复方 Avycaz(avibactam 和头孢他啶 [ceftazidime]) 使用说明书 2015 年第一版批准日期 : 2015 年 2 月 25 日 ; 公司 : Actavis plc FDA 的药品评价和研究中心抗微生物产品室主任说 : FDA 承担义务使有紧急医疗需求治疗患者治疗可得到

复方 Avycaz(avibactam 和头孢他啶 [ceftazidime]) 使用说明书 2015 年第一版批准日期 : 2015 年 2 月 25 日 ; 公司 : Actavis plc FDA 的药品评价和研究中心抗微生物产品室主任说 : FDA 承担义务使有紧急医疗需求治疗患者治疗可得到, 重要的是 Avycaz 使用被保留至情况为治疗一例患者的感染受限制或没有另外可替代抗菌药时 Avycaz 是被被批准指定为合格传染病产品 (QIDP) 的第五个药物 还具有资格获得另外五年市场独占权 http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/206494lbl.pdf 处方资料重点这些重点不包括安全和有效使用 AVYCAZ 所需所有资料 请参阅 AVYCAZ 完整处方资料 注射用复方 AVYCAZ( 头孢他啶 [ceftazidime]-avibactam), 为静脉使用美国初次批准 :2015 适应证和用途 AVYCAZ( 头孢他啶 -avibactam) 是一个头孢霉菌素和一个 β- 内酰胺酶抑制剂的组合适用为 18 岁或以上有以下被指定的敏感微生物所致感染患者的治疗 : ⑴ 与甲硝唑 [metronidazole] 联用对复杂腹腔内感染 (ciai) (1.1) ⑵ 复杂尿路感染 (cuti) 包括肾盂肾炎 (1.2) 因为当前对 AVYCAZ 只能得到有限的临床安全性和疗效数据, 保留 AVYCAZ 在受限制或无另外治疗选择的患者中使用 [ 见临床研究 (14)]. 为减低药物 - 耐药细菌发生发展和保持 AVYCAZ 和其他抗菌药的有效性,AVYCAZ 只应被用于治疗感染是已被证明或被强烈怀疑被敏感细菌所致 剂量和给药方法

⑴ 推荐治疗时间 :(2.1) ciai:5 至 14 天 cuti 包括肾盂肾炎 :7 至 14 天 ⑵ 对组成性供应干粉和随后要求稀释指导见完整处方资料 (2.3) ⑶ 对药物兼容性见完整处方资料 (2.4) 剂型和规格注射用 AVYCAZ( 头孢他啶 - avibactam) 在一次性使用小瓶含 2 克头孢他啶和 0.5 克 avibactam (3) 禁忌证对头孢他啶,avibactam 或头孢霉菌素类对其他成员已知严重超敏性 (4) 警告和注意事项 ⑴ 有基线 CrCL 30 至 50 ml/min 患者中减低疗效 从而监视 CrCL 至少每天 in 有改变肾功能和患者中调整 AVYCAZ 的剂量 (5.1) ⑵ 超敏性反应 : 包括过敏性反应和严重皮肤反应 有青霉素过敏史患者可能发生交叉 - 超敏性. 如发生过敏反应, 终止 AVYCAZ (5.2) ⑶ 艰难梭菌 - 伴腹泻 : 接近所有全身抗菌药都曾报道艰难梭菌 - 伴腹泻 (CDAD), 包括 AVYCAZ 如发生腹泻评价 (5.3) ⑷ 中枢神经系统反应 : 可能发生癫痫发作和其他神经学事件, 尤其是在有肾受损患者 在有肾受损患者中调整剂量 (5.4)

不良反应最常见不良反应 ( 在任一适应证 > 10% 的发生率 ) 是呕吐, 恶心, 便秘, 和焦虑 (6.1) 报告怀疑不良反应, 联系 Forest Laboratories,LLC, 电话 1-800-678-1605 或 FDA 电话 1-800-FDA-1088 或 www.fda.gov/medwatch 完整处方资料 1 适应证和用途 1.1 复杂腹腔内感染 (ciai) AVYCAZ 复方 ( 头孢他啶 - avibactam), 与甲硝唑联用, 是适用为在 18 岁或以上患者中为被以下易感性微生物所致复杂腹腔内感染 (ciai) 的治疗 : 大肠杆菌 [Escherichia coli], 肺炎克雷伯菌 [Klebsiella pneumonia], 奇异变形杆菌 [Proteus mirabilis], 斯氏普罗威登斯菌 [Providencia stuartii], 阴沟肠杆菌 [Enterobacter cloacae], 产酸克雷伯菌 [Klebsiella oxytoca], 和铜绿假单胞菌 当前对只能得到有限的临床安全性和疗效数据, 保留 AVYCAZ 为有限制或无另外治疗选择患者中使用 [ 见临床研究 (14)]. 1.2 复杂尿路感染 (cuti), 包括肾盂肾炎 AVYCAZ( 头孢他啶 - avibactam) 适用为 18 岁或以上患者被以下敏感微生物所致复杂尿路感染 (cuti) 包括肾盂肾炎的治疗 : 大肠杆菌, 肺炎克雷伯菌, 科瑟枸橼酸杆菌 [Citrobacter koseri], 产气肠杆菌 [Enterobacter

