高血压病是一种常见的疾病，是心、肾及脑血管病变的主要危险因素

含 氮 杂 环 类 抗 高 血 压 药 物 构 效 关 系 的 研 究 进 展 周 红 2 王 兴 涌 中 国 矿 业 大 学 化 工 学 院 徐 州 22008 摘 要 : 我 国 对 抗 高 血 压 药 的 研 究 始 于 20 世 纪 0 年 代 随 着 对 抗 高 血 压 药 物 研 究 的 不 断 深 入, 抗 高 血 压 药 物 朝 着 高 效 长 效 高 度 心 血 管 选 择 性 多 器 官 保 护 作 用 以 及 低 副 作 用 方 向 发 展, 不 断 在 原 有 化 合 物 模 型 的 基 础 上 对 化 合 物 进 行 结 构 修 饰, 发 展 了 单 环 及 多 环 含 氮 杂 环 类 抗 高 血 压 药 物 本 文 从 结 构 与 活 性 的 角 度 分 析 了 近 年 来 国 内 外 含 氮 杂 环 类 抗 高 血 压 药 及 其 衍 生 物 的 构 效 关 系, 以 期 对 国 内 的 抗 高 血 压 药 物 的 研 究 有 所 帮 助 关 键 词 : 抗 高 血 压 构 效 关 系 含 氮 杂 环. 引 言 高 血 压 病 是 一 种 常 见 的 疾 病, 是 心 肾 及 脑 血 管 病 变 的 主 要 危 险 因 素 高 血 压 的 发 病 机 理 至 今 不 是 十 分 清 楚, 但 目 前 生 化 研 究 已 知 血 压 的 维 持 与 体 内 许 多 系 统 如 肾 上 腺 素 能 系 统 血 管 舒 缓 肽 - 激 素 - 前 列 腺 素 系 统 血 管 内 皮 松 弛 因 子 - 收 缩 因 子 系 统 等 有 密 切 关 系 [] 抗 高 血 压 药 就 是 通 过 药 物 影 响 血 压 调 节 系 统 中 任 何 一 个 部 位 或 多 个 部 位 来 降 低 血 压 从 近 几 年 所 研 究 的 抗 高 血 压 药 物 的 化 学 结 构 来 看, 抗 高 血 压 药 物 大 多 为 含 类 杂 环 类 化 合 物, 如 哒 嗪 吲 哚 吡 啶 / 嘧 啶 等 几 种 类 型 2. 含 氮 杂 环 类 2. 苯 基 哒 嗪 类 - 芳 基 -3(2)- 哒 嗪 酮 类 衍 生 物 因 对 心 血 管 系 统 具 有 广 泛 的 药 理 活 性 而 受 到 了 科 学 家 的 [ 2] 高 度 关 注, 例 如 利 用 该 药 物 降 低 血 压 抑 制 血 小 板 聚 合 等 Dal Piaz V 等 在 此 基 础 上 合 成 了 一 系 列 与 之 相 近 的 衍 生 物 I 并 对 其 活 性 进 行 了 评 价 R 2 3 C X CC 3 Compd R X Compd R X Ia C3 2 Ie C3 Cl Ib 2 If C3 Br Ic C3 2 Ig C3 SC3 I Id C3 Ih C3 SC3 通 过 小 鼠 的 药 理 实 验 发 现 :Ia Ic 和 Ih 具 有 降 压 活 性, 其 中, 含 -2-2 取 代 基 的 Ia - -

和 Ic 在 抑 制 血 小 板 聚 合 和 肌 肉 收 缩 方 面 效 果 显 著 构 效 关 系 研 究 表 明 :Ih 中 C 位 取 代 基 -SC3 的 氧 化 性 对 活 性 起 了 关 键 作 用, 同 样 Ia Ic 的 活 性 也 与 2 官 能 团 的 存 在 有 着 密 切 的 联 [3] 系 Anees A 等 也 合 成 了 - 芳 基 -- 甲 基 -2,3- 二 氢 哒 嗪 -3- 酮 类 衍 生 物, 并 重 点 对 其 C 位 芳 基 上 不 同 取 代 基 化 合 物 的 活 性 进 行 了 评 价 哒 嗪 酮 环 C 位 苯 环 上 无 取 代 基 时, 降 压 活 性 一 般 ; 当 苯 环 上 有 大 基 团 如 - 苄 基 对 苯 氧 基 对 苯 基 - 甲 氧 基 -2- 萘 基 时 具 有 很 强 的 降 压 活 性 ; 苯 环 上 取 代 基 为 2- 氢 ( 氯 溴 ) 时 对 哒 嗪 酮 的 活 性 没 有 什 么 作 用.2 吲 哚 类 [] Valls 等 合 成 了 与 降 