第 17 卷 第 1 期 早 期 诊 断 Williams-Beuren 综 合 征 有 助 于 对 患 儿 进 行 及 时 治 疗 和 干 预 同 时, 对 该 综 合 征 进 行 产 前 诊 断 能 够 避 免 夫 妇 再 次 生 育 相 同 疾 病 患 儿, 减 少 出 生 缺 陷 发 生 率

第 17 卷 第 1 期 doi: 1.7499/j.issn.18-883.15.1. 论 著 临 床 研 究 4 例 Williams-Beuren 综 合 征 家 系 遗 传 学 诊 断 与 产 前 诊 断 刘 洋 1, 徐 志 勇 吴 维 青 罗 福 薇 谢 建 生 (1. 南 方 医 科 大 学 研 究 生 学 院, 广 东 广 州 5181;. 南 方 医 科 大 学 附 属 深 圳 市 妇 幼 保 健 院 出 生 缺 陷 预 防 控 制 重 点 实 验 室, 广 东 深 圳 518) [ 摘 要 ] Williams-Beuren 综 合 征 是 一 类 常 见 的 染 色 体 微 缺 失 综 合 征, 早 期 诊 断 及 干 预 对 患 儿 及 其 家 庭 十 分 重 要 本 研 究 应 用 染 色 体 核 型 分 析 技 术 (G 显 带 ), 多 重 连 接 依 赖 探 针 扩 增 技 术 (MLPA) 及 微 阵 列 比 较 基 因 组 杂 交 技 术 (array-cgh) 对 4 个 家 系 中 1 例 超 声 异 常 的 胎 儿 及 3 例 发 育 异 常 患 儿 行 染 色 体 核 型 和 基 因 组 DNA 分 析, 为 这 4 个 家 庭 的 再 生 育 提 供 指 导, 为 产 前 诊 断 提 供 依 据 研 究 结 果 发 现 1 例 产 前 超 声 异 常 孕 妇 羊 水 及 3 例 发 育 异 常 患 儿 外 周 血 MLPA 分 析 提 示 染 色 体 7q11.3 区 域 ELN 基 因 探 针 信 号 降 低,array-CGH 检 测 提 示 染 色 体 7q11.3 区 域 杂 合 缺 失 4 个 家 系 中 母 亲 再 次 妊 娠 时 取 羊 水 细 胞 标 本 行 上 述 检 测 均 未 发 现 异 常 研 究 结 果 提 示 MLPA 技 术 及 array-cgh 技 术 能 够 快 速 准 确 地 诊 断 Williams-Beuren 综 合 征, 为 临 床 提 供 更 好 的 遗 传 咨 询 服 务 [,15,17(1):167-17] [ 关 键 词 ] Williams-Beuren 综 合 征 ; 多 重 连 接 依 赖 探 针 扩 增 技 术 ; 微 阵 列 比 较 基 因 组 杂 交 技 术 Genetic and prenatal diagnosis for four families with Williams-Beuren syndrome LIU Yang, XU Zhi-Yong, WU Wei-Qing, LUO Fu-Wei, XIE Jian-Sheng. Graduate School, Southern Medical University, Guangzhou 5181, China (Xie J-S, Email: jsxieszmch@aliyun.com) Abstract: Williams-Beuren syndrome is a common chromosome microdeletion syndrome. Early diagnosis and treatment are very helpful for patients and their families. This study identified the chromosome karyotype in one fetus with ultrasonography abnormalities and three children with developmental disorders from four families. This provided guidance for subsequent pregnancy and prenatal diagnosis by using routine G-banding chromosome karyotyping analysis, multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) and array comparative genomic hybridization (array- CGH). In one amniotic fluid sample from a pregnant woman with fetal