第 一 篇 流 感 病 毒 流 行 性 感 冒 病 毒 簡 稱 流 感 病 毒, 每 年 在 人 與 人 之 間 或 多 或 少 都 會 造 成 流 行 或 大 流 行, 甚 至 造 成 大 禍 害, 例 如 1918 年 的 西 班 牙 型 流 感 流 感 病 毒 在 自 然 界 除 了 人 類 之 外, 也 可 能 感 染 其 他 動 物, 特 別 是 在 鳥 類 之 間 傳 播 的 流 感 病 毒 若 傳 給 人, 而 人 們 又 無 此 種 病 毒 的 抗 體 時, 便 很 容 易 引 發 全 球 性 的 大 流 行 一 般 全 球 大 範 圍 的 流 感 每 20 年 到 50 年 爆 發 一 次, 然 而 二 十 世 紀 人 類 就 遭 遇 過 三 次 流 感 大 流 行, 分 別 在 1918 年 1957 年 及 1968 年, 這 三 次 都 與 禽 流 感 有 關, 其 中 1918 年 西 班 牙 型 流 感 曾 造 成 2-4 千 萬 人 死 亡 1997 年 H5N1 流 感 病 毒 首 度 於 香 港 爆 發 流 行, 造 成 18 人 感 染, 其 中 6 人 死 亡 ; 由 於 香 港 政 府 當 機 立 斷 撲 殺 所 有 的 雞 隻, 因 而 未 造 成 重 大 禍 害 其 實 其 後 幾 年, 都 曾 出 現 禽 流 感 病 毒 的 蹤 跡, 但 都 未 發 現 有 人 類 被 感 染 殊 不 知 此 病 毒 在 此 期 間 卻 悄 悄 地 變 種 了, 終 於 在 2003 年 元 月 於 中 國 大 陸 再 度 造 成 4 人 感 染 2 人 死 亡 的 悲 劇, 此 種 變 種 病 毒 不 僅 能 由 禽 鳥 傳 給 人 且 奪 命 的 時 間 - 1 -
遠 比 原 來 的 病 毒 株 更 短 更 快 速, 因 而 引 起 流 感 病 毒 學 者 憂 心 此 病 毒 之 變 異 性, 是 否 會 造 成 全 球 性 大 流 行 另 又 2009 年 3 月 於 墨 西 哥 發 現 第 一 例 的 新 型 流 感 病 毒 H1N1 後 依 據 世 界 衛 生 組 織 (WHO) 公 佈 資 料, 截 至 2010 年 1 月, 各 地 區 H1N1 新 型 流 感 死 亡 案 例 數 量 已 由 8 月 下 旬 的 1,799 個 以 上 案 例 攀 升 到 超 過 14,711 起 死 亡 案 例, 目 前 新 型 流 感 病 毒 的 產 生 在 人 類 尚 無 抗 體 及 無 疫 苗 研 發 出 來 的 窘 境 下, 現 階 段 及 早 做 好 因 應 的 防 範 措 施 為 最 重 要 的 防 疫 課 題 一 流 感 病 毒 的 流 行 病 學 自 1700 年 開 始 每 世 紀 大 約 會 發 生 三 次 全 球 性 A 型 流 感 大 流 行, 其 特 徵 為 具 有 較 高 罹 病 率 及 死 亡 率, 亦 造 成 社 會 分 裂 和 經 濟 損 傷 禽 流 感 最 早 於 1878 年 發 生 於 義 大 利, 歷 史 上 又 稱 為 雞 瘟 (Fowl Plague) 隨 後, 在 其 他 歐 洲 國 家 南 美 及 東 南 亞 美 國 和 蘇 聯 等 國 也 有 零 星 案 例 發 生, 現 在 則 幾 乎 已 遍 佈 世 界 各 地 流 感 的 流 行 是 具 有 季 節 性 的, 大 部 分 發 生 於 春 天 及 冬 天 交 替 時 節, 若 以 南 北 - 2 -
半 球 而 言 分 別 於 四 月 到 九 月 及 十 月 到 隔 年 四 月 為 爆 發 流 行 性 感 冒 全 盛 時 期 另 外 每 年 還 會 有 一 次 比 較 小 型 的 夏 季 流 感 (Summer flu), 通 常 發 生 在 春 天 跟 夏 天 交 界 的 季 節, 但 此 季 節 的 流 行 會 比 較 小, 通 常 出 現 在 比 較 擁 擠 的 環 境 中 B 型 流 感 通 常 每 二 年 至 四 年 會 造 成 一 次 流 行 A 型 流 感 病 毒 可 感 染 人 豬 馬, 而 在 鳥 類 則 有 雞 火 雞 及 水 禽 類 如 鴨 鵝 等, 以 雞 火 雞 和 某 些 野 禽 最 容 易 感 染, 有 時 還 會 發 生 大 批 禽 類 死 亡 的 現 象, 因 而 造 成 嚴 重 的 經 濟 損 失 禽 流 感 病 毒 的 定 義 為 傳 染 鳥 類 的 流 感 病 毒 稱 之 第 一 個 與 呼 吸 道 疾 病 有 關 的 H5N1 型 流 感 病 毒 案 例, 發 生 於 1997 年 香 港 爆 發 高 致 病 性 禽 流 感 時, 導 致 18 個 感 染 案 例 此 次 流 感 是 屬 於 高 死 亡 率 (33%) 高 肺 炎 發 生 率 (61%) 及 高 加 護 病 房 照 護 率 (51%) 在 2003 年 晚 期 一 直 持 續 至 2005 年, 高 致 病 性 H5N1 的 流 感 病 毒 在 無 預 警 狀 況 下, 爆 發 多 起 家 禽 間 廣 泛 性 的 感 染, 其 範 圍 橫 跨 高 棉 中 國 大 陸 印 尼 馬 來 西 亞 泰 國 越 南 俄 羅 斯 哈 薩 克 及 蒙 古 等 亞 洲 地 區 於 俄 羅 斯 及 中 國 大 陸 也 從 數 - 3 -
種 遷 移 水 鳥 中 分 離 出 H5N1 的 流 感 病 毒, 因 此 遷 移 鳥 類 於 地 理 版 圖 上 的 感 染 傳 播 扮 演 一 個 重 要 角 色 泰 國 越 南 印 尼 及 高 棉 等 國 證 實 有 人 類 H5N1 的 病 毒, 根 據 世 界 衛 生 組 織 的 統 計, 全 世 界 至 2007 年 已 有 超 過 300 個 案 例, 致 死 率 接 近 60% 由 於 在 1997 年 所 發 現 的 人 類 H5N1 流 感 病 毒 發 生 抗 原 性 基 因 的 改 變, 造 成 在 目 前 環 境 中 流 通 的 H5N1 變 種, 從 1997 年 及 2003 至 2005 間 分 離 出 血 球 凝 集 素 基 因 之 間 氨 基 酸 序 列 和 抗 原 基 因 有 明 顯 的 差 異 近 幾 年 來 在 亞 洲 荷 蘭 及 英 國 哥 倫 比 亞 等 地, 從 禽 傳 人 的 案 例 報 告 中 發 現 不 同 亞 型 的 禽 流 感 病 毒, 而 且 使 得 人 傳 人 的 機 率 逐 漸 增 加 所 以 病 毒 若 一 直 進 行 突 變 及 基 因 重 組, 則 人 類 將 面 臨 一 場 浩 劫 另 一 也 屬 於 A 型 流 感 病 毒 的 H1N1, 曾 於 1918-1919 年 間 大 流 行, 造 成 全 世 界 約 2000 萬 人 感 染,2009 年 3 至 4 月, 墨 西 哥 再 次 爆 發 H1N1 疫 情, 導 致 過 百 人 感 染, 其 後 疫 情 傳 播 到 全 世 界 2009 年 4 月 30 日 凌 晨, 世 界 衛 生 組 織 把 全 球 流 感 大 流 行 警 告 級 別 提 高 到 第 五 級 2009 年 6 月 11 日, 世 界 衛 生 組 織 將 全 球 流 感 大 流 行 警 告 級 別 提 升 至 最 高 等 級 第 六 級 - 4 -
根 據 美 國 政 府 官 方 統 計 顯 示, 截 至 2009 年 九 月 四 日 止, 全 球 感 染 人 數 達 到 315,744 人, 死 亡 人 數 約 3,300 人, 帄 均 每 百 萬 人 口 有 46 人 感 染, 致 死 率 ( 死 亡 人 數 / 感 染 人 數 ) 約 1.05% 北 半 球 溫 帶 H1N1 新 型 流 感 病 毒 活 躍 且 廣 泛 流 行, 北 美 地 區 較 為 嚴 重, 美 國 確 定 病 例 人 數 47,957 人 墨 西 哥 21,664 人 加 拿 大 12,038 人 ; 亞 洲 地 區 以 泰 國 16,876 人 為 最 多, 其 次 日 本 8,874 人, 中 國 大 陸 3,981 人 台 灣 1,730 人 南 半 球 國 家 疫 情 亦 不 容 小 覷, 澳 洲 地 區 病 例 數 為 35,444 人 南 美 洲 如 巴 西 阿 根 廷 等 國 家 感 染 人 數 皆 約 10,000 人 左 右 ( 圖 一 ) - 5 -
圖 一 H1N1 疫 情 全 球 分 布 圖 (www.america.gov/h1n1_flu.html 美 國 政 府 官 方 統 計 僅 截 至 2009 年 9 月 ) 二 流 感 病 毒 的 構 造 流 感 病 毒 屬 於 正 黏 液 病 毒 科 (Orthomyxoviruses), 其 外 套 膜 上 有 二 種 醣 蛋 白, 分 別 為 血 球 凝 集 素 (hemagglutinin; HA) 和 神 經 胺 酸 酶 (neuraminidase; NA) 及 內 部 具 有 核 蛋 白 (nucleoprotein; NP) 與 基 質 蛋 白 (matrix; M), 依 抗 原 的 不 同 可 分 為 A B 及 C 等 三 型 A 型 流 感 病 毒 是 由 9 種 蛋 白 質 構 成, 其 中 血 球 凝 集 素 神 經 胺 酸 - 6 -
酶 及 M2 蛋 白 質 存 在 於 病 毒 表 面 ;M1 蛋 白 質 則 存 在 於 病 毒 的 內 側 表 面, 是 病 毒 的 內 襯 構 造, 有 強 化 病 毒 體 的 作 用 ; 其 內 部 病 毒 基 因 體 是 由 8 條 單 股 RNA 核 蛋 白 (NP) 及 三 種 聚 合 酶 (polymerase)pa PB1 PB2 與 RNA 核 酸 複 合 體 (RNP) 所 形 成 ( 圖 二 ) 血 球 凝 集 素 是 一 種 病 毒 結 合 蛋 白, 會 附 著 於 細 胞 表 面 的 唾 液 酸 接 受 體 (sialic acid receptor), 它 可 促 使 病 毒 進 入 宿 主 細 胞 內 大 量 複 製, 同 時 可 和 人 類 雞 和 天 竺 鼠 的 紅 血 球 發 生 凝 集 作 用, 除 此 之 外 它 也 可 促 使 中 和 抗 體 的 作 用 產 生 神 經 胺 酸 酶 本 身 具 有 酵 素 活 性, 能 切 斷 醣 蛋 白 及 細 胞 接 受 體 上 的 唾 液 酸, 避 免 病 毒 聚 集 成 塊, 同 時 也 能 促 進 病 毒 自 細 胞 釋 出 M2 蛋 白 質 的 主 要 功 能 是 被 視 為 是 一 個 離 子 通 道 (ion channel), 可 調 整 病 毒 早 期 複 製 期 間 的 內 在 酸 鹼 值 (ph) - 7 -