压 药 利 血 平 (reserpine) 结 构 相 似 的 吲 哚 类 衍 生 物 Ⅱa-Ⅱi, 并 对 其 活 性 进 行 了 评 价 http://www.paper.edu.cn C 3 C 3 2 C reserpine C 3 C C 3 C 3 C 3 Ⅱ 2b X 3 Y Ⅱa X= Y=C(-C ) 3b Ⅱb X= Y= Ⅱc X=, Y= Ⅱd X=, Y=C 2 C C Ⅱe X=, Y=C 2 C 2 Et Ⅱf X=, Y=S 2 C 3 Ⅱg Ⅱh X= Ⅱi X=, 通 过 小 鼠 药 理 实 验 发 现 : 以 上 化 合 物 都 具 有 活 性, 其 中 化 合 物 Ⅱb 和 Ⅱh 活 性 最 强,Ⅱg 次 之,Ⅱa 的 活 性 最 低 以 上 化 合 物 的 构 效 关 系 研 究 推 测 Ⅱb 和 Ⅱh 的 活 性 是 来 自 芳 环 碱 性 氮 ; Ⅱg 是 利 血 平 的 简 化 类 似 物, 具 有 类 似 利 血 平 的 (b) 四 氢 -β- 咔 啉 的 碱 性 氮 结 构, 显 示 了 和 Ⅱh 相 似 的 强 降 压 活 性 ; 而 Ⅱa 可 能 是 因 为 吡 啶 上 的 弱 碱 性 氮 在 生 理 p 值 环 境 中 不 能 质 子 化, 所 以 活 性 降 低 了.3 吡 啶 / 嘧 啶 类 衍 生 物 二 氢 芳 基 吡 啶 类 衍 生 物 (DPs) 作 为 钙 拮 抗 类 药 物, 是 在 不 同 系 列 的 钙 拮 抗 剂 中 研 究 最 为 广 泛 的 如 - 苯 基 -,- 二 氢 吡 啶 类 化 合 物 [], 在 苯 基 邻 位 上 偶 联 具 有 供 体 作 用 的 3- 氰 基 呋 咱 氮 氧 化 物 后, 所 得 产 物 既 有 介 导 的 扩 血 管 活 性 又 有 Ca 2+ 通 道 拮 抗 作 用 的 扩 血 管 活 性, 且 两 种 作 用 均 衡,- 二 氢 吡 啶 环 (DP) 平 面 与 芳 基 轴 的 轴 平 面 走 向 能 够 影 响 DPs 的 活 性, - 2 - a X

且 吡 啶 环 C3 C 位 引 入 不 同 的 酯 基 或 C2 C 位 改 变 取 代 基 都 能 影 响 活 性 持 续 时 间 及 组 织 选 [-7] 择 性 在 此 基 础 上,Gupta SP 等 更 深 入 的 研 究 了 二 氢 不 对 称 嘧 啶 类 衍 生 物 Ⅲ 的 构 效 关 系 R R R 2 C CR 2 3 C 2 3 C 3 DPs R 2 C CR R 3 2 3 C 3 Ⅲ 研 究 发 现 : 嘧 啶 环 上 位 引 入 小 基 团 酯 基 时 化 合 物 活 性 大 于 引 入 大 基 团 酯 基 (-CMe > -CiPr) 的 活 性 ; 若 R2 为 氨 基 同 样 能 有 利 于 活 性, 但 在 氨 基 上 引 入 大 基 团 后, 活 性 降 低, 最 理 想 的 情 况 是 氨 基 上 没 有 取 代 基 ; 当 R3 为 硫 代 化 合 物 ( 如 -SMe -SEt) 时 活 性 增 加 ; 嘧 啶 环 3 位 原 子 能 增 加 降 压 活 性 ; 对 于 嘧 啶 环 C 位 苯 环 上 的 取 代 基 为 3-2,2-CF3,-C3, 2-Cl 对 活 性 也 有 影 响, 如 间 位 取 代 基 具 有 疏 水 性 和 电 子 效 应 的, 能 明 显 提 高 降 压 活 性, 而 取 代 基 为 推 电 子 基 时 好 像 能 提 高 活 性 ; 嘧 啶 环 C 位 有 大 基 团 酯 基 取 代 时 化 合 物 的 活 性 降 低, 可 能 是 因 为 大 基 团 酯 基 对 相 邻 苯 环 上 的 取 代 基 (2-2 或 2-CF2) 有 空 间 阻 碍 作 用, 因 此 对 于 嘧 啶 环 C 位 上 的 取 代 基, 异 丙 基 酯 基 是 最 佳 的, 有 助 于 活 性 ; 芳 基 轴 平 面 垂 直 于 类 似 船 构 型 的 嘧 啶 环 的 立 体 构 型 有 利 于 活 性 嘧 啶 氨 磺 酰 类 ET 拮 抗 剂 能 调 节 血 管 收 缩 和 扩 张, 