 发 生 播 散 (3/7vs1/11) 的 风 险 相 关, 治 疗 有 效 则 滴 度 呈 下 降 趋 势, 但 是 否 恢 复 正 常 不 能 作 为 是 否 继 续 治 疗 的 证 据 BAL: 有 诊 断 价 值, 但 研 究 较 少 呼 吸 道 分 泌 物 真 菌 分 离 阳 性 的 临 床 意 义 - 隐 球 菌 非 呼 吸 道 正 常 菌 群, 但 存 在 定 植 现 象 对 于 免 疫 抑 制 人 群 或 HIV 感 染 患 者 : 有 意 义 需 要 进 一 步 的 全 面 检 查 :CSF/ 血 CRAG 培 养 在 非 免 疫 抑 制 人 群 中 阳 性 的 诊 断 意 义 存 在 争 议, 但 进 一 步 的 全 面 检 查 也 是 需 要 的 3
隐 球 菌 肺 炎 影 像 学 表 现 分 为 外 周 肉 芽 肿 结 节 型 肉 芽 肿 性 肺 炎 型 毛 细 血 管 或 间 质 内 感 染 型 前 两 型 主 要 由 支 气 管 播 散 引 起, 通 常 发 生 于 免 疫 力 正 常 者 ; 毛 细 血 管 或 间 质 内 感 染 主 要 由 血 行 播 散 引 起, 常 见 于 免 疫 力 低 下 者 胸 部 CT 患 者 咳 嗽 咯 血 胸 部 CT 示 : 右 肺 中 叶 肺 不 张 纤 支 镜 示 : 右 肺 中 叶 支 气 管 开 口 处 见 新 生 物 堵 塞 4
器 官 移 植 后 肺 隐 球 菌 病 的 治 疗 肾 移 植 术 后 两 年, 发 热 半 月 应 进 行 腰 穿 检 查 排 除 中 枢 神 经 系 统 隐 球 菌 病 (CNS) 对 于 轻 - 中 度 肺 隐 球 菌 病 患 者 ( 不 合 并 CNS 没 有 其 他 肺 外 播 散 病 灶, 肺 部 病 灶 局 限 ) 推 荐 : 氟 康 唑 400mg/d(6mg/kg d) 疗 程 至 少 持 续 6-12 月 抗 真 菌 治 疗 后 影 像 学 持 续 异 常, 或 症 状 无 明 显 改 善, 可 考 虑 进 行 外 科 手 术 器 官 移 植 后 肺 隐 球 菌 病 的 治 疗 中 重 度 的 肺 隐 球 菌 病 ( 肺 部 弥 漫 浸 润 性 病 变,ARDS) 合 并 CNS 合 并 其 他 肺 外 播 散 病 灶, 应 按 照 CNS 的 治 疗 程 序 : 诱 导 缓 解 : 两 性 霉 素 B(AmB) 脂 质 体 (3-4mg/kg d) 或 AmB 脂 质 体 复 合 物 (5mg/kg d) + 氟 胞 嘧 啶 (100mg/kg d) 2 周 诱 导 缓 解 期 如 不 联 合 使 用 氟 胞 嘧 啶, 则 AmB 含 脂 复 合 物 应 至 少 使 用 4-6 周 在 并 发 ARDS 的 情 况 下, 应 考 虑 使 用 激 素 巩 固 治 疗 : 氟 康 唑 400-800mg/d(6-12mg/kg d) 8 周 维 持 治 疗 : 氟 康 唑 200-400mg/d(3-6mg/kg d) 6-12 月 器 官 移 植 后 肺 隐 球 菌 病 的 治 疗 许 多 器 官 移 植 患 者 都 存 在 肾 功 能 的 异 常, 故 推 荐 使 用 AmB 含 脂 复 合 物,AmB 去 氧 胆 酸 盐 (AmB-d) 因 其 肾 毒 性 较 大, 不 推 荐 一 线 治 疗 同 时, 在 使 用 抗 真 菌 药 物 时, 均 应 检 测 肾 功 能 免 疫 抑 制 剂 : 免 疫 抑 制 剂 的 突 然 停 药 可 能 导 致 免 疫 重 建 炎 症 综 合 征 (IRIS) 及 排 异 反 应, 因 此, 免 疫 抑 制 剂 应 小 心 谨 慎 逐 步 减 量, 推 荐 首 先 减 少 激 素 的 用 量 摘 自 Clinical Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease:2010 update by the Infectious Diseases Society of American Clinical Infectious Diseases 2010;50:291-322 IFI 治 疗 失 败 的 正 确 应 对 IFI 是 我 们 在 医 疗 实 践 中 面 临 的 严 峻 考 验 病 情 重 合 并 症 复 杂 诊 断 紧 迫 性 强 诊 断 手 段 欠 缺, 临 床 症 像 不 典 型 治 疗 选 择 少 IFI 治 疗 失 败 率 高 5