aerogenes], 阴沟肠杆菌, 弗劳地枸橼酸杆菌 [Citrobacter freundii], 变形杆菌 [Proteus spp.], 和铜绿假单胞菌 因当前对 AVYCAZ 只能得到有限制的临床安全性和疗效数据, 保留为曾受限制或无另外治疗选择患者中使用 AVYCAZ [ 见临床研究 (14)] 1.3 用途为减低药物 - 耐药细菌发生发展和保持 AVYCAZ 和其他抗菌药的有效性,AVYCAZ 只应被使用治疗被证明或被强烈怀疑是被敏感细菌所致适应证感染 当可得到培养和易感性信息, 在选择或修饰抗菌治疗中它们应被考虑 在缺乏这类数据, 局部流行病学和易感性模式可能有助于治疗的经验性选择 [ 见剂量和给药方法 (2.1)] 2 剂量和给药方法 2.1 推荐剂量在 18 岁和以上患者中 AVYCAZ 的推荐剂量是每 8 小时 2.5 克 (2 克头孢他啶和 0.5 克 a vibactam) 通过历时 2 小时静脉 (IV) 输注给予 对 ciai 的治疗, 应同时地给予甲硝唑 表 1 中列出了在有正常肾功能患者中对 AVYCAZ 剂量的指导原则 2.2 在有肾受损患者剂量调整表 2 中展示了在有不同程度肾功能患者中推荐的 AVYCAZ 剂量 对有改变肾功能患者, 至少每天监视肌酐清除率 (CrCL) 和从而调整 AVYCAZ 的剂量 [ 见警告和注意事项 (5.1), 特殊人群中使用 (8.6) 和临床药理学 (12.3)]

2.3 为给药 AVYCAZ 溶液的制备 AVYCAZ 以干粉提供, 静脉输注前用无菌术干粉必须被重建和随后被稀释 a) 在 AVYCAZ 小瓶用以下溶液之一 10 ml 重建粉 : 无菌注射用水,USP 0.9% 氯化钠注射液,USP( 生理盐水 ) 5% 的葡萄糖注射液,USP 葡萄糖注射液和氯化钠注射液,USP 的所有组合, 含直至 2.5% 葡萄糖,USP, 和 0. 45% 氯化钠,USP, 或 乳酸林格氏注射液,USP) b) 轻轻混合 重建的 AVYCAZ 溶液将有一个约头孢他啶浓度 0.167 克 /ml 和一个约 avibactam 浓度 0.042 克 /ml c) 用为重建粉相同稀释液 ( 除了注射用无菌水 ), 输注前稀释重建的 AVYCAZ 溶液 进一步实现总容积在 50 ml( 头孢他啶和 avibactam 分别 40 和 10 mg/ml) 至 250 ml( 头孢他啶和 avibactam 分别 8 和 2 mg/ml) 间 d) 轻轻混合和确保内容物被完全溶解 给药前肉眼观察被稀释的 AVYCAZ 溶液 ( 为给药 ) 颗粒物质和变色 ( 为给药 AVYCAZ 输注溶液的颜色范围从清澈至淡黄色 ) e) 在室温贮存在 12 小时内使用输注袋中已稀释的 AVYCAZ 溶液 在输注袋中稀释 的 AVYCAZ 溶液在冰箱 2 至 8 C(36 至 46 F) 在稀释后可被贮存至 24 小时和随后在 室温贮存 12 小时内

2.4 药物兼容性 为给药在浓度 AVYCAZ 溶液 0.008 g/ml 头孢他啶 + 0.002 g/ml avibactam 和 0.04 g/ml 头孢他啶 + 0.01 g/ml avibactam 间是与更常用静脉输注溶液在输注袋 ( 包括 Baxter Mini-Bag 加 ) 兼容例如 : 0.9% 氯化钠注射液,USP 5% 葡萄糖注射液,USP 葡萄糖注射液和氯化钠注射液,USP 的所有组合, 含至 2.5% 葡萄糖,USP, 和 0.45 % 氯化钠,USP 乳酸林格氏注射液,USP,and 在 Baxter Mini-Bag Plus 含 0.9% 氯化钠注射液或 5% 葡萄糖注射液 尚未确定 AVYCAZ 溶液与其他药物给予的兼容性 2.5 重建溶液的贮存 在输注袋中重建的 AVYCAZ 溶液在室温贮存应在 12 小时内使用 在输注袋中重建的 AVYCAZ 溶液重建后可在冰箱至 24 小时 ; 和随后然后应在室 温贮存 12 小时内使用 3 剂型和规格 注射用 AVYCAZ( 头孢他啶 - avibactam) 以白色至黄色无菌粉在一个单次使用, 无菌, 透明玻璃小瓶含 2 克头孢 他啶 ( 等同 2.635 克头孢他啶五水 / 碳酸钠粉 ) 和 0.5 克 avibactam( 等同于 0.551 克 aviba ctam 钠 ) 被供应 4 禁忌证

有已知对 AVYCAZ,avibactam- 含产品, 头孢他啶, 或头孢霉菌素类其他成员严重超敏性患者禁忌 AVYCAZ [ 见警告和注意事项 (5.2)] 5 警告和注意事项 5.1 在有基线肌酐清除率 30 至 50 ml/min 患者中减低临床反应在一项 3 期 ciai 试验, 有基线 CrCL 30 至 50 ml/min 患者的亚组与有 CrCL 大于 50 ml/min 患者比较临床治愈率较低 ( 表 3) 用 AVYCAZ 加甲硝唑治疗患者与美罗培南 [meropenem]- 治疗患者比较临床治愈率减低更明显 在这个亚组内, 对有 CrCL 30 至 50 ml/min 患者用 AVYCAZ 治疗患者接受一个比当前推荐 33% 较低每天剂量 从而在有改变肾功能患者至少每天监视 CrCL 和调整 AVYCAZ 剂量 [ 见剂量和给药方法 (2.2), 和不良反应 (6.1)] 5.2 超敏性反应在接受 β- 内酰胺抗菌药患者中曾报道严重和偶尔地致命性超敏性 ( 过敏反应 ) 反应和严重皮肤反应 开始用 AVYCAZ 治疗前, 应当仔细询问关于以前对其他头孢霉菌素, 或碳青霉烯类 [carbapenems] 超敏性反应 如这个产品将被给予一位青霉素或其他 other β- 内酰胺 - 过敏患者谨慎对待因为已确定 β- 内酰胺抗菌药中间交叉敏感性 如对 AVYCAZ 发生过敏反应终止药物 5.3 艰难梭菌 - 伴腹泻

