口 服, 每 日 一 次, 每 次 一 片 1. 治 疗 绝 经 相 关 中 重 度 血 管 舒 缩 症 状 和 / 或 中 重 度 外 阴 和 阴 道 萎 缩 当 仅 为 治 疗 中 重 度 外 阴 和 阴 道 萎 缩 症 状 时, 应 当 考 虑 局 部 阴 道 用 药 产 品 患 者 应 当

核 准 日 期 :2008 年 11 月 04 日 修 改 日 期 :2009 年 08 月 12 日 ;2010 年 05 月 21 日 ;2010 年 11 月 05 日 ;2011 年 10 月 24 日 复 方 雌 孕 片 (Ⅲ) 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 [ 药 品 名 称 ] 通 用 名 称 : 复 方 雌 孕 片 (Ⅲ) 英 文 名 称 :Conjugation Estrogens and Medroxyprogesterone Acetate Tablets (III) 汉 语 拼 音 :Fufang Ciyun Pian (III) [ 成 份 ] 本 品 为 复 方 制 剂, 其 主 要 成 份 为 : 结 合 雌 激 素 和 醋 酸 甲 羟 孕 酮 [ 性 状 ] 本 品 为 乳 白 色 椭 圆 形 糖 衣 片 [ 适 应 症 ] 本 品 适 用 于 有 子 宫 妇 女 进 行 下 列 治 疗 : 1. 治 疗 与 绝 经 相 关 的 中 重 度 血 管 舒 缩 症 状 2. 治 疗 与 绝 经 相 关 的 中 重 度 外 阴 和 阴 道 萎 缩 当 仅 为 治 疗 外 阴 和 阴 道 萎 缩 症 状 时, 应 当 考 虑 局 部 阴 道 用 药 产 品 3. 预 防 绝 经 后 骨 质 疏 松 症 当 仅 为 预 防 绝 经 后 骨 质 疏 松 症 时, 应 仅 在 有 明 显 骨 质 疏 松 危 险 的 妇 女 和 被 认 为 不 适 合 非 雌 激 素 治 疗 的 妇 女 才 考 虑 使 用 降 低 绝 经 后 骨 质 疏 松 症 风 险 的 主 要 方 法 是 负 重 锻 炼 摄 入 足 够 的 钙 和 维 生 素 D, 在 有 指 征 时 用 药 物 疗 法 绝 经 后 妇 女 平 均 每 天 需 要 1500mg 元 素 钙 因 此, 如 果 没 有 禁 忌 症, 对 饮 食 中 摄 入 钙 量 不 足 的 妇 女, 补 充 钙 剂 可 能 有 益 可 能 也 需 要 每 天 补 充 维 生 素 D 400-800IU, 以 确 保 绝 经 后 妇 女 足 够 的 日 摄 入 量 激 素 替 代 治 疗 不 应 或 继 续 用 于 预 防 心 血 管 疾 病 或 痴 呆 必 须 经 常 认 真 权 衡 激 素 替 代 治 疗 的 利 弊, 包 括 考 虑 继 续 治 疗 时 可 能 出 现 的 风 险 ( 见 [ 注 意 事 项 ] - 警 告 ) 雌 激 素 单 独 使 用 或 与 孕 激 素 联 合 使 用, 需 在 权 衡 妇 女 个 体 治 疗 目 标 和 风 险 的 情 况 下, 使 用 最 低 有 效 剂 量 和 最 短 疗 程 [ 规 格 ] 0.3mg/1.5mg [ 用 法 用 量 ] 雌 激 素 单 独 使 用 或 与 孕 激 素 联 合 使 用, 需 在 权 衡 妇 女 个 体 治 疗 目 标 和 风 险 的 情 况 下, 使 用 最 低 有 效 剂 量 和 最 短 疗 程 应 当 根 据 临 床 需 要 对 病 人 进 行 周 期 性 再 评 估 ( 例 如 每 三 个 月 或 六 个 月 一 次 ), 以 判 定 是 否 还 有 必 要 继 续 治 疗 ( 见 [ 注 意 事 项 ] - 警 告 ) 对 有 子 宫 的 妇 女, 一 旦 出 现 诊 断 不 明 的 持 续 性 阴 道 出 血 或 反 复 发 生 的 异 常 阴 道 出 血, 则 应 当 采 用 适 当 的 诊 断 方 法 如 子 宫 内 膜 活 检 以 排 除 恶 性 肿 瘤 第 1 页, 共 23 页

口 服, 每 日 一 次, 每 次 一 片 1. 治 疗 绝 经 相 关 中 重 度 血 管 舒 缩 症 状 和 / 或 中 重 度 外 阴 和 阴 道 萎 缩 当 仅 为 治 疗 中 重 度 外 阴 和 阴 道 萎 缩 症 状 时, 应 当 考 虑 局 部 阴 道 用 药 产 品 患 者 应 当 用 最 低 有 效 剂 量 治 疗 一 般 而 言, 患 者 的 开 始 剂 量 应 当 是 每 日 0.3mg/1.5mg 倍 美 罗 可 根 据 患 者 的 具 体 反 应 情 况 再 进 行 剂 量 调 整 对 仍 存 在 出 血 或 点 状 出 血 的 患 者, 经 过 适 当 评 估 后 可 考 虑 更 改 治 疗 剂 量 医 疗 人 员 应 当 定 期 对 治 疗 剂 量 进 行 再 评 估 2. 预 防 绝 经 后 骨 质 疏 松 症 当 仅 为 预 防 绝 经 后 骨 质 疏 松 症 时, 应 考 虑 治 疗 仅 限 于 有 显 著 骨 质 疏 松 症 风 险 的 妇 女 及 不 适 于 非 雌 激 素 治 疗 的 患 者 患 者 应 当 用 最 低 有 效 剂 量 治 疗 一 般 而 言, 患 者 的 开 始 剂 量 应 当 是 每 日 0.3mg/1.5mg 倍 美 罗 根 据 患 者 个 体 临 床 情 况 和 骨 密 度 反 应 再 进 行 剂 量 调 整 医 疗 人 员 应 当 定 期 对 治 疗 剂 量 进 行 评 估 在 仍 有 出 血 或 点 状 出 血 的 患 者 中, 经 过 适 当 评 价 后, 可 考 虑 更 改 治 疗 剂 量 医 疗 人 员 应 当 定 期 对 治 疗 剂 量 进 行 评 估 患 者 应 该 定 期 接 受 医 师 的 评 估, 以 决 定 继 续 对 症 治 疗 的 必 要 性 [ 不 良 反 应 ] 按 CIOMS 不 良 反 应 发 生 率 的 分 类, 对 不 良 反 应 列 表 如 下 : 很 常 见 : 10% 常 见 : 1% 和 < 10% 少 见 : 0.1% 和 < 1% 罕 见 : 0.01% 和 < 0.1% 非 常 罕 见 : < 0.01% 这 些 不 良 反 应 的 发 生 率 综 合 了 结 合 雌 激 素 和 醋 酸 甲 羟 孕 酮 (MPA) 的 数 据 器 官 分 类 不 良 反 应 生 殖 系 统 和 乳 房 异 常 很 常 见 乳 房 疼 痛 ; 常 见 突 破 性 出 血 / 痛 经 ; 点 状 出 血 ; 乳 房 触 痛, 增 大, 溢 液 ; 少 见 月 经 量 改 变 ; 宫 颈 外 翻 和 宫 颈 分 泌 物 改 变 ; 罕 见 乳 溢 ; 子 宫 平 滑 肌 瘤 增 大 ; 非 常 罕 见 子 宫 内 膜 增 生 ; 胃 肠 道 异 常 少 见 恶 心 ; 腹 胀 ; 腹 痛 ; 罕 见 呕 吐 ; 胰 腺 炎 ; 缺 血 性 结 肠 炎 ; 神 经 系 统 异 常 少 见 焦 虑 ; 头 晕 ; 头 痛 ( 包 括 偏 头 痛 ); 罕 见 癫 痫 加 重 ; 中 风 ; 非 常 罕 见 舞 蹈 病 加 重 ; 肌 肉 骨 骼 和 结 缔 组 织 异 常 常 见 关 节 痛 ; 腿 痉 挛 ; 第 2 页, 共 23 页

精 神 异 常 常 见 抑 郁 ; 少 见 性 欲 改 变 ; 情 绪 异 常 ; 痴 呆 ; 罕 见 易 激 惹 ; 血 管 异 常 少 见 静 脉 血 栓 形 成 ; 肺 栓 塞 ; 罕 见 浅 表 血 栓 性 静 脉 炎 ; 全 身 性 疾 病 和 给 药 部 位 情 况 少 见 水 肿 ; 皮 肤 和 皮 下 组 织 异 常 少 见 痤 疮 ; 脱 发 ; 瘙 痒 ; 罕 见 黄 褐 斑 / 黑 斑 ; 多 毛 症 ; 皮 疹 ; 非 常 罕 见 多 形 性 红 斑 ; 结 节 性 红 斑 ; 肝 胆 系 统 异 常 少 见 胆 囊 疾 病 ; 非 常 罕 见 胆 汁 淤 积 性 黄 疸 ; 感 染 和 侵 染 常 见 阴 道 炎 ; 少 见 阴 道 念 珠 菌 病 ; 良 性 和 恶 性 肿 瘤 ( 包 括 囊 肿 和 息 肉 ) 罕 见 乳 腺 癌, 卵 巢 癌, 乳 腺 纤 维 囊 性 变 ; 良 性 脑 膜 瘤 生 长 增 快 ; 非 常 罕 见 子 宫 内 膜 癌, 肝 脏 血 管 瘤 增 大 ; 免 疫 系 统 异 常 罕 见 荨 麻 疹, 血 管 性 水 肿 ; 过 敏 / 过 敏 样 反 应 ; 代 谢 和 营 养 异 常 罕 见 葡 萄 糖 耐 受 性 不 良 ; 非 常 罕 见 卟 啉 症 加 重 ; 低 钙 血 症 ( 在 有 严 重 低 钙 血 症 倾 向 的 患 者 ); 视 觉 异 常 少 见 隐 形 眼 镜 耐 受 不 良 ; 非 常 罕 见 视 网 膜 血 管 血 栓 形 成 ; 心 脏 异 常 罕 见 心 肌 梗 死 ; 呼 吸 胸 廓 和 纵 隔 异 常 罕 见 哮 喘 加 重 ; 其 它 常 见 体 重 改 变 ( 增 加 或 下 降 ); 甘 油 三 酯 升 高 ; 非 常 罕 见 血 压 升 高 ; 第 3 页, 共 23 页

