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专 家 评 说 摘 自 世 界 临 床 药 物 2013 年 34 卷 1 期 中 枢 神 经 系 统 感 染 的 药 物 治 疗 现 状 1 1 2 徐 红 冰, 刘 皋 林, 王 晓 平 ( 上 海 交 通 大 学 附 属 第 一 人 民 医 院 1. 药 剂 科 :2. 神 经 内 科, 上 海 200080) 摘 要 : 合 理 使 用 抗 菌 药 物 治 疗 中 枢 神 经 系 统 感 染, 有 利 于 减 少 耐 药 菌 的 产 生 和 药 物 不 良 反 应 的 发 生 本 综 述 阐 述 中 枢 神 经 系 统 感 染 的 药 物 治 疗 原 则 药 物 的 选 择 及 合 理 应 用 关 键 词 : 中 枢 神 经 系 统 感 染 ; 血 脑 屏 障 : 抗 生 素 ; 合 理 用 药 中 枢 神 经 系 统 (CNS) 感 染 是 各 种 病 原 体 ( 包 括 病 毒 细 菌 螺 旋 体 寄 生 虫 和 立 克 次 体 等 ) 侵 犯 CNS 实 质 被 膜 及 血 管 等 引 起 的 急 性 或 慢 性 炎 症 性 ( 或 非 炎 症 性 ) 疾 病, 是 神 经 系 统 的 常 见 病 和 多 发 病 CNS 感 染 严 重 威 胁 人 类 生 命, 全 球 每 年 约 100 万 人 罹 患 细 菌 性 脑 膜 炎, 其 中 约 17.3 万 人 死 亡, 病 死 率 在 发 达 国 家 为 3 %~19%, 发 展 中 国 家 则 高 达 37%~60%, 存 [1] 活 者 高 达 54% 丧 失 劳 动 能 力 国 际 疾 病 分 类 法 中 按 病 原 体 将 CNS 感 染 分 为 细 菌 性 病 毒 性 和 其 他 寄 生 物 性 脑 膜 炎 脑 炎 脊 髓 炎 及 颅 内 和 脊 柱 内 脓 肿 等 按 部 位 可 分 为 脑 膜 感 染 和 脑 实 质 感 染 两 大 类 脑 膜 感 染 又 可 分 为 两 类, 第 一 类 为 化 脓 性 脑 膜 炎, 由 脑 膜 炎 球 菌 肺 炎 球 菌 流 感 杆 菌 金 葡 菌 等 引 起 ; 另 一 类 为 非 化 脓 性 脑 膜 炎, 由 病 毒 阿 米 巴 原 虫 引 起 者 多 为 急 性, 由 结 核 杆 菌 新 型 隐 球 菌 等 引 起 者 多 呈 急 性 或 慢 性 过 程 脑 实 质 感 染 可 见 于 细 菌 引 起 的 脑 脓 肿, 病 毒 导 致 的 脑 炎 及 寄 生 虫 的 异 位 感 染 等 [2] 本 文 综 述 细 菌 引 起 CNS 感 染 的 药 物 治 疗 现 状 1. 治 疗 原 则 治 疗 除 给 予 必 要 的 对 症 和 支 持 治 疗 外, 应 给 予 特 效 的 抗 菌 药 物 治 疗 药 物 的 使 用 需 考 虑 :1 当 地 细 菌 流 行 病 学 试 验, 选 择 有 效 药 物 ; 2 选 择 易 通 过 血 脑 屏 障 的 药 物, 在 脑 脊 液 中 能 达 到 有 效 的 药 物 治 疗 浓 度 ;3 重 症 患 者 病 原 菌 尚 不 明 确 的 中 枢 感 染, 应 采 取 联 合 抗 感 染 治 疗 ; 4 不 能 通 过 血 脑 屏 障 的 药 物, 在 严 格 掌 握 剂 量 和 疗 程 的 前 提 下, 必 要 时 可 以 考 虑 鞘 内 注 射 [3] 2. 具 体 的 药 物 选 择 2.1 根 据 抗 菌 谱 和 细 菌 对 药 物 的 敏 感 度 选 用 -1-

必 须 根 据 抗 菌 药 物 的 药 动 学 作 用 机 制 适 应 证 及 其 治 疗 效 果 和 可 能 产 生 的 毒 副 作 用 等 正 确 评 估 譬 如, 由 于 婴 幼 儿 常 见 致 病 菌 多 为 肺 炎 球 菌 流 感 杆 菌 脑 膜 炎 球 菌 和 溶 血 性 链 球 菌 等, 宜 选 用 氯 霉 素 或 氨 苄 西 林 成 年 患 者 宜 采 用 青 霉 素 G 和 氯 霉 素 等 孕 妇 慎 用 或 避 免 使 用 某 些 药 物, 如 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 ( 损 害 胎 儿 听 神 经 ), 氯 霉 素 ( 滞 留 胎 内 中 毒 ), 四 环 素 ( 沉 积 于 胎 儿 的 骨 骼 中 ), 磺 胺 类 ( 致 胎 儿 核 黄 疸 ) 等 颅 内 感 染 的 抗 菌 药 物 选 择 见 表 1 [4] 次 为 脑 膜 炎 脑 脓 肿 的 临 床 表 现 与 其 他 化 脓 性 CNS 感 染 相 似, 但 高 热 较 为 少 见, 主 要 表 现 为 头 痛 剧 烈, 并 出 现 瘫 痪 及 视 乳 头 水 肿 等 因 金 葡 菌 可 产 生 青 霉 素 酶, 使 其 对 青 霉 素 产 生 耐 药, 故 对 金 葡 菌 所 致 的 CNS 感 染 患 者, 不 宜 首 选 青 霉 素, 只 有 在 药 敏 试 验 提 示 对 青 霉 素 敏 感 时 才 可 选 用 高 度 怀 疑 为 革 兰 阳 性 球 菌 所 致 的 CNS 感 染 者 应 尽 早 用 药, 可 选 用 万 古 霉 素 联 合 第 三 代 头 孢 菌 素 ( 头 孢 曲 松 头 孢 噻 肟 或 磷 霉 [7] 素 ) 或 头 孢 吡 肟 或 美 罗 培 南 以 上 药 物 治 疗 无 效 时, 可 采 用 万 古 霉 素 与 利 福 平 联 用 2.2 革 兰 阳 性 耐 药 菌 所 致 CNS 感 染 革 兰 阳 性 球 菌 是 开 颅 术 后 开 放 性 颅 脑 外 伤 等 的 重 要 病 原 菌, 其 中 表 皮 葡 萄 球 菌 是 脑 脊 液 引 流 或 分 流 装 置 患 者 CNS 感 染 的 主 要 病 原 菌, 其 次 是 金 葡 菌 肠 球 菌 因 此 拔 除 植 入 装 置 并 选 用 敏 感 抗 生 素, 对 革 兰 阳 性 球 菌 所 致 CNS 感 染 患 者 至 关 重 要 [5-6] 金 葡 菌 所 致 的 CNS 感 染 以 脑 脓 肿 为 多, 其 万 古 霉 素 不 能 透 过 正 常 的 血 脑 屏 障 进 入 脑 脊 液 中, 但 化 脓 性 脑 膜 炎 炎 症 期 血 脑 屏 障 开 放, 万 古 霉 素 可 渗 入 脑 脊 液 并 起 到 治 疗 作 用, 渗 入 的 量 与 炎 症 程 度 有 关 开 放 性 颅 脑 外 伤 后 脑 组 织 直 接 受 到 污 染 而 感 染 严 重, 但 脑 膜 只 是 轻 度 炎 症, 从 而 万 古 霉 素 通 过 血 脑 屏 障 的 量 不 能 达 到 有 效 治 疗 浓 度, 因 而 治 疗 效 果 欠 佳 [8-9] 因 此, 对 开 放 性 颅 脑 外 伤 后 金 葡 菌 所 致 的 脑 膜 -2-

炎 患 者, 在 全 身 用 药 同 时, 可 给 予 脑 室 内 或 鞘 内 用 药 利 奈 唑 胺 对 脑 脊 液 的 渗 透 性 和 组 织 浓 度 的 药 动 学 特 征 良 好, 在 脑 脊 液 中 的 药 物 浓 度 高, 从 而 使 脑 脊 液 中 的 药 物 浓 度 高 于 最 低 抑 菌 浓 度 (MIC), 故 而 对 革 兰 阳 性 球 菌 所 致 CNS 感 染 有 较 好 的 疗 效 对 肾 功 能 轻 度 受 损 患 者, 无 需 调 整 剂 量 但 目 前 该 药 治 疗 革 兰 阳 性 球 菌 所 致 CNS 感 染 并 非 产 品 适 应 证, 属 非 常 规 治 疗, 临 [10] 床 医 生 用 药 需 谨 慎 2.3 革 兰 阴 性 耐 药 菌 所 致 的 CNS 感 染 不 动 杆 菌 ( 以 阴 沟 肠 杆 菌 和 鲍 曼 不 动 杆 菌 为 主 ) 是 脑 脊 液 培 养 最 常 见 革 兰 阴 性 菌, 尤 其 在 外 科 患 者 中 多 见, 可 能 与 外 科 手 术 操 作 使 感 染 机 会 增 多 有 关 国 外 近 年 来 关 于 多 药 耐 药 不 动 杆 菌 所 致 术 后 CNS 感 染 报 道 较 多 鲍 曼 不 动 杆 菌 包 括 6 个 菌 种, 广 泛 分 布 于 水 土 壤 及 食 物 等 中, 亦 可 在 病 房 地 面 便 器 拖 把 墙 壁 麻 醉 及 呼 吸 治 疗 器 械 等 处 分 离 获 得, 为 机 会 致 病 菌, 机 体 抵 抗 力 下 降 时 可 发 生 感 染 该 菌 携 带 多 种 耐 药 基 因, 可 产 生 β 内 酰 胺 酶 外, 且 耐 [11] 药 性 强, 通 常 抗 菌 药 物 对 其 难 以 清 除 虽 然 亚 胺 培 南 和 头 孢 哌 酮 - 舒 巴 坦 对 革 兰 阴 性 菌 有 较 强 的 抗 菌 活 性, 但 由 于 亚 胺 培 南 不 能 很 好 通 过 血 脑 屏 障, 且 易 导 致 惊 厥 等 不 良 反 应, 因 此 不 适 合 治 疗 革 兰 阴 性 耐 药 菌 所 致 的 CNS 感 染 美 罗 培 南 是 一 种 新 型 碳 青 霉 烯 类 抗 生 素, 在 结 构 上 1-β 甲 基,2 位 连 接 二 甲 基 氨 基 甲 烯 吡 咯 烷, 对 CNS 和 肾 的 毒 性 低, 更 重 要 的 是 对 细 胞 外 膜 具 有 较 强 的 穿 透 力, 可 通 过 血 脑 屏 障 其 为 多 重 耐 药 革 兰 阴 性 杆 菌 引 起 的 CNS 感 染 的 首 选 药 重 症 感 染 可 选 用 联 合 用 药, 如 碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 或 含 舒 巴 坦 的 复 合 制 剂 [12] 联 合 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 3. 合 理 应 用 3.1 宜 选 用 杀 菌 剂 可 按 抗 菌 药 物 的 作 用 选 择 :1 繁 殖 期 杀 菌 剂 ( 青 霉 素 与 头 孢 菌 素 类 等 );2 静 止 期 杀 菌 剂 ( 氨 基 糖 苷 类 与 多 黏 菌 素 );3 快 效 抑 菌 剂 ( 四 环 素 族 氯 霉 素 红 霉 素 );4 慢 效 抑 菌 剂 ( 磺 胺 类 与 环 丝 氨 酸 等 ) 由 于 血 脑 屏 障 的 存 在 和 淋 巴 系 统 的 缺 如, 宜 选 用 杀 菌 剂 以 有 效 杀 灭 病 原 菌 氯 霉 素 虽 属 抑 菌 剂, 但 脂 溶 性 强, 脑 膜 渗 透 性 好, 高 浓 度 时 对 流 感 杆 菌 肺 炎 球 菌 和 脑 膜 炎 球 菌 具 杀 菌 作 用, 但 对 大 肠 埃 希 菌 肺 炎 杆 菌 等 革 兰 阴 性 杆 菌 仅 起 抑 菌 作 用, 故 不 宜 用 于 革 兰 阴 性 杆 菌 感 染 3.2 选 用 在 脑 脊 液 中 浓 度 高 的 抗 菌 药 物 抗 菌 药 物 因 脂 溶 性 分 子 量 血 清 蛋 白 结 合 率 及 脑 膜 炎 症 程 度 不 同, 透 过 血 脑 屏 障 的 浓 度 也 不 同, 一 般 可 分 为 四 组 (1) 第 一 组 : 无 论 脑 膜 有 无 炎 症, 一 般 剂 量 给 药, 脑 脊 液 中 可 达 有 效 水 平, 如 氯 霉 素 美 洛 西 林 异 烟 肼 磺 胺 类 氟 康 唑 等 (2) 第 二 组 : 脑 膜 炎 症 时, 较 大 剂 量 静 脉 给 药, 脑 脊 液 中 可 达 有 效 水 平, 如 青 霉 素 氨 苄 青 霉 素 美 西 林 哌 拉 西 林 头 孢 噻 肟 头 -3-