圖 二 流 感 疫 苗 結 構 圖 三 病 原 學 血 球 凝 集 素 蛋 白 質 的 構 造 是 決 定 流 感 病 毒 病 原 性 的 主 要 因 素 之 一 它 是 一 種 醣 蛋 白 質, 存 在 於 流 感 病 毒 粒 子 的 表 面, 可 辨 識 細 胞 表 面 的 唾 液 酸 並 與 之 結 合, 之 後 病 毒 套 膜 再 與 細 胞 膜 發 生 融 合 作 用 所 有 的 流 感 病 毒 之 血 球 凝 集 素 蛋 白 質 都 是 在 感 染 細 胞 內 合 成 單 股 的 多 胜 肽 - 8 -
(HA0) 後, 再 藉 由 細 胞 之 蛋 白 質 酵 素 裂 解 成 HA1 及 HA2 兩 個 次 單 位 ( 即 HA 的 分 裂 ) 此 步 驟 是 流 感 病 毒 增 殖 所 必 需 途 徑 因 為 流 感 病 毒 必 頇 藉 血 球 凝 集 素 蛋 白 與 細 胞 結 合, 因 此 HA2 分 子 N 端 的 疏 水 區 必 頇 裸 露 出 來, 病 毒 的 套 膜 才 能 與 細 胞 膜 發 生 融 合 若 血 球 凝 集 素 蛋 白 質 無 法 裂 解 流 感 病 毒, 則 不 能 感 染 細 胞 血 球 凝 集 素 蛋 白 質 的 裂 解 能 力 與 流 感 病 毒 病 原 之 間 的 關 係, 在 流 感 病 毒 已 有 充 分 的 研 究, 流 感 病 毒 依 其 病 原 性 的 不 同 可 分 為 強 毒 型 與 弱 毒 型 兩 種 弱 毒 型 的 流 感 病 毒 只 能 在 雞 隻 的 呼 吸 道 及 腸 道 增 殖, 並 不 會 殺 死 雞 隻 但 是, 強 毒 型 的 流 感 病 毒 則 可 在 腦 部 及 全 身 器 官 細 胞 增 殖, 所 以 它 是 一 種 致 命 性 的 感 染 在 強 毒 型 流 感 病 毒 中, 血 球 凝 集 素 蛋 白 質 的 裂 解 部 位 是 在 鹼 基 性 胺 基 酸 連 續 序 列 中 的 精 胺 酸 (Arginine) 或 賴 胺 酸 (Lysine) 由 於 它 存 在 於 全 身 含 有 嘌 呤 (purine) 或 PC6 的 蛋 白 質 分 解 酵 素 分 解 組 織 中 所 以 強 毒 型 流 感 病 毒 可 感 染 全 身 器 官 的 組 織 並 進 行 增 殖 現 象 相 反 地, 弱 毒 型 流 感 病 毒 的 血 球 凝 集 素 蛋 白 質 的 裂 解 部 位, 在 鹼 基 性 胺 基 酸 序 列 不 - 9 -
具 連 續 性, 因 此 蛋 白 質 分 解 酵 素 相 當 有 限, 所 以 無 法 有 效 的 分 解 HA 蛋 白 質 又 由 於 這 些 蛋 白 質 分 解 酵 素 只 存 在 於 呼 吸 道 及 腸 道 換 言 之, 弱 毒 型 流 感 病 毒 只 能 在 呼 吸 道 及 腸 道 增 殖 所 以, 弱 毒 型 流 感 病 毒 只 能 在 家 禽 本 身 造 成 全 身 性 或 局 部 性 感 染, 這 是 因 為 病 毒 的 病 原 受 到 血 球 凝 集 素 控 制 之 故 從 人 體 所 分 離 出 來 的 所 有 流 感 病 毒 之 血 球 凝 集 素 蛋 白 質 都 和 所 有 的 弱 毒 型 流 感 病 毒 類 似, 因 此 不 會 在 人 體 造 成 全 身 性 感 染 但 是,H5N1 流 感 病 毒 的 血 球 凝 集 素 蛋 白 質 卻 是 屬 於 強 毒 型, 在 人 類 顯 示 出 高 死 亡 率, 其 症 狀 也 較 一 般 流 感 嚴 重 但 是 H5N1 流 感 病 毒 在 人 類 是 否 也 和 鳥 類 一 樣 可 造 成 全 身 性 感 染 目 前 尚 不 清 楚 一 般 的 流 行 性 感 冒 病 毒 與 禽 流 感 病 毒 到 底 有 何 差 別? 流 行 性 感 冒 病 毒 目 前 分 成 A B C 三 型 A 型 流 感 病 毒 依 其 表 面 抗 原 : 紅 血 球 凝 集 素 (hemagglutinin, H) 及 神 經 胺 酸 酶 (neuraminidase, N) 再 細 分 成 很 多 亞 型, 目 前 已 知 有 16 種 H 抗 原 (H1~H16) 及 9 種 N 抗 原 (N1~N9);B 型 流 感 病 毒 並 沒 有 亞 型 的 區 分 ;C 型 由 於 抗 - 10 -
原 很 穩 定, 致 病 能 力 較 低, 較 不 易 引 起 流 行, 故 比 較 不 被 重 視 由 於 A 型 與 B 型 的 抗 原 較 易 引 起 變 化, 故 幾 乎 每 年 流 行,B 型 僅 感 染 人, 而 A 型 除 了 對 人 具 感 染 能 力 之 外, 還 可 從 許 多 動 物 的 身 上 分 離 出 來, 包 括 鳥 雞 鴨 豬 鯨 馬 海 豹 等 在 16 種 不 同 的 H 抗 原 體 中, H1~H3 及 N1~N2 最 常 發 生 在 人 類 身 上, 至 於 其 他 類 型 H4~H16 則 只 有 在 禽 畜 身 上 找 到, 所 以 發 生 在 禽 類 流 行 病 毒 即 所 謂 禽 流 感, 專 家 一 般 認 為 禽 流 感 之 傳 播, 中 間 媒 介 是 一 重 要 關 鍵, 而 且 不 至 於 直 接 從 禽 類 ( 如 鳥 雞 鴨 等 ) 傳 播 到 人 身 上 但 直 到 1997 年, 香 港 出 現 首 例 致 死 的 人 類 感 染 禽 流 感 病 毒 病 例, 並 證 實 是 H5N1 病 毒, 引 起 世 界 關 注 禽 流 感 病 毒 會 從 禽 類 直 接 傳 播 給 人 類 從 1997 開 始, 科 學 家 陸 續 發 現 H7 與 H9 之 人 類 感 染 案 例, 幸 而 H5 H7 及 H9 之 流 感 病 毒 並 無 法 在 人 與 人 之 間 傳 播, 只 有 直 接 接 觸 禽 鳥 的 人 才 會 從 禽 鳥 身 上 感 染, 由 於 人 禽 關 係 密 切 這 些 案 例 足 以 證 明 人 禽 或 人 畜 之 間 的 保 護 牆 已 經 出 現 缺 口 最 近 發 現 的 H5N1 病 毒 比 早 期 發 現 的 H5N1 病 毒, 對 於 人 類 及 鳥 類 呈 現 更 高 的 致 病 性, - 11 -
所 以 若 未 來 這 些 H5N1 病 毒 株 的 基 因 引 起 重 組 的 時 候, 可 能 會 引 發 一 場 全 球 性 的 流 感 大 流 行, 將 會 是 人 類 的 浩 劫 1980 年 世 界 衛 生 組 織 (WHO) 頒 佈 了 一 個 針 對 新 的 A 型 流 感 病 毒 的 標 準 命 名 法, 包 括 流 感 病 毒 型 別 宿 主 來 源 分 離 地 點 病 毒 序 號 分 離 的 年 代 和 亞 型 區 分 在 括 弧 內, 例 如 : A/ 鴨 / 越 南 /11/2004(H5N1)[ A/Duck/Vietnam/11/2004 (H5N1)] 病 毒 對 熱 的 抵 抗 力 較 低,60 10 分 鐘,70 2 分 鐘 即 可 減 弱 其 毒 性, 普 通 消 毒 劑 能 很 快 將 它 殺 死, 低 溫 冷 凍 或 甘 油 保 存 則 可 使 病 毒 存 活 數 年 A 型 禽 流 感 各 亞 型 病 毒 株 對 禽 類 的 致 病 力 是 不 同 的, 雖 然 歷 史 上 高 致 病 性 的 禽 流 感 都 是 由 H5 和 H7 引 起 的, 但 並 非 所 有 的 H5 和 H7 都 是 強 毒 株 A 型 流 感 病 毒 是 經 由 受 感 染 的 鳥 類 唾 液 鼻 涕 和 糞 便 中 散 發 病 毒 當 易 受 感 染 的 鳥 類 接 觸 到 來 自 受 污 染 的 病 鳥 排 泄 物 質 時, 禽 流 感 病 毒 便 在 鳥 類 當 中 傳 播 人 們 相 信 多 數 感 染 H5N1 的 病 例 均 起 因 於 與 感 染 的 家 禽 或 與 - 12 -
污 染 的 表 面 有 過 接 觸, 由 於 其 宿 主 範 圍 非 常 廣, 故 可 感 染 各 種 動 物, 但 是 並 非 相 同 的 流 感 病 毒 均 可 感 染 所 有 的 動 物 至 於 流 感 病 毒 感 染 何 種 動 物 係 由 病 毒 及 動 物 種 類 所 具 有 的 特 定 受 體 來 決 定 基 本 上, 在 海 鳥 等 水 禽 類 均 可 分 離 到 所 有 的 亞 型 流 感 病 毒, 但 在 人 類 及 其 他 動 物 則 只 能 分 離 到 特 定 的 亞 型 流 感 病 毒 例 如 1918 年 爆 發 大 流 行 的 西 班 牙 型 流 感 (H1N1) 病 毒, 不 僅 造 成 健 壯 的 年 輕 族 群 死 亡, 同 樣 地, 就 連 過 去 不 曾 在 人 類 造 成 感 染 的 香 港 H5N1 流 感 病 毒 及 最 近 發 生 在 福 建 的 H5N1 流 感 病 毒 ( 學 術 界 已 將 此 病 毒 定 名 為 03-H5N1 流 感 病 毒 ), 也 在 人 類 造 成 致 死 病 例, 其 原 因 至 今 仍 不 清 楚 流 感 病 毒 它 具 有 獨 特 的 抗 原 多 變 性, 可 經 由 突 變 及 基 因 重 組 二 種 方 式 來 產 生 新 型 病 毒, 而 主 要 的 變 異 大 都 來 自 血 球 凝 集 素 與 神 經 胺 酸 酶, 因 病 毒 基 因 每 年 所 累 積 的 點 突 變 (point mutation) 就 足 以 造 成 抗 原 的 改 變 流 感 病 毒 抗 原 的 變 化 分 為 二 種 : 微 變 (drift) 與 巨 變 (shift) 微 變 是 因 流 感 病 毒 的 RNA 在 宿 主 細 胞 內 繁 殖 的 過 程 中, 很 容 易 發 生 突 變, 造 成 病 毒 的 表 面 抗 原 持 續 進 行 緩 - 13 -
慢 的 小 改 變, 通 常 身 體 的 免 疫 細 胞 無 法 辨 識 這 新 的 病 毒, 於 是 就 會 引 起 重 覆 感 染 微 變 的 現 象 是 持 續 性 發 生 的, 這 就 是 流 行 性 感 冒 病 毒 得 以 年 年 捲 土 重 來 造 成 流 行 (epidemic) 的 原 因 ; 巨 變 是 有 新 的 H 抗 原, 或 新 的 H 及 N 抗 原 的 A 亞 型 突 然 地 冒 出 來, 幾 乎 沒 有 人 具 有 抗 體, 此 涉 及 基 因 段 的 互 換, 例 如 當 不 同 來 源 的 病 毒 株 同 時 感 染 同 一 宿 主 時, 病 毒 透 過 複 製 的 過 程 可 能 會 產 生 基 因 段 互 換 及 重 新 排 列 組 合 (reassortment)( 圖 三 ), 導 致 抗 原 分 子 大 幅 的 改 變, 所 以 病 毒 可 以 輕 易 地 越 過 國 界, 引 發 全 球 大 流 行 (pandemic), 造 成 嚴 重 的 疾 病 和 死 亡 - 14 -