[ 禁 忌 ] 有 任 何 下 列 情 况 之 一 者 不 得 使 用 雌 激 素 / 孕 激 素 联 合 治 疗 : 1. 未 确 诊 的 异 常 子 宫 出 血 2. 已 知 或 怀 疑 乳 腺 癌 或 有 乳 腺 癌 病 史 者 3. 已 知 或 怀 疑 有 雌 激 素 依 赖 性 肿 瘤 者 4. 活 动 性 或 确 认 有 动 脉 血 栓 栓 塞 性 疾 病 病 史 ( 如 中 风 心 肌 梗 死 ) 或 静 脉 血 栓 栓 塞 病 史 ( 如 深 静 脉 血 栓 栓 塞 和 肺 栓 塞 ) 5. 活 动 性 或 慢 性 肝 功 能 异 常 或 肝 脏 疾 病 6. 已 知 存 在 促 血 栓 形 成 的 异 常 因 素 ( 如 缺 乏 蛋 白 C 蛋 白 S 或 抗 凝 血 酶 ) 7. 对 本 品 任 何 成 份 过 敏 者 8. 已 知 或 怀 疑 妊 娠 者 ( 见 [ 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 ]) [ 注 意 事 项 ] A. 警 告 1. 一 般 情 况 雌 孕 激 素 联 合 治 疗 : 与 单 用 雌 激 素 治 疗 相 比, 雌 孕 激 素 联 合 治 疗 可 能 会 有 额 外 的 和 / 或 增 加 的 风 险 这 些 风 险 包 括 心 肌 梗 死 肺 栓 塞 浸 润 性 乳 腺 癌 和 卵 巢 癌 风 险 的 增 加 2. 心 血 管 疾 病 曾 有 激 素 治 疗 (HT) 增 加 心 肌 梗 死 (MI) 以 及 中 风 深 静 脉 血 栓 和 肺 栓 塞 (PE) 风 险 的 报 道 曾 有 雌 激 素 治 疗 (ET) 增 加 中 风 和 深 静 脉 血 栓 (DVT) 风 险 的 报 道 如 果 发 生 或 怀 疑 发 生 了 这 些 情 况, 应 该 立 即 停 用 雌 激 素 或 雌 / 孕 激 素 应 密 切 观 察 有 血 栓 疾 病 风 险 的 患 者 有 发 生 先 兆 偏 头 痛 风 险 的 患 者, 可 能 有 缺 血 性 中 风 的 风 险, 应 进 行 密 切 观 察 动 脉 脉 管 性 疾 病 的 危 险 因 素 ( 如 高 血 压 糖 尿 病 吸 烟 高 胆 固 醇 血 症 和 肥 胖 ) 和 / 或 静 脉 血 栓 栓 塞 的 危 险 因 素 ( 如 有 VTE 的 病 史 或 家 族 史 肥 胖 和 系 统 性 红 斑 狼 疮 ) 的 患 者 应 进 行 适 当 地 处 理 a. 中 风 在 妇 女 健 康 行 动 (WHI) 的 雌 激 素 加 孕 激 素 亚 组 研 究 中, 报 告 所 有 使 用 雌 激 素 / 孕 激 素 ( 每 天 0.625mg/2.5mg) 的 妇 女 与 安 慰 剂 组 相 比, 中 风 风 险 增 加 有 统 计 学 显 著 性 (33 例 对 25 例 每 10000 妇 女 - 年 ) 这 种 风 险 的 增 加 在 第 一 年 后 显 现 并 持 续 在 WHI 的 单 用 雌 激 素 亚 组 研 究 中, 报 告 单 用 雌 激 素 ( 每 天 0.625mg) 的 妇 女 与 安 慰 剂 组 相 比, 中 风 风 险 增 加 有 统 计 学 显 著 性 (45 例 对 33 例 每 10000 妇 女 - 年 ) 这 种 风 险 的 增 加 在 第 一 年 显 现 并 持 续 50-59 岁 年 龄 组 妇 女 的 亚 组 分 析 显 示, 使 用 雌 激 素 ( 每 天 0.625mg) 的 妇 女 与 安 慰 剂 组 相 比, 中 风 的 风 险 未 增 加 (18 例 对 21 例 每 10000 妇 女 - 年 ) 如 发 生 或 怀 疑 发 生 中 风, 应 立 即 停 止 使 用 雌 激 素 ( 见 [ 临 床 试 验 ]) 第 4 页, 共 23 页

b. 冠 心 病 在 WHI 的 雌 激 素 加 孕 激 素 亚 组 研 究 中, 每 天 使 用 雌 激 素 / 孕 激 素 组 与 安 慰 剂 组 相 比, 冠 心 病 (CHD) 事 件 ( 定 义 为 非 致 死 性 心 肌 梗 死 无 症 状 心 肌 梗 死 或 因 CHD 死 亡 ) 风 险 的 增 加 无 显 著 统 计 学 意 义 ( 每 10000 人 - 年 发 生 CHD 事 件 的 风 险 是 41 对 34) 在 第 一 年 显 示 相 对 风 险 增 加, 第 2 至 5 年 报 道 相 对 风 险 有 降 低 的 趋 势 在 WHI 单 用 雌 激 素 亚 组 研 究 中, 单 用 雌 激 素 组 与 安 慰 剂 组 相 比, 未 报 告 总 体 上 对 冠 心 病 (CHD) 事 件 的 影 响 在 确 诊 为 心 脏 病 的 绝 经 后 妇 女 (n=2763, 平 均 年 龄 66.7 岁 ) 中 进 行 的 一 项 二 级 预 防 心 血 管 疾 病 的 对 照 临 床 试 验 (HERS 研 究 ), 并 未 证 明 结 合 雌 激 素 加 醋 酸 甲 羟 孕 酮 联 合 用 药 对 心 血 管 有 益 平 均 随 访 4.1 年, 对 已 明 确 有 冠 状 动 脉 性 心 脏 病 的 绝 经 后 妇 女, 使 用 结 合 雌 激 素 加 醋 酸 甲 羟 孕 酮 进 行 的 治 疗 没 有 降 低 CHD 事 件 的 总 发 生 率 在 第 一 年, 激 素 治 疗 组 相 对 于 安 慰 剂 组 CHD 事 件 更 多, 但 随 后 几 年 并 未 出 现 此 现 象 参 加 HERS 研 究 的 人 群 中 有 2321 名 妇 女 同 意 参 加 一 个 开 放 的, HERS 扩 展 研 究 (HERS II 研 究 ) HERS II 研 究 随 访 2.7 年, 即 总 共 随 访 6.8 年 在 HERS, HERS II 中, 激 素 治 疗 组 和 安 慰 剂 组 CHD 事 件 的 发 生 率 总 体 上 相 当 c. 静 脉 血 栓 栓 塞 (VTE) 在 WHI 雌 激 素 加 孕 激 素 的 亚 组 研 究 中, 服 用 雌 激 素 / 孕 激 素 妇 女 中, 静 脉 血 栓 栓 塞 (VTE)( 深 静 脉 血 栓 栓 塞 [DVT] 和 肺 栓 塞 ) 的 发 生 率 为 安 慰 剂 组 妇 女 VTE 的 2 倍 以 上 (35 例 对 17 例 每 10000 人 - 年 ), 差 别 有 统 计 学 显 著 性 深 静 脉 血 栓 栓 塞 (26 例 对 13 例 每 10000 人 - 年 ) 和 肺 栓 塞 (18 例 对 8 例 每 10000 人 - 年 ) 的 风 险 也 显 示 增 加, 并 有 统 计 学 显 著 性 在 第 一 年 就 观 察 到 VTE 风 险 的 增 加 并 且 持 续 下 去 ( 见 [ 临 床 试 验 ]) WHI 单 用 雌 激 素 亚 组 研 究 中, 深 静 脉 血 栓 栓 塞 (DVT) 风 险 的 增 加 有 统 计 学 显 著 性 (23 例 对 15 例 每 10000 人 - 年 ) 肺 栓 塞 (PE) 的 风 险 也 有 增 加, 但 是 未 达 到 统 计 学 显 著 性 静 脉 血 栓 栓 塞 (VTE)( 包 括 DVT 和 PE) 风 险 的 增 加 出 现 在 前 两 年 (30 例 对 22 例 每 10000 人 - 年 ) 如 果 发 生 或 怀 疑 发 生 VTE, 应 立 即 停 用 倍 美 罗 ( 见 [ 临 床 试 验 ]) 如 果 出 现 视 觉 异 常, 例 如 突 然 出 现 部 分 或 全 部 视 觉 丧 失, 或 出 现 突 发 性 眼 球 突 出 复 视 或 偏 头 痛, 应 停 用 倍 美 罗, 并 接 受 检 查 如 果 检 查 发 现 视 神 经 乳 头 水 肿 或 视 网 膜 血 管 病 变, 应 停 止 使 用 倍 美 罗 在 使 用 雌 激 素 ( 加 或 不 加 用 孕 激 素 ) 的 患 者 中 有 视 网 膜 血 管 血 栓 形 成 的 报 告 可 能 的 话, 在 接 受 可 能 会 导 致 血 栓 栓 塞 风 险 增 高 的 手 术 前 至 少 4-6 周 或 者 长 期 卧 床 期 间, 应 停 用 倍 美 罗 3. 恶 性 肿 瘤 a. 子 宫 内 膜 癌 有 完 整 子 宫 的 妇 女 单 独 使 用 雌 激 素 与 子 宫 内 膜 癌 风 险 的 增 加 有 关 ( 见 [ 临 床 试 验 ]) 据 报 道 单 独 使 用 雌 激 素 妇 女 发 生 子 宫 内 膜 癌 的 风 险 是 不 使 用 雌 激 素 者 的 2-12 倍, 并 且 似 乎 与 使 用 雌 激 素 的 剂 量 和 疗 程 有 关 大 多 数 研 究 表 明 使 用 雌 激 素 不 足 一 年 时, 与 使 用 雌 激 素 相 关 的 子 宫 内 膜 癌 的 风 险 没 有 明 显 增 加 最 大 的 风 险 似 乎 和 长 期 使 用 有 关, 用 5-10 年 或 者 更 长 者 风 险 增 加 15-24 倍, 并 且 这 种 风 险 在 停 用 雌 激 素 后 还 至 少 维 持 8-15 年 WHI 亚 组 研 究 ( 见 [ 临 床 试 验 ]) 表 明, 平 均 用 药 5.6 年 后, 雌 激 素 / 孕 酮 联 合 组 子 宫 内 膜 癌 的 风 险 与 安 慰 剂 组 相 比 未 见 增 加 第 5 页, 共 23 页