对接近所有全身性抗菌药, 包括 AVYCAZ, 曾报道艰难梭菌 [Clostridium difficile]- 伴腹泻 (CDAD) 而严重程度可能范围从轻度腹泻至致命性结肠炎 治疗用抗菌药改变结肠的正常菌群和可能允许艰难梭菌过度生长 艰难梭菌产生毒素 A 和 B 对 CDAD 的发展有贡献 艰难梭菌的超级毒性产生株至患病率和死亡率增加, 因这些感染对抗微生物治疗可能难治和可能需要结肠切除术 在所有抗菌使用后存在腹泻的患者必须考虑 CDAD 需要仔细的医疗史因为曾报道抗菌药给药后超过 2 个月发生 CDAD 如 CDAD 被怀疑或确证, 可能需要终止不直接针对艰难梭菌的抗菌药 当适当时处理液体和电解质水平, 补充蛋白摄入, 监视艰难梭菌的抗菌治疗, 和如临床指示开始评价手术 5.4 中枢神经系统反应用头孢他啶治疗患者中曾报道癫痫发作, 非惊厥癫痫持续状态, 脑病, 昏迷, 扑翼样震颤 [asterixis], 神经肌肉兴奋性, 和肌阵挛, 尤其是在肾受损情况中 根据肌酐清除率调整给药 [ 见剂量和给药方法 (2.2)] 5.5 药物 - 耐药细菌的发展在缺乏证明或强烈地怀疑细菌性感染处方 AVYCAZ 很可能对患者不提供获益而增加药物 - 耐药细菌的发展风险 [ 见适应症和用途 (1.3)] 6 不良反应在警告和注意事项节更详细探讨以下 : 有基线 CrCL 30 至 50 ml/min 患者中减低临床反应 [ 见警告和注意事项 (5.1)] 超敏性反应 [ 见警告和注意事项 (5.2)] 艰难梭菌 - 伴腹泻 [ 见警告和注意事项 (5.3)]

中枢神经系统反应 [ 见警告和注意事项 (5.4)] 药物 - 耐药细菌的发展 [ 见警告和注意事项 (5.5)] 6.1 临床试验经验因为临床试验是在广泛不同情况下进行的, 临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率 在两项阳性 - 对照 2 期临床试验 AVYCAZ 在 ciai 和 cuti, 包括肾盂肾炎各一项评价 2 期试验包括总共 169 例用 AVYCAZ 治疗成年患者和 169 例用对比药治疗患者 复杂腹腔内感染 2 期 ciai 试验包括 101 例用 AVYCAZ 治疗成年患者 (2 克头孢他啶和 0.5 克 avibactam) 静脉历时 30 分钟给予每 8 小时加 500 mg 甲硝唑历时 60 分钟静脉给予每 8 小时和 102 例用美罗培南治疗患者 用 AVYCA Z 治疗患者中位年龄为 41 岁 ( 范围 18 至 79 岁 ) 患者主要地是男性(69.3%) 和高加索人 (55.4%) 有估算的基线 CrCL 50 ml/min 或更低患者被排除 接受 AVYCAZ( 与甲硝唑 ) 患者发生严重不良反应 9/101(8.9%) 和接受美罗培南患者为 11/102(10.8%) 导致终止接受 AVYCAZ 患者的最常见不良反应是皮肤和皮下组织疾病 (3%) 接受 AVYCAZ 患者发生 10% 或以上不良反应是呕吐和恶心 增加死亡率在一项 3 期 ciai 试验中, 接受 AVYCAZ/ 甲硝唑患者 2.5%(13/529) 发生死亡和接受美罗培南患者中为 1.5%(8/529) 有基线 CrCL 30 至 50 ml/min 患者的亚组中, 接受 AVYCAZ/ 甲硝唑患者发生死亡 25.8%(8/31) 和接受美罗培南患者为 8.6%(3/35) 在这个亚组内, 用 AVYCAZ 治疗患者每天接受剂量比

当前对有 CrCL 30 至 50 ml/min 患者推荐剂量较低 33%[ 见剂量和给药方法 (2.2) 和警告和注意事项 (5.1)] 在有正常肾功能或轻度肾受损患者 ( 基线 CrCL 大于 50 ml/min), 接受 AVYCAZ/ 甲硝唑患者发生 1.0%(5/498) 死亡和接受美罗培南患者死亡 1.0%(5/494) 死亡原因变化和贡献因子包括所患感染的进展, 基线被分离病原体对研究药物可能不反应, 和手术干预延迟 复杂尿路感染, 包括肾盂肾炎 2 期 cuti 试验包括 68 例用 AVYCAZ 治疗成年患者每 8 小时给予静脉历时 30 分钟 (0. 5 克头孢他啶 + 0.125 克 avibactam) 而 67 例患者用 [ 亚胺培南 ]imipenem- 西司他丁 [cilastatin](0.5 克静脉每 6 小时 ) 治疗 在这个试验中 AVYCAZ 的剂量是低于推荐剂量 [ 见剂量和给药方法 (2.2)] 用 AVYCAZ 治疗患者中位年龄为 47.5 岁 ( 范围 18 至 85 岁 ) 患者是主要地女性(75%) 和高加索人 (58.8%) 有 CrCL 低于 70 ml/min 患者被排除 接受 AVYCAZ 患者 6/68(8.8%) 发生严重不良反应和接受亚胺培南 - 西司他丁患者为 2/67(3.0%) 两例患者提早终止用 AVYCAZ 治疗 : 一例由于意外药物过量和一例由于房颤 接受 AVYCAZ 患者发生 10% 或以上不良反应为便秘和焦虑 表 4 在 2 期 ciai 试验或 2 期 cuti 试验接受 AVYCAZ 患者发生 5% 或更多不良反应清单