治 疗 [8] 不 同 的 心 血 管 疾 病 如 高 血 压 病 等,Kanda Y 等 对 嘧 啶 环 进 行 结 构 修 饰, 合 成 了 一 系 列 如 Ⅳ 类 结 构 的 化 合 物, 并 着 重 评 价 了 嘧 啶 环 C2 C C 位 引 入 不 同 取 代 基 后 化 合 物 与 ETB 受 体 的 结 合 和 选 择 活 性 在 C 位, 当 n=3 化 合 物 具 有 高 ETB 选 择 结 合 活 性 嘧 啶 环 上 C2 位 引 入 取 代 基 活 性 降 低 C 位 引 入 氨 磺 酰 基 后 化 合 物 与 ETB 的 结 合 力 增 强, 用 酰 胺 基 苄 胺 基 或 - 甲 基 化 氨 磺 酰 基 取 代 氨 磺 酰 基 则 结 合 活 性 大 大 降 低 ; 这 表 明 氨 磺 酰 酸 式 质 子 能 增 强 化 合 物 与 ETB 受 体 的 亲 和 力 在 嘧 啶 环 C 位 引 入 R 芳 基 取 代 物 化 合 物 与 ETB 受 体 的 结 合 活 性 增 加,R 取 代 基 中 苯 环 上 甲 氧 基 处 于 邻 位 时 对 ETB 选 择 性 最 强, 处 于 间 位 时 与 ETB 的 结 合 力 最 强 嘧 啶 环 C 位 取 代 基 中 醛 基 对 活 性 有 重 要 作 用, 用 亲 电 子 基 丙 二 酸 衍 生 物 取 代 醛 基 后, 结 合 力 大 大 降 低, 若 用 缩 氨 基 脲 取 代 醛 基 后 与 ETB 结 合 力 增 加, 但 ETB 选 择 性 不 强, 用 甲 基 取 代 缩 氨 基 脲 中 的 氨 基 后 具 有 更 强 的 结 合 力 和 选 择 活 性 ; 若 用 大 基 团 苯 基 和 吡 啶 基 取 代 缩 氨 基 脲 中 的 氨 基 后 化 合 物 与 ETB 的 结 合 力 增 加 t-bu S R 2 3 R 2 ( ) C Ⅳ n - 3 -

. - 苯 基 -3-( 异 唑 -- 氨 磺 酰 )- 噻 吩 -2- 羰 胺 类 选 择 性 ETA 受 体 拮 抗 剂 S S Cl 3 C 2 3 C 3 S Cl C 3 X Y S 3 2 3 C C 3 sitaxsentan Ⅴ 内 皮 素 受 体 ET 类 拮 抗 剂 有 望 成 为 治 疗 高 血 压 及 其 它 心 血 管 疾 病 的 新 药 塞 塔 生 坦 [9] (sitaxsentan) 是 迄 今 报 道 的 最 具 选 择 性 的 ETA 受 体 拮 抗 剂 之 一 Wu CD 等 在 塞 塔 生 坦 (sitaxsentan) 的 基 础 上 合 成 了 一 系 列 - 苯 基 -3-( 异 唑 -- 氨 磺 酰 )- 噻 吩 -2- 碳 胺 类 衍 生 物 Ⅴ, 以 与 ETA 结 合 作 用 的 强 弱 和 选 择 性 评 价 了 其 活 性 以 sitaxsentan 作 为 参 照 物 的 情 况 下, 苯 环 C 位 甲 基 取 代 时 化 合 物 与 ETA 受 体 的 结 合 活 性 增 加 了 0 倍, 但 对 ETA 受 体 类 型 的 选 择 性 不 强 ; 用 氯 替 换 甲 基 后, 对 结 合 力 有 微 弱 的 影 响 而 选 择 性 却 显 著 增 强 了 ; 位 苯 基 取 代 时 结 合 力 和 选 择 性 都 有 所 降 低 芳 基 -2- 唑 基 和 苯 基 相 比 结 合 活 性 增 加, 且 具 有 更 高 的 受 体 类 型 选 择 性 若 将 苯 环 上 位 芳 基 -2- 唑 基 与 位 甲 基 交 换, 活 性 不 会 增 加 羧 基 取 代 时 结 合 力 增 强 但 选 择 性 大 大 降 低 ; 酰 胺 的 活 性 同 甲 基 相 似, 而,- 二 甲 基 酰 胺 比 甲 基 具 有 更 强 的 结 合 力 和 选 择 性, 如 果 上 的 一 个 甲 基 被 其 它 基 团 取 代 结 合 活 性 降 低, 酰 胺 基 的 选 择 性 与 基 团 的 大 小 有 关, 基 团 越 大 选 择 性 越 强 甲 基 砜 增 加 了 选 择 性 而 正 丙 基 和 异 丙 基 砜 使 