对 所 有 使 用 雌 激 素 或 联 合 使 用 雌 孕 激 素 的 妇 女 进 行 临 床 监 测 是 十 分 重 要 的 对 所 有 未 确 诊 的 持 续 或 复 发 的 异 常 子 宫 出 血 的 患 者, 应 采 用 适 当 的 诊 断 措 施 ( 包 括 有 指 征 时 进 行 子 宫 内 膜 活 检 ) 以 排 除 恶 性 肿 瘤 尚 无 证 据 表 明, 等 价 剂 量 的 天 然 雌 激 素 和 合 成 雌 激 素 在 子 宫 内 膜 癌 危 险 性 方 面 有 任 何 差 异 雌 激 素 / 孕 激 素 治 疗 者 子 宫 内 膜 增 生 ( 可 能 是 子 宫 内 膜 癌 的 癌 前 病 变 ) 的 发 生 率 大 约 在 1% 或 以 下 在 上 述 的 两 个 大 规 模 研 究 中, 报 告 倍 美 力 / 醋 酸 甲 羟 孕 酮 联 合 治 疗 组 有 发 生 2 例 子 宫 内 膜 癌 b. 乳 腺 癌 绝 经 后 妇 女 使 用 雌 激 素 的 研 究 中 所 报 道 的 乳 腺 癌 风 险 并 不 一 致 关 于 这 个 问 题, 提 供 信 息 的 最 重 要 的 随 机 临 床 试 验 是 妇 女 健 康 行 动 研 究 (WHI)( 见 [ 临 床 试 验 ]) 在 WHI 单 用 雌 激 素 亚 组, 在 平 均 随 访 7.1 年 后 发 现, 雌 激 素 ( 每 天 CE 0.625mg) 与 浸 润 性 乳 腺 癌 风 险 增 加 无 关 一 些 观 察 性 研 究 报 告 在 单 独 使 用 雌 激 素 多 年 后, 乳 腺 癌 风 险 增 加 风 险 随 着 使 用 时 间 的 增 加 而 增 加, 并 在 停 止 治 疗 后 约 5 年 内 恢 复 到 基 线 水 平 ( 只 有 观 察 性 研 究 提 供 了 充 分 的 停 药 后 风 险 数 据 ) 流 行 病 学 研 究 报 告 使 用 雌 激 素 或 雌 激 素 加 孕 激 素 进 行 激 素 治 疗 几 年 的 妇 女 乳 腺 癌 风 险 增 加 风 险 随 使 用 时 间 而 增 加, 并 似 乎 在 停 止 治 疗 5 年 后 逐 渐 恢 复 到 基 线 水 平 这 些 研 究 还 提 示 使 用 雌 孕 激 素 联 合 治 疗 比 单 独 使 用 雌 激 素 乳 腺 癌 风 险 高, 而 且 风 险 的 增 加 更 早 表 现 出 来 评 价 不 同 HT 配 方 的 研 究, 无 论 雌 激 素 / 孕 激 素 成 分 剂 量 方 案 和 给 药 途 径, 均 没 有 显 示 出 乳 腺 癌 风 险 的 显 著 差 异 WHI 雌 激 素 加 孕 激 素 亚 组 中, 平 均 随 访 5.6 年 后, 报 告 的 浸 润 性 乳 腺 癌 的 相 对 风 险 是 1.24(95% 的 可 信 区 间 是 1.01-1.54), 绝 对 风 险 在 雌 激 素 加 孕 激 素 治 疗 组 是 41 例 /10,000 人 - 年, 在 安 慰 剂 组 是 33 例 /10,000 人 - 年 在 以 前 使 用 过 激 素 治 疗 的 妇 女 中 浸 润 性 乳 腺 癌 的 相 对 风 险 是 1.86, 绝 对 风 险 在 雌 激 素 加 孕 激 素 组 是 46 例 /10,000 人 - 年, 在 安 慰 剂 组 是 25 例 /10,000 人 - 年 在 以 前 未 使 用 过 激 素 治 疗 的 妇 女 中 浸 润 性 乳 腺 癌 的 相 对 风 险 是 1.09, 绝 对 风 险 在 雌 激 素 加 孕 激 素 组 是 40 例 /10,000 妇 女 - 年, 在 安 慰 剂 组 是 36 例 /10,000 妇 女 - 年 在 WHI 试 验 中, 雌 激 素 加 孕 激 素 组 比 安 慰 剂 组 浸 润 性 乳 腺 癌 的 肿 瘤 更 大, 分 期 更 晚 罕 见 转 移 性 癌, 两 组 之 间 无 明 显 差 异 两 组 的 其 他 预 后 因 素, 如 组 织 学 分 型 肿 瘤 分 级 和 激 素 受 体 状 态 等 均 无 差 异 根 据 流 行 病 学 研 究 的 数 据, 预 计 从 未 使 用 过 HT 的 妇 女, 每 1000 名 妇 女 有 32 名 在 50-65 岁 间 诊 断 出 乳 腺 癌 在 1000 名 正 在 或 近 期 使 用 单 独 雌 激 素 治 疗 的 妇 女 中, 从 50 岁 开 始 使 用 5 年 和 10 年, 预 计 至 65 岁 时 诊 断 出 的 乳 腺 癌 分 别 增 加 1.5% 和 5% 使 用 雌 激 素 加 孕 激 素 联 合 治 疗 者 的 相 应 数 字 是 6% 和 19% 有 报 告 指 出 单 用 雌 激 素 或 使 用 雌 激 素 加 孕 激 素 导 致 需 要 进 一 步 评 估 的 异 常 乳 腺 摄 片 增 加 所 有 妇 女 应 每 年 由 医 务 人 员 进 行 乳 房 检 查, 每 月 进 行 乳 房 自 检 此 外, 应 根 据 患 者 年 龄 风 险 因 素 和 以 前 的 乳 房 摄 片 检 查 结 果, 计 划 安 排 进 行 乳 房 摄 片 检 查 c. 卵 巢 癌 在 一 些 流 行 病 学 研 究 中, 使 用 雌 激 素 加 孕 激 素 和 单 独 使 用 雌 激 素 产 品, 在 使 用 数 年 后 与 卵 巢 癌 风 险 增 加 相 关 其 他 流 行 病 学 研 究 没 有 发 现 这 种 相 关 性 WHI 数 据 分 析 提 示 雌 激 素 加 孕 激 素 治 疗 可 能 增 加 卵 巢 癌 风 险 4. 痴 呆 第 6 页, 共 23 页

WHI 的 一 项 附 属 研 究 妇 女 健 康 行 动 记 忆 研 究 (WHIMS) 中, 入 组 对 象 为 65-79 岁 的 绝 经 后 妇 女 报 告 与 安 慰 剂 相 比, 雌 激 素 加 孕 激 素 组 可 能 性 痴 呆 的 风 险 增 加 (HR 2.05 (95% CI, 1.21-3.48))( 见 [ 老 年 用 药 ] 和 [ 临 床 试 验 ]) 这 些 结 果 是 否 适 用 于 较 年 轻 的 绝 经 后 妇 女 还 不 清 楚 5. 胆 囊 疾 病 有 报 道 显 示, 接 受 雌 激 素 治 疗 (ET)/ 激 素 治 疗 (HT) 的 绝 经 后 患 者 发 生 需 要 手 术 治 疗 胆 囊 疾 病 的 风 险 增 加 2-4 倍 6. 高 钙 血 症 乳 腺 癌 骨 转 移 病 人 使 用 雌 激 素 治 疗 可 导 致 严 重 高 钙 血 症 如 果 出 现 高 钙 血 症, 应 当 立 即 停 药, 并 采 取 适 当 措 施 降 低 血 钙 浓 度 7. 免 疫 血 管 性 水 肿 外 源 性 雌 激 素 可 以 诱 发 或 加 重 血 管 性 水 肿 的 症 状, 尤 其 是 对 有 遗 传 性 血 管 性 水 肿 的 患 者 B. 一 般 注 意 事 项 1. 血 压 升 高 在 一 小 样 本 的 病 例 报 告 中, 雌 激 素 替 代 治 疗 期 间 血 压 明 显 升 高 可 能 由 于 对 雌 激 素 的 特 异 反 应 在 一 项 大 规 模 的 随 机 安 慰 剂 对 照 临 床 试 验 中, 未 发 现 雌 激 素 治 疗 对 血 压 的 作 用 2. 高 甘 油 三 酯 血 症 在 以 前 有 高 甘 油 三 酯 血 症 的 妇 女 中, 雌 激 素 治 疗 与 血 浆 甘 油 三 酯 水 平 升 高 有 关, 甘 油 三 酯 水 平 升 高 可 导 致 胰 腺 炎 和 其 他 并 发 症 如 果 发 生 胰 腺 炎 和 其 他 并 发 症, 应 当 停 止 治 疗 在 HOPE 研 究 中, 使 用 CE0.625mg,0.45mg 和 0.3mg 治 疗 一 年 后, 血 清 甘 油 三 酯 较 基 线 值 分 别 平 均 高 出 34.3 30.2 和 25.1 个 百 分 点 安 慰 剂 组 较 基 线 值 高 出 10.8 个 百 分 点 在 HOPE 研 究 中, 使 用 CE/MPA0.625mg/2.5mg( 倍 美 安 ) CE/MPA 0.45mg/1.5mg( 倍 美 罗 ) CE/MPA 0.3mg/1.5mg( 倍 美 罗 ) 治 疗 一 年 后, 血 清 甘 油 三 酯 较 基 线 值 分 别 平 均 高 出 32.8 24.8 和 24.1 个 百 分 点 安 慰 剂 组 较 基 线 值 高 出 10.8 个 百 分 点 患 高 甘 油 三 酯 血 症 妇 女 应 谨 慎 服 用 雌 激 素, 因 为 有 发 生 血 浆 甘 油 三 酯 的 大 量 升 高 进 而 导 致 胰 腺 炎 的 罕 见 病 例 报 告 3. 肝 功 能 损 害 和 胆 汁 淤 积 性 黄 疸 既 往 史 对 于 既 往 有 使 用 雌 激 素 相 关 或 有 妊 娠 相 关 的 胆 汁 淤 积 性 黄 疸 病 史 的 患 者 应 慎 用 复 发 的 患 者 应 停 止 用 药 肝 功 能 损 害 患 者 对 雌 激 素 的 代 谢 可 能 较 差 4. 甲 状 腺 功 能 减 退 使 用 雌 激 素 会 导 致 甲 状 腺 结 合 球 蛋 白 (TBG) 的 浓 度 升 高 甲 状 腺 功 能 正 常 的 患 者 可 以 通 过 分 泌 更 多 的 甲 状 腺 素 来 对 TBG 增 加 进 行 补 偿, 能 够 将 血 清 中 游 离 的 T 4 和 T 3 水 平 维 持 在 正 常 范 围 依 赖 于 甲 状 腺 激 素 替 代 治 疗 并 同 时 接 受 雌 激 素 治 疗 的 妇 女, 可 能 需 要 加 大 甲 状 腺 替 代 治 疗 的 剂 量 对 这 些 妇 女 应 当 监 测 其 甲 状 腺 功 能, 以 维 持 游 离 甲 状 腺 素 水 平 在 可 接 受 范 围 ( 见 [ 注 意 事 项 ] 药 品 / 实 验 室 检 查 的 相 互 作 用 ) 第 7 页, 共 23 页

5. 体 液 潴 留 由 于 雌 激 素 / 孕 激 素 可 能 会 导 致 一 定 程 度 的 体 液 潴 留, 受 此 类 疾 病 影 响 的 ( 如 心 功 能 或 肾 功 能 不 全 ) 的 患 者, 在 使 用 雌 激 素 时 应 当 确 保 仔 细 观 察 6. 低 钙 血 症 在 有 严 重 低 钙 血 症 倾 向 的 患 者 中 使 用 雌 激 素 应 谨 慎 7. 卵 巢 癌 WHI 的 雌 激 素 加 孕 激 素 亚 组 研 究 报 告, 在 平 均 随 访 5.6 年 后, 雌 激 素 加 孕 激 素 组 与 安 慰 剂 组 相 比 发 生 卵 巢 癌 的 相 对 风 险 为 1.58(95% nci 0.77-3.24), 但 没 有 统 计 学 显 著 性 雌 激 素 加 孕 激 素 组 和 安 慰 剂 组 卵 巢 癌 的 绝 对 风 险 分 别 为 4.2 例 /10000 妇 女 - 年 和 2.7 例 /10000 妇 女 - 年 有 些 流 行 病 学 研 究 表 明, 单 用 雌 激 素 尤 其 是 使 用 10 年 以 上 者, 与 卵 巢 癌 的 风 险 增 加 有 关 其 他 流 行 病 学 研 究 则 未 发 现 这 种 相 关 性 8. 子 宫 内 膜 异 位 症 恶 化 使 用 雌 激 素 治 疗 可 能 加 重 子 宫 内 膜 异 位 症 对 于 子 宫 切 除 后 已 知 子 宫 内 膜 异 位 有 残 留 的 患 者, 应 考 虑 加 用 孕 激 素 因 为 已 有 子 宫 切 除 后 妇 女 单 独 使 用 雌 激 素 残 留 的 子 宫 内 膜 发 生 恶 性 病 变 的 报 告 9. 其 他 疾 病 加 重 激 素 治 疗 可 能 加 重 哮 喘 糖 尿 病 癫 痫 有 先 兆 或 无 先 兆 的 偏 头 痛 血 卟 啉 病 耳 硬 化 症 系 统 性 红 斑 狼 疮 肝 脏 血 管 瘤, 有 这 些 疾 病 的 妇 女 应 当 慎 用 C. 实 验 室 检 测 用 雌 激 素 治 疗 应 当 根 据 临 床 反 应, 而 不 是 根 据 血 清 激 素 水 平 ( 例 如 雌 二 醇 和 卵 泡 刺 激 素 ) 来 调 整 剂 量 D. 药 物 / 实 验 室 检 查 相 互 作 用 1. 凝 血 酶 原 时 间 部 分 凝 血 活 酶 时 间 和 血 小 板 聚 集 时 间 加 速 ; 血 小 板 计 数 增 加 ; 下 列 凝 血 因 子 增 加 :II VII 抗 原 VIII 因 子 活 性 IX X XII VII-X 复 合 物 II-VII-X 复 合 物,β- 凝 血 球 蛋 白 ; 下 列 因 子 活 性 降 低 : 抗 Xa 因 子 和 抗 凝 血 酶 III; 纤 维 蛋 白 原 和 纤 维 蛋 白 活 性 增 加 ; 纤 溶 酶 原 抗 原 和 纤 溶 酶 原 活 性 增 加 2. 甲 状 腺 素 结 合 球 蛋 白 (TBG) 水 平 增 加, 导 致 血 循 环 中 总 甲 状 腺 素 水 平 升 高, 表 现 为 放 射 免 疫 检 测 时 蛋 白 结 合 碘 (PBI) T 4 ( 用 柱 状 层 吸 或 放 免 法 ) 和 T 3 ( 放 射 性 免 疫 法 ) 浓 度 增 加 T 3 树 胶 摄 取 率 降 低, 反 映 了 TBG 升 高 游 离 T 4 和 游 离 T 3 水 平 不 受 影 响 甲 状 腺 素 替 代 治 疗 的 病 人 可 能 需 要 更 高 剂 量 的 甲 状 腺 激 素 3. 血 清 中 的 其 他 结 合 蛋 白 质 也 可 能 升 高, 如 皮 质 类 固 醇 结 合 球 蛋 白 (CBG), 性 激 素 结 合 球 蛋 白 (SHBG), 分 别 导 致 血 循 环 中 的 皮 质 类 固 醇 激 素 和 性 激 素 总 浓 度 升 高 游 离 激 素 浓 度 可 能 下 降 其 他 血 浆 蛋 白 质 可 能 升 高 ( 血 管 紧 张 素 / 肾 素 底 物,α-1- 抗 胰 蛋 白 酶, 血 浆 铜 蓝 蛋 白 ) 4. 血 浆 HDL 和 HDL 2 胆 固 醇 升 高,LDL 胆 固 醇 降 低, 甘 油 三 酯 水 平 升 高 5. 葡 萄 糖 耐 量 受 损 6. 对 甲 吡 酮 试 验 反 应 性 降 低 [ 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 ] 第 8 页, 共 23 页