AVYCAZ 和头孢他啶的其他不良反应以下选定的 AVYCAZ- 治疗受试者的不良反应是在 2 期试验报道发生率低于 5% 和在说明书其他地方未描述的 血液和淋巴疾病 嗜酸性粒细胞增多, 血小板减少调查 - γ- 谷氨酰转移酶增高, 凝血酶原时间延长代谢和营养疾病 低钾血症肾脏和泌尿疾病 急性肾衰, 肾受损皮肤和皮下组织疾病 皮疹另外, 单独用头孢他啶报道的不良反应在 AVYCAZ 临床试验未报道列举如下 : 血液和淋巴疾病 粒细胞缺乏症, 溶血性贫血, 白细胞减少, 淋巴细胞增多, 中性粒细胞减少, 血小板增多一般疾病和给药部位情况 - 输注部位炎症, 注射部位血肿, 注射部位静脉炎, 注射部位血栓

肝胆疾病黄疸感染和感染 - 念珠菌 调查 - 血乳酸脱氢酶增加 神经系统疾病 - 味觉障碍, 感觉异常 肾和泌尿疾病 - 肾小管间质性肾炎 生殖和乳腺疾病 - 阴道炎症 皮肤和皮下组织疾病 - 血管水肿, 多形性红斑, 瘙痒,Stevens- Johnson 综合征, 毒性表皮坏死, 荨麻疹 实验室变化 在 ciai 试验中接受 AVYCAZ 加甲硝唑患者直接 Coombs 氏试验结果从血清阴性转 化为阳性发生 6/82 (7.3%) 和接受美罗培南患者 2/84(2.4%) 在 cuti 试验中接受 AVYCAZ 直接 Coombs 氏试验结果从血清阴性转化为阳性发 生 1/52(1.9%) 患者和接受亚胺培南 - 西司他丁患者为 5/60(8.3%) 在任何治疗组中未报道代表溶血性贫血不良反应 7 药物相互作用 7.1 丙磺舒 在体外,avibactam 是 OAT1 和 OAT3 转运蛋白的一种底物, 对从血液隔室主动摄取 从而其排泄可能有贡献, 作为强 OAT 抑制剂, 丙磺舒 [probenecid] 在体外抑制 OAT avibactam 的摄取 56% 至 70% 因而当共同给药时有降低 avibactam 消除潜能 因为尚 未进行 AVYCAZ 或单独 avibactam 与丙磺舒临床相互作用研究, 建议 AVYCAZ 不 与丙磺舒的共同给药 [ 见临床药理学 (12.3)] 7.2 药物 / 实验室测试相互作用 头孢他啶的给药可能导致对用某些方法尿葡萄糖假阳性反应 建议使用基于酶 学葡萄糖氧化酶反应测试葡萄糖

8 特殊人群中使用 8.1 妊娠 妊娠类别 B 曾用头孢他啶和与 avibactam 进行动物生殖毒性研究 但是, 在妊娠妇女没有 AVY CAZ, 头孢他啶, 或 avibactam 适当和对照良好研究 因为动物生殖人反应, 此药 只有如明确需求才应在妊娠被使用 头孢他啶 在小鼠和大鼠曾进行生殖研究在剂量至人剂量 40 倍和显示无由于头孢他啶危害 胎儿的证据 Avibactam Avibactam 在大鼠或兔中不致畸胎 在大鼠中, 静脉研究显示在剂量 1000 mg/kg/day, 根据暴露 (AUC) 约人剂量 9 倍无胚胎胎儿毒性 在一项大鼠围产期研 究在静脉至 825 mg/kg/day( 根据 AUC 人暴露 11 倍 ), 对幼崽生长和生命力无影响 在雌性断奶幼崽 中观察到肾盂和输尿管扩张的发生率一个剂量 - 相关增加, 不伴随肾实质或肾功能病理学变化, 雌性断奶幼崽成为成年后有肾盂 扩张 兔中进行妊娠早期时生殖研究显示在剂量 100 mg/kg, 人暴露 (AUC) 两倍时对胚胎胎儿发育无影响 在较高剂量, 观察到植入后 丢失增加, 胎儿均数体重较低, 几个骨骨化延迟和其他异常 8.3 哺乳母亲 头孢他啶低浓度排泄在人乳汁中 不知道 avibactam 是否排泄在人乳汁, 虽然 aviba ctam 被显示以依赖剂量方式被排泄在大鼠乳汁 如 AVYCAZ 被给予至哺乳妇女谨慎从事