圖 三 基 因 段 互 換 及 重 新 排 列 組 合 (reassortment) - 15 -
禽 流 感 病 毒 可 能 演 化 成 人 傳 人 其 機 轉 有 三 個 途 徑 : 可 能 的 方 式 就 是 經 由 候 鳥 當 媒 介 傳 至 水 禽, 再 由 水 禽 感 染 陸 禽 ( 如 雞 ), 最 後 由 雞 傳 給 豬 由 於 豬 的 細 胞 上 同 時 具 有 辨 認 人 流 感 及 禽 流 感 病 毒 的 接 受 體, 因 此 一 旦 豬 隻 同 時 感 染 到 這 兩 種 病 毒 時, 就 可 能 在 複 製 的 過 程 中, 出 現 基 因 互 換, 進 而 產 生 新 的 病 毒 例 如 在 人 口 密 度 高 的 地 區, 如 果 人 和 雞 豬 等 動 物 非 常 親 近 時, 自 然 成 為 孕 育 新 基 因 重 組 病 毒 的 溫 床, 而 從 進 化 的 角 度 看, 來 自 不 同 物 種 重 新 組 合 的 新 病 毒, 在 經 過 一 段 時 間 的 演 化 而 逐 漸 適 應 人 類 細 胞 後, 就 能 對 人 類 產 生 致 病 性 以 及 具 有 在 人 群 中 傳 播 的 能 力 此 外, 病 毒 也 可 經 由 突 變 ( 如 H5N1), 由 雞 傳 人 也 可 能 H5N1 傳 至 人 後, 與 人 的 流 感 病 毒 ( 如 H1N1 或 H3N2) 重 組 而 產 生 一 個 人 傳 人 的 新 病 毒 所 以 流 感 病 毒 確 實 可 能 進 化 到 人 傳 人 的 情 形 ( 圖 四 ) H1N1 新 型 流 感 ( 豬 流 感 ) 原 是 一 種 於 豬 隻 中 感 染 的 疾 病, 屬 於 A 型 流 感 病 毒, 其 傳 染 途 徑 與 季 節 性 流 感 類 似, 主 要 是 透 過 飛 沫 傳 染 與 接 觸 傳 染, 一 般 成 人 在 症 狀 出 現 - 16 -
前 1 天 到 發 病 後 7 天 均 有 傳 染 性, 但 對 於 病 程 較 長 之 病 人, 亦 不 能 排 除 其 發 病 期 間 繼 續 散 播 病 毒 另 兒 童 病 例 的 可 傳 染 期 通 常 較 成 人 病 例 為 長 圖 四 豬 流 感 病 毒 如 何 演 化 成 人 傳 人 圖 四 流 感 病 毒 如 何 演 化 成 人 傳 人 - 17 -
四 臨 床 症 狀 有 關 流 感 病 毒 禽 流 感 病 毒 與 SARS 臨 床 症 狀 區 別 如 表 一 人 類 禽 流 感 所 引 發 的 症 狀 和 流 感 類 似, 而 初 期 某 些 症 狀 則 和 SARS 容 易 混 淆 依 據 香 港 1997 年 疫 情 的 經 驗,H5N1 流 感 病 毒 會 引 起 發 燒 咳 嗽 全 身 痠 痛, 伴 隨 著 咳 嗽 與 喉 嚨 痛 等, 有 些 也 會 出 現 結 膜 炎 症 狀, 然 後 演 變 成 病 毒 性 肺 炎 及 其 他 併 發 症, 如 噬 血 症 候 群 (hemo -phagocytic syndrome); 住 院 病 人 的 主 要 併 發 症 是 呼 吸 衰 竭, 許 多 病 人 會 很 快 地 惡 化 成 急 性 呼 吸 窘 迫 症 候 群 和 多 重 器 官 衰 竭, 累 積 的 案 例 死 亡 率 高 達 60% H1N1 新 型 流 感 ( 豬 流 感 ) 原 是 一 種 於 豬 隻 中 感 染 的 疾 病, 屬 於 A 型 流 感 病 毒 根 據 世 界 衛 生 組 織 (WHO) 的 研 究 顯 示,H1N1 新 型 流 感 的 致 死 率 約 0.6%, 雖 然 致 死 率 不 高, 但 其 高 傳 染 率 仍 不 容 輕 忽 H1N1 新 型 流 感 之 傳 染 途 徑, 可 能 由 咳 嗽 或 打 噴 嚏 飛 沫 傳 播, 亦 可 能 透 過 接 觸 到 帶 有 流 感 病 毒 物 體 後, 再 經 由 觸 摸 口 鼻 而 傳 染 流 感 人 類 感 染 H1N1 新 型 流 感 的 症 狀 與 季 節 性 流 感 類 似, 根 據 美 國 疾 病 管 制 局 的 統 計, 感 - 18 -
染 H1N1 新 型 流 感 出 現 90% 發 燒 84% 咳 嗽 61% 喉 嚨 痛 的 季 節 性 流 行 性 感 冒 症 狀, 但 約 25% 會 嘔 吐 或 腹 瀉 ( 非 季 節 性 流 感 的 症 狀 ), 一 般 成 人 在 症 狀 出 現 前 1 天 到 發 病 後 7 天 均 有 傳 染 性, 但 對 於 病 程 較 長 之 病 人, 亦 不 能 排 除 其 發 病 期 間 繼 續 散 播 病 毒 ; 另 外, 兒 童 病 例 的 可 傳 染 期 通 常 較 成 人 病 例 為 長 新 型 流 感 病 毒 無 法 依 症 狀 研 判 是 否 感 染 H1N1 新 型 流 感, 需 採 取 檢 體 進 一 步 檢 驗 始 可 確 認 H1N1 新 型 流 感 的 預 防 方 式 除 遠 離 感 染 來 源, 避 免 前 往 H1N1 新 型 流 感 發 生 地 區 外, 亦 可 從 注 意 個 人 衛 生 保 健 做 起, 勤 洗 手 養 成 良 好 衛 生 習 慣 規 律 運 動 均 衡 飲 食 等, 皆 能 有 助 於 預 防 感 染 此 外,H1N1 新 型 流 感 疫 苗 已 全 面 開 始 施 打, 成 人 接 種 H1N1 新 型 流 感 疫 苗 約 3-4 週 後 ( 帅 兒 為 接 種 第 二 劑 後 ), 即 可 得 到 很 好 的 保 護 效 果 - 19 -
表 一 H1N1 新 型 流 感 SARS 流 行 性 感 冒 禽 流 感 比 較 表 H1N1 新 型 流 感 ( 豬 流 感 ) 嚴 重 急 性 呼 吸 道 症 候 群 ( SARS) 流 行 性 感 冒 禽 流 感 病 原 體 A 型 流 感 病 毒 H1N1 突 變 病 毒 發 現 的 冠 狀 病 毒 SARS CoV. 常 見 有 A B 型 A 型 以 H1N1 N2H2 H3N2 最 常 H5N1 H7N2 見 和 季 節 流 感 類 似 症 發 高 燒 38 兩 天 發 高 燒 可 能 持 續 3 初 期 病 徵 與 人 類 流 狀 : 像 是 發 燒 咳 以 上 乾 咳 呼 吸 天 全 身 肌 肉 痠 感 相 似, 包 括 發 嗽 喉 嚨 痛 全 身 急 促 或 呼 吸 困 難 痛 咳 嗽 流 鼻 水 燒 頭 痛 肌 肉 痛 痠 痛 頭 痛 寒 顫 可 能 伴 隨 症 狀 : 包 喉 嚨 痛 關 節 疼 流 鼻 水 咳 嗽 喉 病 和 疲 勞 等 比 較 特 別 的 是 有 些 人 會 腹 括 頭 痛 肌 肉 僵 直 食 慾 不 振 倦 怠 痛 寒 顫 嚨 痛 及 結 膜 炎 ( 如 荷 蘭 之 H7N7 感 染 徵 瀉 嘔 吐 及 流 鼻 涕 眼 睛 發 紅 等 症 意 識 紊 亂 皮 疹 及 腹 瀉 胸 部 X 光 檢 者 ), 亦 有 腹 瀉 的 症 狀 發 生 ; 而 後 期 狀 查 可 發 現 肺 部 病 變 則 可 能 發 展 為 高 燒 肺 炎 呼 吸 衰 竭 多 重 器 官 衰 竭 及 死 亡 潛 伏 期 症 狀 出 現 前 1 天 到 發 病 後 7 天 內 有 傳 染 性 3-10 天, 無 證 據 顯 示 潛 伏 期 會 傳 染 他 人 約 1-3 天, 發 病 前 5-9 天 後 均 有 傳 染 力 - 20 -
H1N1 新 型 流 感 ( 豬 流 感 ) 嚴 重 急 性 呼 吸 道 症 候 群 ( SARS) 流 行 性 感 冒 禽 流 感 傳 染 途 徑 透 過 飛 沫 或 接 觸 感 染 與 病 人 密 切 接 觸, 吸 入 或 黏 膜 接 觸 病 人 的 飛 沫 或 體 液 而 感 染 飛 沫 傳 染 接 觸 禽 鳥 糞 便 糞 便 乾 掉 後 隨 灰 塵 揚 起 被 人 吸 入 打 H1N1 疫 苗 避 一 般 人 發 燒 戴 平 面 打 流 感 疫 苗 勤 洗 避 免 接 觸 禽 鳥, 洗 預 防 免 前 往 新 型 流 感 流 行 的 地 區 勤 洗 手 避 免 接 觸 疑 似 口 罩 勤 洗 手 量 體 溫 少 出 入 通 風 不 良 場 所 手 避 免 接 觸 流 感 患 者 流 感 期 間 減 少 進 出 通 風 不 良 場 手 病 患 所 抗 病 毒 藥 物 如 克 流 支 持 療 法 干 擾 多 數 不 用 治 療 能 痊 48 小 時 內 抗 流 感 病 治 療 感 瑞 樂 沙, 療 程 是 每 天 吃 兩 次, 要 連 續 五 天, 於 發 病 素 抗 病 毒 藥 物 抗 生 素 等, 病 程 2 周 或 更 長 癒, 或 視 病 情 服 用 抗 流 感 病 毒 藥 物, 如 克 流 感 毒 藥 物, 如 克 流 感 48 小 時 投 藥 致 死 比 率 低 於 1% 肺 部 纖 維 化 死 亡 率 約 8% 可 能 出 現 肺 炎 支 氣 管 炎 腦 水 腫 雷 氏 症 候 群 等 併 發 症 低 於 1% 部 份 轉 為 病 毒 性 肺 炎, 嚴 重 時 會 死 亡 致 死 率 高 易 引 發 重 症 者 20~45 歲 青 壯 年 人 醫 療 照 護 業 相 關 研 究 實 驗 室 幼 兒 老 人 抵 抗 力 農 牧 業 屠 宰 業 醫 療 照 護 業 相 關 研 究 實 驗 室 - 21 -
伍 參 考 資 料 1. 行 政 院 衛 生 署 疾 病 管 制 局, 疫 情 報 導 : 禽 流 感 及 流 感 簡 介 及 因 應 措 施, 行 政 院 衛 生 署 疾 病 管 制 局, 第 20 卷 第 1 期, 2004. 2. 行 政 院 衛 生 署 疾 病 管 制 局 流 感 防 治 網 H1N1 新 型 流 感 專 區,2010. 3. 陳 志 銘 醫 師, 認 識 流 感 與 禽 流 感, 中 國 醫 藥 大 學 附 設 醫 院 演 講 資 料,2004. 4. 王 任 賢 醫 師,H1N1 新 型 流 感 流 行 期 間 醫 院 之 因 應, 中 國 醫 藥 大 學 附 設 醫 院 演 講 資 料,2009. 5. Menno D. de Jong, Tran Tinh Hien. Avian influenza A (H5N1). Journal of Clinical virology 2005. 6. Maurice R. Hilleman. Realities and enigmas of human viral influenza: pathogenesis, epidemiology and control. Vaccine 2002;20:3068-3087. 7. KY Yuen, SSY Wong. Human infection by avian influenza A H5N1. Hong Kong Med J 2005;11:189-199. 8. Iain Stephenson. Avian influenza. UpToDate, 2005. - 22 -