孢 曲 松 头 孢 西 丁 氨 曲 南 亚 胺 培 南 美 罗 培 南 氧 氟 沙 星 环 丙 沙 星 万 古 霉 素 磷 霉 素 阿 米 卡 星 等 (3) 第 三 组 : 脑 膜 炎 症 时, 脑 脊 液 中 浓 度 低 于 有 效 水 平, 如 链 霉 素 庆 大 霉 素 红 霉 素 苯 唑 青 霉 素 两 性 霉 素 B 酮 康 唑 等 (4) 第 四 组 : 脑 膜 炎 症 时, 药 物 仍 难 以 透 过 脑 脊 液, 如 苄 星 青 霉 素 多 黏 菌 素 等 从 以 上 分 组 可 看 出, 宜 选 择 第 一 二 组 药 物, 其 脑 脊 液 中 药 物 浓 度 高, 对 相 应 病 原 体 可 [13] 达 到 杀 灭 作 用 3.3 尽 量 避 免 鞘 内 给 药 鞘 内 给 药 常 因 药 物 过 量 而 导 致 惊 厥 昏 迷 等 不 良 反 应 在 某 些 特 殊 情 况 下, 药 物 难 以 透 过 血 脑 屏 障, 脑 膜 有 炎 症 时 仍 达 不 到 有 效 浓 度, 也 可 鞘 内 给 药 ( 如 金 葡 菌 脑 膜 炎 隐 球 菌 脑 膜 炎 和 铜 绿 假 单 胞 菌 脑 膜 炎 等 ) 操 作 时 必 须 无 菌 操 作, 并 正 确 掌 握 剂 量 疗 程 因 不 同 病 原 菌 而 异 流 脑 的 疗 程 一 般 为 5~7 d; 肺 炎 球 菌 脑 膜 炎 在 体 温 恢 复 正 常 后 还 需 继 续 抗 菌 治 疗 10~14 d; 革 兰 阴 性 杆 菌 脑 膜 炎 由 于 复 发 率 高, 疗 程 至 少 3~4 周 ; 继 发 于 心 内 膜 炎 的 链 球 菌 脑 膜 炎 则 需 4~6 周 ; 结 核 性 脑 膜 炎 为 1.5~2 年 4. 结 论 CNS 感 染 严 重 威 胁 患 者 生 命, 早 期 诊 断 与 正 确 的 抗 感 染 治 疗 非 常 重 要 CNS 感 染 的 抗 菌 药 物 选 择, 除 需 要 考 虑 病 原 菌 构 成 与 耐 药 性 外, 还 需 考 虑 药 物 对 血 脑 屏 障 的 穿 透 作 用 为 了 防 止 抗 菌 药 物 耐 药 性 的 发 生, 有 效 控 制 CNS 感 染, 应 根 据 致 病 菌 对 药 物 的 敏 感 度 选 用 抗 菌 药 物 ; 根 据 药 物 能 否 透 过 血 脑 屏 障 和 血 脑 脊 液 屏 障 选 用 抗 菌 药 物 ; 在 合 理 用 药 的 基 础 上 拟 行 个 体 化 治 疗 方 案, 权 衡 利 弊, 防 止 二 重 感 染 ; 同 时 加 强 药 事 管 理, 真 正 做 到 安 全 合 理 使 用 抗 菌 药 物 3.4 选 择 合 理 治 疗 方 案 脑 脊 液 中 抗 菌 药 物 的 浓 度 应 长 期 超 过 药 物 对 感 染 菌 的 最 低 杀 菌 浓 度 (MBC), 这 是 治 疗 成 功 的 关 键 一 次 剂 量 使 脑 脊 液 中 药 物 峰 值 超 过 MBC 10 倍 以 上 的 各 种 给 药 方 案, 可 使 治 愈 率 达 到 90% 以 上 应 大 剂 量 静 脉 给 药, 间 断 或 持 续 滴 注 治 疗 后 炎 症 减 轻, 血 脑 屏 障 通 透 性 也 随 而 降 低, 故 病 情 稍 有 好 转 时 不 应 立 即 减 量 有 条 件 时, 宜 在 疗 程 中 多 次 测 定 脑 脊 液 的 杀 菌 效 价 3.5 注 意 治 疗 疗 程 参 考 文 献 : [1] 李 光 辉, 朱 德 妹, 张 婴 元, 等.1995-2004 年 上 海 地 区 部 分 医 院 脑 脊 液 感 染 细 菌 分 布 及 耐 药 性 [J]. 中 华 医 院 感 染 杂 志,2007, 17(10):1278-1280. [2] 张 永 信. 神 经 系 统 药 物 治 疗 进 展 [J]. 上 海 医 药,2011,37(2): 151-154. [3] 蔡 学 椿. 血 脑 屏 障 与 中 枢 性 感 染 -4-

[J]. 云 南 医 药,1989,1(5):5-6. [4] 黄 怀 均, 梅 斌, 李 华 刚. 抗 牛 素 对 中 枢 神 经 系 统 感 染 的 合 理 应 用 [J]. 医 约 导 报,2001,20(2):93-95. [5] Gerald LM,John EB,Raphael D, et a1.principles and practiceof infectious diseases[m]. 5th ed. New York : Philadelphia Livirlgstone,2000:2310-2335. [6] Tunkel AR,Hartman BJ,Kaplan SL, el a1.practice guidelines for the [J]. 上 海 医 药,1986,9(6):349-350. [9] 黄 仲 义. 万 古 霉 素 专 家 共 识 (201l 版 )[J]. 中 国 新 药 与 临 床 杂 志.201l, 30(8):56l-564. [10] 王 小 文, 赵 松, 宋 阳. 利 奈 唑 胺 在 治 疗 难 治 性 中 枢 神 经 系 统 革 兰 阳 性 球 菌 感 染 中 的 价 值 [J]. 中 华 医 院 感 染 学 杂 志,2010,20(20):3207-3209. [11] 陈 佰 义, 何 礼 贤, 胡 必 杰, 等. 中 国 鲍 曼 不 动 杆 菌 感 染 诊 治 与 防 控 专 家 共 识 [J]. 中 国 医 学 杂 志,2012,9(2): management of 76-85. bacterial[j]. Infect, 2004, 39(9):1267-1284. [7] 方 勇, 骆 俊. 革 兰 氏 阳 性 荫 中 枢 神 经 系 统 感 染 38 例 分 析 [J], 中 国 感 染 与 化 疗 杂 志,2010,10(2):104-107. [8] 尹 有 宽, 翁 心 华, 潘 孝 彰. 由 金 黄 色 [12] Sanford JR 热 病 : 桑 福 德 抗 微 生 物 治 疗 指 南 (2011 版 )[M]. 中 闺 协 和 医 科 大 学 出 版 社,2011:230-256. [13] 张 永 信. 中 枢 神 经 细 菌 性 感 染 宜 使 用 哪 些 抗 菌 药 物 [J] 中 级 医 刊,1994, 29(2):58 葡 萄 球 菌 引 起 的 中 枢 神 经 系 统 感 染 -5-

药 学 资 讯 注 射 用 奥 美 拉 唑 钠 与 奥 硝 唑 维 生 素 B6 和 左 氧 氟 沙 星 的 配 伍 禁 忌 韦 曦, 欧 阳 小 琳, 许 盈, 卓 思 琚 ( 广 西 壮 族 自 治 区 柳 州 市 人 民 医 院 药 剂 科 ) 摘 要 : 目 的 研 究 注 射 用 奥 美 拉 唑 钠 分 别 与 奥 硝 唑 维 生 素 B6 盐 酸 左 氧 氟 沙 星 甲 磺 酸 左 氧 氟 沙 星 注 射 液 混 合 后 的 稳 定 性 方 法 观 察 上 述 混 合 溶 液 的 外 观, 按 中 华 人 民 共 和 国 药 典 2010 版 二 部 ph 值 测 定 法 测 定 溶 液 的 ph 值, 用 HPLC 法 测 定 上 述 混 合 液 的 含 量 结 果 奥 美 拉 唑 钠 在 酸 性 环 境 (ph<6.0) 中 不 稳 定, 与 ph 值 较 低 的 上 述 4 种 注 射 液 混 合 后, 产 生 棕 色 至 灰 褐 色 沉 淀, 含 量 下 降 结 论 奥 美 拉 唑 钠 输 液 时 禁 止 与 奥 硝 唑 维 生 素 B6 盐 酸 左 氧 氟 沙 星 甲 磺 酸 左 氧 氟 沙 星 等 ph 值 较 低 的 注 射 液 混 合 联 合 应 用 时, 应 分 开 输 液 途 径 或 两 种 输 液 间 用 0.9% 氯 化 钠 注 射 液 冲 管 关 键 词 ; 注 射 用 奥 美 拉 唑 钠 ; 奥 硝 唑 注 射 液 ; 维 生 素 B6 注 射 液 ; 盐 酸 左 氧 氟 沙 星 注 射 液 ; 甲 磺 酸 左 氧 氟 沙 星 注 射 液 ; 药 物 配 伍 禁 忌 中 图 分 类 号 : R 969.2 文 献 标 志 码 : A 文 章 编 号 : 1671-2838(2013)01 0012 一 04 奥 美 拉 唑 (omeprazole,()me) 为 质 子 泵 抑 制 药, 通 过 不 可 逆 地 阻 断 胃 壁 细 胞 的 氢 一 钾 ATP 酶 ( 即 质 子 泵 ), 抑 制 胃 酸 的 分 泌, 用 于 需 要 抑 制 胃 酸 分 泌 的 疾 病, 包 括 消 化 不 良 胃 食 道 反 流 病 消 化 性 溃 疡 等 [1] 常 与 奥 硝 唑 左 氧 氟 沙 星 维 生 素 B6 等 药 物 联 合 静 脉 滴 注 在 输 液 的 过 程 中 发 现, 奥 美 拉 唑 钠 输 液 分 别 与 这 几 种 药 物 连 续 静 脉 滴 注, 两 液 在 输 液 器 中 混 合 后 产 生 变 色 沉 淀 等 变 化 作 者 研 究 了 注 射 用 奥 美 拉 唑 钠 与 这 几 种 药 物 配 伍 后 发 生 的 变 化, 以 期 为 临 床 安 全 用 药 提 供 参 考 1. 仪 器 和 试 药 1.1 仪 器 LC 一 10ATvp 高 效 液 相 色 谱 仪 以 及 SPD 一 10Avp 紫 外 检 测 器 ( 日 本 岛 津 公 司 ),phs-25 型 ph 计 ( 上 海 雷 磁 仪 器 厂 ),BP211D 电 子 分 析 天 平 (0.0001g, 德 国 赛 多 利 斯 公 司 ) 1.2 药 品 奥 美 拉 唑 对 照 品 ( 含 量 100%, 批 号 100760 200501) 和 奥 硝 唑 对 照 品 ( 含 量 100%, 批 号 100608 200301) 均 为 中 国 食 品 药 品 检 定 研 究 院 提 供 ; 注 射 用 奥 美 拉 唑 钠 ( 常 州 四 药 制 药 有 限 公 司, 规 格 40mg, 批 号 20100906D1); 注 射 用 奥 美 拉 唑 钠 ( 江 苏 奥 赛 康 药 业 有 限 公 司, 规 格 40mg, 批 号 F1109052); 奥 硝 唑 注 射 液 ( 山 西 普 德 药 业 有 限 公 司, 规 格 10ml:0.5g, 批 号 20100606); 维 生 -6-

素 B6 注 射 液 ( 林 州 亚 神 制 药 有 限 公 司, 规 格 2ml:100mg, 批 号 1101210); 盐 酸 左 氧 氟 沙 星 注 射 液 ( 扬 子 江 药 业 集 团 有 限 公 司, 规 格 2ml:40 mg, 批 号 11082931); 甲 磺 酸 左 氧 氟 沙 星 注 射 液 ( 北 京 双 鹤 药 业 股 份 有 限 公 司, 规 格 100ml:0.2g, 批 号 1012072); 葡 萄 糖 注 射 液 ( 规 格 100ml:5g, 批 号 W211061101) 和 氯 化 钠 注 射 液 ( 规 格 100ml:0.9g, 批 号 G11070503-2) 均 购 自 四 川 科 伦 药 业 股 份 有 限 公 司 乙 腈 ( 色 谱 纯. 天 津 四 友 精 细 化 学 品 有 限 公 r 司 ); 乙 醇 ( 分 析 纯. 广 东 达 濠 精 细 化 学 品 公 司 ); 磷 酸 磷 酸 氢 二 钠 磷 酸 二 氢 钠 ( 分 析 纯, 广 州 化 学 试 剂 厂 ) 2. 方 法 和 结 果 2.1 奥 美 拉 唑 钠 输 液 在 不 同 ph 值 时 的 变 化 分 别 取 两 个 厂 家 的 注 射 用 奥 美 拉 唑 钠 40 mg, 用 10 ml 专 用 溶 剂 溶 解 后. 加 入 0.9% 氯 化 钠 注 射 液 100 ml 中, 得 奥 美 拉 唑 钠 输 液 各 取 100 ml 输 液, 逐 [2] 滴 加 入 0.1mol/L 盐 酸 溶 液 按 中 华 人 民 共 和 国 药 典 2010 版 二 部 ph 值 测 定 法 测 定 ph 值, 同 时 观 察 在 PH 值 逐 渐 降 低 时 奥 美 拉 唑 钠 输 液 性 状 的 变 化 当 PH 降 低 至 6.0 时. 两 种 溶 液 均 开 始 变 成 棕 色 并 析 出 沉 淀 调 节 的 ph 值 越 低 析 出 的 沉 淀 越 多. 说 明 奥 美 拉 唑 钠 在 酸 性 环 境 中 不 稳 定 2.2 奥 美 拉 唑 钠 输 液 与 几 种 药 物 输 液 混 合 时 的 变 化 2.2.1 药 物 输 液 的 配 制 取 奥 硝 唑 注 射 液 1 支 (10ml:0.5g) 加 入 氯 化 钠 注 射 液 100ml 中, 得 奥 硝 唑 输 液 取 维 生 素 B6 注 射 液 1 支 (2ml:100mg) 加 入 5% 葡 萄 糖 注 射 液 100ml 中, 得 维 生 素 B6 输 液 取 盐 酸 左 氧 氟 沙 星 注 射 液 2 支 (4ml:80mg) 加 入 0.9% 氯 化 钠 注 射 液 100m1 中, 得 盐 酸 左 氧 氟 沙 星 输 液 2.2.2 奥 美 拉 唑 钠 输 液 与 几 种 药 物 输 液 混 合 时 的 性 状 及 PH 值 变 化 取 两 个 厂 家 的 奥 美 拉 唑 钠 输 液 分 别 与 2.2.1 项 下 各 输 液 等 体 积 混 合, 观 察 性 状 变 化, 测 定 ph 值. 结 果 见 表 1 表 l 奥 美 拉 唑 钠 输 液 与 奥 硝 唑 维 生 素 B6 盐 酸 / 甲 磺 酸 左 氧 氟 沙 星 注 射 液 等 体 积 混 合 时 的 变 化 由 表 1 可 见, 奥 硝 唑 输 液 维 生 素 B6 输 液 盐 酸 左 氧 氟 沙 星 输 液 甲 磺 酸 左 氧 氟 沙 星 注 射 液 的 ph -7-