8.4 儿童使用未曾确定在低于 18 岁患者中安全性和有效性 8.5 老年人使用在 2 期 ciai 和 cuti 试验中在 169 例用 AVYCAZ 治疗患者中,18(10.7%) 是 65 岁和以上 因为有限数据, 不能除外对 65 岁和以上患者结局差别或用 AVYCAZ 特异性风险 头孢他啶和 avibactam 主要地被肾排泄, 和有肾受损患者中不良反应的风险可能更大 因为老年患者更可能有肾受损, 在这个年龄组剂量选择应小心和监视肾功能可能有用 当给予相同单次剂量, 相对于健康年青受试者健康老年受试者暴露 avibactam 较大 17%, 这与在老年受试者中减低肾功能可能相关 对老年患者应根据肾功能调整剂量 [ 见剂量和给药方法 (2.2) 和临床药理学 (12.3)] 8.6 肾受损在有中度或严重地受损肾功能患者 (CrCL 50 ml/min 或更低 ) 需要剂量调整 对有改变肾功能患者, 应至少每天监视 CrCL 和从而调整 AVYCAZ 的剂量 头孢他啶和 avibactam 两者都可血液透析的 ; 因此, 在血液透析天应在血液透析后给予 AVYCAZ [ 见剂量和给药方法 (2.2) 和临床药理学 (12.3)] 10 药物过量在过量事件中, 终止 AVYCAZ 和开始一般支持治疗 头孢他啶和 avibactam 可通过血液透析去除 在有终末肾病 [ESRD] 受试者给予 1 克头孢他啶, 在一个 4- 小时血液透析后在透析液中均数总回收为给予剂量的 55% 有 ESRD 受试者给予 1

00 mg avibactam, 给药后 1 小时开始 4 个小时血液透析后, 透析液中均数总回收是接近剂 量的 55% 未得到对使用血液透析治疗 AVYCAZ 药物过量临床信息 [ 见临床药理学 (12.3)] 11 一般描述 AVYCAZ 是一种抗微生物复方产品, 由半合成头孢霉菌素头孢他啶五水和 β- 内酰胺酶抑制剂 avibactam 钠为静脉给药组成 头孢他啶 头孢他啶是一种半合成,β- 内酰胺抗微生物药 它是 (6R,7R,Z)-7-(2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetamido)-8-oxo-3- (pyridinium-1-ylmethyl)-5-thia-1- aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2- carboxylate 的五水 其分子量 636.6 经验式为 C22H32N6O12S2 图 1 头孢他啶五水的化学结构 Avibactam Avibactam 钠化学名是 [(2S,5R)-2-carbamoyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6- yl] 硫酸钠 其分子量为 287.23 经验式为 C7H10N3O6SNa

图 2 Avibactam 钠的化学结构 AVYCAZ 是一种白色至黄色无菌粉, 由头孢他啶五水和 avibactam 钠组成包装在玻璃小瓶中 制剂还含碳酸钠 各个 AVYCAZ 单 - 剂量小瓶含 2.635 克无菌头孢他啶五水 / 碳酸钠等同于 2 克头孢他啶和 0.551 克无菌 avibactam 钠等同于 0.5 克 avibactam 混合物的碳酸钠含量为 239.6 mg/ 小瓶 混合物的总钠量接近 146 mg(6.4 meq)/ 小瓶 12 临床药理学 12.1 作用机制 AVYCAZ 是一种抗微生物药 [ 见临床药理学 (12.4)] 12.2 药效动力学如同其他 β- 内酰胺抗微生物药, 在一个中性粒细胞减少用肠杆菌 [Enterobacteriaceae] 和铜绿假单胞菌 [Pseudomonas aeruginosa] 小鼠腿感染模型, 头孢他啶的非结合血浆浓度超过 AVYCAZ 对感染有机体最小抑制浓度 (MIC) 时间曾被显示与疗效最佳相关 一个阈浓度以上时间曾被确定是预测 avibactam 在体外和体内非临床模型中疗效最佳参数 心脏电生理学

在一项彻底的 QT 研究, 一个超治疗剂量的头孢他啶 (3 克 ) 被研究对 QT 影响在与一个超治疗剂量的 avibactam(2 克 ) 联用当作为一个 30- 分钟单次输注给予 在峰血浆浓度或在任何其他时间为检测到对 QTcF 间期显著影响 对安慰剂对从基线校正的均数变化最大 90% 上限是 5.9 ms 没有 QTcF 间期大于 450 ms, 也没有任何 QTcF 间期从基线变化大于 30 ms 12.3 药代动力学在表 5 中总结在健康成年男性有正常肾功能受试者单次和每 8 小时多次 2- 小时静脉输注给予 AVYCAZ 2.5 克后 (2 克头孢他啶和 0.5 克 avibactam) 后对头孢他啶和 avibactam 的均数药代动力学参数 对单次和多次剂量给予 AVYCAZ, 头孢他啶和 avibactam 的药代动力学参数相似和与当单独给予头孢他啶或 avibactam 时测定时相似 头孢他啶的 Cmax 和 AUC 增加与剂量成正比例 对单次静脉给药跨越研究的剂量 范围 (50 mg 至 2000

mg)avibactam 显示接近线性药代动力学 在有正常肾功能健康成年每 8 小时多次静脉输注 AVYCAZ 2.5 克 (2 克头孢他啶和 0.5 克 avibactam) 给予至共 11 天, 未观察到头孢他啶或 avibact am 可察觉的积蓄 分布低于 10% 的头孢他啶是蛋白结合 蛋白结合浓度与浓度无关 Avibactam 与人血浆蛋白的结合是低 (5.7% 至 8.2%) 和跨越体外测试浓度范围 (0.5 to 50 mg/l) 相似 健康成年每 8 小时历时 2 小时多次剂量 AVYCAZ 2.5 克 (2 克头孢他啶和 0.5 克 avibactam) 输注共 11 天后, 头孢他啶和 avibactam 的稳态分布容积分别为 17 L 和 22.2 L 代谢头孢他啶是大多数地 ( 剂量的 80% 至 90%) 以未变化药物被消除 在人肝制备物 ( 微粒体和肝细胞 ) 中未观察到 avibactam 的代谢 在一个单次静脉剂量 0.5 克 14C- 标记 avibactam 后在人血浆和尿中主要药物相关组分是未变化 avibactam 排泄头孢他啶和 avibactam 二者都是主要地通过肾被排泄 一次静脉剂量头孢他啶, 跨越 24- 小时阶段接近 80% 至 90% 未变化通过肾排泄 静脉给予单次 0.5- 克或 1- 克剂量后, 接近 50% 剂量在头 2 小时中出现在尿中 另外 20% 在给药后 2 和 4 小时间被排泄, 而接近剂量的另一个 12% 在以后 4 和 8 小时间在尿中出现 头孢他啶被肾脏对消除导致尿中高治疗浓度 头孢他啶的均数肾清除率是接近 100 ml/min 计算的血浆清除率接近 115 ml/min 表明头孢他啶通过肾途径接近完全消除