妊 娠 妊 娠 期 间 不 应 使 用 雌 激 素 / 孕 激 素 哺 乳 期 妇 女 哺 乳 期 妇 女 不 应 使 用 雌 激 素 / 孕 激 素 哺 乳 期 妇 女 使 用 雌 激 素 已 表 现 出 乳 汁 质 量 和 数 量 的 降 低 服 药 母 亲 的 乳 汁 中 可 以 检 测 到 雌 激 素 和 孕 激 素 [ 儿 童 用 药 ] 本 品 不 适 用 于 儿 童, 因 此, 未 收 集 到 用 于 儿 童 的 临 床 数 据 虽 然 雌 激 素 替 代 治 疗 已 被 用 于 有 些 青 春 期 延 迟 的 青 少 年 以 诱 导 青 春 期, 但 是 在 儿 童 患 者 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 未 建 立 青 春 期 前 的 女 孩 雌 激 素 治 疗, 会 导 致 乳 房 过 早 发 育 和 阴 道 上 皮 过 早 复 层 鳞 状 上 皮 化, 并 可 导 致 阴 道 出 血 由 于 长 期 大 剂 量 反 复 使 用 雌 激 素 会 加 速 骨 骺 闭 合, 因 此 激 素 替 代 治 疗 应 开 始 于 骨 骺 闭 合 以 后, 以 免 影 响 其 最 终 生 长 [ 老 年 用 药 ] 在 WHI 结 合 雌 激 素 醋 酸 甲 羟 孕 酮 联 合 用 药 的 亚 组 研 究 中,44% 的 受 试 者 (n=7320) 年 龄 在 65-74 岁 之 间, 而 且 其 中 6.6% (n=1095) 是 75 岁 及 以 上 在 75 岁 或 以 上 的 老 人 观 察 到 用 药 后 非 致 死 性 中 风 和 浸 润 性 乳 腺 癌 的 相 对 风 险 高 于 较 年 轻 的 受 试 者 75 岁 以 上 妇 女 中 观 察 到 雌 激 素 加 孕 激 素 组 与 安 慰 剂 组 相 比, 非 致 死 性 中 风 和 浸 润 性 乳 腺 癌 的 风 险 增 加, 分 别 为 75 例 对 24 例 每 10000 妇 女 - 年 和 52 例 对 12 例 每 10000 妇 女 - 年 WHI- 单 独 使 用 雌 激 素 亚 组 研 究 的 全 部 受 试 者 中,46% 的 受 试 者 (n=4943) 年 龄 是 65 岁 及 以 上, 其 中 7.1% (n=767) 是 75 岁 及 以 上 结 合 雌 激 素 组 相 对 于 安 慰 剂 组, 小 于 75 岁 的 老 人 用 药 后 中 风 的 相 对 风 险 高 于 75 岁 或 以 上 者 在 WHIMS 中,2947 名 切 除 子 宫 妇 女, 年 龄 在 65-79 岁, 随 机 分 配 到 CE( 每 天 0.625mg) 或 安 慰 剂 组, 其 中,81%(n=2383) 为 65-74 岁, 而 19%(n=564) 为 75 岁 及 以 上 大 约 50% 的 妇 女 先 前 未 使 用 过 ERT 平 均 5.2 年 的 随 访 后 发 现, 单 用 雌 激 素 组 发 展 性 可 能 性 痴 呆 的 绝 对 风 险 为 每 10000 妇 女 - 年 37 例, 而 安 慰 剂 组 为 每 10000 妇 女 - 年 25 例 (RR 1.49, 95% CI 0.83-2.66) ( 见 [ 注 意 事 项 ] - 警 告, 痴 呆 ) 在 WHIMS 的 第 二 人 群 中, 包 括 4532 名 ( 年 龄 65 岁 及 以 上 ) 妇 女 平 均 随 访 4 年 ; 其 中,82% (n=3729) 为 65-74 岁, 而 18%(n=803) 为 75 岁 及 以 上 大 多 数 妇 女 (80%) 以 往 没 有 使 用 过 HRT 在 平 均 随 访 4 年 后, 雌 激 素 加 孕 激 素 组 发 展 为 可 能 性 痴 呆 的 绝 对 风 险 为 45 例 每 10000 妇 女 - 年, 而 安 慰 剂 组 为 22 例 每 10000 妇 女 - 年 (RR 2.05, 95% CI 1.21-3.48)( 见 [ 注 意 事 项 ] - 警 告, 痴 呆 ) 阿 尔 采 默 氏 病 在 两 个 治 疗 组 和 安 慰 剂 组 都 是 可 能 性 痴 呆 的 最 常 见 分 类 在 CE 组,79% 的 可 能 性 痴 呆 发 生 在 70 岁 以 上 的 妇 女 中 在 CE 加 MPA 组,82% 的 可 能 性 痴 呆 发 生 在 70 岁 以 上 妇 女 中 汇 总 这 两 个 人 群 组 患 者 的 数 据, 与 安 慰 剂 组 相 比 较, 使 用 ERT 或 HRT 发 生 发 展 为 可 能 性 痴 呆 的 绝 对 风 险 是 41 例 每 10000 妇 女 - 年, 而 安 慰 剂 组 为 23 例 每 10,000 妇 女 - 年 (RR 1.76, 95% CI 1.19-2.60) 鉴 于 两 项 子 研 究 都 针 对 65-79 岁 妇 女, 尚 不 清 楚 上 述 结 果 是 否 适 用 于 比 较 年 轻 的 绝 经 后 妇 女 第 9 页, 共 23 页

就 所 批 准 的 适 应 症 的 疗 效 而 言, 并 没 有 包 含 足 够 的 老 年 患 者 进 行 倍 美 力 和 醋 酸 甲 羟 孕 酮 治 疗, 以 确 定 65 岁 以 上 组 与 较 年 轻 受 试 者 相 比 对 本 品 的 反 应 是 否 不 同 [ 药 物 相 互 作 用 ] 来 源 于 包 含 结 合 雌 激 素 和 醋 酸 甲 羟 孕 酮 的 药 物 相 互 作 用 研 究 数 据 表 明 当 两 者 联 合 使 用, 两 药 的 药 代 动 力 学 分 布 不 会 改 变 并 没 有 对 结 合 雌 激 素 进 行 其 他 的 临 床 药 物 相 互 作 用 研 究 体 内 外 研 究 表 明 结 合 马 雌 激 素 的 一 个 成 分 17β- 雌 二 醇 部 分 是 由 细 胞 色 素 P450 3A4(CYP3A4) 代 谢 的 所 以 CYP3A4 强 诱 导 剂 ( 例 如 : 苯 巴 比 妥 苯 妥 英 卡 马 西 平 利 福 平 和 地 塞 米 松 ) 可 以 降 低 17β- 雌 二 醇 的 血 浆 浓 度 导 致 雌 激 素 作 用 降 低 和 / 或 子 宫 出 血 特 征 的 改 变 CYP3A4 抑 制 剂 ( 例 如 : 西 咪 替 丁 红 霉 素 和 酮 康 唑 ) 可 增 加 17β- 雌 二 醇 的 血 浆 浓 度, 而 可 能 产 生 副 作 用 安 鲁 米 特 与 醋 酸 甲 羟 孕 酮 (MPA) 同 时 服 用 时 可 显 著 降 低 MPA 的 生 物 利 用 度 [ 药 物 过 量 ] 在 成 人 及 儿 童 中, 过 量 服 用 含 雌 激 素 药 物 的 症 状 包 括 : 恶 心 呕 吐 乳 房 触 痛 头 晕 腹 痛 嗜 睡 / 疲 劳 ; 女 性 可 出 现 撤 退 性 出 血 尚 无 特 殊 解 毒 药, 必 要 时 应 采 取 对 症 治 疗 [ 临 床 试 验 ] 妇 女 健 康 行 动 研 究 妇 女 健 康 行 动 (WHI) 入 选 了 约 27000 名 大 多 健 康 的 绝 经 后 妇 女 进 入 两 个 亚 组 研 究, 来 评 价 与 安 慰 剂 相 比 结 合 雌 激 素 (CE)[ 每 天 0.625 mg] 单 独 使 用 或 与 醋 酸 甲 羟 孕 酮 (MPA) 联 合 使 用 ( 每 天 0.625 mg/2.5 mg) 的 风 险 与 受 益 主 要 终 点 为 冠 心 病 (CHD) 的 发 生 率, 如 非 致 死 性 心 肌 梗 死 (MI), 无 症 状 心 肌 梗 死 和 冠 心 病 死 亡 主 要 安 全 终 点 为 浸 润 性 乳 腺 癌 的 发 生 率 该 研 究 没 有 评 估 激 素 替 代 治 疗 对 绝 经 症 状 的 作 用 雌 激 素 加 孕 激 素 组 研 究 也 被 提 前 中 止 根 据 事 先 规 定 的 中 止 原 则, 平 均 随 访 5.2 年 的 治 疗 后, 乳 腺 癌 和 心 血 管 事 件 风 险 的 增 加 在 当 时 超 过 了 特 定 的 益 处 ( 如 结 肠 直 肠 癌 和 髋 部 骨 折 的 减 少 ) WHI 雌 激 素 加 孕 激 素 亚 组 研 究 包 括 了 16608 名 妇 女 ( 年 龄 50-79 岁, 平 均 63 岁 ;83.9% 为 白 人, 6.8% 为 黑 人,5.4% 为 西 班 牙 人,3.9% 为 其 他 ), 平 均 随 访 5.6 年, 结 果 如 下 表 1 所 示 这 些 结 果 反 映 了 平 均 随 访 5.6 年 后 集 中 确 证 的 数 据 WHI 雌 激 素 加 孕 激 素 组 研 究,CHD 风 险 增 加 与 雌 激 素 加 孕 激 素 联 合 治 疗 有 关 (RR 1.24, 95% 名 义 可 信 区 间 (nci) 1.00-1.54) 这 种 风 险 增 加 在 研 究 的 第 一 年 最 为 明 显 (RR 1.81, 95% nci 1.09-3.01) 联 合 激 素 治 疗 妇 女 中 浸 润 性 乳 腺 癌 相 对 风 险 (RR 1.24, 95% nci 1.01-1.54) 增 加 本 亚 组 研 究 还 报 告 了 以 下 疾 病 的 相 对 风 险 显 著 增 加, 全 部 中 风 (RR 1.31, 95% nci 1.02-1.68), 缺 血 性 中 风 (RR 1.44, 95% nci 1.09-1.90),DVT(RR 1.95, 95% nci 1.43-2.67) 和 PE(RR 2.13, 95% nci 1.45-3.11) 3 年 后 发 现 雌 激 素 加 孕 激 素 组 与 安 慰 剂 组 相 比 增 加 骨 密 度 效 果 好 (3.7% 对 0.14%, P<0.001) 以 下 疾 病 的 相 对 风 险 显 著 下 降 与 使 用 雌 激 素 加 孕 激 素 有 关, 髋 部 骨 折 (RR 0.67, 95% nci 0.47-0.96), 脊 椎 骨 折 (RR 0.65, 95% nci 0.46-0.92), 前 臂 / 手 腕 骨 折 (RR 0.71, 95% nci 0.59-0.85) 和 全 部 骨 折 (RR 0.76, 95% nci 0.69-0.83) 雌 激 素 加 孕 激 素 与 浸 润 性 结 肠 直 肠 癌 风 险 明 显 下 降 有 关 (RR 0.56, 95% nci 0.38-0.81), 尽 管 联 合 激 素 使 用 者 诊 断 出 结 肠 直 肠 癌 时, 疾 病 处 于 比 较 晚 期 附 加 分 析 显 示 联 合 激 素 替 代 与 安 慰 剂 相 比 子 宫 内 膜 癌 (RR 0.81, 95% nci 0.48-1.36) 或 宫 颈 癌 (RR 1.44, 95% nci 0.47-4.42) 的 相 对 风 险 没 有 显 著 性 差 异 平 均 随 访 5.2 年 之 后, 雌 激 素 加 孕 激 素 亚 组 没 有 报 告 对 其 他 原 因 所 致 死 亡 的 显 著 影 响 (RR 0.92, 95% nci 0.74-1.14) 或 对 总 的 死 亡 率 风 险 的 显 著 影 响 (RR 0.98, 95% nci 0.82-1.18) 多 项 观 察 和 多 项 比 较 未 校 正 可 信 区 间 第 10 页, 共 23 页