值 为 2.70~4.60, 与 奥 美 拉 唑 钠 输 液 混 合 后. 混 合 液 的 ph 值 均 <6, 奥 美 拉 唑 输 液 外 观 发 生 了 变 化, 溶 液 变 色 沉 淀 奥 美 拉 唑 与 PH 值 愈 低 的 药 物 输 液 混 合 产 生 的 变 化 愈 明 显, 随 着 放 置 时 间 愈 延 长. 淡 棕 色 逐 渐 加 深 直 至 变 成 灰 褐 色 并 产 生 浑 浊 及 沉 淀 2.2.3 含 量 测 定 [3] 2.2.3.1 色 谱 条 件 按 中 华 人 民 共 和 国 药 典 2010 版 二 部 奥 美 拉 唑 项 下 色 谱 柱 : KromasilC8(150 mm 4.6mm.5μm); 流 动 相 :0.01mol/L 磷 酸 二 氢 钠 溶 液 ( 用 磷 酸 调 节 ph 值 至 7.6) - 乙 腈 (75:25); 检 测 波 长 :302nm 2.2.3.2 对 照 品 溶 液 的 制 备 称 取 经 60C 减 压 干 燥 至 恒 重 的 奥 美 拉 唑 对 照 品 40.0mg 置 100ml 容 量 瓶 中, 加 乙 醇 20ml 与 磷 酸 盐 缓 冲 液 (ph 11.0) 60m1, 振 摇 使 溶 解, 用 磷 酸 盐 缓 冲 液 稀 释 至 刻 度, 得 奥 美 拉 唑 对 照 品 贮 备 液 精 密 称 取 经 60 C 减 压 干 燥 至 恒 重 的 奥 硝 唑 对 照 品 500.0mg. 置 100 ml 容 量 瓶 中, 用 流 动 相 溶 解 并 稀 释 至 刻 度. 得 奥 硝 唑 对 照 品 贮 备 液 取 维 生 素 B6 注 射 液 1 支. 用 奥 硝 唑 对 照 品 贮 备 液 相 同 方 法 制 得 维 生 素 B6 对 照 品 贮 备 液 取 盐 酸 左 氧 氟 沙 星 注 射 液 1 支, 置 50 ml 容 量 瓶 中, 用 流 动 相 稀 释 至 刻 度, 得 盐 酸 左 氧 氟 沙 星 对 照 品 贮 备 液 取 甲 磺 酸 左 氧 氟 沙 星 注 射 液 作 为 甲 磺 酸 左 氧 氟 沙 星 对 照 品 贮 备 液 测 定 时 分 别 精 密 量 取 各 贮 备 液 25ml, 分 别 置 50 ml 容 量 瓶 中. 加 流 动 相 稀 释 至 刻 度, 摇 匀, 再 各 精 密 量 取 稀 释 液 l ml 用 流 动 相 精 密 稀 释 至 10ml, 分 别 得 奥 美 拉 唑 对 照 品 溶 液 奥 硝 唑 对 照 品 溶 液 维 生 素 B6 对 照 品 溶 液 盐 酸 左 氧 氟 沙 星 对 照 品 溶 液 甲 磺 酸 左 氧 氟 沙 星 对 照 品 溶 液 2.2.3.3 样 品 溶 液 的 制 备 精 密 量 取 奥 美 拉 唑 钠 输 液 25ml 4 份, 分 别 置 4 个 50ml 容 量 瓶 中. 分 别 用 奥 硝 唑 输 液 与 配 制 对 照 品 溶 液 同 一 批 的 维 生 素 B6 输 液 盐 酸 左 氧 氟 沙 星 输 液 甲 磺 酸 左 氧 氟 沙 星 注 射 液 稀 释 至 刻 度, 摇 匀, 放 置 30 min, 观 察 产 生 棕 色 和 沉 淀 后, 滤 过 精 密 量 取 续 滤 液 1m1. 置 于 10 ml 容 量 瓶 中, 用 流 动 相 稀 释 至 刻 度 得 奥 美 拉 唑 钠 输 液 分 别 与 奥 硝 唑 输 液 维 生 素 B6 输 液 盐 酸 左 氧 氟 沙 星 输 液 甲 磺 酸 左 氧 氟 沙 星 注 射 液 混 合 后 的 样 品 溶 液 2.2.3.4 系 统 适 应 性 实 验 分 别 取 2.2.3.2 和 2.2.3.3 项 下 的 各 对 照 品 溶 液 及 样 品 溶 液 20 μl 注 入 高 效 液 相 色 谱 仪, 记 录 色 谱 图, 见 图 l~3 从 图 1 的 C 图 可 见 样 品 溶 液 中 已 几 乎 测 不 到 奥 美 拉 唑 的 吸 收 峰 从 图 1~3 可 见, 各 样 品 溶 液 中 各 主 峰 的 保 留 时 间 均 与 各 对 照 品 一 致, 主 峰 分 离 度 均 >1.5-8-

2.2.3.5 线 性 关 系 考 察 分 别 量 取 2.2.3.2 项 下 的 奥 美 拉 唑 贮 备 液 奥 硝 唑 贮 备 液 维 生 素 B6 贮 备 液 盐 酸 左 氧 氟 沙 星 贮 备 液 甲 磺 酸 左 氧 氟 沙 星 贮 备 液 各 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0ml, 分 别 置 50ml 容 量 瓶 中, 用 流 动 相 稀 释 至 刻 度, 摇 匀 按 2.2.3.1 项 色 谱 条 件, 各 取 20μl 注 入 高 效 液 相 色 谱 仪, 以 峰 面 积 (Y) 为 纵 坐 标, 进 样 浓 度 (X) 为 横 坐 标 进 行 线 性 回 归, 得 到 的 回 归 方 程 和 线 性 范 围 如 下 : 奥 美 拉 唑 为 Y=35 300 X 一 5 000(r=0.999 8, n=3),0.16~0.80μg; 奥 硝 唑 为 Y=39 347 X 一 5 957.3(r=0.999 9,n=3),2.00~10.00μg; 维 生 素 B6 为 Y=16 928 X-1 000(r=0.999 6,n=3),0.40~2.00μg; 盐 酸 左 氧 氟 沙 星 为 Y=45 020 X-44 667(r=0.999 7,n=3),0.80~4.00μg; 甲 磺 酸 左 氧 氟 沙 星 为 Y=41 900 X-3 145.3(r=0.999 6,n=3),0.80~4.00μg 2.2.3.6 精 密 度 实 验 分 别 精 密 量 取 2.2.3.2 项 下 的 各 对 照 品 溶 液 20μl, 按 2.2.3.1 项 色 谱 条 件, 连 续 进 样 5 次 结 果 奥 美 拉 唑 奥 硝 唑 维 生 素 B6 盐 酸 左 氧 氟 沙 星 和 甲 磺 酸 左 氧 氟 沙 星 的 RSD 分 别 为 0.58% 1.02% 0.98% 0.54% 和 0.60% 2.2.3.7 回 收 率 实 验 分 别 精 密 量 取 按 2.2.3.2 项 下 制 备 的 各 对 照 品 贮 备 液, 用 流 动 相 分 别 精 密 稀 释 至 低 中 高 3 种 浓 度, 各 取 20μl 注 入 高 效 液 相 色 谱 仪, 记 录 色 谱 图, 以 峰 面 积 为 Y, 按 2.2.3 5 项 各 回 归 方 程 计 算 含 量 结 果 奥 美 拉 唑 奥 硝 唑 维 生 素 B6 盐 酸 左 氧 氟 沙 星 和 甲 -9-

磺 酸 左 氧 氟 沙 星 的 回 收 率 分 别 为 99.26%(RSD=0.58%) 99.16%(RSD=1.04%) 99.35%(RSD=1.20 %) 98.86%(RSD=0.82%) 和 99.37%(RSD=1.61%) 2.2.3.8 样 品 含 量 测 定 分 别 精 密 量 取 按 2.2.3.3 项 下 制 备 的 各 样 品 溶 液 20μl, 注 入 高 效 液 相 色 谱 仪, 记 录 色 谱 图 另 取 2.2.3.2 项 下 各 对 照 品 溶 液 20μl, 同 法 测 定 按 外 标 法 以 峰 面 积 计 算 奥 美 拉 唑 输 液 分 别 与 奥 硝 唑 输 液 维 生 素 B6 输 液 盐 酸 左 氧 氟 沙 星 输 液 甲 磺 酸 左 氧 氟 沙 星 注 射 液 等 量 混 合 后 各 药 物 含 量 结 果 奥 美 拉 唑 含 量 不 同 程 度 的 降 低, 混 合 后 溶 液 的 ph 值 愈 低, 其 含 量 降 低 愈 多 ( 见 表 1); 其 它 药 物 含 量 : 奥 硝 唑 为 99.8%, 维 生 素 B6 为 100.4%, 左 氧 氟 沙 星 为 99.1%, 甲 磺 酸 左 氧 氟 沙 星 为 99.8% 3 讨 论 奥 美 拉 唑 具 有 亚 硫 酰 苯 丙 咪 唑 的 化 学 结 构, 其 稳 定 性 易 受 ph 值 光 线 氧 化 还 原 成 分 等 多 种 因 素 的 影 响 本 研 究 结 果 表 明,PH 值 是 影 响 注 射 用 奥 美 拉 唑 溶 液 稳 定 性 的 主 要 因 素, 注 射 用 奥 美 拉 唑 稀 释 在 氯 化 钠 注 射 液 中 时 PH 值 为 8.7, 当 滴 加 0.1 mol/l, 盐 酸 溶 液 至 ph 值 7 附 近 产 生 突 跃, 即 加 入 微 量 的 酸 产 生 较 大 的 PH 值 变 化, 随 即 溶 液 发 生 变 色 沉 淀 临 床 上 治 疗 胃 肠 道 疾 病 时 常 与 奥 美 拉 唑 输 液 联 合 静 脉 滴 注 的 奥 硝 唑 输 液 维 生 素 B6 输 液 盐 酸 左 氧 氟 沙 星 输 液 和 甲 磺 酸 左 氧 氟 沙 星 注 射 液 的 ph 值 均 很 低, 与 奥 美 拉 唑 输 液 混 合 后, 由 于 ph 值 大 幅 度 降 低, 导 致 奥 美 拉 唑 产 生 变 色 和 沉 淀, 含 量 大 幅 度 降 低 因 此, 奥 美 拉 唑 钠 静 脉 输 液 时 禁 止 与 这 些 ph 值 较 低 的 注 射 液 混 合, 包 括 在 输 液 器 及 输 液 瓶 中 混 合 必 须 要 联 合 应 用 时, 应 分 开 输 液 途 径 或 两 种 输 液 间 用 0.9% 氯 化 钠 注 射 液 冲 管 参 考 文 献 [1][ 英 ] 希 恩.C. 斯 威 曼 (SeanC Sweetman) 主 编. 李 大 魁. 金 有 豫, 汤 光 等 译. 马 丁 代 尔 药 物 大 典 [M]. 原 著 第 35 版. 北 京 : 化 学 工 业 出 版 社.2009:1384. [2] 国 家 药 典 委 员 会 编. 中 华 人 民 共 和 国 药 典 20l0 年 版 ( 二 部 )[S]. 北 京 : 中 国 医 药 科 技 出 版 社,2010: 附 录 ⅥH 附 录 44. [3] 国 家 药 典 委 员 会 编. 中 华 人 民 共 和 国 药 典 2010 年 版 ( 二 部 )[S]. 北 京 : 中 国 医 药 科 技 出 版 社, 2010:1039. -10-

骨 质 疏 松 症 治 疗 药 物 浅 析 王 明 刚 骨 质 疏 松 症 是 以 骨 量 减 少 骨 的 微 观 结 构 退 化 为 特 征 的, 致 使 骨 的 脆 性 增 加 以 及 易 于 发 生 骨 折 的 一 种 全 身 性 骨 骼 疾 病 [1] 临 床 表 现 为 腰 酸 背 痛 下 肢 肌 肉 痉 挛 驼 背 变 矮, 严 重 的 容 易 骨 折 且 不 易 愈 合 骨 质 疏 松 症 是 一 种 常 见 的 老 年 性 疾 病, 目 前 已 被 世 界 卫 生 组 织 (WHO) 称 为 无 声 无 息 的 流 行 病, 在 世 界 常 见 病 多 发 病 中 居 第 7 位, 目 前 患 者 数 已 超 过 2.5 亿 人 据 统 计, 目 前 我 国 骨 质 疏 松 症 患 者 已 超 过 1 亿 人, 预 计 到 2050 年 将 达 到 2.12 亿 人 这 是 一 个 严 重 的 社 会 问 题, 已 经 受 到 各 国 政 府 及 医 务 界 的 高 度 重 视 目 前, 骨 质 疏 松 症 的 治 疗 主 要 包 括 药 物 疗 法 饮 食 疗 法 物 理 疗 法 运 动 疗 法 等 其 中 治 疗 药 物 按 其 作 用 机 制 可 分 为 以 下 几 类 : 抑 制 骨 吸 收 药 物 促 进 骨 形 成 药 物 加 速 骨 矿 化 药 物 其 他 药 物 本 文 旨 在 对 骨 质 疏 松 症 的 治 疗 药 物 做 一 浅 析 如 下 1. 抑 制 骨 吸 收 药 物 这 类 药 物 主 要 有 雌 激 素 降 钙 素 双 膦 酸 盐 选 择 性 雌 激 素 受 体 调 节 剂 及 植 物 雌 激 素 等, 主 要 是 通 过 抑 制 破 骨 细 胞 形 成 或 抑 制 破 骨 细 胞 的 活 性, 从 而 抑 制 骨 的 吸 收 以 减 缓 骨 钙 的 丢 失 [2-4] 1.1 雌 激 素 雌 激 素 的 作 用 机 制 : 抑 制 骨 转 换, 减 少 破 骨 细 胞 数 量, 并 抑 制 其 活 性 ; 直 接 作 用 于 骨 的 雌 激 素 受 体, 影 响 钙 调 节 激 素 和 骨 吸 收 因 子 的 产 生 ; 促 进 降 钙 素 分 泌 而 抑 制 骨 吸 收, 促 进 肠 钙 吸 收, 抑 制 甲 状 旁 腺 激 素 ( 孕 匀 栽 ) 分 泌 而 减 少 骨 吸 收 雌 激 素 缺 乏 是 绝 经 后 妇 女 产 生 骨 质 疏 松 的 主 要 原 因, 其 机 理 可 能 是 绝 经 期 雌 激 素 分 泌 不 足 时, 破 骨 细 胞 过 于 活 跃, 骨 吸 收 增 加, 成 骨 功 能 降 低, 骨 形 成 减 少 从 而 导 致 骨 质 疏 松 因 此, 雌 激 素 特 别 适 用 于 治 疗 绝 经 后 的 骨 质 疏 松 症 此 疗 法 对 减 少 妇 女 绝 经 后 的 快 速 骨 丢 失 降 低 骨 折 发 生 率 缓 解 骨 质 疏 松 症 造 成 的 疼 痛 改 善 更 年 期 症 状 均 有 肯 定 的 效 果 常 用 的 雌 激 素 主 要 有 尼 尔 雌 醇 替 勃 龙 等 不 良 反 应 主 要 有 阴 道 出 血 乳 房 肿 胀 食 欲 增 加 等 因 此, 建 议 与 钙 及 维 生 素 D(VD) 制 剂, 特 别 是 活 性 VD 制 剂 同 时 服 用 或 交 叉 服 用, 以 降 低 不 良 反 应 的 发 生 [5-7] 1.2 降 钙 素 降 钙 素 是 在 人 和 动 物 体 内 调 节 钙 代 谢 的 重 要 激 素 之 一, 其 能 抑 制 破 骨 细 胞 的 活 性, 减 少 破 骨 细 胞 的 数 量 及 减 慢 其 成 熟 速 度, 以 减 少 骨 量 的 丢 失, 促 进 成 骨 细 胞 的 增 生, 有 利 于 骨 形 成, 增 加 骨 密 度 本 药 可 作 用 于 神 经 中 枢 特 异 性 受 体, 抑 制 疼 痛 递 质 前 列 腺 素 的 合 成, 在 治 -11-