abnormalities on an ultrasound screen and three peripheral blood samples from three children with developmental disorders, the decreased signal of ELN gene probes at 7q11.3 and heterozygous deletions at 7q11.3 were detected by MLPA and array-cgh analysis. The laboratory genetic tests of amniotic fluid samples were normal when the mothers from the four families became pregnant again. It was concluded that MLPA and array-cgh are rapid and accurate tools for the diagnosis of Williams-Beuren syndrome and can provide more information for clinical genetic counseling. [, 15, 17(1): 167-17] Key words: Williams-Beuren syndrome; Multiplex ligation-dependent probe amplification; Array comparative genomic hybridization Williams-Beuren 综 合 征 (OMIM:1945) 是 一 种 由 染 色 体 7q11.3 区 域 微 缺 失 导 致 的 累 及 多 系 统 缺 陷 的 罕 见 病, 缺 失 大 小 一 般 介 于 1.5~1.8 Mb 之 间, 累 及 6~8 个 基 因, 发 病 率 约 为 1/1 [1-], 在 微 缺 失 综 合 征 中 比 较 常 见 Williams-Beuren 综 合 征 主 要 临 床 表 现 有 : 特 殊 面 容, 包 括 鼻 梁 低 平 鼻 孔 前 倾 眶 周 丰 满 小 下 颌 等 ; 先 天 性 心 血 管 畸 形, 最 常 见 为 主 动 脉 瓣 上 狭 窄 (SVAS); 内 分 泌 系 统 异 常, 如 高 血 钙 高 血 糖 甲 状 腺 功 能 异 常 ; 智 力 低 下 ; 发 育 迟 缓 ; 认 知 行 为 异 常 等 [1,3] [ 收 稿 日 期 ]15-7-17;[ 接 受 日 期 ]15-8-7 [ 作 者 简 介 ] 刘 洋, 男, 硕 士 研 究 生 [ 通 信 作 者 ] 谢 建 生, 男, 教 授 167

第 17 卷 第 1 期 早 期 诊 断 Williams-Beuren 综 合 征 有 助 于 对 患 儿 进 行 及 时 治 疗 和 干 预 同 时, 对 该 综 合 征 进 行 产 前 诊 断 能 够 避 免 夫 妇 再 次 生 育 相 同 疾 病 患 儿, 减 少 出 生 缺 陷 发 生 率 因 此, 寻 找 快 速 准 确 的 方 法 早 期 诊 断 Williams-Beuren 综 合 征 能 够 为 患 者 及 其 家 庭 提 供 重 要 帮 助 本 次 研 究 以 4 例 Williams- Beuren 综 合 征 家 系 为 研 究 对 象, 借 助 细 胞 遗 传 学 及 分 子 遗 传 学 技 术 进 行 遗 传 学 诊 断 及 产 前 诊 断 同 时 结 合 以 往 文 献 报 道, 以 期 发 现 该 综 合 征 的 产 前 胎 儿 异 常 表 现 及 母 体 异 常 等 1 资 料 与 方 法 1.1 研 究 对 象 4 例 Williams-Beuren 综 合 征 家 系 具 体 临 床 信 息 如 下 : 家 系 1: 孕 妇,3 岁, 孕 次, 自 然 流 产 1 次 末 次 月 经 为 13 年 5 月 8 日, 孕 16 周 唐 氏 筛 查 报 告 1 三 体 风 险 值 为 1/34, 于 停 经 4 周 B 超 提 示 胎 儿 大 小 约 3 周 ; 停 经 8 周 B 超 提 示 胎 儿 大 小 相 当 于 6 +3 周, 胎 儿 左 肾 实 质 回 声 不 均, 肾 皮 质 下 见 一 小 液 性 暗 区 4 mm 4 mm 于 停 经 9 周 行 羊 膜 腔 穿 刺 术, 对 羊 水 细 胞 行 染 色 体 核 型 分 析 多 重 链 接 依 赖 探 针 扩 增 计 数 (MLPA) 检 测 (P95,P36,P7,P45) 及 微 阵 列 比 较 基 因 