表 1. WHI 研 究 : 在 平 均 5.6 年 时, 雌 激 素 加 孕 激 素 组 的 相 对 风 险 和 绝 对 风 险 事 件 HRT 对 安 慰 剂 相 对 风 险 (95%nCI b ) HRT n=8506 a 安 慰 剂 n=8102 绝 对 风 险 /10000 妇 女 - 年 冠 心 病 事 件 1.24(1.00-1.54) 39 33 非 致 死 性 心 肌 梗 死 1.28(1.00-1.63) 31 25 冠 心 病 死 亡 1.10(0.70-1.75) 8 8 全 部 中 风 1.31(1.02-1.68) 31 24 缺 血 性 中 风 1.44(1.09-1.90) 26 18 深 静 脉 血 栓 形 成 1.95(1.43-2.67) 26 13 肺 栓 塞 2.13(1.45-3.11) 18 8 c 浸 润 性 乳 腺 癌 1.24(1.01-1.54) 41 33 浸 润 性 结 肠 直 肠 癌 0.56(0.38-0.81) 9 16 子 宫 内 膜 癌 0.81(0.48-1.36) 6 7 宫 颈 癌 1.44(0.47-4.42) 2 1 髋 部 骨 折 0.67(0.47-0.96) 11 16 脊 椎 骨 折 0.65(0.46-0.92) 11 17 前 臂 / 手 腕 骨 折 0.71(0.59-0.85) 44 62 全 部 骨 折 0.76(0.69-0.83) 152 199 a: 结 果 是 基 于 集 中 确 证 的 数 据 致 死 性 数 据 并 非 是 确 证 的 数 据 ; 然 而, 关 于 各 组 所 有 原 因 的 死 亡, 随 访 5.2 年 时 的 数 据 并 没 有 差 异 (RR 0.98, 95% nci 0.82-1.18) b: 名 义 可 信 区 间 未 对 多 重 观 察 和 多 重 比 较 进 行 校 正 c: 包 括 转 移 和 非 转 移 性 乳 腺 癌 ( 除 原 位 乳 腺 癌 以 外 ) 因 为 观 察 到 中 风 的 风 险 增 加, 而 且 认 为 在 预 先 设 定 的 主 要 终 点 上 不 会 获 得 更 多 有 关 单 用 雌 激 素 的 风 险 和 受 益 的 信 息, 所 以 单 用 雌 激 素 组 被 提 前 中 止 单 用 雌 激 素 组 研 究 共 包 括 10739 名 妇 女 ( 年 龄 50-79, 平 均 63 岁 ;75.3% 为 白 人,15.1% 为 黑 人,6.1% 为 西 班 牙 人,3.6% 为 其 他 ), 平 均 随 访 6.8 年, 结 果 见 下 表 2 在 WHI 单 用 雌 激 素 组, 对 CHD 的 相 对 风 险 (RR)(RR 0.95, 95% 名 义 可 信 区 间 [nci] 0.79-1.16) 总 体 上 没 有 显 著 影 响 在 随 访 早 期 报 告 有 CHD 相 对 风 险 的 轻 度 增 加, 随 时 间 推 移 消 失 对 浸 润 性 乳 腺 癌 的 相 对 风 险 (RR 0.80, 95% nci 0.62-1.04) 或 结 直 肠 癌 的 相 对 风 险 (RR 1.08, 95% nci 0.75-1.55) 未 报 告 有 显 著 影 响 使 用 雌 激 素 与 中 风 (RR 1.37, 95% nci 1.09-1.73) 和 深 静 脉 血 栓 (DVT)(RR 1.47, 95% nci 1.06-2.06) 风 险 有 统 计 学 意 义 的 增 加 有 关 PE 的 相 对 风 险 (RR 1.37, 95% nci 0.90-2.07) 没 有 显 著 增 加 使 用 雌 激 素 报 告 髋 部 骨 折 (RR 0.65, 95% nci 0.45-0.94), 脊 椎 骨 折 (RR 0.64, 95% nci 0.44-0.93) 和 全 部 骨 折 (RR 0.71, 95% nci 0.64-0.80) 风 险 显 著 降 低 单 独 使 用 雌 激 素 组 没 有 报 告 对 其 他 原 因 所 致 死 亡 的 显 著 影 响 (RR 1.08, 95% nci 0.88-1.32) 或 对 总 的 死 亡 率 风 险 的 显 著 影 响 (RR 1.04, 95% nci 0.88-1.22) 对 多 项 观 察 和 多 项 比 较 没 有 校 正 可 信 区 间 事 件 b 冠 心 病 事 件 非 致 死 性 心 肌 梗 死 b 表 2. WHI 单 用 雌 激 素 组 的 相 对 和 绝 对 风 险 ERT 对 安 慰 剂 的 相 对 风 险 (95% nci a ) ERT n=5310 安 慰 剂 n=5429 绝 对 风 险 /10000 妇 女 - 年 0.95(0.79-1.16) 53 56 0.91(0.73-1.14) 40 43 第 11 页, 共 23 页

b 冠 心 病 死 亡 1.01(0.71-1.43) 16 16 c 中 风 1.37(1.09-1.73) 45 33 b 深 静 脉 血 栓 1.47(1.06-2.06) 23 15 b 肺 栓 塞 1.37(0.90-2.07) 14 10 b 浸 润 性 乳 腺 癌 0.80(0.62-1.04) 28 34 c 结 肠 直 肠 癌 1.08(0.75-1.55) 17 16 c 髋 部 骨 折 0.65(0.45-0.94) 12 19 c 椎 骨 骨 折 0.64(0.44-0.93) 11 18 c 全 部 骨 折 0.71(0.64-0.80) 144 197 c,d 其 他 原 因 所 致 死 亡 1.08(0.88-1.32) 53 50 c 总 死 亡 率 1.04(0.88-1.22) 81 78 a: 对 多 项 观 察 和 多 项 比 较 未 校 正 可 信 区 间 b: 结 果 依 据 的 是 平 均 随 访 7.1 年 后 集 中 确 证 的 数 据 c: 结 果 依 据 的 是 平 均 随 访 7.1 年 后 的 数 据 d: 除 外 由 乳 腺 癌 或 结 肠 直 肠 癌, 肯 定 / 可 能 CHD,PE, 或 脑 血 管 疾 病 引 起 的 全 部 死 亡 平 均 随 访 7.1 年 后, 来 源 于 单 用 雌 激 素 亚 组 的 CHD 事 件 最 终 确 证 结 果 没 有 报 告 单 用 CE 较 安 慰 剂 组, 在 主 要 CHD 事 件 ( 非 致 死 性 心 肌 梗 死, 无 症 状 心 肌 梗 死 和 冠 心 病 死 亡 ) 上 存 在 总 体 差 异 妇 女 健 康 行 动 记 忆 研 究 妇 女 健 康 行 动 记 忆 研 究 (WHIMS) 是 WHI 的 一 项 附 属 研 究,4532 名 65-79 岁 妇 女 随 机 分 配 到 CE 加 MPA(0.625 mg/2.5 mg) 组 或 安 慰 剂 组, 另 有 2947 名 65-79 岁 子 宫 切 除 妇 女, 随 机 分 配 到 CE (0.625 mg) 组 或 安 慰 剂 组 平 均 随 访 4 年 后, 雌 激 素 加 孕 激 素 组 与 安 慰 剂 组 相 比, 可 能 性 痴 呆 的 相 对 风 险 为 2.05(95% CI 1.21-3.48) 在 单 用 雌 激 素 组, 平 均 随 访 5.2 年 后, 与 安 慰 剂 相 比 可 能 性 痴 呆 的 相 对 风 险 为 1.49(95% CI 0.83-2.66) 按 照 WHIMS 方 案 中 所 计 划 的 将 两 个 人 群 的 数 据 汇 总 后, 可 能 性 痴 呆 总 的 相 对 风 险 为 1.76(95% CI 1.19-2.60) 因 为 该 研 究 是 在 65-79 岁 年 龄 段 的 妇 女 中 进 行 的, 这 些 结 果 是 否 适 用 于 比 较 年 轻 的 绝 经 后 妇 女 尚 不 清 楚 ( 见 [ 注 意 事 项 ] - 警 告, 痴 呆 ) 对 血 管 舒 缩 症 状 的 作 用 在 健 康 与 骨 质 疏 松 症 孕 激 素 和 雌 激 素 (HOPE) 研 究 的 第 一 年 中, 总 共 有 2805 例 绝 经 后 妇 女 ( 平 均 年 龄 53.3±4.9 岁 ) 随 机 分 为 八 个 治 疗 组, 服 用 安 慰 剂 或 结 合 雌 激 素, 加 或 不 加 醋 酸 甲 羟 孕 酮 在 有 症 状 的 妇 女 (n=241)- 即 每 天 至 少 出 现 7 次 中 重 度 潮 热 表 现 或 在 随 机 分 组 前 一 周 至 少 出 现 过 50 次 中 重 度 潮 热 表 现 - 中 评 价 了 药 物 在 前 12 周 的 疗 效 在 第 4 周 和 第 12 周 时, CE/MPA0.625mg/2.5mg( 倍 美 安 ) CE/MPA 0.45mg/1.5mg( 倍 美 罗 ) CE/MPA 0.3mg/1.5mg ( 倍 美 罗 ) 对 于 缓 解 中 重 度 血 管 舒 缩 症 状 的 频 率 和 严 重 性 方 面 的 疗 效 显 著 优 于 安 慰 剂 在 最 初 12 周 内, CE/MPA 0.625mg/2.5mg( 倍 美 安 ) 组 CE/MPA 0.45mg/1.5mg( 倍 美 罗 ) 组 CE/MPA 0.3mg/1.5mg( 倍 美 罗 ) 组 和 安 慰 剂 组 的 调 整 后 潮 热 平 均 次 数 见 表 3 表 3. 对 中 重 度 潮 热 基 线 值 每 天 至 少 7 次 或 每 周 至 少 50 次 的 病 人, 治 疗 组 和 安 慰 剂 组 治 疗 后 平 均 每 a 治 疗 组 ( 患 者 数 ) 治 疗 时 间 ( 周 ) 天 潮 热 次 数 的 比 较 (LOCF 分 析 ) ----------------- 每 天 的 潮 热 次 数 ------------------- 与 安 慰 剂 基 线 值 观 察 值 平 均 比 较 的 P b ( 均 值 ± 标 准 差 ) ( 均 值 ± 标 准 差 ) ( 变 化 值 ± 标 准 差 ) 值 0.625mg/2.5mg (n=34) 4 11.98±3.54 3.19±3.74-8.78±4.72 <0.001 第 12 页, 共 23 页