疗 骨 质 疏 松 症 引 起 的 全 身 性 疼 痛 方 面 效 果 明 显 这 些 作 用 机 制 使 降 钙 素 非 常 适 用 于 治 疗 伴 有 骨 痛 高 血 钙 症 的 骨 质 疏 松 症 常 用 的 降 钙 素 制 剂 有 鲑 鱼 降 钙 素 鳗 鱼 降 钙 素 人 降 钙 素 和 猪 降 钙 素 等 不 良 反 应 主 要 有 低 钙 血 症 和 继 发 性 甲 状 旁 腺 功 能 亢 进 症 因 此, 建 议 与 钙 及 VD 制 剂, 特 别 是 活 性 VD 制 剂 同 时 服 用 或 交 叉 服 用, 以 降 低 不 良 反 应 的 发 生 [8-10] 1.3 双 膦 酸 盐 双 膦 酸 盐 是 一 类 新 合 成 的 化 学 药 品, 早 期 用 于 治 疗 以 破 骨 活 性 增 加 为 特 点 的 骨 痛, 如 各 种 高 钙 血 症 以 及 肿 瘤 引 起 的 溶 骨, 近 年 来 亦 用 于 治 疗 骨 质 疏 松 症 双 膦 酸 盐 主 要 通 过 以 下 途 径 抑 制 破 骨 细 胞 介 导 的 骨 吸 收 : 抑 制 破 骨 前 体 细 胞 的 分 化 和 募 集, 从 而 抑 制 破 骨 细 胞 的 形 成 ; 破 骨 细 胞 吞 噬 双 膦 酸 盐 后 可 导 致 破 骨 细 胞 凋 亡 ; 附 着 于 骨 表 面, 影 响 破 骨 细 胞 活 性 ; 干 扰 破 骨 细 胞 从 基 质 接 受 骨 吸 收 信 号 ; 通 过 成 骨 细 胞 介 导, 降 低 破 骨 细 胞 活 性 常 用 的 双 膦 酸 盐 主 要 有 依 替 膦 酸 阿 仑 膦 酸 伊 本 膦 酸 利 塞 膦 酸 及 唑 来 膦 酸 盐 等 不 良 反 应 主 要 有 2 个 方 面 : 胃 肠 道 反 应, 如 吞 咽 困 难 食 道 炎 和 胃 溃 疡 ; 抑 制 骨 质 矿 化, 增 加 骨 脆 性, 从 而 有 诱 发 骨 折 的 危 险 因 此, 一 般 主 张 间 断 投 药 或 者 加 服 活 性 VD 制 剂 另 外, 为 了 便 于 吸 收, 避 免 对 食 管 和 胃 的 刺 激, 口 服 时 应 于 早 晨 空 腹 给 药, 并 宜 用 足 量 的 水 (200ml) 送 服, 保 持 坐 位 或 立 位, 服 用 后 30min 内 不 宜 进 食 和 卧 床 [11] 1.4 选 择 性 雌 激 素 受 体 调 节 剂 本 品 是 一 类 人 工 合 成 的 非 激 素 制 剂, 可 以 与 雌 激 素 受 体 结 合, 选 择 性 地 作 用 于 不 同 组 织 的 雌 激 素 受 体, 在 不 同 的 靶 组 织 分 别 产 生 类 雌 激 素 或 抗 雌 激 素 作 用 常 用 的 选 择 性 雌 激 素 受 体 调 节 剂 主 要 有 他 莫 昔 芬 屈 洛 昔 芬 和 雷 洛 昔 芬 等 不 良 反 应 主 要 有 下 肢 肌 肉 痉 挛 和 潮 热 等 因 此, 不 适 合 更 年 期 妇 女 使 用 [12] 1.5 植 物 雌 激 素 植 物 雌 激 素 是 一 类 存 在 于 植 物 中 的 结 构 与 雌 激 素 相 似, 并 具 有 弱 雌 激 素 效 能 的 天 然 化 合 物, 主 要 分 为 异 黄 酮 香 豆 素 和 木 脂 素 三 大 类 植 物 雌 激 素 可 与 雌 激 素 受 体 结 合, 对 于 雌 激 素 水 平 低 者, 其 表 现 为 弱 雌 激 素 样 作 用, 可 抑 制 骨 吸 收, 促 进 骨 形 成, 预 防 骨 质 疏 松 发 生 代 表 药 物 是 依 普 拉 酮, 可 直 接 作 用 于 骨, 并 抑 制 骨 吸 收, 还 可 促 进 雌 激 素 刺 激 甲 状 腺 释 放 降 钙 素, 兼 有 雌 激 素 和 降 钙 素 的 某 些 治 疗 作 用 2. 促 进 骨 形 成 药 物 此 类 药 物 主 要 有 氟 化 物 硝 酸 镓 雄 激 素 他 汀 类 药 物 甲 状 旁 腺 激 素 细 胞 调 控 因 子 等 其 作 用 机 制 主 要 是 : 能 刺 激 成 骨 细 胞 的 活 性, 使 新 生 骨 组 织 及 时 矿 化 成 骨, 能 降 低 骨 脆 性, 增 加 骨 密 度 及 骨 量 但 骨 形 成 需 要 大 量 的 钙 磷 等 矿 物 质, 故 服 用 此 类 药 物 时 宜 加 用 钙 剂 及 VD 制 剂 [13] 2.1 氟 化 物 氟 化 物 能 增 加 骨 小 梁 的 骨 量, 形 成 新 的 骨 小 梁, 促 进 微 骨 折 愈 合, 降 低 骨 质 疏 -12-

松 症 及 骨 折 的 发 生 率 适 量 的 氟 制 剂 能 够 增 加 成 骨 细 胞 碱 性 磷 酸 酶 的 活 性 及 骨 钙 素 的 产 生, 促 进 成 骨 细 胞 的 骨 形 成 功 能 目 前, 氟 化 物 制 剂 主 要 有 氟 化 钠 一 氟 磷 酸 谷 氨 酰 胺 ( 特 乐 定 ) 但 是 单 用 氟 化 物 可 引 起 骨 矿 化 不 全 导 致 骨 软 化, 同 时 大 量 摄 入 氟 可 引 起 机 体 的 许 多 严 重 疾 病, 故 须 慎 用, 最 好 加 服 钙 剂 及 VD 制 剂 [14] 2.2 硝 酸 镓 动 物 研 究 表 明, 本 品 可 以 进 入 骨 代 谢 活 跃 区, 抑 制 骨 吸 收, 促 进 骨 形 成, 使 骨 矿 质 含 量 增 加, 增 加 骨 钙 和 灰 质, 促 使 羟 脯 氨 酸 进 入 新 骨 胶 原 中, 对 骨 的 蛋 白 形 成 有 促 进 作 用 本 品 适 用 于 骨 质 疏 松 症 的 防 治, 但 具 有 肾 毒 性, 使 用 时 应 低 浓 度 静 脉 滴 注, 肾 功 能 障 碍 48h 内 使 用 过 氨 基 糖 苷 类 药 物 者 不 宜 应 用 2.3 雄 激 素 雄 激 素 对 骨 代 谢 的 影 响 是 通 过 直 接 作 用 于 骨 内 的 雄 激 素 受 体 来 实 现 的, 其 参 与 成 骨 细 胞 的 一 系 列 功 能, 包 括 骨 细 胞 的 增 殖 分 化, 合 成 与 分 泌 各 种 生 长 因 子 和 细 胞 因 子, 产 生 骨 基 质 蛋 白, 同 时 各 种 局 部 因 子 在 骨 代 谢 中 起 调 节 和 相 互 平 衡 的 作 用 雄 激 素 可 以 刺 激 成 骨 细 胞 的 增 殖 与 分 化, 从 而 促 进 骨 形 成 目 前, 市 场 上 主 要 药 物 为 司 坦 唑 醇 ( 康 力 龙 ), 但 因 其 男 性 化 作 用, 尚 未 得 到 广 泛 应 用 2.4 他 汀 类 药 物 他 汀 类 药 物 临 床 广 泛 应 用 于 降 低 胆 固 醇 及 预 防 心 血 管 疾 病 与 此 同 时, 他 汀 类 药 物 还 具 有 激 活 成 骨 细 胞, 促 进 骨 合 成 代 谢 作 用, 这 一 特 性 为 临 床 治 疗 骨 质 疏 松 骨 折 提 供 了 新 的 思 路 目 前, 临 床 应 用 的 他 汀 类 药 物 主 要 有 辛 伐 他 汀 洛 伐 他 汀 普 伐 他 汀 等 [15] 2.5 甲 状 旁 腺 激 素 甲 状 旁 腺 激 素 是 维 持 机 体 钙 磷 代 谢 平 衡 的 一 种 重 要 调 钙 激 素, 是 重 要 的 骨 形 成 促 进 剂 甲 状 旁 腺 激 素 可 以 调 节 骨 代 谢, 直 接 刺 激 成 骨 细 胞 和 破 骨 细 胞, 具 有 促 进 骨 形 成 和 促 进 破 骨 细 胞 活 性 的 双 重 作 用 甲 状 旁 腺 激 素 相 关 肽 是 甲 状 旁 腺 素 类 似 物, 其 为 合 成 多 肽 激 素 本 品 为 具 有 84 个 氨 基 酸 的 多 肽, 对 骨 细 胞 的 代 谢 发 挥 了 重 要 作 用, 可 以 促 进 骨 形 成, 减 少 骨 吸 收, 增 加 骨 强 度 目 前 已 有 重 组 人 甲 状 旁 腺 激 素 上 市 2.6 细 胞 调 控 因 子 ( 金 葡 液 ) 本 品 可 刺 激 骨 细 胞 生 长, 促 进 骨 的 形 成, 用 于 骨 折 骨 折 愈 合 延 迟 或 不 愈 合 以 及 骨 质 疏 松 症 亦 用 于 升 高 白 细 胞, 为 化 疗 辅 助 用 药 等 3. 促 进 骨 矿 化 药 物 促 进 骨 矿 化 药 物 主 要 有 钙 剂 和 VD 制 剂, 是 防 治 骨 质 疏 松 症 的 基 础 用 药 钙 制 剂 即 人 们 常 称 的 补 钙 剂, 常 与 VD 制 剂 联 合 应 用, 若 单 独 补 钙, 则 不 利 于 吸 收 [16 17] 3.1 钙 制 剂 钙 是 构 成 人 体 骨 骼 的 重 要 成 分, 人 体 中 99% 的 钙 存 在 于 骨 骼 和 牙 齿 中 若 钙 缺 乏, 在 生 长 发 育 期 可 发 生 佝 偻 病, 在 成 年 期 可 患 骨 软 化 症, 在 老 年 则 易 患 骨 质 疏 松 症 因 此, -13-