选 择 性 降 低 总 结 这 个 系 列, 卤 素 氨 基 化 合 物 磺 酰 或 唑 的 引 入 使 化 合 物 活 性 强 于 苯 羧 基 的 引 入 异 噁 唑 环 位 氯 被 甲 基 取 代 后, 化 合 物 与 ETA 的 结 合 力 下 降 但 对 ETA 的 选 择 性 没 有 影 响 ; 噻 吩 环 上 Y 被 甲 基 取 代 后 结 合 力 和 选 择 性 都 大 大 降 低. - 苯 基 喹 啉 类 血 管 紧 张 素 Ⅱ 受 体 (AT ) 拮 抗 剂 氯 沙 坦 (losartan) 是 一 种 具 有 高 亲 和 力 高 度 选 择 性 的 血 管 紧 张 素 Ⅱ 受 体 AT 拮 抗 剂 [0] Cappelli A 等 合 成 了 类 似 氯 沙 坦 的 - 苯 基 喹 啉 类 化 合 物 Ⅵ, 以 与 AT 受 体 的 结 合 作 用 强 弱 对 其 进 行 了 活 性 评 价 - -

Cl R R 2 losartan 3 R 2 Ⅵ C 在 Ⅵ 系 列 中 喹 啉 环 上 羧 基 和 四 唑 基 化 合 物 活 性 差 不 多, 若 用 酰 磺 胺 基 或 乙 酸 基 取 代 羧 基 后 化 合 物 与 AT 受 体 的 亲 和 力 大 大 降 低 羧 基 邻 位 R2 取 代 基 的 引 入 会 产 生 不 同 的 作 用, 这 取 决 于 取 代 基 与 酸 基 的 相 互 作 用 当 R2 为 氨 基 时, 活 性 增 加, 如 果 氨 基 上 氢 被 其 它 烷 基 取 代, 随 着 基 团 由 小 变 大, 化 合 物 的 活 性 逐 渐 降 低 ; 当 R2 为 甲 基 或 氯 时, 化 合 物 与 AT 的 结 合 活 性 有 所 降 低 ; 当 R2 为 羟 基 时 活 性 则 显 著 降 低 喹 啉 位 上 用 C3 取 代 后 活 性 降 低 取 代 基 R 为 乙 基 n - 丙 基 或 n - 丁 基 时 其 中 活 性 最 强 的 是 n - 丙 基 化 合 物. 苯 并 吡 喃 类 钾 通 道 开 放 剂 是 新 一 类 抗 高 血 压 药 物, 能 特 异 性 增 强 细 胞 膜 离 子 通 透 性, 表 现 为 对 平 滑 肌 的 舒 张 作 用, 成 为 心 血 管 药 物 研 究 的 一 个 热 点 克 罗 卡 林 (cromakalim) 作 为 钾 离 子 通 道 开 放 剂, 是 苯 并 吡 喃 类 KCs 的 原 型 化 合 物, 引 起 了 许 多 科 学 家 的 兴 趣 他 们 通 过 对 克 罗 卡 林 进 行 结 构 修 饰, 合 成 了 许 多 类 似 化 合 物, 已 取 得 了 一 定 进 展 其 主 要 构 效 关 系 如 下 : C 3 cromakalim X S 桥 链 化 合 物 非 桥 链 化 合 物 R 开 链 化 合 物 3 R 3 位 : 2 芳 基 上 取 代 位 : - 可 能 是 维 持 构 型 稳 定 > 7 >>>, 8 R 3 2 位 : 7 X 2 R 8 小 烷 基 或 环 烷 基 X: ~ S > ~ C 2 > C >> S, S 2 - - Ⅶ

X 对 于 活 性 的 影 响 有 如 下 排 列 :>>S> C2>C S2 C2 位 取 代 基 对 苯 并 吡 喃 类 化 合 物 活 性 的 影 响 与 C 位 取 代 基 有 关 对 于 克 罗 卡 林 cromakalim 来 说 C2 位 引 入 取 代 基 后 化 合 物 活 性 : [] 2,2- 二 甲 基 >2- 甲 基 >>2,2- 二 乙 基 ; 无 取 代 基 时 活 性 大 大 降 低 在 苯 并 吡 喃 -- 碳 硫 代 酰 胺 类 中,C2 位 引 入 大 取 代 基 如 2- 甲 基 -2-n- 丙 基 螺 环 环 丁 基 或 者 环 戊 基 后 化 合 物 具 有 高 活 性 在 大 多 数 苯 并 吡 喃 类 化 合 物 中 C3 位 一 般 为 羟 基 或 没 有 取 代 基, 用 -C -C2 取 代 - 活 性 没 有 明 显 变 化, 用 Br 或 C3 取 代 没 有 降 压 活 性 