9. Raphael Dolin. Epidemiology of influenza in adults. UpToDate, 2005. 10.Ito T, Couceiro JN, Kelm S, Baum LG, Krauss S, Castrucci MR, et al. Molecular basis for the generation in pigs of influenza A viruses with pandemic potential. J. Virol. 1998;72, 7367-73. 11.World Health Organization. Clinical management of human infection with avian influenza A (H5N1) virus Advice updated 15 August 2007 http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/guidelin es/clinicalmanagement07.pdf accessed April 2008 12. 國 立 陽 明 大 學 愛 滋 病 防 治 及 研 究 中 心 http://issue.ym.edu.tw/cia/new/files/h1n1_aprc.pdf 13.http://www.theairdb.com/swine-flu/heatmap.html http://www.america.gov/h1n1_flu.html - 23 -
Oseltamivir phosphate 一 化 學 結 構 式 第 二 篇 抗 流 感 藥 物 二 品 名 劑 型 1. 已 上 市 藥 品 :Tamiflu 克 流 感 (1) 膠 囊 75mg (2) 懸 液 用 粉 劑 12mg/ml: 目 前 國 內 有 藥 證 但 無 存 藥 - 24 -
2. 配 方 藥 : 溶 液 19.7 mg/ml (1) 相 當 於 15 mg/ml oseltamvir free base (2) 直 接 以 原 料 藥 配 製 以 因 應 大 流 行 之 需 求 三 適 應 症 1. 衛 生 署 許 可 證 之 適 應 症.. (1) 膠 囊.. 成 人 和 13 歲 或 以 上 青 少 年 的 流 行 性 感 冒 之 預 防 及 治 療 (2) 懸 液 用 粉 劑.. 成 人 和 1 歲 以 上 兒 童 的 流 行 性 感 冒 之 預 防 及 治 療 2.FDA 核 可 之 適 應 症.. (1) 流 行 性 感 冒 之 治 療.. 成 人 及 1 歲 以 上 兒 童 (2) 流 行 性 感 冒 之 預 防.. 成 人 及 1 歲 以 上 兒 童 (3)2005 年 12 月 核 准 用 於 預 防 1-12 歲 兒 童 之 流 行 性 感 冒 (4)2009 年 4 月 建 議 Tamiflu 緊 急 使 用 於 一 歲 以 下 嬰 帅 兒 新 流 感 的 劑 量 及 用 法 ) - 25 -
四 作 用 機 轉 1. Oseltamivir phosphate 是 一 個 抗 病 毒 藥, 分 類 上 屬 於 神 經 胺 酸 酶 抑 制 劑 (neuraminidase inhibitors) 神 經 胺 酸 酶 (neuraminidase) 是 一 種 病 毒 必 頇 的 醣 蛋 白 (glycoprotein), 負 責 病 毒 的 複 製 (replication) 及 釋 放 (release) Oseltamivir 可 選 擇 性 地 抑 制 A 型 和 B 型 流 感 病 毒 的 神 經 胺 酸 酶, 使 受 感 染 的 宿 主 細 胞 無 法 複 製 並 使 製 造 出 來 的 新 病 毒 顆 粒 無 法 釋 放 出 來 因 此 可 以 用 來 預 防 及 治 療 A 型 和 B 型 流 感 病 毒 造 成 之 感 染 2. Oseltamivir 是 一 個 含 有 乙 酯 的 前 驅 藥 (prodrug), 在 腸 及 肝 中 被 活 化, 必 頇 經 由 水 解 成 oseltamivir carboxylate 才 有 抑 制 神 經 胺 酸 酶 的 作 用 3. Oseltamivir 對 含 有 任 何 亞 型 的 neuraminidase (N1-N9) 的 A 型 流 感 病 毒 都 有 效, 包 括 對 H5N1 和 H9N2 病 毒 的 效 果, 無 論 在 體 內 和 體 外 的 動 物 試 驗 都 已 獲 得 證 實 4. 若 病 毒 神 經 胺 酸 酶 或 紅 血 球 凝 集 素 (hemagglutinin) 中 的 胺 基 酸 產 生 突 變, 可 能 會 降 低 病 毒 對 oseltamivir carboxylate 的 易 感 性 (susceptibility) 臨 床 試 驗 發 現, - 26 -
使 用 藥 物 治 療 後 分 離 出 易 感 性 降 低 之 流 感 病 毒 的 比 率 為 : 成 人 和 青 少 年 為 1.3%,1-12 歲 兒 童 則 為 8.6% 五 藥 物 動 力 學 1. 起 始 作 用 時 間 (Onset): 實 驗 發 現 開 始 投 予 口 oseltamivir 後 24 小 時, 病 毒 的 數 目 可 顯 著 地 降 低 2. 藥 物 濃 度 (Drug Concentration Levels): (1) 藥 物 治 療 濃 度 (Therapeutic Drug Concentration): 體 外 試 驗 數 據 為 oseltamivir carboxylate 0.003 mcg/ml 可 達 抑 制 神 經 胺 酸 酶 的 作 用 Oseltamivir 本 身 對 流 行 性 感 冒 病 毒 之 神 經 胺 酸 酶 的 抑 制 能 力 比 它 的 活 性 代 謝 產 物 oseltamivir carboxylate 差 ; 兩 者 比 較, 至 少 相 差 50 倍 (2) 達 到 血 中 最 高 濃 度 的 時 間 (Time to Peak Concentration ): 多 次 投 予 oseltamivir phosphate 75mg bid 的 口 服 劑 量 後, 帄 均 血 中 最 大 濃 度 分 別 為 :oseltamivir phosphate 65.2 ng/ml oseltamivir carboxylate 348 ng/ml 動 物 實 驗 結 果 發 現, 約 在 口 服 後 1-4 小 時 - 27 -
可 達 到 oseltamivir carboxylate 的 血 中 最 大 濃 度 3. 吸 收 (Absorption): (1) 口 服 oseltamivir phosphate 後 可 迅 速 被 消 化 道 吸 收, 並 經 由 肝 臟 的 酯 酶 (hepatic esterases) 轉 變 成 活 性 代 謝 物 oseltamivir carboxylate 至 少 75% 的 口 服 劑 量 以 oseltamivir carboxylate 進 入 全 身 性 的 循 環,oseltamivir phosphate 只 佔 口 服 劑 量 的 5% 以 下 (2) 在 500mg bid 的 劑 量 內,oseltamivir carboxylate 的 血 中 濃 度 和 劑 量 呈 線 性 關 係 (3) 和 食 物 一 起 服 用 不 會 影 響 oseltamivir carboxylate 的 血 中 最 大 濃 度 4. 分 佈 (Distribution): (1) 蛋 白 質 結 合 率 :oseltamivir phosphate 具 中 等 程 度 的 蛋 白 質 結 合 率 (42%), 活 性 代 謝 物 oseltamivir carboxylate 的 蛋 白 質 結 合 率 則 非 常 低 (3%) (2) 肺 部 的 分 佈 : 雖 然 沒 有 Oseltamivir 在 人 類 肺 部 的 分 佈 資 料 但 是, 動 物 實 驗 顯 示 口 服 oseltamivir 後, oseltamivir carboxylate 在 肺 部 的 濃 度 與 血 液 中 的 濃 - 28 -
度 相 當 甚 至 更 高 原 型 的 oseltamivir 亦 可 在 肺 部 組 織 偵 測 到 (3) 分 佈 體 積 : 靜 脈 給 藥 後 oseltamivir carboxylate 的 分 佈 體 積 是 23 26 公 升 (4) 中 耳 和 鼻 竇 的 分 佈 : 不 論 單 次 或 多 次 劑 量 投 予 oseltamivir, 在 中 耳 和 鼻 竇 測 得 oseltamivir carboxylate 的 濃 度 是 血 中 濃 度 的 2-3 倍, 而 且 均 超 過 抑 制 A 型 和 B 型 流 感 病 毒 的 神 經 胺 酸 酶 所 需 要 的 濃 度 ([IC 95 ] 1-40 g/l) 5. 代 謝 (Metabolism): (1) 被 吸 收 的 oseltamivir 超 過 90% 被 代 謝 成 活 性 代 謝 物 oseltamivir carboxylate Oseltamivir phosphate 主 要 的 代 謝 部 位 在 肝 臟, 經 由 肝 臟 的 酯 酶 hepatic esterases 轉 變 成 活 性 代 謝 物 oseltamivir carboxylate (2) Oseltamivir 在 血 液 中 或 組 織 內 亦 會 被 esterase 水 解 成 活 性 代 謝 物 oseltamivir carboxylate (3) Oseltamivir phosphate 和 oseltamivir carboxylate 都 不 是 Cytochrome P450 的 受 質 抑 制 劑 或 誘 導 劑 - 29 -