对 骨 质 疏 松 症 患 者 而 言, 补 钙 是 必 不 可 少 的 但 前 提 条 件 是 人 体 必 须 能 够 有 效 地 吸 收 和 利 用 钙, 所 以 最 好 与 活 性 VD 制 剂 同 服 3.2 VD 制 剂 VD 制 剂 为 脂 溶 性 甾 醇, 是 一 类 参 与 钙 磷 的 内 环 境 稳 定 和 骨 的 矿 化 过 程 的 物 质 20 世 纪 70 年 代 初, 科 学 家 们 发 现 了 VD3 的 作 用 机 制, 即 VD3 本 身 并 没 有 生 物 活 性, 其 在 吸 收 后 必 须 先 经 肝 脏 25- 羟 化 酶 转 变 成 骨 化 二 醇 (25-OHD3), 再 进 一 步 经 肾 脏 的 1- 羟 化 酶 转 变 成 VD3 的 最 终 活 性 形 式 骨 化 三 醇 才 起 作 用 现 已 证 明, 骨 化 三 醇 主 要 有 以 下 几 方 面 的 作 用 :(1) 对 肠 道 的 作 用 : 能 够 激 活 基 因 的 转 录, 促 进 肠 黏 膜 上 皮 细 胞 合 成 钙 结 合 蛋 白, 对 肠 腔 中 钙 离 子 有 极 强 的 亲 和 力, 从 而 促 进 肠 道 对 钙 磷 的 主 动 吸 收 和 利 用 (2) 对 骨 骼 的 作 用 : 能 与 甲 状 旁 腺 协 同 使 未 成 熟 的 破 骨 细 胞 前 体 细 胞 转 变 为 成 熟 的 破 骨 细 胞, 促 进 骨 质 吸 收, 使 旧 骨 中 的 骨 盐 溶 解, 钙 磷 转 运 到 血 内 以 提 高 血 钙 和 血 磷 浓 度 ; 同 时 刺 激 成 骨 细 胞, 促 进 骨 样 组 织 成 熟 和 骨 盐 沉 着, 从 而 加 速 骨 质 的 新 陈 代 谢, 促 进 骨 骼 的 钙 化 和 新 骨 的 形 成 (3) 对 肾 脏 的 作 用 : 能 促 进 肾 小 管 对 钙 磷 的 重 吸 收, 从 而 增 加 人 体 对 钙 的 利 用 率 目 前, 常 用 的 VD 类 药 物 主 要 有 VD3 阿 法 骨 化 醇 骨 化 二 醇 骨 化 三 醇 等 (1)VD3 : 本 身 并 没 有 活 性, 必 须 经 肝 肾 代 谢 为 骨 化 三 醇 后 才 能 发 挥 作 用, 因 而 只 适 合 于 肝 肾 功 能 正 常 的 人 使 用 但 对 于 老 年 骨 质 疏 松 症 患 者 而 言, 由 于 其 肝 肾 功 能 一 般 都 有 不 同 程 度 的 衰 退, 使 得 VD3 不 易 转 化 为 骨 化 三 醇 因 此, 以 VD3 治 疗 老 年 性 骨 质 疏 松 症, 一 般 效 果 不 佳 (2) 骨 化 二 醇 : 主 要 用 于 治 疗 各 种 骨 紊 乱 代 谢 性 骨 病 等 但 因 其 必 须 经 肾 脏 代 谢, 故 特 别 适 用 于 肾 功 能 正 常 而 肝 功 能 完 全 丧 失 的 患 者 使 用, 而 对 于 老 年 骨 质 疏 松 症 患 者 而 言, 则 疗 效 不 明 显 (3) 阿 法 骨 化 醇 : 本 品 是 VD3 的 一 种 重 要 活 性 代 谢 物, 口 服 后 由 小 肠 吸 收, 经 肝 脏 中 的 圆 缘 鄄 羟 化 酶 作 用, 迅 速 转 化 为 骨 化 三 醇 而 起 作 用 临 床 主 要 用 于 治 疗 骨 质 疏 松 症 佝 偻 病 骨 软 化 症 及 各 种 肾 性 骨 病 (4) 骨 化 三 醇 : 本 品 是 VD3 最 重 要 的 活 性 代 谢 物, 能 促 进 钙 质 吸 收, 调 节 钙 磷 平 衡 ; 促 进 骨 形 成, 加 速 骨 矿 化 ; 增 强 肾 小 管 对 钙 磷 的 重 吸 收, 从 而 迅 速 改 善 各 种 钙 缺 乏 症 状 临 床 主 要 用 于 治 疗 骨 质 疏 松 症 佝 偻 病 骨 软 化 症 及 各 种 肾 性 骨 病 4. 其 他 药 物 4.1 锶 制 剂 锶 是 一 种 化 学 性 质 类 似 于 钙 的 元 素, 低 剂 量 的 锶 对 成 骨 细 胞 具 有 促 进 作 用, 并 对 破 骨 细 胞 具 有 抑 制 作 用 代 表 药 物 为 雷 尼 酸 锶 [18] 4.2 瘦 素 瘦 素 是 一 种 能 引 起 摄 食 减 少 体 内 能 耗 增 加 的 抗 肥 胖 因 子 近 年 研 究 表 明, 瘦 素 同 样 参 与 了 骨 形 成 的 调 节, 其 在 中 枢 是 抑 制 骨 形 成 的, 而 在 外 周 是 促 进 骨 形 成 的 -14-

4.3 胰 岛 素 及 胰 岛 素 样 生 长 因 子 (IGF) 有 研 究 表 明, 胰 岛 素 样 生 长 因 子 Ⅰ(IGF-Ⅰ) 可 促 进 骨 基 质 的 合 成 和 矿 化, 调 节 骨 细 胞 的 功 能, 从 而 影 响 骨 代 谢, 同 时 也 认 为 IGF-Ⅱ 是 成 骨 细 胞 合 成 分 泌 的 重 要 骨 形 成 因 子 两 者 都 能 促 进 成 骨 细 胞 增 生 胶 原 合 成 以 及 加 快 骨 矿 化 的 速 率, 并 能 抑 制 内 生 胶 原 酶 的 产 生, 减 少 骨 胶 原 的 退 化 抑 制 胶 原 降 解, 还 能 增 加 骨 质 沉 积, 维 持 骨 骼 生 长 发 育 及 骨 量 骨 密 度 另 有 研 究 发 现, 胰 岛 素 也 具 有 促 进 成 骨 样 细 胞 增 殖 的 作 用, 为 骨 质 疏 松 症 的 治 疗 提 供 了 新 的 思 路 4.4 骨 保 护 素 骨 保 护 素 是 肿 瘤 坏 死 因 子 受 体 家 族 之 一, 其 能 抑 制 破 骨 细 胞 前 体 的 分 化, 抑 制 成 熟 破 骨 细 胞 活 化 及 骨 吸 收 活 性, 导 致 破 骨 细 胞 凋 亡 今 后 有 可 能 成 为 治 疗 骨 质 疏 松 症 的 新 药 物 5. 展 望 由 于 对 骨 质 疏 松 症 发 生 的 原 因 尚 不 十 分 清 楚, 理 想 的 药 物 仍 未 出 现, 随 着 对 其 病 因 研 究 地 不 断 深 入, 一 旦 对 引 起 骨 质 疏 松 症 基 因 的 研 究 取 得 突 破, 则 可 望 为 预 测 预 防 和 治 疗 本 病 增 添 有 力 工 具 目 前, 可 望 有 所 突 破 的 药 物 主 要 有 他 汀 类 药 物 锶 盐 及 锌 螯 合 物 组 织 蛋 白 酶 K 内 皮 整 合 素 受 体 阻 断 剂 神 经 肽 骨 保 护 素 破 骨 细 胞 质 子 泵 抑 制 剂 前 列 腺 素 抑 制 剂 甲 状 旁 腺 激 素 类 生 长 激 素 类 IGF-Ⅰ 等 蛋 白 质 类 药 物 [19] 参 考 文 献 1. 罗 军, 林 加 滨, 牛 福 康. 骨 质 疏 松 症 患 者 之 友 [M] 北 京 : 人 民 军 医 出 版 社,1999:112 2. 郭 世 绂, 罗 先 正, 邱 贵 兴. 骨 质 疏 松 基 础 与 临 床 [M] 天 津 : 天 津 科 学 技 术 出 版 社,2001: 443-445. 3. 危 园 梅, 激 素 替 代 治 疗 对 骨 质 疏 松 症 症 状 及 生 化 指 标 的 影 响 [J] 现 代 医 药 卫 生,2004,20(8): 632 4. 杨 茵, 王 健. 治 疗 骨 质 疏 松 药 物 的 应 用 现 状 分 析 [J] 西 北 药 学 杂 志, 5. 2003,18(3):133-134. 6. 张 亚. 抑 制 骨 吸 收 药 物 的 现 状 及 进 展 [J] 国 外 医 学 老 年 医 学 分 册,2003,24(2):91-94 7. 张 绪 金, 唐 英 华, 刘 忠 厚. 降 钙 素 进 展 [J] 援 中 国 骨 质 疏 松 杂 志,2004,10(1):96 8. Gennari C.Analgesic eggect of calcitonin in osteoporosis[ 就 ].Bone,2002,30(5suppl): 67S-70S. 9. 程 志 强. 原 发 性 骨 质 疏 松 的 药 物 治 疗 [J] 国 外 医 学 内 分 泌 学 分 册,1998,18(2):68-71 10. 卢 少 兰, 廖 日 房, 李 国 成, 等, 骨 质 疏 松 药 物 的 治 疗 进 展 [J] 广 东 药 学,2003,13(2): 56-57. -15-

11. 赵 伟 业, 董 碧 蓉, 欧 雪 梅, 等. 质 疏 松 药 物 治 疗 的 新 进 展 及 循 证 证 据 [J] 中 国 骨 质 疏 松 杂 志, 2003,9(1):80-82. 12. Davies GC,Huster WJ,LuY,et al Adverse events reported by postmenopausal women in controlled trials with raloxifene[j].obstet Gynecol,1999,93(4):558-565. 13. 黄 守 坚 防 和 治 疗 骨 质 疏 松 的 药 物 [J] 新 医 学,2003,34(7):453-454. 14. 房 思 思, 张 丽 萍, 刘 璐. 氟 的 生 物 学 作 用 氟 对 骨 的 作 用 [J] 微 量 元 素 与 健 康 研 究,2011, 28(4):62-64. 15. 郭 玉 霞, 杨 大 志, 王 多, 等. 硝 酸 镓 对 雌 激 素 缺 乏 性 骨 质 疏 松 大 鼠 胶 原 和 骨 钙 蛋 白 的 影 响 [J] 中 国 组 织 工 程 研 究 与 临 床 康 复,2010,14(2):205-208. 16. 陆 声, 常 山. 骨 质 疏 松 药 物 治 疗 的 新 进 展 [J] 中 国 矫 形 外 科 杂 志,2001,8(9):912-915 17. 梁 竹, 黄 元, 邹 弘 颖. 抗 骨 质 疏 松 药 物 应 用 现 状 及 进 展 [J] 药 学 实 践 杂 志,2000,18(2): 73-74. 18. 张 林 基, 张 元 平. 骨 质 疏 松 药 物 研 究 进 展 [J] 西 北 国 防 医 学 杂 志,2011,32(3):202-203 19. 任 莉, 陈 阳 生, 翟 翠 云. 骨 质 疏 松 症 的 药 物 治 疗 [J] 中 国 骨 质 疏 松 杂 志,2005,11(1): 126-129. -16-

不 良 反 应 关 注 含 羟 乙 基 淀 粉 类 药 品 的 肾 损 伤 及 死 亡 率 增 加 风 险 含 羟 乙 基 淀 粉 类 药 品 为 血 容 量 补 充 药, 主 要 用 于 预 防 和 治 疗 各 种 原 因 造 成 的 低 血 容 量 含 羟 乙 基 淀 粉 类 药 品 在 我 国 已 经 上 市 销 售 使 用 多 年, 包 括 羟 乙 基 淀 粉 20 氯 化 钠 注 射 液 羟 乙 基 淀 粉 40 氯 化 钠 注 射 液 羟 乙 基 淀 粉 130/0.4 氯 化 钠 注 射 液 和 羟 乙 基 淀 粉 200/0.5 氯 化 钠 注 射 液 等 4 个 分 子 量 产 品 原 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 已 于 2005 年 通 报 过 低 分 子 羟 乙 基 淀 粉 的 肾 功 能 损 害 风 险 近 期, 欧 盟 美 国 加 拿 大 等 国 外 药 品 管 理 部 门 就 含 羟 乙 基 淀 粉 类 药 品 对 特 定 健 康 条 件 患 者 的 肾 损 伤 及 死 亡 率 增 高 风 险 陆 续 发 布 了 多 项 风 险 控 制 措 施 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局 针 对 其 安 全 性 问 题 再 次 进 行 了 分 析 和 评 估, 并 向 广 大 医 务 人 员 和 公 众 发 布 此 期 药 品 不 良 反 应 信 息 通 报, 以 促 进 临 床 安 全 合 理 使 用 羟 乙 基 淀 粉 类 药 品 一 特 定 健 康 条 件 患 者 的 肾 损 伤 死 亡 率 增 高 风 险 及 证 据 国 外 多 项 研 究 和 荟 萃 分 析 结 果 提 示 严 重 脓 毒 血 症 患 者 使 用 羟 乙 基 淀 粉 类 药 品 与 晶 体 液 相 比 较, 死 亡 率 和 / 或 需 要 肾 脏 替 代 疗 法 的 肾 损 伤 风 险 增 加 在 一 项 多 中 心 平 行 双 盲 临 床 试 验 中, 研 究 者 将 需 要 液 体 复 苏 的 ICU 严 重 脓 毒 血 症 患 者 随 机 分 为 两 组, 一 组 使 用 6% 羟 乙 基 淀 粉 130/0.42 氯 化 钠 注 射 液, 另 一 组 使 用 醋 酸 林 格 氏 液, 剂 量 为 每 日 33ml/kg 主 要 观 察 指 标 为 随 机 分 组 90 天 后 的 死 亡 或 终 末 期 肾 功 能 衰 竭 ( 依 据 肾 透 析 ) 804 例 患 者 参 与 了 随 机 分 配, 其 中 入 组 798 例 患 者, 两 组 干 预 人 群 的 基 线 特 征 相 似 在 第 90 天 时, 羟 乙 基 淀 粉 130/0.42 氯 化 钠 注 射 液 组 死 亡 率 51%, 林 格 氏 液 组 死 亡 率 43%, 统 计 学 显 示 两 组 结 果 有 显 著 性 差 异 ; 每 组 均 有 1 例 患 者 出 现 终 末 期 肾 功 能 衰 竭 在 90 天 的 观 察 期 内,22% 的 羟 乙 基 淀 粉 130/0.42 氯 化 钠 组 患 者 接 受 了 肾 脏 替 代 疗 法 (RRT), 而 林 格 氏 液 组 占 16%, 两 组 比 较 结 果 有 显 著 性 差 异 ; 两 组 发 生 严 重 出 血 的 比 例 分 别 为 10% 和 6%, 两 组 比 较 结 果 无 显 著 性 差 异 研 究 结 果 提 示 严 重 脓 毒 血 症 患 者 使 用 羟 乙 基 淀 粉 130/0.42 氯 化 钠 注 射 液 治 疗 90 天 时 死 亡 风 险 及 需 要 接 受 RRT 治 疗 的 风 险 增 加 欧 洲 药 品 管 理 局 建 议 含 羟 乙 基 淀 粉 药 品 不 再 用 于 脓 毒 血 症 烧 伤 和 重 症 患 者 美 国 在 羟 乙 基 淀 粉 类 药 品 的 说 明 书 中 加 入 黑 框 警 告, 建 议 此 类 产 品 不 再 应 用 于 危 重 成 人 患 者, 包 括 败 血 症 收 入 ICU 的 患 者 加 拿 大 建 议 此 类 产 品 不 再 应 用 于 脓 毒 血 症 患 者 严 重 肝 脏 疾 病 患 者 和 某 些 类 型 的 肾 功 能 损 害 患 者 -17-