12 11.98±3.54 1.16±2.22-10.82±4.61 <0.001 0.45mg/1.5mg (n=29) 4 12 0.3mg/1.5mg (n=33) 4 12 安 慰 剂 组 (n=28) 4 12 12.61±4.29 12.61±4.29 11.30±3.13 11.30±3.13 3.64±3.61 1.69±3.36 3.70±3.29 1.31±2.82-8.98±4.74-10.92±4.63-7.60±4.71-10.00±4.60 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 11.69±3.87 11.69±3.87 7.89±5.28 5.71±5.22-3.80±4.71-5.98±4.60 - - a: 根 据 倍 美 力 /MPA 或 安 慰 剂 的 剂 量 (mg) 划 分 b: 在 任 何 时 间 段 0.625mg/2.5mg 组 0.45mg/1.5mg 组 和 0.3mg/1.5mg 组 之 间 均 无 统 计 学 显 著 性 差 异 对 外 阴 和 阴 道 萎 缩 的 作 用 在 第 6 周 期 和 第 13 周 期 的 阴 道 成 熟 度 指 数 结 果 显 示, 各 个 治 疗 组 ( 单 用 结 合 雌 激 素 组 和 结 合 雌 激 素 / 醋 酸 甲 羟 孕 酮 组 ) 与 安 慰 剂 组 均 有 统 计 学 显 著 性 差 异 (P<0.001) 对 子 宫 内 膜 的 作 用 在 一 个 为 期 一 年 的 临 床 试 验 中,1376 名 妇 女 ( 平 均 年 龄 54.0±4.6 岁 ) 随 机 分 为 CE/MPA0.625mg/2.5mg( 倍 美 安 ) 组 (n=340) CE/MPA 0.625mg/5mg( 倍 美 罗 ) 组 (n=338) 倍 美 盈 0.625mg/5mg 组 (n=351) 或 单 用 倍 美 力 0.625mg 组 (n=347),12 个 月 时 可 评 价 活 检 ( 各 组 分 别 是 279 人 274 人 277 人 283 人 ) 的 结 果 显 示, 与 倍 美 力 组 (8%, 包 括 局 灶 性 增 生 时 为 20%) 相 比, 两 个 CE/MPA 治 疗 组 ( 小 于 1%) 和 倍 美 盈 治 疗 组 的 子 宫 内 膜 增 生 风 险 下 降 ( 小 于 1%, 包 括 局 灶 性 增 生 时 为 1%) 见 表 4 表 4. 治 疗 一 年 后 子 宫 内 膜 增 生 的 发 生 率 治 疗 组 别 倍 美 安 0.625/2.5mg 倍 美 罗 0.625/5mg 倍 美 盈 0.625/5mg 倍 美 力 0.625mg 患 者 总 数 340 338 351 347 可 评 价 的 活 检 患 者 数 279 274 277 283 活 检 证 明 增 生 的 患 者 数 (%) 所 有 局 灶 性 和 非 局 灶 性 增 生 症 2 (<1)* 0 (0)* 3 (1)* 57 (20) 除 外 局 灶 性 囊 性 增 生 症 2 (<1)* 0 (0)* 1 (<1)* 25 (8) * 与 单 用 倍 美 力 (0.625mg) 组 相 比 差 异 有 显 著 性 (P<0.001) 在 健 康 与 骨 质 疏 松 症 孕 激 素 和 雌 激 素 (HOPE) 研 究 的 第 一 年 中, 总 共 有 2001 名 妇 女 ( 平 均 年 龄 53.3±4.9 岁 )( 其 中 有 88% 的 妇 女 为 高 加 索 人 ) 随 机 分 为 单 用 倍 美 力 0.625mg 组 (n=348) 单 用 倍 美 力 0.45mg 组 (n=338) 单 用 倍 美 力 0.3mg 组 (n=326) 倍 美 安 0.625mg/2.5mg 组 (n=331) 倍 美 罗 0.45mg/1.5mg 组 (n=331) 倍 美 罗 0.3mg/1.5mg 组 (n=327) 12 个 月 时 可 评 价 的 子 宫 内 膜 活 检 结 果 表 明, 倍 美 罗 治 疗 组 与 相 应 的 单 用 倍 美 力 组 相 比, 子 宫 内 膜 增 生 和 子 宫 内 膜 癌 的 风 险 均 下 降 ( 倍 美 罗 0.3mg/1.5mg 组 和 单 用 倍 美 力 0.3mg 组, 两 组 仅 各 发 生 1 例 子 宫 内 膜 增 生 / 癌 ) 见 表 5 HOPE 研 究 的 骨 质 疏 松 症 和 代 谢 子 研 究 中, 在 第 二 年 继 续 采 用 连 续 联 合 疗 法 的 病 人 中 也 未 发 现 子 宫 内 膜 增 生 或 子 宫 内 膜 癌, 见 表 6 第 13 页, 共 23 页

患 者 表 5. 治 疗 一 年 倍 美 安 0.625/2.5mg b 后 子 宫 内 膜 增 生 / 子 宫 内 膜 癌 治 疗 组 别 倍 美 力 0.625mg 倍 美 罗 0.45/1.5mg 倍 美 力 0.45mg a 的 发 生 率 倍 美 罗 0.3/1.5mg 倍 美 力 0.3mg 患 者 总 数 331 348 331 338 327 326 可 评 价 活 检 患 者 数 278 249 272 279 271 269 活 检 病 人 (%) 子 宫 内 膜 增 生 / 癌 a ( 一 致 性 诊 0 (0) d 20 (8) 1 (<1) a,d 9 (3) 1 (<1) e 1 (<1) a 断 c ) a: 倍 美 力 0.3mg 组 1 名 患 者 根 据 子 宫 内 膜 活 检 而 确 诊 子 宫 内 膜 癌, 倍 美 力 0.45mg/MPA 1.5mg 组 有 1 例 病 人 根 据 子 宫 内 膜 活 检 而 确 诊 子 宫 内 膜 癌, 除 此 之 外, 所 有 的 子 宫 内 膜 增 生 / 癌 均 为 子 宫 内 膜 增 生 b: 对 每 例 活 检 标 本 均 由 两 个 病 理 医 师 做 出 评 价, 如 果 两 者 对 是 否 有 子 宫 内 膜 增 生 / 癌 意 见 不 一 致, 第 三 个 病 理 医 生 决 定 最 终 诊 断 ( 达 成 一 致 性 结 论 ) c: 为 了 诊 断 子 宫 内 膜 活 检 是 否 有 子 宫 内 膜 增 生 或 癌, 至 少 要 有 两 个 病 理 医 生 达 成 一 致 性 结 论 d: 与 相 应 剂 量 的 单 用 倍 美 力 相 比, 差 异 有 统 计 学 显 著 性 (p<0.05) e: 与 相 应 剂 量 的 单 用 倍 美 力 相 比, 差 异 无 统 计 学 显 著 性 表 6. 骨 质 疏 松 症 和 代 谢 研 究 分 项 研 究 中, 治 疗 2 年 患 者 倍 美 安 0.625/2.5mg 倍 美 力 0.625mg b a 后 子 宫 内 膜 增 生 / 子 宫 内 膜 癌 的 发 生 率 治 疗 组 别 倍 美 罗 0.45/1.5mg 倍 美 力 0.45mg 倍 美 罗 0.3/1.5m g 倍 美 力 0.3mg 患 者 总 数 75 65 75 74 79 73 可 评 价 活 检 患 者 数 62 55 69 67 75 63 活 检 患 者 (%) a 子 宫 内 膜 增 生 / 癌 ( 一 致 性 诊 断 c ) 0 (0) d 15 (27) 0 (0) d 10 (15) 0 (0) d 2 (3) a: 在 HOPE 研 究 的 骨 质 疏 松 症 和 代 谢 子 项 目 中, 继 续 第 二 年 治 疗 的 所 有 子 宫 内 膜 增 生 / 子 宫 内 膜 癌 病 例 均 为 子 宫 内 膜 增 生 b: 对 每 例 活 检 标 本 均 由 两 个 病 理 医 师 做 出 诊 断, 如 果 两 者 对 是 否 有 增 生 症 / 子 宫 内 膜 癌 意 见 不 一 致, 第 三 个 病 理 医 生 决 定 最 终 诊 断 ( 达 成 一 致 性 结 论 ) c: 为 了 诊 断 子 宫 内 膜 活 检 是 否 有 子 宫 内 膜 增 生 或 子 宫 内 膜 癌, 至 少 要 有 两 个 病 理 医 生 达 成 一 致 性 结 论 d: 与 单 独 使 用 相 应 剂 量 的 倍 美 力 相 比, 差 异 有 统 计 学 显 著 性 (p<0.05) 对 子 宫 出 血 或 点 状 出 血 的 作 用 在 两 个 临 床 研 究 中, 根 据 患 者 的 日 记 卡 记 录 评 价 了 倍 美 罗 对 子 宫 出 血 或 点 状 出 血 的 作 用, 结 果 见 图 1 和 图 2 图 1. 从 治 疗 到 第 13 周 期 中, 意 向 性 治 疗 人 群 未 发 生 子 宫 出 血 或 点 状 出 血 的 患 者 百 分 率 和 停 经 的 累 积 发 生 率 (LOCF 分 析 ) 病 人 百 分 比 率 第 14 页, 共 23 页 %

周 期 注 : 图 中 显 示 了 每 个 周 期 和 总 共 13 个 周 期 中 停 经 的 患 者 百 分 率 如 果 数 据 缺 失, 则 使 用 上 一 次 出 血 的 记 录 值 (LOCF 分 析 ) 第 15 页, 共 23 页