6. 排 除 (Excretion): (1) 被 吸 收 的 oseltamivir phosphate 有 超 過 90% 是 經 由 轉 換 成 oseltamivir carboxylate 排 出, 其 血 漿 半 衰 期 為 1-3 小 時 (2)Oseltamivir carboxylate 不 經 代 謝 直 接 由 尿 液 排 除, 超 過 99% 是 經 由 腎 臟 腎 絲 球 過 濾 及 腎 小 管 分 泌 作 用 排 除, 其 血 漿 半 衰 期 為 6-10 小 時 7. 特 殊 病 人 之 藥 物 動 力 學 : (1) 腎 功 能 不 良 者 : 腎 功 能 差 的 病 人,oseltamivir carboxylate 的 血 中 濃 度 會 增 加 ; 所 以 肌 酸 酐 清 除 率 (creatinine clearance) < 30 ml/min 的 病 人 應 調 整 劑 量 (2) 兒 童 : 在 12 歲 的 兒 童,oseltamivir phosphate 和 oseltamivir carboxylate 的 清 除 率 都 比 成 人 快 ;12 歲 以 上 兒 童 的 藥 物 動 力 學 則 和 成 人 相 似 (3) 老 年 人 : 藥 物 的 半 衰 期 和 年 輕 人 相 似, 無 頇 調 整 劑 量 - 30 -
六 劑 量 和 給 藥 方 式 1. 劑 量 和 給 藥 時 間 : 適 應 症 季 節 性 流 感 及 新 型 流 感 之 治 療 季 節 性 流 感 及 新 型 流 感 之 預 防 開 始 給 藥 時 機 症 狀 開 始 兩 天 內 暴 露 後 兩 天 內 給 藥 期 間 5 天 13 歲 : 至 少 10 天 ( 可 長 達 6 星 期 ) 成 人 劑 量 1-12 歲 : 建 議 給 藥 期 間 為 10 天 一 般 75mg bid 75mg qd 腎 功 能 不 良 Cl Cr 10-30 ml/min 75mg qd 75mg qod 或 30mg qd Cl Cr < 10 ml/min 無 資 料 無 資 料 肝 功 能 不 良 無 資 料 無 資 料 老 年 人 75mg bid 75mg qd 兒 童 劑 量 13 歲 75mg bid 75mg qd 1 歲 15 公 斤 15-23 公 斤 23-40 公 斤 40 公 斤 30mg bid 45mg bid 60mg bid 75mg bid 30mg qd 45mg qd 60mg qd 75mg qd - 31 -
適 應 症 <1 歲 < 3 個 月 3-5 個 月 6-11 個 月 季 節 性 流 感 及 新 型 流 感 之 治 療 12mg bid 20mg bid 25mg bid 季 節 性 流 感 及 新 型 流 感 之 預 防 不 建 議 使 用 ( 除 非 醫 師 判 定 危 急 時 ) 20mg qd 25mg qd 用 於 治 療 H1N1 流 感 的 劑 量 與 給 藥 時 間 和 流 行 性 感 冒 一 樣, 但 在 成 人 嚴 重 個 案 可 使 用 150mg bid 治 療 7-10 天 ( 理 想 的 治 療 劑 量 和 給 藥 期 間 尚 未 確 立 ) 用 於 H1N1 流 感 病 患 的 家 人 親 密 接 觸 者 和 健 康 照 護 者 等 高 度 和 中 度 危 險 暴 露 者 之 預 防, 建 議 劑 量 為 75mg qd 治 療 5-10 天 衛 生 署 依 據 傳 染 病 防 治 第 三 條 第 二 項 公 告 修 正 原 指 定 傳 染 病 新 型 流 行 性 感 冒 為 H5N1 流 感, 並 重 行 歸 類 為 第 一 類 傳 染 病 衛 生 署 疾 病 管 制 局 H1N1 新 型 流 感 中 央 流 行 疫 情 指 揮 中 心 於 98 年 6 月 19 日 公 告 :H1N1 新 型 流 感 自 第 一 類 法 定 傳 染 病 移 除, 併 入 第 四 類 法 定 傳 染 病 流 感 併 發 重 症 進 行 通 報 - 32 -
2. 給 藥 方 式 : (1) 可 以 和 或 不 和 食 物 一 起 服 用, 但 和 食 物 一 起 服 用 可 以 增 加 對 藥 物 的 耐 受 性 (2) 懸 液 用 粉 劑 有 提 供 標 示 30mg 45mg 和 60mg 劑 量 的 口 服 用 調 配 器, 建 議 由 藥 師 配 製 後 再 給 予 病 患 配 製 步 驟 如 下 : 拍 打 緊 蓋 的 瓶 子 幾 次 以 鬆 散 粉 末 量 取 52 毫 升 的 水 使 用 量 杯 ( 若 有 提 供 ) 且 量 取 水 至 52 毫 升 標 示 處 將 全 部 52 毫 升 調 配 用 的 水 加 入 瓶 子 中, 均 勻 搖 晃 蓋 緊 的 瓶 子 15 秒 旋 開 防 止 兒 童 打 開 的 (child-resistant) 瓶 蓋, 且 將 瓶 子 的 轉 接 器 推 至 瓶 頸 使 用 防 止 兒 童 打 開 的 瓶 蓋 關 緊 瓶 子, 此 可 確 保 瓶 子 內 的 轉 接 器 和 防 止 兒 童 打 開 的 瓶 蓋 能 適 當 的 密 封 - 33 -
七 禁 忌 症 對 oseltamivir phosphate 或 產 品 之 任 一 成 份 會 產 生 過 敏 反 應 者 八 注 意 事 項 1. 目 前 無 證 據 證 實 oseltamivir 對 其 他 非 A 型 或 非 B 型 流 感 病 毒 引 起 的 疾 病 有 效 2. 症 狀 發 生 後 40 小 時 才 開 始 治 療 的 效 果 尚 未 確 定, 所 以 應 於 症 狀 出 現 後 二 天 內 開 始 投 藥 治 療, 當 然 愈 快 愈 好 3. 在 有 慢 性 心 臟 病 慢 性 呼 吸 道 疾 病 或 免 疫 功 能 不 全 的 病 人, 其 治 療 效 果 尚 未 確 定 4. 腎 功 能 不 良 病 人 ( 肌 酸 酐 清 除 率 低 於 30 ml/min) 使 用 時 毒 性 會 增 加 當 病 患 的 肌 酸 酐 清 除 率 高 於 30 ml/min 時, 不 需 要 調 整 劑 量 ; 若 病 患 的 肌 酸 酐 清 除 率 介 於 10~30 ml/min 時, 應 調 整 劑 量 ; 而 在 頇 定 期 進 行 血 液 透 析 或 腹 膜 透 析 的 末 期 腎 臟 疾 病 病 患 而 言, 目 前 尚 無 建 議 劑 量 - 34 -
5. 肝 功 能 不 良 病 人 使 用 的 安 全 性 尚 未 確 定 6. 上 市 後 的 使 用 經 驗 曾 發 生 罕 見 的 過 敏 性 及 嚴 重 性 皮 膚 反 應, 包 括 毒 性 表 皮 溶 離 性 壞 死 史 帝 文 生 強 生 症 候 群 和 多 形 性 紅 斑 所 以 使 用 後 如 發 生 類 過 敏 反 應 時, 應 立 即 停 藥 7. 上 市 後 曾 有 小 兒 病 患 發 生 自 殘 和 妄 想 的 案 例 報 告 九 用 藥 安 全 性 1. 懷 孕 的 影 響 (1) FDA 懷 孕 分 級 為 C 級 ; 如 醫 療 上 需 要, 經 評 估 後 利 大 於 弊 時 仍 可 使 用 (2) 通 過 胎 盤 : 未 知 (3) 目 前 沒 有 充 分 的 臨 床 經 驗 足 以 證 明 懷 孕 使 用 此 藥 的 安 全 性 (4) 沒 有 與 懷 孕 相 關 的 人 體 研 究 報 告 (5) 目 前 沒 有 足 夠 的 數 據 去 評 估 懷 孕 婦 女 服 用 oseltamivir phosphate 是 否 會 引 起 胎 兒 畸 形 或 胎 兒 毒 性, 因 此, 在 懷 孕 期 使 用 oseltamivir, 只 有 在 評 估 - 35 -
可 能 的 治 療 效 益 比 對 胎 兒 的 可 能 危 險 性 較 高 時 才 使 用 2. 授 乳 的 影 響 (1) Thomson 授 乳 分 級 : 嬰 帅 兒 的 危 險 性 無 法 被 排 除 (2) Oseltamivir 是 否 會 分 泌 到 人 類 乳 汁 中, 以 及 哺 乳 婦 女 服 用 此 藥, 其 乳 汁 對 嬰 帅 兒 可 能 的 副 作 用 未 知 (3) Oseltamivir 和 oseltamivir carboxylate 會 分 泌 到 泌 乳 期 大 白 鼠 的 乳 汁 中 (4) 只 有 在 評 估 對 授 乳 婦 女 的 可 能 治 療 效 益 比 對 喝 母 乳 的 嬰 兒 的 可 能 危 險 性 較 高 時 才 使 用 於 授 乳 婦 女 3. 小 於 1 歲 以 下 的 兒 童 (1) 仿 單 上 記 載 1 歲 以 下 兒 童 使 用 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 未 確 立, 然 Micromedex (CCIS) 及 美 國 FDA 98 年 4 月 提 供 使 用 1 歲 以 下 兒 童 之 使 用 劑 量 ( 詳 P32) 十 交 互 作 用 1. 由 藥 理 學 和 藥 物 動 力 學 的 研 究 結 果 推 論, 尚 無 臨 床 上 有 意 義 的 藥 物 交 互 作 用 2. Probenecid 會 使 oseltamivir carboxylate 的 血 中 濃 度 增 加 - 36 -
2 倍, 但 併 用 時 不 需 調 整 劑 量 十 一 副 作 用 1. 臨 床 試 驗 結 果 : (1) 成 人 最 常 見 的 副 作 用 是 噁 心 和 嘔 吐, 一 般 是 輕 微 到 中 度, 通 常 發 生 在 服 藥 的 前 2 天, 尤 其 是 服 用 第 一 個 劑 量 時 ; 另 發 生 率 和 劑 量 沒 有 關 聯 性 13 歲 以 上 病 人 最 常 發 生 之 藥 物 不 良 反 應 如 下 表 : 藥 物 不 良 反 應 用 於 治 療 Oseltamivir 75mg bid (n=724) Placebo (n=716) 用 於 預 防 Oseltamivir 75mg qd (n=1790) Placebo (n=1688) 噁 心 ( 無 嘔 吐 ) 10% 6% 7% 3% 嘔 吐 9% 3% 2% 1% 腹 瀉 7% 10% 3% 2% 支 氣 管 炎 2% 2% 1% 1% 腹 痛 2% 2% 2% 1% 頭 昏 2% 3% 1% 1% 頭 痛 2% 2% 18% 18% 咳 嗽 1% 2% 5% 7% - 37 -
用 於 治 療 用 於 預 防 失 眠 1% 1% 1% 1% 眩 暈 1% 1% <1% <1% 疲 倦 1% 1% 8% 10% (2) 兒 童 常 見 副 作 用 : 嘔 吐 腹 痛 流 鼻 血 耳 病 結 膜 炎 1-12 歲 兒 童 最 常 發 生 之 藥 物 不 良 反 應 如 下 表 : 藥 物 不 良 反 應 用 於 治 療 Oseltamivir 2mg/kg bid (n=515) Placebo (n=517) Prophylaxis with Oseltamivir qd * (n=99) 用 於 預 防 No prophylaxis (n=87) 嘔 吐 15% 9% 10% 2% 腹 瀉 10% 11% 1% - 中 耳 炎 9% 11% 2% 2% 腹 痛 5% 4% 3% - 氣 喘 ( 包 括 惡 化 ) 3% 4% 1% 1% - 38 -