单次 0.5- 克静脉剂量放射性标记给予 avibactam 后, 从尿中回收平均 97% 的给予放射性, 有超过 95% 在给药 12 小时内回收 在给药后在 96 小时在粪中回收平均 0.20% 给予的总放射性 96 小时内从尿中以未变化药物回收平均 85% 给予的 avibactam, 有超过 50% 在输注开始的 2 小时内回收 肾清除为 158 ml/min, 是大于肾小球滤过率, 提示除了肾小球过滤主动肾小管分泌对 avibacta m 排泄的贡献 特殊人群肾受损头孢他啶是几乎仅通过肾被消除 ; 在有受损肾功能患者中其血清半衰期显著延长 在受试者有轻度 (CrCL 50 至 80 ml/min,n = 6), 中度 (CrCL 30 至 50 ml/min,n = 6), 和严重 (CrCL 30 ml/min 或以下, 不需要血液透析 ;n = 6) 肾受损与健康受试者有正常肾功能 (CrCL 大于 80 ml/min,n = 6) 比较给予单次 100 mg 静脉剂量 avibactam 后 avibactam 的清除率显著减低 较慢的清除率导致, 有轻度, 中度, 和严重肾受损受试者与有正常肾功能受试者比较, avibactam 的全身暴露 (AUC) 分别增加 2.6- 倍,3.8- 倍, 和 7- 倍 受试者有 ESRD(n = 6) 在血液透析或前或后 1 小时给予单次 100- mg 剂量 avibactam 血液透析后输注 avibactam 的 AUC 为有正常肾功能健康受试者 AUC 的 19.5- 倍 通过血液透析 Avibactam 被广泛地移去, 有一个提取系数 0.77 和一个均数血液透析清除率 9.0 L/h 在 4- 小时血液透析期间去除约 55% 的 avibactam 剂量

建议在有中度和严重肾受损和肾病终末期患者中调整 AVYCAZ 的剂量 对头孢他啶和 avibactam 用群体 PK 模型对有受损肾功能患者进行模拟 模拟显示推荐剂量调整 [ 见剂量和给药方法 (2.2)] 在有中度和严重肾受损和肾病终末期患者提供的暴露与在有正常肾功能或轻度肾受损患者头孢他啶和 avibactam 暴露有可比性 因为头孢他啶和 avibactam 两者的暴露是高度依赖于肾功能, 至少每天监视 CrCL 和从而对有改变肾功能患者调整 AVYCAZ 剂量 [ 见剂量和给药方法 (2.2)] 肝受损肝功能失调的存在对在个体给予每 8 小时静脉 2 克共 5 天的头孢他啶的药代动力学没有影响 未曾确定有肝受损患者中 avibactam 的药代动力学 Avibactam 表现不显著进行肝脏代谢, 因此预期肝受损不显著影响 avibactam 的全身清除率 在有受损肝功能患者中当前考虑不需要剂量调整 老年患者在健康老年受试者 (65 岁和以上,n = 16) 比健康年青成年受试者 (18 至 45 岁,n = 17) 单剂量 0.5 克 avibactam 作为 30- 分钟输注给药后对 avibactam 均数 AUC 较高 17% 对 avibactam Cmax 没有统计意义年龄影响. 建议根据年龄无剂量调整 对老年患者中应根据肾功能调整 AVYCAZ 剂量 [ 见剂量和给药方法 (2.2)] 性别单剂量 0.5 克 avibactam 以 30- 分钟输注给药后, 健康男性受试者 (n = 17) 比健康女性受试者 (n = 16),avibactam 的 Cmax 较低 18% 对 avibactam AUC 参数无性别影响 建议无需根据性别调整剂量