图 2. 从 治 疗 到 第 13 周 期 中, 意 向 性 治 疗 人 群 未 发 生 子 宫 出 血 或 点 状 出 血 的 患 者 百 分 率 和 停 经 的 累 积 发 生 率 (LOCF 分 析 ) 病 人 百 分 比 率 % 周 期 注 : 图 中 显 示 了 每 个 周 期 和 总 共 13 个 周 期 中 停 经 的 患 者 百 分 率 如 果 数 据 缺 失, 则 使 用 上 一 次 出 血 的 记 录 值 (LOCF 分 析 ) 对 骨 密 度 的 作 用 健 康 与 骨 质 疏 松 症 孕 激 素 和 雌 激 素 (HOPE) 研 究 HOPE 研 究 是 在 有 完 整 子 宫 的 健 康 绝 经 后 妇 女 中 进 行 的 一 项 双 盲 随 机 安 慰 剂 / 活 性 药 物 对 照 的 多 中 心 研 究 受 试 者 的 评 价 年 龄 是 53.3±4.9 岁, 入 组 时 的 平 均 绝 经 时 间 是 2.3±0.9 年, 每 天 服 用 含 600mg 元 素 钙 的 钙 尔 奇 片 剂, 未 补 充 维 生 素 D 受 试 者 分 别 接 受 CE/MPA0.625mg/2.5mg( 倍 美 安 ) CE/MPA0.45mg/1.5mg( 倍 美 罗 ) CE/MPA 0.3mg/1.5mg( 倍 美 罗 ), 和 相 应 剂 量 的 倍 美 力 单 独 治 疗, 或 安 慰 剂 治 疗 主 要 通 过 测 量 腰 椎 (L2-L4) 后 前 位 的 骨 密 度 (BMD) 来 评 价 治 疗 对 骨 质 丢 失 的 预 防 效 果 另 外, 还 分 析 全 身 股 骨 颈 和 股 转 子 的 骨 密 度 血 清 中 降 钙 素 水 平 尿 钙 浓 度 和 N- 末 端 肽 浓 度, 作 为 骨 转 换 标 记 物 (BTM), 分 别 在 第 6 13 19 26 个 周 期 测 量 意 向 治 疗 人 群 在 四 个 骨 密 度 研 究 终 点 指 标 中, 所 有 活 性 药 物 治 疗 组 均 显 示 与 安 慰 剂 组 有 显 著 性 差 异, 这 些 差 异 在 治 疗 的 第 6 13 19 26 个 周 期 中 均 可 看 出 CE/MPA 治 疗 时, 在 最 后 一 次 治 疗 中 评 价 时 ( 对 完 成 研 究 的 对 象 而 言 是 第 26 个 周 期, 对 提 前 终 止 研 究 的 对 象 而 言 是 最 后 一 次 可 评 价 的 时 间 ) 主 要 疗 效 指 标 (L 2 -L 4 骨 密 度 ) 的 平 均 增 加 百 分 率 分 别 是,0.625mg/2.5mg 组 增 加 3.28%,0.45mg/1.5mg 组 增 加 2.18%,0.3mg/1.5mg 组 增 加 1.71% 在 最 后 一 次 评 价 时, 安 慰 剂 组 骨 密 度 比 基 线 值 平 均 下 降 2.45% 这 些 结 果 表 明, 与 安 慰 剂 相 比, 小 剂 量 CE/MPA 能 有 效 增 加 L 2 -L 4 的 骨 密 度, 因 此 支 持 低 剂 量 CE/MPA 的 有 效 性 对 另 外 三 个 骨 密 度 终 点 指 标 进 行 分 析 表 明, 股 骨 粗 隆 处 骨 密 度 与 基 线 值 相 比 的 平 均 增 加 幅 度 一 般 大 于 L 2 -L 4 处 的 增 加 程 度, 股 骨 颈 和 全 身 骨 密 度 的 增 加 幅 度 一 般 小 于 L 2 -L 4 处 的 增 加 程 度 各 组 之 间 的 显 著 性 差 异 表 明, 就 这 三 个 附 加 的 骨 密 度 终 点 指 标 而 言, 每 个 CE/MPA 治 疗 方 案 均 比 安 慰 剂 更 有 效 就 股 骨 颈 和 全 身 的 骨 密 度 而 言, 连 续 联 合 治 疗 组 均 显 示 骨 密 度 平 均 百 分 比 增 加, 而 安 慰 剂 组 第 16 页, 共 23 页

则 显 示 平 均 百 分 比 下 降 对 股 骨 转 子 骨 密 度 而 言,CE/MPA 每 个 治 疗 组 所 显 示 的 平 均 百 分 比 增 加 幅 度 显 著 大 于 安 慰 剂 组 的 小 幅 度 增 加 最 终 分 析 与 基 线 值 相 比 骨 密 度 的 变 化 百 分 比 见 表 7 表 7. 骨 密 度 的 变 化 百 分 比 : 意 向 性 治 疗 人 群 中 活 性 药 物 和 安 慰 剂 组 的 比 较 ( 最 后 观 察 优 先 法 分 析,LOCF) 基 线 值 与 基 线 值 的 变 化 百 分 率 骨 密 度 测 量 部 位 a 受 试 者 数 (g/cm 2 与 安 慰 剂 比 ) (%) 治 疗 组 别 较 的 P 值 均 值 ± 标 准 差 调 整 后 的 均 值 ± 标 准 误 L2-L4 骨 密 度 0.625/2.5 81 1.14±0.16 3.28±0.37 <0.001 0.45/1.5 89 1.16±0.14 2.18±0.35 <0.001 0.3/1.5 90 1.14±0.15 1.71±0.35 <0.001 安 慰 剂 85 1.14±0.14-2.45±0.36 全 身 骨 密 度 0.625/2.5 81 1.14±0.08 0.87±0.17 <0.001 0.45/1.5 89 1.14±0.07 0.59±0.17 <0.001 0.3/1.5 91 1.13±0.08 0.60±0.16 <0.001 安 慰 剂 85 1.13±0.08-1.50±0.17 股 骨 颈 骨 密 度 0.625/2.5 81 0.89±0.14 1.62±0.46 <0.001 0.45/1.5 89 0.89±0.12 1.48±0.44 <0.001 0.3/1.5 91 0.86±0.11 1.31±0.43 <0.001 安 慰 剂 85 0.88±0.14-1.72±0.45 股 骨 转 子 骨 密 度 0.625/2.5 81 0.77±0.14 3.35±0.59 0.002 0.45/1.5 89 0.76±0.12 2.84±0.57 0.011 0.3/1.5 91 0.76±0.12 3.93±0.56 <0.001 安 慰 剂 85 0.75±0.12 0.81±0.58 a: 根 据 倍 美 力 /MPA 剂 量 (mg/mg) 或 安 慰 剂 分 组 图 3 所 示 为 脊 髓 BMD 相 对 于 基 线 变 化 等 于 或 大 于 x 轴 数 值 的 受 试 者 累 计 百 分 数 第 17 页, 共 23 页

图 3. 倍 美 力 /MPA 组 和 安 慰 剂 组 治 疗 后 椎 骨 骨 密 度 与 基 线 值 相 比 达 到 一 定 程 度 差 别 的 累 积 百 分 率 在 完 成 骨 密 度 研 究 的 妇 女 中,L2-L4 骨 密 度 与 基 线 值 的 平 均 变 化 百 分 率 和 标 准 误 见 图 4 在 治 疗 的 第 6 13 19 和 26 周 期,CE/MPA 各 个 剂 量 组 和 安 慰 剂 组 相 比 均 有 显 著 性 差 异 图 4. 每 个 周 期 椎 骨 骨 密 度 与 基 线 值 变 化 的 调 整 后 平 均 百 分 率 : 在 完 成 骨 密 度 研 究 的 对 象 中, 倍 美 力 /MPA 组 和 安 慰 剂 组 的 比 较 结 果 调 整 后 与 基 线 值 的 变 化 百 分 比 % 周 期 数 与 安 慰 剂 组 相 比, 各 活 性 药 物 治 疗 组 在 第 6 13 19 26 周 期 时 骨 转 换 标 志 物 血 清 降 钙 素 水 平 和 尿 N- 末 端 肽 浓 度 均 显 著 降 低 (P<0.001) 活 性 药 物 组 上 述 指 标 比 基 线 值 的 平 均 下 降 程 度 大 于 第 18 页, 共 23 页

安 慰 剂 组 在 尿 钙 浓 度 方 面, 安 慰 剂 组 和 对 照 组 的 显 著 性 差 别 较 少 见 ; 只 有 CE/MPA0.625mg/2.5mg ( 倍 美 安 ) 组 和 CE/MPA 0.45mg/1.5mg( 倍 美 罗 ) 组, 在 四 个 时 间 点 中 有 三 个 或 以 上 的 时 间 点, 尿 钙 浓 度 的 平 均 下 降 程 度 显 著 大 于 安 慰 剂 组 [ 药 理 毒 理 ] 内 源 雌 激 素 对 女 性 生 殖 系 统 以 及 第 二 性 征 的 发 育 和 维 持 是 至 关 重 要 的 尽 管 血 循 环 中 的 雌 激 素 是 处 于 各 种 代 谢 中 间 产 物 的 动 态 平 衡 中, 但 雌 二 醇 是 细 胞 内 的 主 要 雌 激 素 在 受 体 水 平 上, 雌 二 醇 的 活 性 显 著 强 于 其 代 谢 产 物 雌 酮 和 雌 三 醇 在 月 经 周 期 正 常 的 成 年 妇 女 中, 雌 二 醇 的 主 要 来 源 是 卵 巢 的 卵 泡, 根 据 月 经 周 期 的 不 同 时 相, 卵 泡 每 天 分 泌 70 到 500mcg 雌 二 醇 绝 经 后, 大 多 数 内 源 性 雌 激 素 是 通 过 雄 激 素 转 化 而 产 生 的, 即 肾 上 腺 皮 质 所 分 泌 的 雄 烯 二 酮 在 外 周 组 织 中 转 化 为 雌 酮 因 此, 雌 酮 及 其 硫 酸 结 合 形 式 的 硫 酸 雌 酮 是 绝 经 后 妇 女 血 循 环 中 含 量 最 高 的 雌 激 素 在 对 雌 激 素 有 应 答 的 组 织 中, 雌 激 素 是 通 过 与 细 胞 核 受 体 相 结 合 而 发 挥 作 用 目 前 已 经 确 定 两 种 雌 激 素 受 体 在 不 同 的 组 织, 这 些 受 体 的 分 布 比 例 不 同 血 循 环 中 的 雌 激 素 通 过 一 个 负 反 馈 机 制, 调 节 脑 垂 体 分 泌 促 性 腺 激 素 - 黄 体 生 成 素 (LH) 和 卵 泡 刺 激 素 (FSH) 的 水 平 在 绝 经 后 妇 女 中, 雌 激 素 能 够 降 低 这 些 增 高 的 促 性 腺 激 素 水 平 经 胃 肠 外 途 径 给 予 醋 酸 甲 羟 孕 酮 (MPA) 能 抑 制 促 性 腺 激 素 分 泌, 继 而 阻 碍 卵 泡 发 育 成 熟 和 排 卵 ; 但 现 有 数 据 提 示, 按 照 通 常 的 推 荐 剂 量 每 日 一 次 口 服 时 并 不 会 出 现 上 述 情 况 MPA 可 能 对 子 宫 内 膜 有 一 定 的 保 护 作 用, 部 分 是 通 过 减 少 细 胞 核 雌 激 素 受 体, 抑 制 子 宫 内 膜 组 织 中 上 皮 DNA 合 成 还 发 现 MPA 有 雄 激 素 样 效 应 和 同 化 效 应, 但 很 显 然 该 药 没 有 明 显 的 雌 激 素 样 活 性 致 癌 致 突 变 和 对 生 育 能 力 的 损 害 长 期 持 续 给 予 某 些 动 物 天 然 或 合 成 雌 激 素 后, 乳 腺 子 宫 宫 颈 阴 道 睾 丸 和 肝 癌 的 发 生 率 增 加 在 一 项 两 年 口 服 的 研 究, 当 雌 性 大 鼠 的 醋 酸 甲 羟 孕 酮 (MPA) 剂 量 达 5000μg/kg/ 日 ( 按 值, 是 妇 女 服 用 10mg MPA 的 50 倍 ) 时, 胰 岛 细 胞 肿 瘤 ( 腺 瘤 和 癌 ) 发 生 率 呈 剂 量 相 关 性 增 加 胰 腺 肿 瘤 发 生 率 的 增 加 仅 见 于 1000μg/kg/ 日 和 5000μg/kg/ 日 的 剂 量 组, 200μg/kg/ 日 剂 量 组 未 出 现 此 现 象 在 大 鼠 中 进 行 的 两 年 研 究 中, 所 有 三 个 MPA 治 疗 组 乳 腺 癌 的 发 生 率 均 低 于 对 照 组 MPA 治 疗 组 大 鼠 乳 腺 癌 的 发 生 率 降 低, 其 机 制 可 能 是 显 著 降 低 了 大 鼠 血 清 泌 乳 素 水 平 Beagle 犬 用 MPA 治 疗 后 会 发 生 乳 腺 结 节, 有 些 结 节 为 恶 性 虽 然 对 照 组 也 偶 尔 会 出 现 结 节, 但 往 往 呈 散 发 性 ; 而 药 物 治 疗 组 的 结 节 则 更 大 更 多 持 续 存 在, 有 一 些 则 为 乳 腺 癌 并 发 生 转 移 已 知, 孕 激 素 能 刺 激 犬 合 成 和 释 放 生 长 激 素 生 长 激 素 和 孕 激 素 会 刺 激 乳 腺 生 长 和 肿 瘤 形 成 与 之 相 比, 在 人 类 中 生 长 激 素 水 平 并 不 升 高, 而 且 生 长 激 素 对 人 乳 腺 也 没 有 任 何 显 著 的 刺 激 生 长 作 用 在 犬 中 未 发 生 胰 腺 肿 瘤 [ 药 代 动 力 学 ] 吸 收 结 合 雌 激 素 溶 于 水, 药 物 释 放 后 在 胃 肠 道 中 吸 收 良 好 但 是,CE/MPA 和 倍 美 盈 中 所 含 的 醋 酸 甲 羟 孕 酮 (MPA) 为 速 释 剂 型, 而 结 合 雌 激 素 为 缓 释 剂 型 ( 几 个 小 时 ) MPA 在 胃 肠 道 的 吸 收 良 好 健 康 绝 经 后 妇 女 服 用 CE/MPA0.625mg/2.5mg( 倍 美 安 ) 2 和 0.625mg/5mg( 倍 美 罗 ) 2 后, 结 合 雌 激 素 非 结 合 雌 激 素 醋 酸 甲 羟 孕 酮 的 平 均 药 代 动 力 学 参 数 总 结 见 表 8 第 19 页, 共 23 页