用 於 治 療 用 於 預 防 噁 心 3% 4% 4% 1% 流 鼻 血 3% 3% 1% - 肺 炎 2% 3% - 2% 耳 病 2% 1% - - 鼻 竇 炎 2% 3% - - 支 氣 管 炎 2% 2% - 2% 結 膜 炎 1% <1% - - 皮 膚 炎 1% 2% - - 淋 巴 結 病 1% 2% - - 鼓 膜 異 常 1% 1% - - 2. 上 市 後 之 藥 物 不 良 反 應 案 例 報 告 : 因 為 是 主 動 通 報, 所 以 無 法 確 實 地 估 計 發 生 率 或 證 實 事 件 和 oseltamivir 之 間 的 因 果 關 係 (1) 全 身 反 應 : 臉 或 舌 頭 腫 脹 過 敏 性 反 應 (2) 皮 膚 方 面 : 皮 膚 炎 皮 疹 溼 疹 蕁 麻 疹 多 形 性 紅 斑 史 帝 文 生 強 生 症 候 群 和 毒 性 表 皮 溶 離 性 壞 - 39 -
死 (3) 消 化 方 面 : 肝 炎 肝 功 能 檢 查 異 常 (4) 心 血 管 方 面 : 心 律 不 整 (5) 神 經 方 面 : 上 市 後 的 不 良 反 應 通 報 顯 示 ( 大 多 來 自 日 本 ), 流 感 病 患 在 使 用 oseltamivir 時, 曾 有 產 生 自 殘 妄 想 的 情 形 這 些 報 告 主 要 發 生 於 兒 科 病 患, 這 些 事 件 和 使 用 oseltamivir 的 相 關 性 還 不 確 定 因 此 建 議 流 感 病 患 服 用 oseltamivir 的 期 間, 均 應 小 心 監 測 是 否 有 出 現 不 尋 常 行 為 之 徵 兆 在 我 國 曾 有 10 歲 以 上 之 未 成 年 人 患 者, 於 服 用 本 藥 後 發 生 行 為 及 感 覺 異 常 幻 覺 嗜 睡 或 意 識 障 礙 等 情 況 在 日 本 亦 有 類 似 之 案 例, 甚 至 墜 樓 等 事 故 之 報 告 雖 然 這 些 臨 床 事 件 與 本 藥 間 之 確 切 因 果 關 係 仍 未 建 立, 但 對 於 這 個 年 齡 層 之 患 者, 頇 確 認 使 用 本 品 之 可 能 效 益 超 過 其 可 能 之 風 險 時, 方 可 使 用 本 品 (6) 新 陳 代 謝 方 面 : 糖 尿 病 加 重 - 40 -
十 二 保 存 方 式 1. 膠 囊 : 保 存 於 25 室 溫 ( 允 許 範 圍 15-30 ), 有 效 期 為 五 年 2. 懸 浮 液 製 劑 : 保 存 於 25 室 溫 ( 允 許 範 圍 15-30 ) 配 製 成 懸 浮 液 後 保 存 於 2-8 冷 藏, 不 可 冷 凍 配 製 後 應 於 10 天 內 用 完 3. 溶 液 製 劑 :25 室 溫 ( 允 許 範 圍 15-30 ) 可 保 存 3 星 期 ;2-8 冷 藏 可 保 存 6 星 期 十 三 藥 物 過 量 目 前 並 無 藥 物 過 量 的 經 驗 ; 曾 有 單 一 劑 量 服 用 高 達 1000mg oseltamivir 引 起 噁 心 嘔 吐 十 四 臨 床 經 驗 1. 人 類 流 行 性 感 冒 (1)Oseltamivir 和 zanamivir (inhalation) 一 般 來 說, 均 - 41 -
可 有 效 治 療 流 行 性 感 冒, 但 對 大 多 數 人 而 言, 注 射 疫 苗 來 預 防 流 行 性 感 冒 是 比 較 經 濟 的 方 法 然 而 對 未 注 射 疫 苗 的 病 人, 如 老 年 人 心 血 管 疾 病 或 呼 吸 道 疾 病 的 病 人 腎 功 能 不 良 的 病 人 等,oseltamivir 或 zanamivir 仍 然 是 治 療 流 感 的 另 一 選 擇 Oseltamivir 除 了 可 以 縮 短 病 程 提 早 恢 復 正 常 活 動 力 外, 還 可 降 低 繼 發 性 下 呼 吸 道 併 發 症 ( 如 感 染 支 氣 管 炎 肺 炎 等 ) 的 發 生, 並 可 減 少 住 院 的 情 形 (2) 根 據 The Cochrane Database of Systematic Reviews 的 一 篇 回 顧 性 文 獻 分 析 : 成 人 使 用 口 服 oseltamivir 治 療 有 症 狀 的 流 感 時, 每 天 75 mg 和 150 mg 的 效 果 分 別 為 61% 和 73%; 對 無 症 狀 的 流 感 則 缺 少 有 意 義 的 治 療 效 果 用 於 暴 露 後 的 預 防 效 果 為 58.5 89% (3)The Cochrane Database of Systematic Reviews 的 另 一 篇 回 顧 性 文 獻 則 是 針 對 兒 童 使 用 neuraminidase inhibitors 的 結 果 分 析 : 在 原 本 健 康 的 兒 童 使 用 oseltamivir 治 療 流 感 時, 帄 均 發 病 期 可 縮 短 26% (36 小 時 ), 並 且 可 以 減 少 流 感 併 發 症 ( 尤 其 是 中 耳 炎 ) 的 - 42 -
發 生 2. 禽 流 感 (avian influenza) (1) 荷 蘭 曾 使 用 oseltamivir 來 控 制 H7N7 流 感 對 人 的 傳 染 : 新 的 臨 床 個 案 是 以 75mg bid 來 治 療 ; 和 家 禽 有 接 觸 的 工 作 人 員 及 其 家 人 則 投 予 75mg qd 來 預 防, 一 直 給 藥 至 最 後 一 次 接 觸 後 二 天 ( 用 於 預 防 可 使 用 超 過 6 星 期, 非 正 式 的 報 告 甚 至 有 使 用 長 達 12 星 期 之 久 ) 保 護 效 果 約 有 75%, 但 是 因 為 病 人 數 少, 所 以 差 異 沒 有 統 計 學 上 的 意 義 (2) 世 界 衛 生 組 織 建 議 :Oseltamivir 是 治 療 禽 流 感 的 首 選 抗 病 毒 藥 物, 對 於 確 定 或 極 度 懷 疑 是 H5N1 感 染 的 病 人, 強 烈 建 議 應 使 用 oseltamivir 來 治 療 對 於 高 度 危 險 的 暴 露 者 ( 如 上 述 病 人 的 家 人 ), 或 中 度 危 險 的 暴 露 者 ( 如 曾 接 觸 感 染 H5N1 動 物 的 人 照 顧 上 述 病 人 的 醫 療 工 作 者 等 ) 也 是 建 議 使 用 oseltamivir 來 預 防 (3) 目 前 尚 無 oseltamivir 使 用 於 流 感 大 流 行 的 臨 床 資 料 為 了 控 制 流 感 大 流 行, 最 少 需 使 用 已 核 准 的 劑 - 43 -
量 和 治 療 期 間 ; 不 能 減 少 劑 量 或 縮 短 療 程, 以 免 造 成 抗 藥 性 的 產 生, 用 於 預 防 時 可 能 需 要 更 長 的 期 間 3. H1N1 新 型 流 感 (Swine influenza) 流 感 抗 病 毒 藥 劑 有 2 大 類, 一 類 是 屬 M2 抑 制 劑 之 adamantane 類 藥 物, 一 類 是 神 經 胺 酸 酶 抑 制 劑 H1N1 新 型 流 感 病 毒 對 於 adamantane 類 藥 物 有 抗 藥 性, 然 而 對 神 經 胺 酸 酶 抑 制 劑 ( 克 流 感 及 瑞 樂 沙 ) 仍 有 感 受 性 此 類 藥 劑 用 於 治 療 H1N1 新 型 流 感, 無 論 是 單 一 使 用 瑞 樂 沙, 或 結 合 使 用 克 流 感 與 adamantane 類 藥 物, 都 應 在 症 狀 出 現 後 盡 可 能 儘 速 使 用 - 44 -
十 五 和 Zanamivir 的 比 較 1.Zanamivir (Relenza, 瑞 樂 沙 ) 在 台 灣 已 有 儲 備 數 萬 劑 以 供 大 流 行 時 使 用 2.Oseltamivir 和 zanamivir 的 比 較 : 成 分 Oseltamivir Zanamivir 商 品 名 Tamiflu ( 克 流 感 ) Relenza ( 瑞 樂 沙 ) 劑 型 含 量 適 應 症 劑 量 口 服 膠 囊 75mg/Cap 懸 液 用 粉 劑 12mg/ml A 型 及 B 型 流 感 之 治 療 及 預 防 如 前 述 口 腔 吸 入 劑 5mg/dose ( 配 合 Rotadisk 使 用 ) A 型 及 B 型 流 感 之 治 療 及 預 防 治 療 : 2 inhalations q12h 預 防 : 2 inhalations qd 給 藥 期 間 如 前 述 5 天 兒 童 1 歲 治 療 : 7 歲 預 防 : 5 歲 (1) 二 者 均 可 有 效 治 療 流 行 性 感 冒, 縮 短 病 程 提 早 恢 復 正 常 活 動 力, 但 Zanamivir 口 服 的 bioavailability 很 差, 而 且 血 漿 白 蛋 白 的 結 合 能 力 也 有 限, 缺 乏 有 - 45 -
意 義 的 代 謝, 很 快 由 腎 臟 排 泄 ; 且 是 經 由 口 腔 吸 入 (oral inhaler) 給 藥, 對 鼻 及 喉 部 有 不 舒 服 的 副 作 用, 病 人 若 有 呼 吸 道 疾 病 可 能 會 引 起 氣 管 痙 攣 (bronchospasm), 故 不 建 議 使 用 於 氣 喘 或 慢 性 阻 塞 性 肺 病 的 病 人 (2) 上 市 後 曾 有 引 起 過 敏 反 應 的 案 例 報 告, 包 括 口 咽 和 臉 部 的 水 腫 (3) 成 人 使 用 於 治 療 有 症 狀 的 流 感 和 暴 露 後 的 預 防 時, 二 者 的 效 果 相 似, 但 oseltamivir 會 引 起 嘔 吐 (4) 在 原 本 健 康 的 兒 童 使 用 oseltamivir 和 zanamivir 治 療 流 感 時, 可 縮 短 帄 均 發 病 期 分 別 為 26% (36 小 時 ) 和 24% (1.25 天 ) 只 有 oseltamivir 可 減 少 併 發 症 的 發 生 ( 尤 其 是 中 耳 炎 ); 但 使 用 oseltamivir 的 兒 童 較 常 發 生 嘔 吐 (5) 目 前 仍 缺 乏 Oseltamivir 和 zanamivir 之 間 直 接 的 比 較, 臨 床 上 的 選 擇 主 要 取 決 於 病 人 的 喜 好 ( 口 服 或 口 腔 吸 入 ) 及 價 錢 的 考 量 - 46 -