药物相互作用研究 体外在人肝微粒体 Avibactam 在临床上相关浓度不抑制细胞色素 P450 同工型 CYP 1A2,CYP2A6,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1 和 CY P3A4/5 Avibactam 在人肝细胞显示无对体外 CYP1A2,2B6,2C9 和 3A4 同工酶诱 导作用潜能 对 CYP2E1,avibactam 在非常高浓度超出任何临床上相关暴露显示 轻微诱导潜能 在人肝细胞中独立地评价头孢他啶和显示对 CYP1A1/2,CYP2B6, 和 CYP3A4/5 活性或 mrna 表达无诱导潜能 发现头孢他啶在临床上相关浓度不是 avibactam 也不是以下肝和肾转运蛋白的一 种抑制剂 :MDR1,BCRP,OAT1,OAT3,OATP1B1,OATP1B3,BSEP,MRP4,O CT1 和 OCT2 Avibactam 不是 MDR1,BCRP,MRP4, 或 OCT2 的底物, 但是根据在人胚胎肾细胞表达这些 转运蛋白生成的结果是人 OAT1 和 OAT3 肾转运蛋白一种底物 体外丙磺舒通过 O AT1 和 OAT3 抑制 avibactam 的摄取 56% 至 70% 头孢他啶不通过 OAT1 和 OAT3 介 导抑制 avibactam 转运 不知道强 OAT 抑制剂对 avibactam 的药代动力学临床影响 建议 AVYCAZ 不与丙磺舒的共同给药 [ 见药物相互作用 (7.1)] 健康男性受试者 (n = 28) 作为一个 2- 小时输注甲硝唑 1- 小时输注后每 8 小时给予 AVYCAZ 2.5 克 (2 克头孢他啶和 0.5 克 avibactam) 共 3 天, 与单独给予 AVYCAZ 2.5 克 (2 克头孢他啶和 0.5 克 avibactam) 比较对 avibactam 或头孢他啶不影响 Cmax 和 AUC 值 健康男性受试者每 8 小时 AVYCAZ 2.5 克 2- 小时输注 (2 克头孢他啶和 0.5 克 avibactam) 前,1- 小时输注给予 0.5 克甲硝唑共 3 天与单独给予 0.5 克甲硝唑比较不影响甲硝唑的 Cm ax 和 AUC 12.4 微生物学

作用机制 AVYCAZ 的头孢他啶组分是一种头孢霉菌素抗微生物药对某些革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌有体外活性 头孢他啶的杀细菌作用是通过与基本青霉素结合蛋白 (PBPs) 结合介导的 AVYCAZ 的 avibactam 组分是一种非 -β 内酰胺 β- 内酰胺酶抑制剂灭活有些 β- 内酰胺酶和保护头孢他啶免受某些 β- 内酰胺酶降解 Avibactam 不减低头孢他啶对头孢他啶易感微生物的活性 AVYCAZ 显示体外活性对肠杆菌在存在有些 β- 内酰胺酶和以下组的超广谱 β- 内酰胺酶 (ESBLs):TEM,SHV,CTX- M, 肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶 (KPCs),AmpC, 和某些苯唑西林酶 [oxacillinases](o XA) AVYCAZ 还显示在存在有些 AmpC β- 内酰胺酶, 和缺乏外膜孔蛋白 (OprD) 某些株对铜绿假单胞菌体外活性 AVYCAZ 对产生金属 - β 内酰胺酶和对外排泵过度表达或有孔蛋白突变细菌革兰氏阴性细菌可能没有活性 交叉耐药性抗菌药曾被鉴定与其他类别无交叉 - 耐药性 有些对其他头孢霉菌素 ( 包括头孢他啶 ) 和对碳青霉烯类耐药分离株对 AVYCAZ 可能是敏感 与其他抗菌药相互作用在体外研究没有显示 AVYCAZ 和粘菌素 [colistin], 左氧氟沙星 [levofloxacin], 利奈唑胺 [linezolid], 甲硝唑, 替加环素 [tigecycline], 妥布霉素 [tobramycin], 或万古霉素 [vancomycin] 间拮抗作用 在动物感染模型中对头孢他啶 - 非易感性细菌活性

Avibactam 头孢他啶在通过头孢他啶非 - 易感性 β- 内酰胺酶产生 ( 如,ESBL,KPC 和 AmpC) 革兰氏阴性细菌所致的感染的动物模型中恢复活性 ( 如腿感染, 肾盂肾炎, 通过腹腔内注射诱发的全身感染 ) AVYCAZ 对以下细菌大多数分离株, 体外和在临床感染两方面曾显示活性 [ 见适应证和用途 (1.1) 和 (1.2)] 复杂腹腔内感染 (ciai,complicated Intra-abdominal Infections) 革兰氏阴性细菌 o 大肠杆菌 o 阴沟肠杆菌 o 肺炎克雷伯菌 o 产酸克雷伯菌 o 奇异变形杆菌 o 斯氏普罗威登斯菌 o 铜绿假单胞菌复杂尿路感染 (cuti, Complicated Urinary Tract Infections), 包括肾盂肾炎 有氧革兰氏阴性细菌 o 弗劳地枸橼酸杆菌 o 科瑟枸橼酸杆菌 o 大肠杆菌 o 铜绿假单胞菌 o 产气肠杆菌 o 阴沟肠杆菌 o 变形杆菌

o 肺炎克雷伯菌可得到以下体外数据, 但不知道它们的临床意义 AVYCAZ 表现出体外 MIC 值 8 µg/ml 对以下细菌的大多数 ( 90%) 分离株 ; 但是, 尚未在适当和对照良好临床试验确定 AVYCAZ 在治疗由于这些细菌临床感染的安全性和有效性 革兰氏阴性细菌 o 摩根 ( 氏 ) 菌 [Morganella morganii] o 雷氏普罗威登斯菌 [Providencia rettgeri] o 粘质沙雷氏菌 [Serratia marcescens] 敏感性试验方法当可得到, 临床微生物学实验室应提供在当地医院和实践区域使用抗微生物药体外敏感性试验结果至医生作为定期报告描述医院内和社区 - 获得病原体的易感性图形 这些报告应有助于医生为治疗选择某种抗微生物药产品 稀释技术定量方法被用于测定抗微生物 MIC 值 这些 MIC 值提供细菌对抗微生物化合物的易感性的估计值 应用一种标准化测试方法 ( 肉汤或琼脂 ) 测定 MIC 值 [1-3] MIC 值应用头孢他啶的系列稀释结合用一个固定浓度 4 µg/ml 的 avibactam 肉汤稀释 MIC 值需要在 18 小时内读数因为头孢他啶活性经过 24 小时的降解 应按照表 6 内标准解释 MIC 值 扩散技术定量方法要求测量圈直径还提供细菌对抗微生物化合物敏感性的可重现性估计值 圈大小提供细菌对抗微生物化合物敏感性的估计值 应用标准方法测定圈大