二 国 内 外 药 品 不 良 反 应 监 测 情 况 2004 年 1 月 1 日 至 2013 年 6 月 19 日, 国 家 药 品 不 良 反 应 监 测 病 例 报 告 数 据 库 中 共 检 索 到 9 例 ( 占 总 报 告 0.3%) 羟 乙 基 淀 粉 类 药 品 的 肾 功 能 损 害 报 告 其 中 5 例 患 者 原 患 慢 性 肾 脏 疾 病,1 例 原 患 失 血 性 休 克 5 例 患 者 明 确 标 注 使 用 的 药 品 为 低 分 子 羟 乙 基 淀 粉 不 良 反 应 结 果 8 例 为 好 转 或 痊 愈,1 例 有 后 遗 症 ( 原 患 慢 性 肾 功 能 不 全 ) 所 有 羟 乙 基 淀 粉 类 药 品 的 不 良 反 应 报 告 中, 用 药 原 因 主 要 为 手 术 中 或 手 术 后 补 充 血 容 量 失 血 性 低 血 流 量 脑 梗 塞 外 伤 烧 伤 等 ; 仅 有 1 例 (0.03%) 用 药 原 因 为 感 染 性 休 克 典 型 病 例 : 患 者 男,70 岁 因 腹 不 全 肠 梗 阻 高 血 压 病 入 院 治 疗 2011 年 3 月 28 日 检 查 肾 功 能 正 常 3 月 28 日 至 30 日 连 续 3 天 使 用 羟 乙 基 淀 粉 130/0.4 氯 化 钠 250ml 静 滴 3 月 31 日 复 查 肾 功 能, 尿 素 氮 22.61mmol/L, 肌 酐 395umol/L 停 用 羟 乙 基 淀 粉 氯 化 钠 注 射 液, 并 给 予 护 肾 对 症 治 疗, 肾 功 能 指 标 逐 渐 下 降,4 月 13 日 查 肾 功 能, 尿 素 氮 8.59mmol/L, 肌 酐 95umol/L 截 至 2013 年 6 月 3 日,WHO 药 品 不 良 反 应 数 据 库 共 检 索 到 羟 乙 基 淀 粉 类 药 品 的 不 良 反 应 报 告 1196 例, 涉 及 不 良 反 应 1962 例 次 泌 尿 系 统 损 害 100 例 次, 包 括 急 性 肾 衰 竭 面 部 水 肿 肾 痛 血 尿 无 尿 症 肾 病 蛋 白 尿 慢 性 肾 衰 竭 肌 酐 清 除 率 降 低 中 毒 性 肾 病 肾 小 管 病 肾 小 管 坏 死 慢 性 进 展 性 肾 衰 竭 肾 乳 头 坏 死 尿 失 禁 三 建 议 1. 含 羟 乙 基 淀 粉 类 药 品 在 特 定 健 康 条 件 的 患 者 中 存 在 着 死 亡 率 升 高 肾 损 害 及 过 量 出 血 等 风 险 医 务 人 员 和 患 者 应 充 分 重 视 含 羟 乙 基 淀 粉 类 药 品 的 安 全 性 问 题, 详 细 了 解 禁 忌 症 不 良 反 应 注 意 事 项 和 相 互 作 用 在 治 疗 前 医 生 应 询 问 患 者 的 既 往 病 史 ( 如 严 重 脓 毒 血 症 肝 肾 功 能 障 碍 凝 血 功 能 异 常 等 ), 将 可 能 存 在 的 安 全 性 隐 患 告 知 患 者, 在 增 加 剂 量 或 调 整 治 疗 方 案 时, 应 密 切 关 注 患 者 的 不 良 反 应 发 生 情 况 2. 由 于 文 献 资 料 提 示 在 严 重 脓 毒 血 症 患 者 中 使 用 含 羟 乙 基 淀 粉 类 药 品, 可 以 增 加 死 亡 风 险 ; 伴 有 肾 功 能 损 害 肝 功 能 损 害 凝 血 机 制 障 碍 等 高 危 因 素 病 人 使 用 本 品 的 风 险 会 增 加 ; 在 接 受 心 肺 分 流 术 的 开 胸 手 术 患 者 可 导 致 过 量 出 血 ; 因 此 医 务 人 员 在 使 用 此 类 产 品 时, 应 根 据 患 者 的 健 康 条 件, 权 衡 利 弊 后 谨 慎 使 用 如 在 使 用 过 程 中 患 者 出 现 肾 功 能 异 常 凝 血 机 制 异 常 等 不 良 事 件, 应 及 时 处 置 3. 药 品 生 产 企 业 应 进 一 步 完 善 药 品 说 明 书 和 标 签 中 不 良 反 应 使 用 禁 忌 注 意 事 项 等 信 息, 并 及 时 将 含 羟 乙 基 淀 粉 类 药 品 的 安 全 性 信 息 及 变 更 情 况 告 知 处 方 医 生, 必 要 时 对 医 护 人 员 开 展 使 用 本 品 的 相 关 培 训, 提 醒 临 床 医 生 在 使 用 时 关 注 禁 忌 及 慎 用 事 项, 合 理 使 用 本 品 建 议 生 产 企 业 -18-

加 强 该 产 品 上 市 后 的 安 全 性 监 测, 开 展 相 应 的 研 究 工 作, 采 取 有 效 措 施 最 大 限 度 地 保 障 患 者 的 用 药 安 全 ( 来 源 : 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 ) 英 国 警 示 静 脉 用 铁 制 剂 严 重 超 敏 反 应 风 险 静 脉 用 铁 制 剂 适 用 于 当 口 服 途 径 疗 效 不 足 或 耐 受 不 良 的 缺 铁 疾 病 缺 铁 疾 病 的 诊 断 必 须 以 相 应 的 实 验 室 检 查 为 依 据 英 国 药 品 和 医 疗 产 品 管 理 局 (MHRA) 针 对 静 脉 用 铁 制 剂 严 重 超 敏 反 应 风 险 ( 包 括 妊 娠 期 间 使 用 ) 的 安 全 性 问 题 启 动 了 一 项 评 估 所 有 被 评 估 静 脉 用 铁 制 剂 均 可 导 致 严 重 超 敏 反 应, 即 使 患 者 既 往 给 药 显 示 耐 受 性 良 好 也 可 能 发 生 该 反 应 ( 包 括 阴 性 试 验 剂 量 ), 并 且 有 致 死 性 结 局 的 报 告 所 有 静 脉 用 铁 制 剂 的 严 重 超 敏 反 应 风 险 都 已 经 在 产 品 信 息 中 进 行 重 点 强 调 这 些 措 施 的 目 的 是 提 高 静 脉 用 铁 制 剂 发 生 严 重 超 敏 反 应 风 险 的 意 识, 如 可 能 则 尽 量 最 小 化 这 种 风 险, 并 确 保 已 将 相 应 风 险 告 知 患 者 MHRA 根 据 评 估 结 果 建 议, 所 有 静 脉 用 铁 剂 均 可 导 致 严 重 超 敏 反 应, 这 种 反 应 可 能 是 致 命 的 即 使 患 者 既 往 给 药 显 示 耐 受 性 良 好 也 可 能 发 生 该 反 应 ( 包 括 阴 性 试 验 剂 量 ) 根 据 现 有 数 据 提 示, 如 果 遵 循 以 下 建 议, 所 有 静 脉 用 铁 剂 的 获 益 仍 然 高 于 风 险 : 静 脉 用 铁 制 剂 禁 用 于 对 活 性 成 分 药 品 本 身 或 任 何 其 辅 料 过 敏 的 患 者 ; 以 及 对 其 他 胃 肠 外 应 用 的 铁 制 剂 有 严 重 超 敏 反 应 的 患 者 已 知 有 过 敏 ( 包 括 药 物 过 敏 ) 的 患 者 和 免 疫 炎 症 性 疾 病 的 患 者 ( 如 系 统 性 红 斑 狼 疮 类 风 湿 关 节 炎 ), 以 及 有 严 重 哮 喘 湿 疹 或 其 他 特 应 性 变 态 反 应 病 史 的 患 者 发 生 超 敏 反 应 的 风 险 增 加 在 这 些 患 者 中, 仅 当 获 益 明 确 大 于 潜 在 风 险 时 才 能 使 用 静 脉 用 铁 制 剂 为 了 使 风 险 最 小 化, 静 脉 用 铁 制 剂 应 按 照 不 同 药 品 的 产 品 信 息 介 绍 的 用 法 用 量 给 药 仅 在 评 估 和 管 理 过 敏 及 过 敏 样 反 应 训 练 有 素 的 工 作 人 员 和 复 苏 设 备 可 立 即 到 位 的 情 况 下, 才 可 使 用 静 脉 用 铁 制 剂 所 有 处 方 者 在 每 次 给 药 前 应 告 知 患 者 静 脉 用 铁 制 剂 超 敏 反 应 的 风 险 应 告 知 患 者 相 关 症 状, 并 要 求 如 果 发 生 反 应, 应 寻 求 紧 急 医 疗 救 助 在 每 次 注 射 静 脉 用 铁 制 剂 期 间 和 之 后 的 至 少 30 分 钟 内, 应 密 切 观 察 患 者 是 否 出 现 超 敏 反 应 的 体 征 除 非 有 明 确 需 要, 不 应 在 妊 娠 期 间 应 用 静 脉 用 铁 制 剂 在 明 确 治 疗 获 益 大 于 对 母 亲 和 胎 儿 的 潜 在 风 险 的 前 提 下, 治 疗 应 仅 限 于 孕 中 期 和 孕 晚 期 对 胎 儿 的 风 险 是 严 重 的, 包 括 胎 儿 缺 氧 和 窘 -19-

迫 妊 娠 期 间 使 用 注 意 事 项 在 妊 娠 妇 女 中 无 充 分 和 对 照 良 好 的 试 验 动 物 研 究 中 观 察 到 生 殖 毒 性 孕 早 期 发 生 的 缺 铁 性 贫 血 通 常 可 以 使 用 口 服 铁 制 剂 治 疗 ( 不 应 使 用 静 脉 铁 制 剂 ) 应 认 真 衡 量 妊 娠 后 期 使 用 静 脉 用 铁 制 剂 的 获 益 风 险 使 用 静 脉 用 铁 制 剂 发 生 的 过 敏 / 过 敏 样 反 应 可 能 会 对 母 亲 和 胎 儿 均 有 影 响 ( 如 胎 儿 缺 氧 窘 迫 死 亡 ) 试 验 剂 量 有 部 分 静 脉 用 铁 制 剂 建 议 患 者 首 次 使 用 时, 应 接 受 初 始 试 验 剂 量 然 而, 无 准 确 的 数 据 明 确 支 持 试 验 剂 量 具 有 保 护 作 用 试 验 剂 量 可 能 导 致 错 误 的 保 障, 因 为 即 使 试 验 剂 量 阴 性 的 患 者 也 可 能 会 出 现 超 敏 反 应 因 此, 新 患 者 静 脉 用 铁 制 剂 首 次 给 药 前 不 再 推 荐 初 始 试 验 剂 量, 而 是 给 予 风 险 最 小 化 建 议 静 脉 用 铁 剂 每 次 给 药 时 均 需 谨 慎, 即 使 患 者 既 往 给 药 显 示 耐 受 性 良 好 静 脉 用 铁 制 剂 应 按 照 各 具 体 药 品 特 定 的 产 品 信 息 介 绍 的 用 法 用 量 给 药 如 发 生 超 敏 反 应, 医 疗 专 业 人 士 应 立 即 停 止 治 疗, 并 考 虑 给 予 适 当 的 治 疗 ( 来 源 : 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 ) 我 院 2014 年 第 一 季 度 不 良 反 应 总 结 2014 年 第 一 季 度 药 剂 科 共 收 到 上 报 合 格 的 不 良 反 应 报 告 26 例 本 季 度 发 生 不 良 反 应 多 是 注 射 剂, 按 照 药 品 品 种 来 分, 药 物 不 良 反 应 主 要 集 中 于 以 下 几 类 : 一 抗 菌 药 类 1 阿 奇 霉 素 毕 立 枢 ( 头 孢 美 唑 钠 0.5g) 头 孢 西 丁 钠 头 孢 呋 辛 钠 各 3 例 ; 2 头 孢 他 啶 拜 复 乐 各 2 例 ; 3 左 克 ( 左 氧 氟 沙 星 ) 安 灭 菌 ( 阿 莫 西 林 克 拉 维 酸 钾 ) 悉 能 ( 依 替 米 星 0.1g) 曼 奇 ( 克 林 霉 素 磷 酸 酯 ) 各 1 例 ; 4 联 合 用 药 : 头 孢 美 唑 钠 + 曼 奇 1 例 二 其 他 类 1 注 射 剂 : 克 林 澳 3 例 ; 舒 血 宁 1 例 ; 2 口 服 制 剂 : 乐 松 ( 洛 索 洛 芬 钠 ) 1 例 本 季 度 上 报 的 26 例 不 良 反 应 中 有 2 例 出 现 了 危 及 生 命 的 严 重 不 良 反 应, 都 是 静 点 抗 菌 药 时 引 起 得 过 敏 性 休 克, 其 它 是 一 般 常 见 的 不 良 反 应 -20-

严 重 的 不 良 反 应 中 一 例 是 因 患 者 上 呼 吸 道 感 染, 门 诊 给 予 阿 奇 霉 素 注 射 剂 抗 感 染 治 疗, 静 点 第 一 天 患 者 只 是 输 液 部 位 有 疼 痛 感, 无 其 它 不 适, 第 二 天 静 脉 滴 注 约 10 分 钟 时, 患 者 出 现 紫 癜 心 慌 头 晕 大 汗 意 识 丧 失, 血 压 无, 怀 疑 过 敏 性 休 克, 立 即 停 止 输 液, 给 予 肾 上 腺 素 0.5mg 皮 下 注 射, 注 射 后 很 快 意 识 转 清,10 分 钟 后 患 者 症 状 缓 解, 生 命 体 征 恢 复 平 稳 另 一 例 患 儿 因 呼 吸 道 感 染 给 予 注 射 用 头 孢 他 啶 抗 感 染 治 疗, 静 点 约 5 分 钟 时, 患 儿 出 现 皮 肤 瘙 痒 面 色 潮 红 口 周 发 麻, 接 着 出 现 结 膜 充 血, 面 部 颈 部 出 现 红 色 皮 疹, 停 止 原 药 输 液, 给 予 地 塞 米 松 5mg 入 壶, 氯 雷 他 定 10mg 口 服 抗 过 敏 治 疗 后, 皮 疹 缓 解 5 分 钟 后 在 移 动 患 儿 时, 患 儿 突 然 咳 嗽 加 重, 口 周 发 青, 视 物 不 清, 意 识 消 失, 当 时 摸 脉 搏 细 弱, 心 音 弱, 立 即 给 予 肾 上 腺 素 0.5mg 入 壶, 给 药 1 分 钟 后 患 儿 意 识 转 清, 视 物 逐 渐 转 好,10 分 钟 后 心 电 监 护 患 儿 生 命 体 征 恢 复 正 常,2 小 时 后 患 儿 无 不 适, 恢 复 正 常 离 开 医 院 这 2 例 严 重 的 危 及 生 命 的 不 良 反 应 经 过 医 生 的 及 时 抢 救, 患 者 最 终 脱 离 了 危 险 阿 奇 霉 素 引 起 过 敏 性 休 克 的 不 良 反 应 很 少 见, 第 一 例 患 者 第 一 天 静 点 阿 奇 霉 素 注 射 液 没 有 出 现 严 重 不 良 反 应, 第 二 天 再 次 静 点 时 出 现 过 敏 性 休 克 临 床 中 更 少 见, 但 是, 该 患 者 有 青 霉 素 过 敏 史, 因 此 提 醒 临 床 医 师 和 护 士 对 于 有 过 敏 史 的 患 者, 在 输 注 抗 菌 药 时 应 该 时 刻 警 惕, 防 范 严 重 不 良 反 应 的 发 生 另 外, 对 于 出 现 药 物 过 敏 性 休 克 的 病 人, 立 即 及 时 给 予 肾 上 腺 素 注 射 剂 抢 救 非 常 重 要 本 季 度 其 它 不 良 反 应 表 现 多 是 皮 疹, 其 次 是 心 悸 胸 闷 头 痛 头 晕 心 慌 恶 心 呕 吐, 部 分 不 良 反 应 不 排 除 与 单 次 用 药 剂 量 过 大 输 液 时 输 注 速 度 过 快 有 关 近 期 我 院 克 林 澳 注 射 剂 的 不 良 反 应 上 报 了 3 例, 提 醒 临 床 医 师 用 药 时 给 予 关 注 我 院 已 逐 渐 形 成 良 好 的 不 良 反 应 上 报 氛 围, 各 科 主 任 和 临 床 医 师 也 较 为 重 视, 但 现 在 住 院 病 区 上 报 报 表 较 少, 希 望 能 引 起 重 视, 给 与 支 持 药 剂 科 临 床 药 学 室 2014 年 04 月 03 日 -21-