组 杂 交 技 术 (array-cgh) 检 测, 结 果 发 现 胎 儿 为 Williams-Beuren 综 合 征 患 儿 经 遗 传 咨 询, 孕 妇 选 择 引 产 终 止 妊 娠 14 年 再 次 妊 娠, 末 次 月 经 为 14 年 8 月 7 日, 为 避 免 再 次 妊 娠 该 类 综 合 征 患 儿, 孕 妇 要 求 行 产 前 诊 断 于 孕 18 周 行 羊 膜 腔 穿 刺 术, 羊 水 染 色 体 核 型 分 析 MLPA 检 测 均 未 发 现 异 常 家 系 : 患 儿, 女, 现 1 岁, 因 智 力 发 育 落 后, 于 3 岁 9 个 月 大 时 行 智 商 测 定,IQ 结 果 为 47 患 儿 呈 现 特 殊 面 容 : 鼻 梁 低 平 鼻 孔 朝 前 眶 周 丰 满 下 颌 小 牙 齿 发 育 不 良 ( 图 1A B) 染 色 体 核 型 分 析 结 果 为 46, XX, 15S+, 其 余 临 床 信 息 不 详 现 其 母 亲 再 次 妊 娠, 为 避 免 再 次 生 育 相 同 疾 病 患 儿 来 我 院 遗 传 咨 询 抽 取 患 儿 外 周 血 行 染 色 体 核 型 分 析 MLPA(P45) 检 测 及 array-cgh 检 测, 结 果 提 示 患 儿 为 Williams-Beuren 综 合 征 其 母 亲 于 孕 18 周 行 羊 膜 腔 穿 刺 术, 羊 水 细 胞 染 色 体 核 型 分 析 MLPA 检 测 (P95,P36,P7,P45) 均 未 发 现 异 常 家 系 3: 患 儿, 女, 其 母 亲 孕 期 无 明 显 异 常 患 儿 出 生 后 于 5 岁 时 发 现 心 脏 杂 音 ( 胸 骨 右 缘 及 左 缘 第 二 肋 间 可 闻 及 收 缩 期 3 / 6 级 杂 音, A<P), 心 脏 彩 色 多 普 勒 超 声 检 查 示 主 动 脉 瓣 上 狭 窄 ( 中 度 ), 患 儿 呈 现 特 殊 面 容 : 眼 距 宽 眶 周 丰 满 鼻 梁 低 平 鼻 孔 朝 前 下 颌 小 ( 图 1C), 拟 诊 Williams-Beuren 综 合 征 家 属 因 经 济 问 题, 未 对 患 儿 行 手 术 治 疗 及 进 一 步 遗 传 学 检 测 患 儿 9 岁 时, 其 母 亲 再 次 妊 娠 来 我 院 行 遗 传 咨 询, 抽 取 患 儿 外 周 血 行 染 色 体 核 型 分 析 MLPA(P45) 检 测 及 array-cgh 检 测 证 实 患 儿 为 Williams-Beuren 综 合 征 于 孕 18 周 对 孕 妇 行 羊 膜 腔 穿 刺 术, 羊 水 细 胞 染 色 体 核 型 分 析 MLPA 检 测 (P95,P36, P7,P45) 均 未 发 现 异 常 家 系 4: 患 儿, 男, 其 父 母 拟 生 育 第 二 胎 前 来 遗 传 咨 询, 自 述 患 儿 有 先 天 性 心 脏 病 史 ( 主 动 脉 弓 缩 窄 ), 已 行 手 术 治 疗 就 诊 时 发 现 患 儿 逻 辑 思 维 能 力 混 乱, 待 人 友 好, 不 惧 陌 生 人, 呈 现 特 殊 面 容 : 眼 距 宽 眶 周 丰 满 眉 毛 稀 疏 下 唇 外 翻 鼻 唇 沟 长 牙 齿 发 育 不 整 齐 ( 图 1D E) 遂 抽 取 患 儿 外 周 血 行 染 色 体 核 型 分 析 MLPA(P45) 检 测 及 array-cgh 检 测, 提 示 为 Williams-Beuren 综 合 征 其 母 亲 于 13 年 再 次 怀 孕, 于 孕 18 周 行 羊 膜 腔 穿 刺 术, 羊 水 细 胞 染 色 体 核 型 分 析 MLPA 检 测 (P95,P36,P7,P45) 结 果 均 未 发 现 异 常 1. 染 色 体 核 型 分 析 (G 显 带 ) 外 周 血 及 羊 水 标 本 经 培 养 后, 常 规 行 G 显 带 染 色 体 核 型 分 析 1.3 基 因 组 DNA 提 取 外 周 血 及 羊 水 标 本 基 因 组 DNA 采 用 Gentra Puregene Blood Kit(Qiagen 公 司 生 产 ) 提 取 提 取 出 的 DNA 使 用 Nanodrop 蛋 白 核 酸 分 析 仪 检 测 DNA 浓 度 及 纯 度 确 保 DNA 总 量 大 于 5 ng, A6/A8 在 1.8~. 之 间 后 再 进 行 后 续 实 验 1.4 MLPA 检 测 采 用 MLPA P36 P7 P45 试 剂 盒 (MRC- Holland 公 司 生 产 ) 对 外 周 血 及 羊 水 基 因 组 DNA 进 行 3 对 染 色 体 亚 端 粒 微 缺 失 微 重 复 检 测 及 常 见 染 色 体 微 缺 失 综 合 征 检 测 (Prader-willi/Angelman 综 168