小 [2] 这个方法过程用浸有 30 µg 头孢他啶和 20 µg avibactam 纸盘测试细菌对 AVYCAZ 敏感性 表 6 中提供解释纸盘的标准 一个 易感性 的报告表明如果在抗微生物药物在部位达到可能抗微生物药物抑制病原体的生长 一个 耐药 的报告表明如果抗微生物药物达到浓度通常早感染部位可实现的, 抗微生物药物可能不抑制病原体生长 ; 应选择其他治疗 质量控制标准化敏感性测试方法步骤要求使用实验室控制监视和确保分析中使用的各种供应和试剂和进行测试个人技术的准确性和精密度 [1-3] 在表 7 中提供标准 AVYCAZ 粉应提供以下 MIC 值范围 对用 30 µg 头孢他啶 /20-µg avibactam 纸盘扩散技术, 应实现表 7 内提供的标准 13 非临床 13 非临床毒理学 13.1 癌发生, 突变发生, 生育力受损

在几种体外和体内分析各个评价头孢他啶和 avibactam 对致突变性潜能 在小鼠 微核试验和一个 Ames 试验头孢他啶对致突变性是阴性 在 Ames 试验, 非程序的 DNA 合成, 染色体畸变试验, 和一项大鼠微核研究中 Avibactam 对遗传毒性是阴性 Avibactam 给予至 1 g/kg/day( 在机体表面积基础上比推荐临床剂量较高约 20 倍 ) 对雄性和雌性大鼠的 生育力无不良效应 植入前和后丢失的百分率相对于对照有剂量 - 相关增加, 导致在剂量 0.5 g/kg 和交配前 2 周用静脉给药至雌性大鼠均数窝大小较低 14 临床研究 AVYCAZ 的疗效确定部分是通过头孢他啶对 ciai 和 cuti 的治疗的疗效和安全性 以前的发现 Avibactam 对 AVYCAZ 的贡献主要地体外确定和在感染动物模型 [ 见 临床药理学 (12.4)] 在两项 2 期随机化, 双盲, 阳性 - 对照, 多中心试验研究 AVYCAZ, 在 ciai 和 cuti, 包括肾盂肾炎各有一项 这些试验对阳性对比药推理性测试没 有任何正式假设 15 参考文献 1. Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically;Approved Standard - Tenth Edition. CLSI document M07-A10,Clinical and Laboratory Standards Institute,950 West Valley Road,Suite 2500,Wayne,Pennsylvania 19087,USA,2015. 2. Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Disk Diffusion Susceptibility Tests;Approved Standard Twelfth Edition. CLSI document M02-A12,Clinical and Laboratory Standards Institute,950 West Valley Road,Suite 2500,Wayne,Pennsylvania 19087,USA,2015. 3. Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing;Twenty-fifth Informational Supplement,CLSI

document M100-S25,Clinical and Laboratory Standards Institute,950 West Valley Road,Suite 2500,Wayne,Pennsylvania 19087,USA,2015. 16 如何供应 / 贮存和处置 AVYCAZ 注射液是在单次使用, 透明玻璃小瓶供应 2 克头孢他啶 ( 等同于 2.635 克 头孢他啶五水 / 碳酸钠 ) 和 0.5 克 avibactam( 等同于 0.551 克 avibactam 钠 ) 各个小瓶 (NDC# 0456-2700-01) 和纸盒含 10 小瓶 (NDC# 0456-2700-10) 贮存未重建的 AVYCAZ 小瓶在 25 C(77 F); 外出允许 15 C 和 30 C 间 (59 F 和 86 F)[ 见 USP 对照室温 ] 避光保护 17 患者咨询资料 严重过敏反应 忠告患者, 其家庭, 或护理人员可能发生需要立即治疗的过敏反应, 包括严重过 敏反应 询问他们关于对 AVYCAZ, 其他 β- 内酰胺 ( 包括头孢霉菌素 ), 或其他过敏原任何以前超敏性反应 [ 见警告和注意事 项 (5.2)] 潜在地严重腹泻 忠告患者, 其家庭, 或护理人员腹泻是抗菌药所致常见问题 有时可能发生频繁 水性或血性腹泻和可能是更严重肠道感染征象 如发生严重水性或血性腹泻, 告 诉他们联系他或她的卫生保健提供者 [ 见警告和注意事项 (5.3)] 神经系统反应 忠告患者, 其家庭, 或护理人员使用 AVYCAZ 可能发生神经学不良反应 指导患 者其家庭, 或护理人员任何神经学体征和症状立即告知卫生保健提供者, 包括脑 病 ( 意识障碍包括混乱, 幻觉, 木僵, 和昏迷 ), 肌阵挛, 和癫痫发作, 为立即治疗, 剂量调整, 或 AVYCAZ 的终止 [ 见警告和注意事项 (5.4)]

抗菌耐药性与患者, 其家庭, 或护理人员商讨抗菌药包括 AVYCAZ 只应用于治疗细菌性感染 它们不治疗病毒感染( 如, 感冒 ) 当 AVYCAZ 被处方治疗某种细菌性感染, 患者应被告诉虽然治疗过程早期常感觉好些, 用药应采取严格按照医生指示 跳过剂量或不完成完整治疗过程可能 (1) 降低立即治疗的有效性和 (2) 增加细菌将发生耐药性可能性和在未来用 AVYCAZ 或其他抗菌药将不能治疗 [ 见警告和注意事项 (5.5)]