2014 年 第 一 季 度 不 良 反 应 合 格 报 表 明 细 科 室 报 告 人 数 目 怀 疑 药 品 不 良 反 应 名 称 其 仙 过 敏 样 反 应 宁 兰 丁 3 其 仙 过 敏 性 休 克 呼 吸 科 5 例 左 克 耳 鸣 听 力 下 降 王 秀 云 2 毕 立 枢 恶 心 大 汗 安 灭 菌 心 悸 胸 闷 发 热 泌 外 科 2 例 贾 健 2 毕 立 枢 + 曼 奇 头 晕 腹 泻 毕 立 枢 头 晕 眼 喉 痒 朱 莉 丽 1 头 孢 西 丁 钠 胸 闷 憋 气 普 外 科 3 例 头 孢 西 丁 钠 上 肢 皮 疹 陈 振 波 2 头 孢 西 丁 钠 舌 僵 风 湿 2 例 付 爽 1 毕 立 枢 皮 疹 杨 群 智 1 乐 松 双 眼 睑 水 肿 陈 新 平 1 克 林 澳 头 痛 头 胀 神 内 科 4 例 张 慧 英 1 克 林 澳 头 痛 孙 奉 辉 1 舒 血 宁 皮 疹 李 常 红 1 克 林 澳 头 痛 皮 肤 瘙 痒 儿 科 2 例 和 勇 1 头 孢 他 啶 过 敏 性 休 克 陈 晖 1 头 孢 他 啶 皮 疹 安 可 欣 皮 疹 冯 霞 3 悉 能 皮 疹 其 仙 皮 疹 急 诊 内 科 7 例 拜 复 乐 手 抖 乏 力 田 艳 丽 2 安 可 欣 心 悸 董 叶 子 1 拜 复 乐 心 悸 视 物 模 糊 高 屹 1 头 孢 呋 辛 钠 荨 麻 疹 急 诊 外 科 1 例 张 桦 1 曼 奇 腹 痛 合 计 26 药 剂 科 临 床 药 学 室 2014 年 04 月 03 日 -22-

科 普 知 识 何 时 停 药 也 要 听 医 生 的 十 类 药 随 便 停 用 有 危 险 日 常 生 活 中, 有 相 当 一 部 分 人 因 为 过 于 担 心 药 物 的 副 作 用, 不 征 得 医 生 的 同 意, 就 自 行 停 用 药 物 临 床 实 践 表 明, 这 种 做 法 不 仅 可 能 造 成 疾 病 的 反 复 或 进 一 步 恶 化, 而 且 由 于 某 些 药 物 本 身 的 作 用 特 点, 骤 然 停 药 还 会 带 来 其 他 的 不 良 后 果, 有 些 甚 至 有 生 命 危 险 针 对 这 一 问 题, 笔 者 现 将 需 要 逐 步 减 量 的 常 见 10 类 药 物 归 纳 在 此 糖 皮 质 激 素 类 药 糖 皮 质 激 素 类 药 物, 如 常 见 的 强 的 松 地 塞 米 松 等, 能 够 反 馈 性 抑 制 大 脑 垂 体 前 叶 分 泌 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 因 而 长 期 大 量 用 药 后, 可 引 起 肾 上 腺 皮 质 萎 缩 功 能 减 退, 使 得 人 体 自 己 分 泌 糖 皮 质 激 素 减 少 如 果 突 然 停 药, 中 断 了 外 来 的 激 素, 此 时 肾 上 腺 皮 质 来 不 及 做 出 反 应, 内 在 的 糖 皮 质 激 素 分 泌 不 够, 就 会 出 现 肾 上 腺 皮 质 功 能 不 全 的 症 状, 即 反 跳 现 象 表 现 为 恶 心 呕 吐 肌 力 减 弱 低 血 压 低 血 糖 等 症 状, 并 使 原 发 病 复 发 或 恶 化 因 此 停 用 糖 皮 质 激 素 类 药 物 前, 患 者 一 定 要 按 医 生 的 要 求, 逐 渐 减 少 每 日 维 持 量 或 采 用 隔 日 减 药 法 β- 受 体 阻 滞 剂 长 期 服 用 β 受 体 阻 滞 剂, 如 普 纳 洛 尔 美 托 洛 尔 的 患 者, 突 然 停 药 可 引 起 心 脏 内 的 β 受 体 对 儿 茶 酚 胺 的 敏 感 性 增 高 这 会 导 致 患 者 的 血 压 反 跳 性 升 高, 心 绞 痛 加 剧, 甚 至 激 发 心 肌 梗 死, 严 重 者 可 引 发 室 性 心 动 过 速 和 心 脏 猝 死 故 长 期 服 用 此 药 的 患 者, 应 遵 医 嘱 逐 渐 减 量, 减 量 过 程 以 2 周 为 宜 中 枢 神 经 系 统 类 药 物 作 用 于 中 枢 神 经 系 统 类 药 物, 如 镇 静 催 眠 药 抗 抑 郁 药 镇 痛 药 等, 长 期 反 复 应 用 时, 可 产 生 依 赖 性 和 成 瘾 性 如 长 期 用 安 定 来 治 疗 失 眠 时, 药 物 在 体 内 形 成 一 定 的 蓄 积, 会 导 致 药 物 依 赖 突 然 停 用 安 定 后, 可 出 现 反 跳 现 象 和 戒 断 症 状, 患 者 表 现 为 失 眠 焦 虑 兴 奋 心 动 过 速 呕 吐 出 汗 及 震 颤, 甚 至 发 生 惊 厥 为 防 止 在 长 期 应 用 中 枢 神 经 系 统 类 药 物 的 过 程 中 产 生 依 赖 性, 可 采 用 多 种 药 物 交 替 使 用 方 法 或 其 他 的 疗 法 抗 癫 痫 药 -23-

绝 大 多 数 的 癫 痫 病 患 者 用 药 时 间 长, 如 苯 妥 英 钠 氯 硝 西 泮 等, 久 服 后 应 逐 渐 停 药 如 果 突 然 停 用 了, 往 往 会 导 致 癫 痫 频 繁 发 作, 甚 至 出 现 癫 痫 持 续 状 态 另 外, 在 治 疗 过 程 中, 如 果 想 改 用 其 他 新 药, 原 来 的 抗 癫 痫 药 也 不 可 骤 停, 要 与 新 药 同 时 服 用 一 段 时 间 后, 再 逐 步 减 量, 等 到 病 情 完 全 控 制 后, 方 可 彻 底 停 药 抗 癫 痫 药 停 药 非 常 缓 慢, 完 全 停 药 往 往 需 要 1~2 年 抗 甲 亢 药 长 期 服 用 抗 甲 亢 药 的 患 者 骤 然 停 药, 可 导 致 甲 状 腺 功 能 亢 进, 使 甲 状 腺 激 素 分 泌 增 多, 甚 至 出 现 甲 状 腺 危 象 患 者 发 生 高 热 虚 脱 心 衰 肺 水 肿 水 电 解 质 紊 乱, 严 重 时 可 导 致 死 亡 如 果 患 者 甲 亢 症 状 缓 解 或 血 甲 状 腺 激 素 水 平 恢 复 正 常, 可 以 每 2~4 周 减 量 一 次 待 症 状 完 全 消 除, 甲 状 腺 肿 大 突 眼 等 体 征 明 显 好 转 后, 才 能 减 至 最 小 量 维 持 治 疗 在 完 全 停 药 前, 如 有 必 要, 还 可 将 维 持 量 再 减 半 一 次 降 糖 药 如 果 一 旦 血 糖 控 制 正 常, 就 立 即 停 用 降 血 糖 药 物, 可 使 血 糖 浓 度 急 剧 上 升 特 别 是 平 时 应 用 胰 岛 素 注 射 治 疗 的 患 者, 治 疗 显 效 后 如 果 突 然 停 用 胰 岛 素, 有 发 生 酮 症 酸 中 毒, 乃 至 昏 迷 的 危 险 对 于 2 型 糖 尿 病 患 者 手 术 后 需 要 停 用 胰 岛 素 时, 建 议 可 根 据 血 糖 水 平, 逐 渐 减 少 胰 岛 素 的 量, 改 用 口 服 降 糖 药 治 疗 中 枢 降 压 药 中 枢 降 压 药 如 可 乐 定, 有 一 部 分 人 突 然 停 药 后, 可 出 现 血 压 反 射 性 增 高, 可 持 续 数 天, 同 时 还 可 以 伴 有 心 动 过 速 心 律 失 常 头 痛 恶 心 呕 吐 出 汗 焦 虑 等 症 状 因 此, 停 用 可 乐 定 需 在 1~2 周 内 逐 渐 减 量, 同 时 加 以 其 他 降 压 治 疗 抗 乙 肝 病 毒 药 拉 米 夫 定 是 当 前 常 用 的 抗 乙 肝 病 毒 药 物, 该 药 在 治 疗 过 程 中 如 果 突 然 停 服, 三 分 之 一 的 患 者 会 出 现 肝 损 伤, 即 拉 米 夫 定 停 药 后 肝 炎, 表 现 为 患 者 转 氨 酶 会 上 升, 可 能 达 到 正 常 上 限 的 3~10 倍 ; 出 现 黄 疸, 胆 红 素 超 过 正 常 值 2 倍 ; 乙 肝 病 毒 DNA 由 阴 转 阳, 严 重 者 还 可 能 发 生 肝 衰 竭 至 死 亡 建 议 当 肝 功 能 恢 复 正 常, 乙 肝 病 毒 DNA 检 查 为 阴 性,e 抗 原 阳 性 转 为 e 抗 体 阳 性, 并 且 保 持 至 少 半 年 以 上, 此 时 才 可 以 考 虑 逐 渐 停 药 维 生 素 C 长 期 大 剂 量 服 用 维 生 素 C 的 人, 血 液 中 的 维 生 素 C 含 量 反 而 比 正 常 人 低 这 是 因 为, 大 剂 量 维 生 素 C 会 改 变 体 内 调 节 机 制, 加 速 了 维 生 素 C 的 分 解 和 排 泄 当 突 然 停 用 维 生 素 C 时, 机 -24-

体 仍 保 持 加 速 分 解 和 排 泄, 就 会 有 数 天 或 数 月 的 停 药 反 应, 引 起 反 跳 性 维 生 素 C 缺 乏 病 的 症 状 因 此 建 议 逐 日 减 量 至 停 药 长 效 避 孕 药 这 类 药 物 也 不 可 突 然 停 药, 突 然 停 药 不 仅 可 发 生 子 宫 突 破 性 出 血, 还 可 导 致 避 孕 失 败 女 性 要 想 停 药 时, 应 在 月 经 周 期 第 5 日 起 开 始 服 短 效 避 孕 药, 连 续 3 个 月, 作 为 停 用 长 效 避 孕 药 的 过 渡 总 之, 当 患 者 病 情 已 控 制 或 基 本 痊 愈 时, 不 可 自 作 聪 明, 擅 自 停 药 上 述 10 类 药 物 都 需 要 经 过 一 个 逐 渐 减 量 的 阶 段, 观 察 病 情 无 反 复 后, 方 能 完 全 停 用 并 且, 逐 渐 减 量 的 具 体 方 案 需 要 在 医 生 或 药 师 的 指 导 下 方 可 进 行 ( 来 源 : 中 国 医 药 报 ) 七 类 药 吃 了 以 后 别 开 车 大 家 都 知 道 酒 后 不 能 驾 车, 但 是 很 多 人 不 知 道 服 用 了 某 些 药 物 后 也 不 宜 驾 车, 特 别 是 不 宜 驾 车 旅 游 因 为 一 些 药 物 可 以 导 致 嗜 睡 眩 晕 或 视 物 模 糊, 药 驾 的 危 险 堪 比 酒 驾 那 么, 服 用 了 哪 些 药 物 不 宜 立 刻 开 车 出 行 呢? 抗 组 胺 药 这 类 药 物 包 括 扑 尔 敏 赛 赓 啶 苯 海 拉 明 等 其 主 要 对 中 枢 神 经 有 明 显 的 抑 制 作 用, 常 常 有 嗜 睡 眩 晕 头 痛 乏 力 颤 抖 耳 鸣 和 幻 觉 等 副 作 用 抗 抑 郁 焦 虑 类 药 这 类 药 物 有 丙 咪 嗪 等, 服 用 后 会 导 致 人 昏 昏 欲 睡 乏 力 镇 静 催 眠 类 药 这 类 药 物 包 括 安 定 硝 基 安 宁 苯 巴 比 妥 等, 可 对 人 产 生 镇 静 催 眠 和 抗 惊 厥 的 作 用 解 热 镇 痛 药 这 类 药 物 有 阿 司 匹 林 非 那 西 汀 氨 基 比 林 等 服 用 此 类 药 后 有 些 人 会 出 现 听 力 减 退 大 量 出 汗 甚 至 虚 脱 抗 高 血 压 药 这 类 药 物 包 括 利 血 平 优 降 宁 等, 服 用 后 有 时 会 伴 有 头 痛 眩 晕 和 嗜 睡 等 抗 心 绞 痛 类 药 这 类 药 物 包 括 心 得 安 心 痛 定 消 心 痛 等, 服 用 后 会 扩 张 血 管 从 而 导 致 头 痛, 使 人 难 以 集 中 精 神 降 血 糖 类 药 这 类 药 物 有 优 降 糖 达 美 康 等, 服 用 后 能 引 起 疲 倦 头 晕 等 不 适 建 议 大 家 服 药 前 仔 细 阅 读 药 品 说 明 书, 一 般 相 关 药 品 都 会 在 药 盒 或 说 明 书 上 标 注 服 药 期 请 勿 驾 车 等 提 示 ( 来 源 : 健 康 报 ) -25-