十 六 參 考 資 料 1. Product Information: Tamiflu(R) oseltamivir phosphate capsules and for oral suspension. Roche Pharmacueticals, Nutley, NJ, 2005. 2. Drugdex Drug Evaluations:Oseltamivir. MICROMEDEX (R) Healthcare Series, 2008. 3. Drug Facts and Comparison, Drugs Facts and Comparison, St. Louis MO (2005), pp.1591-1593. 4. Ward P., Small I., Smith J. et al. Oseltamivir (Tamiflu ) and its potential for use in the event of an influenza pandemic. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2005;55(S1):i5-i21. 5. Kurowski M. et al.. Oseltamivir Distributes to Influenza Virus Replication Site in the Middle Ear and Sinuses. Clin Drug Invest 2004;24(1):49-53. 6. Tamiflu pediatric adverse events: questions and answers. FDA/Center for Drug Evaluation and Research. Nov 17, 2005. - 47 -
7. Jefferson T., Demicheli V., Deeks J. et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults (Review). The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. No CD001265. 8. Matheson N.J., Symmonds-Abrahams M., Sheikh A. et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in children (Review). The Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. No CD002744. 9. Bertram G. Katzung. Basic & Clinical Pharmacology, McGraw Hill 9 th ed 2004. 10.World Health Organization. Clinical management of human infection with avian influenza A (H5N1) virus Advice updated 15 August 2007 http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/guidelin es/clinicalmanagement07.pdf accessed April 2008 11.World Health Organization. WHO Rapid Advice Guidelines on pharmacological management of humans - 48 -
infected with avian influenza A (H5N1) virus. May 2006. http://www.who.int/medicines/publications/who_psm_par_2006.6.pdf accessed April 2008. 12.Centers for Disease Control and Prevention. Antiviral Agents for Seasonal Influenza: Dosage. January 2008. http://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/dosage.htm accessed April 2008. 13.Centers for Disease Control and Prevention. Antiviral Agents for Seasonal Influenza: Side Effects and Adverse Reactions. September 2007. http://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/side-effects.htm accessed April 2008. 14. 行 政 院 衛 生 署 疾 病 管 制 局 流 感 防 治 網,H1N1 新 型 流 感 專 區,2010 http://flu.cdc.gov.tw/ct.asp?xitem=14906&ctnode=813&mp=150 15. 美 國 FDA 公 告 克 流 感 供 為 一 歲 以 下 嬰 帅 兒 之 緊 急 使 用 指 引 http://www.fda.gov/newsevents/publichealthfocus/ucm153228.htm - 49 -
第 三 篇 抗 流 感 藥 劑 的 調 劑 作 業 一 場 地 設 備 及 器 具 準 備 1. 場 地 調 配 作 業 應 於 合 乎 規 範 之 空 間 內 進 行 2. 調 配 人 員 服 裝 ( 以 2 人 為 一 組 ): 序 號 品 名 數 量 單 位 備 註 1-1 防 護 器 具 - 護 目 鏡 或 防 護 罩 2 個 1-2 防 護 器 具 - 實 驗 衣 或 實 驗 外 套 或 藥 師 服 2 套 1-3 防 護 器 具 - 手 術 用 口 罩 2 個 1-4 防 護 器 具 - 無 菌 手 術 用 手 套 2 組 1-5 防 護 器 具 - 手 術 帽 2 個 註 : 防 護 器 具 數 量, 請 依 調 配 操 作 藥 師 人 數 增 減 - 50 -
3. 調 配 設 備 器 具 : 序 號 品 名 數 量 單 位 備 註 2-1 微 量 天 平 1 台 2-2 2-3 A.102 人 份 調 劑 :50mL 瓶 口 型 分 注 器 組 ( 含 2 個 4000mL 安 全 玻 璃 儲 存 瓶,1 個 1000mL 量 筒, 1 個 1000mL 血 清 瓶 ) B.12 人 份 調 劑 :50mL 瓶 口 型 分 注 器 組 ( 含 1 個 1000mL 量 筒,1 個 1000mL 血 清 瓶 ) 電 子 加 熱 攪 拌 器 組 ( 含 5cm 八 角 型 攪 拌 子 4 只 ) 1 組 1 組 2-4 鐵 櫃 組 ( 含 防 潮 功 能 ) 1 座 2-5 PP 耐 酸 鹼 藥 匙 (5cc) 1 支 2-6 粉 體 漏 斗 (100mm) 1 個 2-7 TPX 快 速 漏 斗 (100mm) 1 個 - 51 -
2-8 PP 藍 刻 5L 有 柄 燒 杯 1 個 序 號 品 名 數 量 單 位 備 註 2-9 PP 250mL 燒 杯 1 個 2-10 攪 拌 子 吸 取 棒 1 支 2-11 秤 藥 紙 適 量 2-12 滴 管 適 量 2-13 擦 手 紙 適 量 2-14 剪 刀 or 刀 片 ( 開 啟 藥 品 包 裝 用 ) 1 支 2-15 簽 字 筆 1 支 2-16 60mL 藥 瓶 - 含 蓋 及 量 杯 2-17 藥 瓶 標 籤 2-18 用 藥 指 導 單 張 2-19 夾 鍊 袋 102 (12) 102 (12) 102 (12) 102 (12) 2-20 日 期 章 1 個 瓶 張 張 個 102 人 份 (12 人 份 ) 102 人 份 (12 人 份 ) 102 人 份 (12 人 份 ) 一 小 包 100 入 (12 入 ) - 52 -
2-21 醫 院 章 1 個 2-22 印 台 1 個 序 號 品 名 數 量 單 位 備 註 2-23 調 配 記 錄 簿 1 本 2-24 紙 箱 標 籤 ( 含 : 側 邊 A5 標 示 2 張 A4 封 箱 用 2 張 - 上 下 各 一 ) 1 組 請 下 載 使 用 2-25 紙 箱 ( 含 : 底 板 2 片 藥 瓶 分 隔 板 2 組 ) 1 組 一 箱 100 瓶 裝 2-26 封 箱 透 明 膠 帶 1 捲 紙 箱 標 籤 下 載 處 : 抗 流 感 藥 液 調 劑 及 動 員 資 訊 http://www.tshp.org.tw/birdflu/index.asp 註.12 人 份 調 劑 不 需 裝 箱! 調 配 完 成 後 由 各 調 劑 處 所 尋 合 適 之 容 器 放 置 二 原 料 藥 賦 形 劑 等 材 料 1.Oseltamivir phosphate 原 料 藥 一 包 ( 待 衛 生 署 宣 佈 啟 動 後 將 寄 達 各 調 劑 處 所 ) 102 人 份 Oseltamivir phosphate 需 100.47 公 克 12 人 份 Oseltamivir phosphate 需 11.82 公 克 - 53 -
2. 食 品 級 sodium benzoate 一 包 102 人 份 食 品 級 sodium benzoate 5.1 公 克 12 人 份 食 品 級 sodium benzoate 0.6 公 克 3. 蒸 餾 水 ( 請 自 備 ) 102 人 份 蒸 餾 水 5.1 公 升 12 人 份 蒸 餾 水 0.6 公 升 三 需 要 工 作 人 員 數 目 及 防 護 設 備 1. 請 以 兩 人 為 一 組 以 使 調 配 作 業 順 利 進 行 2. 準 備 工 作 開 始 前, 請 穿 著 防 護 措 施 ( 護 目 鏡 或 防 護 罩 實 驗 衣 或 實 驗 外 套 或 藥 師 服 手 術 用 口 罩 手 套 以 及 手 術 帽 ) 註 :Oseltamivir phosphate 本 身 並 不 具 危 險 性, 但 是 因 其 為 粉 末 狀 且 重 量 輕, 若 不 小 心 被 吸 入 或 被 皮 膚 碰 觸 到 可 能 會 有 刺 激 感 或 導 致 過 敏 反 應 - 54 -