第 17 卷 第 1 期 中国当代儿科杂志 合 征 DiGeorger 综 合 征 Williams 综 合 征 猫 叫 常 实验操作流程均按照 MRC-Holland 公司试剂 综合征等 羊水标本加做 MLPA P95 检测以排 盒说明书进行 除 13 18 1 X Y 五种常见染色体非整倍体异 A B D E C 图 1 3 个不同家系患儿图片 图 A B 分别显示家系 患儿的面部特征及牙齿发育不良 图 C 为家系 3 患儿的面 部特征 图 D E 分别为家系 4 患儿的面部特征及牙齿发育不良 3 个家系之间没有亲缘关联 1.5 array-cgh 检测 1 孕妇 家系 3 4 患儿母亲的 5 份羊水标本 G 家系 1 标本采用 DNA Chip Version 1. 香港 显带核型分析均未发现异常. MLPA 检测 中文大学设计 于 Agilent 芯片检测平台上进行检 测 家系 3 4 标本使用 Agilent Oligonucleotide 家系 3 4 患儿的 3 份外周血标本及家系 1 array 18 K 芯片进行分析 孕妇第 次妊娠羊水细胞标本 MLPA P45 检测均 发现 7q11.3 区域 ELN 基因探针信号值降低 图 结果 MLPA P36 P7 P95 检测均无异常发现 其 余 4 份羊水细胞标本 MLPA P95 P36 P7.1 染色体核型分析 G 显带 结果 P45 均无异常发现 且胎儿现均已顺利出生 随 家系 3 4 患儿的 3 份外周血标本及家系 访至今尚无异常发现 1. 1. 比率.8.6.4-49.5 SHANK3 X-153. MECP X-3. DMD -19.6 SNAP9-17.9 CLDN5 17-6.6 NF1 17-41.4 MAPT 17-18.1 LLGL1 17-17.6 RAI1 17-.5 PAFAH1B1 15-7.5 SEMA7A 15-3. UBE3A 15-.9 SNRPN 11-31.8 PAX6 1-8.1 GATA3 9-1.9 TGFBR1 8-116.6 TRPS1 7-73.1 ELN 5-176.6 NSD1 5-1.4 CRR9 4-1.9 WHSC1 3-198.4 DLG1-61. REL 1-1.9 GABRD 1-1.1 TNFRSF4. 图 家系 患儿 MLPA P45 柱形图结果 与正常女性比较 可见 ELN 基因探针所处位置信号与正常人信 号的比值为.5 左右 箭头所示 其余探针的信号比值均在 1. 左右 由此可判断 ELN 基因所在区域存在缺失 169

第 17 卷 第 1 期 中国当代儿科杂志.3 array-cgh 检测 Williams-Beuren 综 合 征 图 3 3 例 患 儿 外 周 家系 1 孕妇第 次妊娠羊水标本经 array-cgh 血 标 本 检 测 结 果 均 于 7 号 染 色 体 7q11.3 区 域 检 测 发 现 arr[hg19]7q11.3 7,875,683-74,85, Chr7: 7,364,314-73,777,467 NCBI136/hg18 发现 345 1 缺 失 大 小 约 为 1.4 Mb 检 索 Decipher 1.413 Mb 的缺失 经检索 Decipher 数据库提示为 数 据 库 提 示 该 缺 失 为 致 病 性 临 床 表 现 为 Williams-Beuren 综合征 图 4 7-4 - -1 +1 + +4 p. p1.3 p1.1 p15. p14.3 p14.1 p1.3 p1.1 Gene View: chr7: 745795-747553,.34 Mb 7.5 Mb q11. 73. Mb q1.11 q1.13 q1.3 73.5 Mb q. q31.1 q31.31 q31.33 q3. q33 74. Mb q35 74.5 Mb q36. - -1 1 图 3 家系 1 孕妇第 次妊娠羊水标本 array-cgh 结果图 左侧显示的是羊水标本 7 号染色体的缺失区域 蓝 色方框所示位置 右侧为缺失区域放大图 7-4 - -1 +1 + +4 p. -4 - -1 +1 + +4 71.7 Mb p1.3 p1.1 p15. p14.3 p14.1 p1.3 p1.1 7.6 Mb q11. q1.11 q1.13 q1.3 q. q31.1 73.6 Mb q31.31 q31.33 q3. q33 q35 q36. 74.6 Mb 图 4 家系 3 4 患儿外周血 array-cgh 结果图 三者缺失区域一致 左侧显示的是 7 号染色体的缺失区域 蓝 色箭头所示位置 右侧为缺失区域放大图 17