中 成 药 使 用 6 误 区 中 成 药 以 其 疗 效 确 切 应 用 方 便 易 于 携 带 保 存 而 深 受 欢 迎 由 于 中 成 药 品 种 繁 多 剂 型 复 杂 配 方 不 同 疗 效 有 别, 若 用 之 得 当, 可 迅 速 奏 效 ; 反 之, 轻 则 浪 费 药 品 或 贻 误 病 情, 重 则 损 伤 机 体 甚 至 危 及 生 命 以 下 是 中 成 药 使 用 常 见 误 区 : 把 补 益 类 中 成 药 当 营 养 品 补 益 类 药 物 有 补 阳 补 气 补 血 补 阴 之 不 同, 分 别 适 用 于 不 同 的 人 群 应 用 补 益 药 应 遵 循 虚 则 补 之 的 原 则, 要 注 意 防 止 不 当 补 而 误 补 和 避 免 当 补 而 补 之 不 当 补 气 补 阳 药 多 温 燥 易 助 火 生 热, 补 血 补 阴 药 易 滋 腻 碍 胃 如 高 血 压 患 者 甚 至 健 康 人 服 用 过 量 人 参, 可 能 出 现 滥 用 人 参 综 合 征 ; 痰 湿 体 质 者 选 用 六 味 地 黄 丸 阿 胶 等 来 滋 补 身 体, 则 可 能 出 现 腹 胀 等 症 状 中 成 药 没 有 副 作 用 是 药 三 分 毒, 药 品 本 身 是 一 把 双 刃 剑, 在 发 挥 治 疗 作 用 的 同 时, 必 然 存 在 一 些 不 良 反 应, 中 成 药 当 然 不 例 外 若 使 用 不 当, 也 会 出 现 一 定 的 毒 副 作 用 另 外, 有 些 中 成 药 本 身 含 有 毒 成 分, 如 大 活 络 丸 含 草 乌, 补 肾 益 脑 丸 柏 子 养 心 丸 含 朱 砂 等 这 些 药 物 一 定 要 在 中 医 师 或 中 药 师 的 指 导 下 服 用 剂 量 随 意 用 中 成 药 的 用 量 应 以 药 物 的 性 质 患 者 的 病 情 及 个 体 差 异 等 诸 多 因 素, 综 合 分 析 而 定 如 果 不 了 解 药 物 的 成 分, 尤 其 是 含 有 毒 性 成 分 的 中 成 药, 随 意 加 大 剂 量, 不 但 无 法 达 到 治 疗 目 的, 反 而 可 能 出 现 较 为 严 重 的 不 良 反 应 随 意 选 择 剂 型 中 成 药 剂 型 十 分 丰 富, 每 种 剂 型 各 有 自 己 的 适 用 范 围, 临 床 需 合 理 选 择 如 丸 片 剂 吸 收 慢 而 作 用 持 久, 适 用 于 轻 慢 性 病 患 者 ; 冲 剂 散 剂 吸 收 较 快, 适 用 于 急 性 病 患 者 ; 浸 膏 剂 通 常 以 滋 补 为 主 ; 注 射 剂 因 作 用 快 吸 收 迅 速, 适 用 于 重 症 和 急 救 或 不 能 口 服 的 患 者 疾 病 复 杂 时, 可 以 联 合 用 药 包 括 中 成 药 与 汤 药 不 同 的 中 成 药 中 成 药 与 西 药 等 在 联 合 用 药 时, 要 仔 细 阅 读 说 明 书, 了 解 其 成 分, 避 免 含 十 八 反 的 中 成 药 联 合 应 用 例 如 消 渴 丸 是 含 有 西 药 格 列 本 脲 的 降 糖 中 成 药, 若 随 意 与 其 他 降 糖 西 药 合 用, 可 能 出 现 血 糖 过 低 等 严 重 不 良 反 应 总 之, 使 用 中 成 药, 要 符 合 选 用 的 条 件, 用 适 当 的 药 物 适 当 的 剂 量 及 疗 程 适 当 的 患 者 适 当 的 患 者 信 息 等 应 避 免 药 品 浪 费, 合 理 使 用 中 成 药 来 源 : 中 国 中 医 药 报 -26-

口 服 降 糖 药 的 正 确 服 用 方 法 由 于 口 服 降 糖 药 的 作 用 机 制 不 同, 起 效 的 时 间 不 同, 用 药 剂 量 各 有 千 秋, 个 性 化 的 服 药 要 求 也 有 所 差 异 但 根 据 一 些 人 群 问 答 表 式 调 查 的 结 果 显 示, 糖 尿 病 患 者 正 确 服 药 的 人 数 不 到 1/2, 因 服 药 方 法 不 当 影 响 疗 效 的 临 床 比 较 常 见 从 临 床 药 师 的 角 度 帮 助 糖 尿 病 患 者 正 确 掌 握 口 服 降 糖 药 的 服 用 方 法 有 很 重 要 的 意 义 1 胰 岛 素 促 泌 剂, 包 括 磺 酰 脲 类 和 格 列 奈 类, 主 要 作 用 是 通 过 促 进 胰 岛? 细 胞 释 放 胰 岛 素 而 降 低 血 糖 如 果 用 药 量 过 大 造 成 胰 岛 素 释 放 过 多, 会 引 起 低 血 糖 ; 如 果 胰 岛 细 胞 功 能 衰 竭 已 经 不 能 或 很 少 能 合 成 和 储 存 胰 岛 素, 这 类 药 物 就 很 难 产 生 降 血 糖 的 作 用, 需 要 改 用 或 合 用 胰 岛 素 治 疗 磺 酰 脲 类 是 应 用 时 间 最 长 目 前 品 种 最 多 的 降 糖 药, 口 服 后 大 约 15 30 分 钟 才 会 有 较 多 胰 岛 素 释 放, 所 以 一 般 需 在 饭 前 20 30 分 钟 服 药 格 列 奈 类 药 物 促 进 胰 岛 素 释 放 的 作 用 发 挥 很 快, 仅 需 10 分 钟 左 右, 与 进 餐 同 时 服 用 即 可 2 格 列 酮 类 降 糖 药 亦 称 胰 岛 素 增 敏 剂, 主 要 通 过 增 强 胰 岛 素 的 效 用 改 善 糖 代 谢 水 平 该 类 药 物 在 肌 肉 脂 肪 肝 脏 细 胞 内 调 节 胰 岛 素 的 功 效, 发 挥 降 血 糖 效 用 约 在 服 药 后 2 3 周, 停 药 后 维 持 作 用 也 有 2 3 周, 不 直 接 影 响 服 药 当 时 的 血 糖, 单 独 应 用 不 会 发 生 低 血 糖, 每 天 选 择 方 便 的 时 间 ( 空 腹 为 好 ) 定 时 服 药 就 好 由 于 同 时 增 加 了 胰 岛 素 的 水 钠 潴 留 作 用, 一 些 敏 感 的 患 者 会 出 现 浮 肿, 心 功 能 不 全 者 会 加 重 心 脏 负 担 ; 因 增 加 了 胰 岛 素 促 进 糖 的 利 用 和 储 存, 有 帮 助 多 食 者 脂 肪 存 积 增 加 体 重 的 作 用 用 该 类 药 物 治 疗 者 应 该 低 盐 饮 食, 控 制 食 量, 可 以 辅 用 二 甲 双 胍 控 制 体 重 增 加 已 有 格 列 酮 类 加 二 甲 双 胍 的 合 剂 3 双 胍 类 降 糖 药, 主 要 通 过 抑 制 肝 脏 来 源 的 内 生 糖 促 进 葡 萄 糖 的 无 氧 酵 解 ( 增 加 乳 酸 的 生 成 和 利 用 ) 抑 制 食 欲 减 少 食 物 的 吸 收, 多 种 机 制 共 同 降 低 血 糖, 并 有 减 体 重 的 作 用 单 药 服 用 不 会 发 生 低 血 糖, 主 要 副 作 用 是 胃 肠 道 反 应, 可 有 恶 心 腹 痛 腹 泻 食 欲 降 低 等, 仅 在 部 分 患 者 服 药 初 期 出 现, 腹 泻 明 显 者 需 停 药 改 用 其 他 药 物 治 疗, 大 多 数 人 都 能 很 好 耐 受 对 肥 胖 患 者 最 好, 有 减 轻 体 重 的 作 用 存 在 缺 氧 性 疾 病 ( 心 肺 功 能 异 常 重 度 贫 血 者 ) 时, 会 增 加 无 氧 酵 解 的 过 程, 增 加 乳 酸 生 成 ; 肾 脏 功 能 不 全 时, 影 响 双 胍 药 物 的 排 出, 有 增 加 乳 酸 酸 中 毒 发 生 的 危 险, 尤 其 是 苯 乙 双 胍 ( 是 二 甲 双 胍 的 2000 倍 ) 存 在 这 两 种 情 况 时 不 宜 再 用 双 胍 药 物, 老 年 患 者 不 用 苯 乙 双 胍 由 于 包 装 剂 型 不 同, 肠 溶 片 可 饭 前 服 用, 其 他 可 在 饭 中 或 饭 后 即 服, 原 则 上 不 吃 饭 时 不 服 药 -27-

4 α 糖 苷 酶 抑 制 剂, 主 要 通 过 抑 制 胃 肠 道 中 消 化 糖 类 食 物 的 α 糖 苷 酶 活 性, 达 到 减 缓 食 物 中 的 糖 类 食 物 消 化 分 解 的 过 程, 主 要 降 低 餐 后 血 糖 的 峰 值, 也 可 以 用 于 糖 尿 病 前 期 患 者 的 预 防 性 治 疗 主 要 副 作 用 是 腹 胀 排 气 增 多, 可 以 从 小 剂 量 开 始 ( 每 日 1 片,3 4 天 增 加 1 片 ) 逐 渐 增 加 至 治 疗 剂 量 服 用 方 法 是 与 每 餐 第 1 口 主 食 一 同 吞 服 或 嚼 服 这 类 药 物 主 要 在 肠 道 发 挥 作 用, 几 乎 不 进 入 人 体 内 单 药 治 疗 不 会 发 生 低 血 糖, 联 合 胰 岛 素 促 泌 剂 治 疗 发 生 低 血 糖 时, 由 于 药 物 对 糖 类 食 物 消 化 分 解 的 作 用 被 抑 制, 进 食 饼 干 等 食 物 不 能 转 成 葡 萄 糖 也 不 能 缓 解 低 血 糖 此 时 只 能 进 食 葡 萄 糖 制 品 才 能 纠 正 低 血 糖 口 服 药 片 中 实 际 的 药 物 剂 量 体 积 很 小, 主 要 是 称 为 赋 形 剂 的 物 质, 这 种 物 质 的 优 劣 对 药 物 口 服 后 的 吸 收 影 响 很 大 例 如 二 甲 双 胍, 格 华 止 的 赋 形 剂 溶 解 于 水 中 的 分 解 速 度 就 很 快, 但 仅 3 元 左 右 一 瓶 的 二 甲 双 胍 在 胃 肠 道 崩 解 速 度 很 慢, 最 好 是 在 饭 前 嚼 服 才 能 促 进 药 物 起 效 凡 是 遇 到 原 有 降 糖 药 片 调 换 出 处 或 批 号 时 一 定 要 注 意 观 察 疗 效 有 否 不 同, 以 便 适 当 调 整 一 下 剂 量 新 型 包 装 的 缓 释 和 控 释 片, 都 采 用 了 特 殊 结 构 的 控 制 药 物 释 放 的 技 术, 与 以 前 的 分 散 片 不 同 尤 其 是 控 释 片 最 好 不 要 掰 开 服 用, 掰 开 服 用 就 等 于 原 来 的 分 散 片 新 型 包 装 的 优 点 一 是 服 用 方 法 简 便, 一 日 一 次 服 用 即 可 ; 二 是 药 物 吸 收 剂 量 平 稳, 维 持 时 间 长, 不 易 发 生 低 血 糖 口 服 降 糖 药 的 服 用 时 间 注 意 上 面 所 述, 遇 到 忘 服 或 漏 服 的 情 况 时 如 发 现 的 时 间 在 进 餐 后 2 小 时 之 内 可 以 直 接 补 上, 超 过 2 小 时 的 短 效 药 ( 阿 卡 波 糖 ) 就 不 必 再 补, 长 效 每 日 一 次 的 药 还 要 补 服 降 糖 药 与 饮 食 量 和 运 动 量 之 间 有 一 个 三 者 平 衡 的 关 系, 哪 一 个 因 素 变 化 都 会 影 响 到 血 糖 的 波 动 这 也 是 血 糖 控 制 比 血 压 血 脂 控 制 还 难 的 重 要 因 素 平 时 在 血 糖 自 我 监 测 的 基 础 上 注 意 了 解 会 影 响 血 糖 波 动 的 因 素, 并 学 会 在 变 化 的 生 活 方 式 中 适 当 调 整 降 糖 药 的 用 量, 如 在 逢 年 节 生 日 是 略 多 吃 一 口 时 增 加 一 点 降 糖 药 (1 片 二 甲 双 胍,1 片 阿 卡 波 糖, 半 片 瑞 格 列 奈 ) 是 合 理 的 但 为 了 多 吃 而 多 用 药 则 会 增 加 体 重, 血 糖 也 会 增 加, 这 就 不 在 情 理 之 中 了 ( 来 源 : 中 国 药 学 会 ) -28-