四 器 材 清 潔 所 有 會 使 用 到 的 用 品 請 保 持 乾 淨, 若 環 境 允 許, 可 使 用 熱 水 及 清 潔 劑 將 器 具 洗 滌 並 沖 洗 乾 淨 後 使 其 乾 燥 再 使 用 瓶 口 型 分 注 器 使 用 過 後, 可 直 接 用 蒸 餾 水 或 RO 水 依 操 作 流 程 重 複 多 次 沖 洗 乾 淨, 並 確 認 活 塞 能 運 作 順 暢 和 進 出 口 閥 有 無 阻 塞 現 象 若 進 口 閥 有 阻 塞, 且 在 沖 洗 後 無 法 解 決, 可 用 一 根 細 棒 插 入 至 進 料 孔, 稍 微 推 動 內 部 球 閥 讓 其 流 動 順 暢 後, 重 新 再 檢 查 一 下 操 作 程 序 最 後 再 用 75% 酒 精 依 分 注 藥 液 方 式 做 多 次 的 消 毒 ( 分 注 器 外 表 請 避 免 使 用 酒 精 擦 拭 以 防 標 示 脫 落 ) 五 開 啟 原 料 包 裝 在 所 有 的 器 具 都 準 備 好 且 工 作 人 員 也 都 完 善 地 穿 著 配 戴 好 安 全 防 護 措 施 後, 這 時 即 可 開 啟 衛 生 署 寄 來 之 含 有 oseltamivir phosphate 的 原 料 藥 包 裝 裡 面 會 看 到 些 許 小 包 裝 的 乾 燥 劑, 乾 燥 劑 不 需 使 用 多 次 開 啟 與 關 閉 原 料 藥 包 裝 並 不 會 影 響 到 主 成 分 的 化 學 穩 定 性 - 55 -
六 調 配 流 程 一. 每 次 調 配 量 為 102 人 份 : 1. 將 一 只 八 角 型 攪 拌 子 置 於 5L 有 柄 燒 杯 內, 將 5L 有 柄 燒 杯 放 置 於 攪 拌 器 上, 並 以 量 筒 秤 取 1000mL 蒸 餾 水 備 用 ( 請 確 保 每 次 使 用 的 水 都 是 新 鮮 的, 因 為 放 置 過 久 的 水 可 能 會 含 有 不 被 接 受 的 微 生 物 ) 2. 將 秤 藥 紙 放 置 於 微 量 天 帄 上 並 歸 零, 秤 取 5.1g 之 sodium benzoate 於 秤 藥 紙 上 3. 將 5.1g 之 sodium benzoate 倒 入 5L 有 柄 燒 杯 中, 先 使 用 滴 管 吸 取 備 用 之 1000mL 蒸 餾 水 沖 滌 秤 藥 紙 以 確 認 所 有 sodium benzoate 倒 入 5L 有 柄 燒 杯 中, 再 將 量 筒 內 剩 下 的 蒸 餾 水 全 部 倒 入 燒 杯 中, 並 啟 動 攪 拌 器 攪 拌 溶 解 ( 攪 拌 器 之 轉 速 可 隨 有 柄 燒 杯 的 水 量 由 刻 度 3 調 整 至 刻 度 4) 4. 再 以 量 筒 秤 取 1000mL 之 蒸 餾 水 備 用 5. 將 250mL 量 杯 ( 或 秤 藥 容 器 ) 放 置 於 微 量 天 帄 上 並 歸 零, 再 秤 取 100.47g 之 Oseltamivir phosphate 於 - 56 -
250mL 量 杯 ( 或 秤 藥 容 器 ) 上 6. 將 100.47g 之 Oseltamivir phosphate 倒 入 5L 有 柄 燒 杯 中, 先 以 備 用 之 1000mL 蒸 餾 水 沖 滌 250mL 量 杯 ( 或 秤 藥 容 器 ) 以 確 認 所 有 Oseltamivir phosphate 進 入 5L 有 柄 燒 杯 中, 再 將 量 筒 內 剩 下 的 蒸 餾 水 全 部 倒 入 燒 杯 中 7. 量 取 3100mL 蒸 餾 水 倒 入 5L 有 柄 燒 杯 中 攪 拌 溶 解 ( 避 免 目 測 誤 差, 建 議 量 取 800mL*3 次 +700mL*1 次 ) 8. 藥 液 調 配 完 成 9. 將 藥 液 倒 入 瓶 口 型 分 注 器 組 之 4000mL 安 全 玻 璃 儲 存 瓶, 另 1100mL 則 置 於 血 清 瓶 中, 空 出 之 5L 有 柄 燒 杯 可 先 清 洗 乾 淨 以 供 下 一 批 次 藥 液 調 劑 用 10. 將 瓶 口 型 分 注 器 裝 置 於 安 全 玻 璃 儲 存 瓶 或 血 清 瓶 上 11. 設 定 瓶 口 型 分 注 器 一 次 分 注 量 為 50mL, 並 校 正 分 注 器 :(1) 調 整 分 注 器 容 量 鈕 至 50mL 將 空 的 - 57 -
藥 瓶 放 置 於 微 量 天 帄 上 並 歸 零 分 注 藥 液 含 瓶 秤 量, 藥 液 量 應 為 50g 約 等 於 50mL (2) 分 注 期 間, 請 注 意 每 瓶 的 藥 液 量 12. 使 用 瓶 口 型 分 注 器 充 填 藥 液, 填 充 的 第 一 瓶 或 第 二 瓶 若 因 空 氣 影 響 未 滿 50mL, 請 先 放 置 於 旁 爾 後 持 續 分 裝 藥 液 至 藥 瓶 共 100 或 101 瓶 ( 視 調 配 漏 損 而 定 ), 每 次 填 充 完 畢 後 請 迅 速 蓋 緊 瓶 蓋 註 : 未 滿 50mL 藥 液 之 藥 瓶 可 當 作 留 樣, 由 調 劑 處 所 保 存 備 查 二. 每 次 調 配 量 為 12 人 份 : 1. 將 一 只 的 八 角 型 攪 拌 子 置 於 5L 有 柄 燒 杯, 將 5L 有 柄 燒 杯 放 置 於 攪 拌 器 上, 並 以 量 筒 秤 取 600ml 蒸 餾 水 備 用 ( 請 確 保 每 次 使 用 的 水 都 是 新 鮮 的, 因 為 放 置 過 久 的 水 可 能 會 含 有 不 被 接 受 的 微 生 物 ) 2. 將 秤 藥 紙 放 置 於 微 量 天 秤 上 並 歸 零, 秤 取 0.6g 之 sodium benzoate 於 秤 藥 紙 上 - 58 -
3. 將 0.6g 之 sodium benzoate 倒 入 5L 有 柄 燒 杯 中, 先 使 用 滴 管 吸 取 備 用 之 600mL 蒸 餾 水 沖 滌 秤 藥 紙 以 確 認 所 有 sodium benzoate 倒 入 5L 有 柄 燒 杯 中, 倒 入 約 200ml 之 蒸 餾 水, 啟 動 攪 拌 器 攪 拌 至 溶 解 ( 攪 拌 器 之 轉 速 可 隨 有 柄 燒 杯 的 水 量 進 行 調 整, 以 攪 拌 帄 順 藥 液 不 噴 濺 為 準 ) 4. 將 250ml 量 杯 ( 或 秤 藥 容 器 ) 放 置 於 微 量 天 帄 上 並 歸 零, 秤 取 11.82g 之 Oseltamivir phosphate 於 250ml 量 杯 ( 或 秤 藥 容 器 ) 上 5. 將 11.82g 之 Oseltamivir phosphate 倒 入 5L 有 柄 燒 杯 中, 使 用 乾 淨 滴 管 取 適 量 蒸 餾 水, 分 次 沖 滌 250ml 量 杯 ( 或 秤 藥 容 器 ) 內 殘 留 的 Oseltamivir phosphate, 確 認 所 有 Oseltamivir phosphate 均 倒 入 5L 有 柄 燒 杯 中 6. 將 所 餘 蒸 餾 水 全 部 加 入 5L 有 柄 燒 杯 中, 繼 續 攪 拌 至 藥 粉 完 全 溶 解 7. 藥 液 調 配 完 成 8. 將 600ml 調 配 完 成 藥 液 倒 入 乾 淨 的 血 清 瓶 - 59 -
中, 空 出 之 5L 有 柄 燒 杯 洗 淨 乾 燥 後, 可 供 下 一 批 次 藥 液 調 配 用 9. 將 瓶 口 型 分 注 器 裝 置 於 血 清 瓶 上 設 定 瓶 口 型 分 注 器 一 次 分 注 量 為 50ml, 並 校 正 分 注 器 :(1) 調 整 分 注 器 容 量 鈕 至 50mL 將 空 的 藥 瓶 放 置 於 微 量 天 帄 上 並 歸 零 分 注 藥 液 含 瓶 秤 量, 藥 液 量 應 為 50g 約 等 於 50mL (2) 分 注 期 間, 請 注 意 每 瓶 的 藥 液 量 10. 使 用 瓶 口 型 分 注 器 充 填 藥 液, 填 充 的 第 一 瓶 或 第 二 瓶 若 因 空 氣 影 響 未 滿 50mL, 請 先 放 置 於 旁 爾 後 持 續 分 裝 藥 液 至 藥 瓶 共 10 瓶 ( 視 調 配 漏 損 而 定 ), 每 次 填 充 完 畢 後 請 迅 速 蓋 緊 瓶 蓋 註 : 未 滿 50mL 藥 液 之 藥 瓶 可 當 作 留 樣, 由 調 劑 處 所 保 存 備 查 11. 準 備 藥 品 標 籤, 將 10 瓶 藥 液 裝 入 適 當 容 器 內, 領 取 藥 液 需 另 填 寫 規 定 表 格 12. 完 成 12 人 份 調 配 作 業 - 60 -
七 填 寫 / 蓋 印 標 籤 貼 標 籤 及 裝 箱 1. 填 寫 / 蓋 印 藥 瓶 標 籤 之 調 配 日 期 ( 批 號 ) 有 效 期 限, 調 配 處 所, 並 黏 貼 於 藥 瓶 上 2. 將 標 示 好 的 藥 瓶 小 量 杯 及 用 藥 指 導 單 張 一 起 放 入 PE 夾 鏈 袋 中, 封 袋 並 放 入 紙 箱 中 3. 紙 箱 製 作 及 標 示 步 驟 : 拼 裝 外 紙 箱 以 膠 帶 及 A4 紙 箱 標 籤 封 箱 底 及 紙 箱 外 紙 箱 內 放 入 底 板 製 作 藥 瓶 分 隔 板 2 組 放 入 其 中 1 組 分 隔 板 依 序 放 入 裝 袋 之 藥 瓶 50 組 再 放 入 ㄧ 層 底 板 放 入 另 一 組 分 隔 板 依 序 放 入 裝 袋 之 藥 瓶 50 組 以 膠 帶 及 A4 紙 箱 標 籤 封 箱 將 A5 紙 箱 標 籤 2 枚 分 別 貼 於 相 鄰 之 側 邊 4. 完 整 填 寫 調 配 記 錄 本 5. 12 人 份 之 藥 液, 調 配 完 成 後 由 各 調 劑 處 所 尋 合 適 之 容 器 放 置 - 61 -
八 儲 存 Oseltamivir phosphate 溶 液 可 以 儲 存 於 室 溫 或 者 是 冰 箱 冷 藏 1. 室 溫 儲 存 (25 以 下 ), 儲 存 於 玻 璃 PET 亦 或 是 HDPE 製 成 的 藥 瓶 中, 在 微 生 物 與 化 學 穩 定 性 測 試 顯 示, oseltamivir phosphate 配 置 成 水 溶 液 後 可 以 保 持 3 週 的 穩 定 性 2. 冰 箱 冷 藏 ( 允 許 範 圍 2-8 ), 儲 存 於 玻 璃 PET 亦 或 是 HDPE 製 成 的 藥 瓶 中, 在 微 生 物 與 化 學 穩 定 性 測 試 顯 示,oseltamivir phosphate 配 置 成 水 溶 液 後 可 以 保 持 6 週 的 穩 定 性 - 62 -
九 藥 瓶 標 籤 - 63 -