第 17 卷 第 1 期 3 讨 论 Williams-Beuren 综 合 征 心 血 管 系 统 异 常 的 发 生 率 高 达 84%, 其 中 主 动 脉 瓣 上 狭 窄 最 常 见, 约 见 于 69% 的 患 者 中 [4],ELN 基 因 的 缺 失 是 导 致 该 病 心 血 管 异 常 的 主 要 致 病 基 因 [5-6] 本 研 究 中 家 系 1 孕 妇 第 次 妊 娠 时, 孕 4 周 及 8 周 B 超 检 查 均 未 发 现 胎 儿 存 在 心 血 管 异 常, 孕 妇 因 胎 儿 宫 内 生 长 受 限 (IUGR) 及 肾 脏 超 声 异 常 行 羊 膜 腔 穿 刺 术, 最 终 诊 断 为 Williams-Beuren 综 合 征 经 询 问 病 史, 其 余 3 例 患 儿 母 亲 妊 娠 期 间 均 未 发 现 明 显 异 常 Marcato 等 [7] 曾 报 道 过 7 例 Williams-Beuren 综 合 征 患 儿 产 前 异 常 表 现, 其 中 5 例 患 儿 存 在 先 天 性 心 血 管 畸 形,1 例 于 胎 儿 尸 检 中 发 现,1 例 于 孕 3 周 行 B 超 检 查 发 现 室 间 隔 缺 损, 其 余 3 例 均 于 孕 9 或 3 周 行 B 超 检 查 发 现 主 动 脉 瓣 上 狭 窄 上 述 7 例 患 儿 中 只 有 1 例 因 室 间 隔 缺 损 行 羊 膜 腔 穿 刺 确 诊,5 例 因 超 声 发 现 IUGR 后 行 羊 膜 腔 穿 刺 检 查 确 诊 [7] 因 此,IUGR 和 心 血 管 异 常 可 能 是 Williams- Beuren 综 合 征 患 儿 在 胎 儿 期 最 常 见 的 临 床 表 现, 而 心 血 管 异 常 于 孕 晚 期 检 出 率 更 高 肾 脏 异 常 也 可 见 于 Williams-Beuren 综 合 征 患 者 中, 其 具 体 发 生 率 不 详 [1] 约 9%~95% 的 Williams-Beuren 综 合 征 患 者 于 染 色 体 7q11.3 区 域 缺 失 约 1.55 Mb, 涉 及 6~8 个 基 因 5%~8% 的 Williams-Beuren 综 合 征 患 者 缺 失 大 小 为 1.8 Mb, 涉 及 8 个 基 因 二 者 区 别 主 要 在 于 缺 失 区 域 是 否 包 含 NCF1 基 因 和 GTFIRD 基 因 [4] 上 述 两 类 缺 失 患 者 中 除 高 血 压 发 病 风 险 不 同 之 外 尚 未 发 现 其 他 表 型 差 异 [8-9] 另 外 约 有 % 的 患 者 存 在 非 典 型 缺 失 本 次 研 究 的 4 例 家 系 中, 3 例 患 儿 经 Agilent Oligonucleotide array 18K 芯 片 检 测 的 标 本 缺 失 区 域 相 同, 均 为 arr[hg18]7q11.3 (7,364,314-73,777,467) 1, 缺 失 区 域 涉 及 基 因 从 TRIM5 到 GTFI, 包 括 了 从 FKBP6 到 GTFI 的 所 有 基 因 1 例 孕 妇 经 DNA Chip Version 1. 检 测 阳 性 标 本 缺 失 区 域 为 arr[hg19]7q11.3 (7,875,683-74,85,345) 1, 包 含 从 BAZ1B 到 GTFIR 所 有 基 因, 未 包 含 FKBP6 及 FZD9 两 个 基 因 FKBP6 及 FZD9 基 因 缺 失 与 Williams-Beuren 综 合 征 表 型 的 相 关 性 尚 不 十 分 明 确,FZD9 基 因 可 能 与 患 者 骨 质 减 少 有 关 [1] ;FKBP6 基 因 参 与 精 子 的 生 成 过 程, 在 敲 除 FKBP6 基 因 的 雄 性 小 鼠 中 可 观 察 到 无 精 或 少 ( 弱 ) 精 等 表 现, 而 敲 除 此 基 因 的 雌 性 小 鼠 则 没 有 异 常 [1] Williams-Beuren 综 合 征 属 于 常 染 色 体 显 性 遗 传 性 疾 病, 患 者 染 色 体 变 异 可 遗 传 自 患 病 父 母, 但 几 乎 所 有 Williams-Beuren 综 合 征 患 者 的 染 色 体 变 异 是 父 亲 或 母 亲 生 殖 细 胞 形 成 过 程 中 的 自 发 变 异, 因 此 对 于 曾 生 育 过 该 综 合 征 患 儿 的 健 康 夫 妇, 再 次 生 育 Williams-Beuren 综 合 征 患 儿 的 概 率 小 于 1% [1] 本 次 的 4 例 家 系 