IFI 治 疗 失 败 机 率 : 侵 袭 性 念 珠 菌 感 染 -- 20%-60% 侵 袭 性 曲 霉 菌 感 染 -- 40%-70% 侵 袭 性 镰 菌 病 ---- 30%-100% 我 们 的 直 接 反 应 : 耐 药? 抗 菌 谱 不 能 覆 盖? 换 药? 加 药? 事 实 : 更 多 的 因 素 导 致 了 IFI 治 疗 失 败 -- 宿 主 基 础 疾 病 和 / 或 免 疫 状 态 药 代 / 药 效 学 诊 断 等 宿 主 因 素 是 IFI 最 重 要 的 预 后 因 素, 也 是 治 疗 失 败 最 常 见 的 原 因 基 础 疾 病 严 重 程 度 ( 合 并 症 ) 免 疫 抑 制 状 态 是 否 能 纠 正? 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 患 者 中, 持 续 粒 缺 在 各 种 IFI 中 均 是 预 后 差 的 标 志 ; 在 造 血 干 细 胞 移 植 受 者 中, 各 种 重 度 免 疫 抑 制 状 态 ( 如 : 糖 皮 质 激 素 治 疗 移 植 物 抗 宿 主 病 和 单 核 细 胞 缺 乏 ) 是 重 要 的 预 后 预 测 因 素 宿 主 因 素 免 疫 抑 制 状 态 的 恢 复 常 常 预 示 着 治 疗 的 成 功 运 用 各 类 重 组 免 疫 因 子 ( 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 粒 - 巨 核 细 胞 集 落 刺 激 因 子 粒 细 胞 输 注 IFN-γ) 预 防 治 疗 失 败 -- 尚 不 明 确, 缺 乏 充 分 的 循 证 医 学 证 据 宿 主 因 素 - 免 疫 重 建 炎 症 综 合 征 (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) 概 念 :IFI 治 疗 过 程 中, 免 疫 系 统 的 过 度 改 变 可 以 超 过 其 保 护 性 行 为, 并 导 致 临 床 症 状 恶 化 宿 主 因 素 - 免 疫 重 建 炎 症 综 合 征 (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) IRIS 可 以 发 生 在 以 下 患 者 : AIDS 伴 IFI 感 染 HAART 治 疗 中 实 体 器 官 移 植 受 者 伴 隐 球 菌 感 染 宿 主 因 素 - 免 疫 重 建 炎 症 综 合 征 (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) 对 于 粒 缺 合 并 IPA 患 者, 临 床 / 影 像 恶 化, 但 血 GMI +N 恢 复 IRIS 难 题 : 没 有 特 殊 的 试 验 能 足 够 正 确 的 诊 断 IRIS 在 重 症 病 例, 有 必 要 给 予 一 种 免 疫 抑 制 剂 和 如 糖 皮 质 激 素 类 的 抗 炎 症 药 物 粒 缺 乏 伴 肺 部 IA 治 疗 中, 中 性 粒 细 胞 快 速 恢 复 时 6
侵 袭 性 肺 部 真 菌 病 诊 断 存 在 困 难 诊 断 困 难 + 病 情 危 重 + 治 疗 紧 迫 先 进 诊 断 手 段 开 发 : 兼 顾 敏 感 性 特 异 性 经 验 性 治 疗 非 常 重 要 细 致 观 察 掌 握 现 有 临 床 证 据 谢 谢! G 试 验 GM 试 验 分 子 生 物 学 技 术 分 级 诊 断 的 必 要 性 疾 病 发 展 的 动 态 变 化 7