表 8. 结 合 雌 激 素 (CE) 非 结 合 雌 激 素 醋 酸 甲 羟 孕 酮 (MPA) 的 药 代 动 力 学 参 数 药 物 2 0.625mgCE/2.5mgMPA 复 方 片 (n=54) 2 0.625mgCE/5mgMPA 复 方 片 (n=54) PK 参 数 算 术 均 数 (%CV) (pg/ml) t max T 1/2 (pg h/ml) (pg/ml) t max T 1/2 (pg h/ml) 未 结 合 雌 激 素 雌 酮 175 (23) 7.6 (24) 31.6 (23) 5358 (34) 124 (43) 10 (35) 62.2 (137) 6303 (40) BA*- 雌 酮 159 (26) 7.6 (24) 16.9 (34) 3313 (40) 104 (49) 10 (35) 26.0 (100) 3136 (51) 马 烯 雌 酮 71 (31) 5.8 (34) 9.9 (35) 951 (43) 54 (43) 8.9 (34) 15.5 (53) 1179 (56) PK 参 数 算 术 均 数 (%CV) (ng/ml) t max T 1/2 (ng h/ml) (ng/ml) t max T 1/2 (ng h/ml) 结 合 雌 激 素 雌 酮 总 量 6.6 (38) 6.1 (28) 20.7 (34) 116 (59) 6.3 (48) 9.1 (29) 23.6 (36) 151 (42) BA*- 雌 酮 总 量 6.4 (39) 6.1 (28) 15.4 (34) 100 (57) 6.2 (48) 9.1 (29) 20.6 (35) 139 (40) 马 烯 雌 酮 总 量 5.1 (45) 4.6 (35) 11.4 (25) 50 (70) 4.2 (52) 7.0 (36) 17.2 (131) 72 (50) PK 参 数 算 术 均 数 (%CV) (ng/ml) t max t 1/2 (ng h/ml) (ng/ml) t max t 1/2 (ng h/ml) 醋 酸 甲 羟 孕 酮 MPA 1.5 (40) 2.8 (54) 37.6 (30) 37 (30) 4.8 (31) 2.4 (50) 46.3 (39) 102 (28) BA*= 基 线 校 正 后 = 血 浆 峰 浓 度 t max = 达 到 峰 浓 度 的 时 间 t 1/2 = 表 观 终 末 期 分 解 半 衰 期 (0.693/ λ z ) = 浓 度 - 时 间 曲 线 下 总 面 积 健 康 绝 经 后 妇 女 口 服 倍 美 罗 0.45mg/1.5mg 2 和 倍 美 罗 0.3mg/1.5mg 2 后, 结 合 雌 激 素 非 结 合 雌 激 素 醋 酸 甲 羟 孕 酮 的 平 均 药 代 动 力 学 参 数 总 结 见 表 9 第 20 页, 共 23 页

数 药 物 表 9. 结 合 雌 激 素 (CE) 非 结 合 雌 激 素 醋 酸 甲 羟 孕 酮 (MPA) 的 药 代 动 力 学 参 2 0.3mgCE/1.5mgMPA 复 方 片 (n=30) t max t 1/2 (pg/ml) PK 参 数 算 术 均 数 (%CV) 非 结 合 雌 激 素 雌 酮 79 (35) BA*- 雌 酮 56 (46) 马 烯 雌 酮 30 (43) PK 参 数 算 术 均 数 (%CV) 结 合 雌 激 素 雌 酮 总 量 2.4 (38) (ng/ml) BA*- 雌 酮 总 量 2.2 (36) 马 烯 雌 酮 总 量 1.5 (47) PK 参 数 算 术 均 数 (%CV) 醋 酸 甲 羟 孕 酮 MPA 1.2 (42) (ng/ml) 9.4 (86) 9.4 (86) 7.9 (42) t max 7.1 (27) 7.1 (27) 5.5 (29) t max 2.8 (61) 51.3 (30) 19.8 (39) 14.0 (75) t 1/2 26.5 (33) 16.3 (32) 11.5 (24) t 1/2 42.3 (34) BA*= 调 整 后 基 线 值 = 血 浆 峰 浓 度 t max = 达 到 峰 浓 度 的 时 间 t 1/2 = 表 观 终 末 期 分 解 半 衰 期 (0.693/λ z ) = 浓 度 - 时 间 曲 线 下 总 面 积 (pg h/ml) 5029 (45) 1429 (49) 590 (42) (ng h/ml) 62 (48) 41 (44) 22 (41) (ng h/ml) 29.4 (30) 2 0.45mgCE/1.5mgMPA 复 方 片 (n=61) t max t 1/2 (pg/ml) 91 (30) 67 (37) 35 (40) (ng/ml) 3.0 (37) 2.8 (36) 1.9 (42) (ng/ml) 1.2 (42) 9.8 (47) 9.8 (47) 8.5 (34) t max 8.2 (39) 8.2 (39) 7.2 (33) t max 2.7 (52) 48.9 (28) 21.5 (49) 16.4 (49) t 1/2 25.9 (23) 16.9 (36) 12.2 (25) t 1/2 47.2 (41) (pg h/ml) 5786 (42) 2042 (52) 825 (44) (ng h/ml) 78 (40) 56 (39) 31 (52) (ng h/ml) 食 物 效 应 : 在 健 康 绝 经 后 妇 女 中 进 行 了 单 剂 量 研 究, 当 CE/MPA 或 倍 美 盈 与 高 脂 早 餐 同 时 服 用, 研 究 潜 在 的 药 物 相 互 作 用 与 空 腹 服 药 相 比, 餐 中 服 药 使 雌 酮 总 量 的 降 低 18%-34%, 马 烯 雌 酮 总 量 升 高 38%, 其 他 结 合 或 非 结 合 雌 激 素 的 吸 收 速 率 或 吸 收 程 度 均 不 受 影 响 餐 中 服 药 可 使 MPA 的 升 高 一 倍, 使 MPA 的 升 高 约 20-30% 剂 量 效 应 关 系 : 服 用 CE/MPA0.625mg/2.5mg( 倍 美 安 ) 2 或 倍 美 罗 或 倍 美 盈 0.625mg/5mg 2 后 进 行 的 两 个 单 独 的 药 代 动 力 学 研 究 表 明,MPA 的 值 和 值 并 不 是 线 性 剂 量 效 应 关 系 MPA 的 剂 量 从 2 2.5mg 上 升 到 2 5.0mg, 的 平 均 值 升 高 3.2 倍, 的 平 均 值 升 高 2.8 倍 综 合 在 61 名 健 康 绝 经 后 妇 女 中 进 行 的 另 外 两 个 研 究 的 数 据, 对 雌 激 素 和 醋 酸 甲 羟 孕 酮 的 剂 量 效 应 关 系 进 行 了 评 价 单 用 结 合 雌 激 素 ( 剂 量 为 2 0.3mg 2 0.45mg 2 0.625mg) 或 与 醋 酸 甲 羟 孕 酮 ( 剂 量 为 2 1.5mg 或 2 2.5mg) 联 合 用 药 大 多 数 雌 激 素 成 份 都 显 示 呈 剂 量 效 应 关 系, 但 是 也 有 几 个 雌 激 素 成 分 并 不 呈 剂 量 效 应 醋 酸 甲 羟 孕 酮 的 药 代 动 力 学 参 数 按 剂 量 效 应 升 高 分 布 32.0 (36) 第 21 页, 共 23 页

外 源 性 雌 激 素 的 分 布 与 内 源 性 雌 激 素 的 分 布 情 况 类 似 雌 激 素 在 全 身 各 处 分 布 广 泛, 一 般 在 性 激 素 靶 器 官 的 浓 度 较 高 血 循 环 中 的 雌 激 素 大 部 分 与 性 激 素 结 合 球 蛋 白 (SHBG) 和 白 蛋 白 结 合 大 约 有 90% 的 MPA 与 血 浆 蛋 白 质 结 合, 但 并 不 与 SHBG 结 合 代 谢 外 源 性 雌 激 素 的 代 谢 方 式 与 内 源 性 雌 激 素 相 同 血 循 环 中 的 雌 激 素 是 各 种 代 谢 中 间 产 物 的 动 态 平 衡 这 些 代 谢 转 化 主 要 是 在 肝 脏 中 进 行 的 雌 二 醇 可 逆 向 转 化 为 雌 酮, 两 者 都 能 够 转 化 成 雌 三 醇, 后 者 是 尿 液 中 的 主 要 代 谢 物 雌 激 素 在 肝 脏 内 进 行 硫 酸 化 或 葡 萄 糖 醛 酸 化 结 合, 结 合 产 物 通 过 胆 汁 排 入 肠 腔, 在 肠 道 内 被 水 解 而 重 吸 收, 从 而 实 现 雌 激 素 的 肠 肝 循 环 在 绝 经 后 妇 女 中, 大 部 分 循 环 中 的 雌 激 素 是 以 硫 酸 盐 结 合 物 ( 尤 其 是 硫 酸 雌 酮 ) 的 形 式 存 在 的, 后 者 作 为 血 循 环 中 的 雌 激 素 储 备 池, 以 备 形 成 活 性 更 强 的 雌 激 素 MPA 的 代 谢 和 清 除 主 要 是 在 肝 脏 中 通 过 羟 基 化 反 应, 然 后 进 行 结 合 反 应, 最 终 从 尿 中 排 泄 排 泄 雌 二 醇 雌 酮 和 雌 三 醇 与 葡 萄 糖 醛 酸 和 硫 酸 盐 结 合 后 从 尿 液 中 排 泄 MPA 的 代 谢 物 大 多 数 是 以 葡 萄 糖 醛 酸 结 合 物 的 形 式 排 泄, 仅 少 数 以 硫 酸 盐 结 合 物 形 式 排 泄 特 殊 人 群 未 在 特 殊 人 群 ( 包 括 肝 功 能 或 肾 功 能 损 害 的 病 人 ) 中 进 行 过 药 代 动 力 学 研 究 [ 贮 藏 ] 20~25 保 存 [ 包 装 ] 铝 塑 包 装,28 片 / 板,1 板 / 盒 [ 有 效 期 ] 24 个 月 [ 执 行 标 准 ] 进 口 药 品 注 册 标 准 :JX20070251 [ 批 准 文 号 ] 进 口 药 品 注 册 证 号 :H20080602 [ 生 产 企 业 ] 生 产 企 业 :Wyeth Pharmaceuticals Inc. 生 产 地 址 :64 Maple Street Rouses Point, NY 12979, U.S.A. 包 装 企 业 :Wyeth Medica Ireland 包 装 地 址 :Newbridge, Co. Kildare, Ireland 国 内 代 理 : 惠 氏 制 药 有 限 公 司 公 司 地 址 : 江 苏 省 苏 州 市 宝 带 西 路 4 号 邮 政 编 码 :215128 电 话 号 码 :021-52524633 传 真 号 码 :021-52984633 第 22 页, 共 23 页

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