中, 夫 妇 双 方 再 次 妊 娠 时 均 未 发 现 胎 儿 存 在 7q11.3 区 域 微 缺 失 Array-CGH 技 术 能 够 检 测 出 常 规 染 色 体 核 型 不 能 发 现 的 染 色 体 微 缺 失 和 微 重 复, 从 而 大 大 提 高 了 染 色 体 结 构 异 常 的 检 出 率 目 前, 该 项 技 术 已 经 被 推 荐 作 为 不 明 原 因 生 长 发 育 迟 缓 智 力 低 下 自 闭 症 谱 系 障 碍 以 及 先 天 性 畸 形 患 儿 的 一 线 遗 传 学 检 测 技 术 [11-14] 在 产 前 诊 断 领 域 该 技 术 也 被 推 荐 为 产 前 超 声 检 查 发 现 胎 儿 存 在 结 构 异 常 的 一 线 检 测 方 法 [15-16] MLPA 技 术 操 作 简 便, 成 本 远 远 低 于 array-cgh 技 术, 同 时 又 能 够 对 常 见 的 染 色 体 结 构 异 常 进 行 检 测, 因 此 该 技 术 可 以 作 为 一 种 筛 查 技 术 应 用 于 上 述 领 域 MLPA 技 术 也 可 以 同 FISH 技 术 一 样 作 为 一 种 验 证 方 法 来 对 array-cgh 技 术 等 其 他 方 法 检 出 的 染 色 体 结 构 异 常 进 行 验 证 通 过 MLPA 及 array-cgh 技 术, 我 们 能 够 在 产 前 及 新 生 儿 期 确 诊 Williams-Beuren 综 合 征 患 者, 从 而 为 孕 妇 及 其 家 属 决 定 是 否 继 续 妊 娠 提 供 遗 传 学 参 考 信 息, 指 导 儿 科 医 生 对 该 综 合 征 患 儿 进 行 早 期 治 疗 和 长 期 管 理 [ 参 考 文 献 ] [1] Pober BR. Williams-Beuren syndrome[j]. N Engl J Med, 1, 36(3): 39-5. [] Strømme P, Bjørnstad PG, Ramstad K. Prevalence estimation of Williams syndrome[j]. J Child Neurol,, 17(4): 69-71. [3] Gray JC 3rd, Krazinski AW, Schoepf UJ, et al. Cardiovascular manifestations of Williams syndrome: imaging findings[j]. J Cardiovasc Comput Tomogr, 13, 7(6): 4-47. [4] Pober BR, Johnson M, Urban Z. Mechanisms and treatment of cardiovascular disease in Williams-Beuren syndrome[j]. J Clin Invest, 8, 118(5): 166-1615. [5] Delio M, Pope K, Wang T, et al. Spectrum of elastin sequence variants and cardiovascular phenotypes in 49 patients with Williams-Beuren syndrome[j]. Am J Med Genet A, 13, 161A(3): 57-533. 171

第 17 卷 第 1 期 [6] Louw JJ, Verleden G, Gewillig M, et al. Haploinsufficiency of elastin gene may lead to familial cardiopathy and pulmonary emphysema[j]. Am J Med Genet A, 1, 158A(8): 53-54. [7] Marcato L, Turolla L, Pompilii E, et al. Prenatal phenotype of Williams-Beuren syndrome and of the reciprocal duplication syndrome[j]. Clin Case Rep, 14, (): 5-3. [8] Kozel BA, Danback JR, Waxler JL, et al. Williams syndrome predisposes to vascular stiffness modified by antihypertensive use and copy number changes in NCF1[J]. Hypertension, 14, 63(1): 