C3 位 很 可 能 是 起 到 稳 定 构 型 的 作 用 C 位 是 结 构 修 饰 的 主 要 部 位, 可 为 环 或 链 状 结 构 环 可 以 是 ~7 员 饱 和 或 不 饱 和 内 酰 胺 环 吡 啶 环 吡 啶 氮 氧 化 物 及 其 它 杂 环, 这 些 环 可 直 接 或 间 接 通 过 桥 链 ( 如 等 ) 与 苯 并 吡 喃 环 相 连 对 于 非 桥 链 环 状 取 代 基, 员 环 的 活 性 要 强 于 员 环, 远 强 于 7 和 8 员 环 C 位 开 链 脂 肪 族 取 代 基 有 硫 代 酰 胺 苯 甲 酰 胺 尿 素 类 - 氰 基 - 羧 基 脒 肼 和 氰 基 胍, 其 中 活 性 最 强 的 是 硫 代 酰 胺 类 化 合 物 芳 基 取 代 位 对 化 合 物 活 性 的 影 响,C 位 要 强 于 C7, 远 强 于 [2] C 和 C8 位, 取 代 基 优 先 考 虑 电 负 性 较 强 的 小 基 团 http://www.paper.edu.cn 3 结 语 近 年 来 由 于 居 民 饮 食 结 构 和 生 活 方 式 的 改 变, 我 国 高 血 压 的 患 病 率 呈 现 明 显 上 升 趋 势 与 99 年 相 比,2002 年 我 国 高 血 压 患 病 率 上 升 了 3%, 中 国 成 年 人 高 血 压 的 患 病 率 为 8.8 %, 差 不 多 每 个 成 人 中 就 有 一 人 患 高 血 压 高 血 压 病 已 成 为 我 国 最 常 见 的 心 血 管 疾 病, 且 又 与 人 类 死 亡 的 主 要 疾 病 如 冠 心 病 脑 血 管 疾 病 等 密 切 相 关, 给 人 们 的 身 体 和 生 活 带 来 了 许 多 危 害 因 此, 开 发 更 多 具 有 良 好 构 效 关 系 的 药 物, 逐 渐 淘 汰 严 重 不 良 反 应 和 安 全 性 差 的 药 品 亦 已 刻 不 容 缓 希 望 研 制 出 来 的 新 药 能 给 更 多 的 人 带 去 福 音 参 考 文 献 : [] R.F. 施 密 特, G. 特 夫 特, 人 体 生 理 学, 北 京 科 学 出 版 室,99:8-8 [2] V.D.Piaz, M.P.Giovannoni, R.Laguna, et al. Synthesis and evaluation of some,-disubstituted -phenyl-3(2)-pyridazinones as hypotensive agents. Europen Journal of Medicinal Chemistry, 99,29: 29-22 [3] A.A.Siddiqui, S.M.Wani..Synthesis and hypotensive activity of some -(substituted aryl)--methyl-2,3-dihydropyridazin-3-ones. Indian Journal of Chemistry, 200(3B): 7-79 [] A.Daugan, P. Grondin, C.Ruault, et al. The Discovery of Tadalafil : A ovel and ighly Selective PDE Inhibitor. :,,, a -Tetrahydro--imidazo[, :, ] pyrido [3,-b]indole-,3(2)-dione Analogues. Journal of Medicine Chemistry, 2003 (): 2-32 [] 彭 司 勋, 赵 守 训, 药 物 化 学 进 展 2, 化 学 工 业 出 版 室,2002: 29-20 [] S.P.Gupta, A.Veerman and P.Bagaria. Quantitative structure-activity relationship studies on some series of - -

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