74-79. [9] Del Campo M, Antonell A, Magano LF, et al. Hemizygosity at the NCF1 gene in patients with Williams-Beuren syndrome decreases their risk of hypertension[j]. Am J Hum Genet, 6, 78(4): 533-54. [1] Raudsepp T, McCue ME, Das PJ, et al. Genome-wide association study implicates testis-sperm specific FKBP6 as a susceptibility locus for impaired acrosome reaction in stallions[j]. PLoS Genet, 1, 8(1): e13139. [11] Chong WW, Lo IF, Lam ST, et al. Performance of chromosomal microarray for patients with intellectual disabilities/ developmental delay, autism, and multiple congenital anomalies in a Chinese cohort[j]. Mol Cytogenet, 14, 7: 34. [1] Battaglia A, Doccini V, Bernardini L, et al. Confirmation of chromosomal microarray as a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental delay, intellectual disability, autism spectrum disorders and dysmorphic features[j]. Eur J Paediatr Neurol, 13, 17(6): 589-599. [13] 何 玺 玉, 陈 晓 春, 李 然, 等. 微 阵 列 比 较 基 因 组 杂 交 技 术 对 不 明 原 因 智 力 低 下 / 生 长 发 育 迟 缓 患 儿 的 分 子 诊 断 [J]. 中 国 当 代 儿 科 杂 志, 15, 17(5): 459-463. [14] Miller DT, Adam MP, Aradhya S, et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies[j]. Am J Hum Genet, 1, 86(5): 749-764. [15] Wapner RJ, Martin CL, Levy B, et al. Chromosomal microarray versus karyotyping for prenatal diagnosis[j]. N Engl J Med, 1, 367(3): 175-184. [16] Fiorentino F, Napoletano S, Caiazzo F, et al. Chromosomal microarray analysis as a first-line test in pregnancies with a priori low risk for the detection of submicroscopic chromosomal abnormalities[j]. Eur J Hum Genet, 13, 1(7): 75-73. ( 本 文 编 辑 : 万 静 ) 消 息 投 稿 须 知 ( 一 ) 作 者 在 向 本 刊 投 稿 前, 请 先 仔 细 阅 读 本 刊 稿 约 并 参 照 本 刊 已 发 表 文 章 的 格 式 修 改 整 理 稿 件 本 刊 稿 约 刊 登 在 每 年 的 第 1 期, 也 可 在 本 刊 网 站 查 阅 (www.cjcp.org) 本 刊 已 发 表 文 章 可 在 本 刊 网 站 免 费 浏 览 下 载 本 刊 对 投 稿 稿 件 的 格 式 ( 包 括 字 体 字 号 行 间 距 中 英 文 作 者 姓 名 及 作 者 单 位 格 式 标 题 格 式 图 表 格 式 参 考 文 献 格 式 等 ) 要 求 很 严 格, 格 式 不 符 合 要 求 者 会 驳 回 重 投, 直 至 符 合 要 求 才 接 受 送 审 若 作 者 对 格 式 修 改 存 在 疑 问, 可 直 接 通 过 电 话 (731-84374) 与 编 辑 部 取 得 联 系 编 辑 部 1 日 17