疾病名 恶性淋巴瘤 英文名 malignant lymphoma 缩写 别名 ICD 号 C85.9 概述 恶性淋巴瘤 (malignant lymphoma,ml) 是发生于淋巴结和 ( 或 ) 结外部位淋巴组织的免疫细胞肿瘤, 来源于淋巴细胞或组织细胞的恶变, 是一组可以高度治愈的实体肿瘤 淋巴瘤在我国比较常见并具一定特点 近 30 年来, 由于免疫学和分子生物学的发展, 对淋巴细胞肿瘤的免疫学分型和功能有了比较深入的了解, 对各类基因在淋巴瘤发生发展中的作用也正在阐明 在临床上, 由于改进的新分类 分型 分期和治疗原则的不断更新, 新药不断增多包括靶向药物的发展, 特别是综合治疗经验的不断积累, 淋巴瘤的治疗日趋合理, 无论近期疗效和远期生存都有了相当改善 我们体内的淋巴样器官 ( 包括骨髓 胸腺 淋巴结 脾脏 咽淋巴环 胃肠道和呼吸道的淋巴滤泡, 以及其他淋巴结以外的部位如皮肤和其他淋巴组织 ) 是一类广泛分布于各部位的重要组织 如果发生恶变统称为恶性淋巴瘤, 可以进一步分为 :1 恶性淋巴瘤 ;2 浆细胞肿瘤包括骨髓瘤, 巨球蛋白血症和多发性骨髓瘤 ;3 白血病等三大类 较近的观点认为实际上三者在来源上和治疗上有很多共性 对于恶性淋巴瘤目前国际上统一分为两大类 : 1. 非霍奇金淋巴瘤 (Non Hodgkin s lymphoma,nhl) 2. 霍奇金病 (Hodgkin s disease,hd) 随免疫学和分子生物学的发展, 对淋巴细胞肿瘤的免疫学分型和功能有了比较深入的了解, 对各类基因在淋巴瘤发生发展中的作用也正在阐明 在临床上, 由于新药的增多特别是综合治疗经验的不断积累, 无论近期疗效和远期生存都有了相当进展 流行病学 根据世界卫生组织 2000 年报, 淋巴瘤死亡总数为 29.5 万, 占死亡总数的 0.5%, 居第 7 位 在各个地区中, 欧美国家淋巴瘤死亡率最高, 其次是亚洲 太平洋地区 非洲 中东和地中海 恶性淋巴瘤在发达国仅次于肺癌 大肠
癌 乳腺癌 前列腺癌和胃癌, 占癌症死亡的第 6 位 ; 在发展中国家则在胃癌 肺癌 肝癌 乳腺癌 子宫颈癌 食管癌和口咽癌之后占第 8 位 恶性淋巴瘤在我国并不少见 1973~1975 年全国恶性肿瘤死亡回顾调查资料表明, 本病的调整死亡率为 1.16/10 万 ( 男性 1.35, 女性 0.96), 在常见恶性肿瘤中占第 9 位 ( 男 ) 和第 11 位 ( 女 ) 1990~1992 年的抽样调查中列在 10 位以后 与欧美国家相比, 淋巴瘤在我国的发病率和死亡率较低 1. 发病情况北京市 1987 年城区和近郊区恶性淋巴瘤的发病率为 O.74( 世界人口标化率为 0.82)/10 万, 占恶性肿瘤的 0.42%; 女性为 0.25( 标化率 0.25)/10 万, 占恶性肿瘤的 0.18% 上海市 1987~1989 年城区恶性淋巴瘤的发病率男性为 5.27( 标化率 4.60)/10 万, 占恶性肿瘤的 1.87%; 女性为 3.43( 标化率 2.82)/10 万, 占恶性肿瘤的 1.64% 2. 死亡情况在全国肿瘤死亡回顾调查中, 恶性淋巴瘤在男性和女性分别居常见恶性肿瘤的第 9 和 11 位 北京市 1987 年的报告死亡率城区男性为 0.66( 标化率 0.64)/10 万, 占恶性肿瘤的 0.47%; 女性为 0.17( 标化率 0.15)/10 万, 占恶性肿瘤的 0.17% 上海市 1987~1989 年城区恶性肿瘤死亡率男性为 3.33( 标化率 2.93)/10 万, 占恶性肿瘤的 1.53%; 女性为 2.49( 标化率 1.86)/10 万, 占恶性肿瘤的 1.68% 根据两市不同年代的对比, 发病和死亡率变化不大 但可看出上海恶性淋巴瘤的发病和死亡率均高于北京 ( 图 1)
近十年的资料表明, 我国的 T 细胞淋巴瘤占 34%, 与日本相近, 远多于欧美国家 在典型的 T 细胞淋巴瘤中, 蕈样霉菌病和 Sezary 综合征很少, 而以淋巴母细胞型淋巴瘤 / 白血病和原发于咽淋巴环伴有消化道受侵的病例较多 ( 表 1) 病因 业已证明, 很多动物如鸡 小鼠 猫和牛的恶性淋巴瘤可由病毒引起 在人类, 虽然多年来人们考虑到淋巴瘤的某些临床表现如发热 多汗 白细胞增高等在许多方面很像感染, 直到近年才证明部分淋巴瘤确为病毒所引起 有关淋巴瘤的病因研究大多是从高发区或高发人群开始的 1. 病毒人类淋巴瘤最早证实的是 Burkitt 淋巴瘤与 EB 病毒感染有关 在中非此病主要发生于 3~12 岁的儿童, 与一定气候条件有关, 可占当地儿童肿瘤的半数以上, 只有 5% 的患者年龄超过 20 岁 在世界其他地区虽然也有散发的病人, 但均属较罕见的病例 通过细胞生物学技术业已证明在 Burkitt 淋巴瘤 98% 的肿瘤中可找到 EB 病毒的基因组, 但在散发的 Burkitt 淋巴瘤中则只有 15%~20% 含有 EB 病毒 流行区病人 EB 病毒的壳抗原抗体全部阳性, 且滴度高 壳抗原阳性的儿童中发生此种肿瘤的风险为对照组的 30 倍 用 EB 病毒感染某些猿类, 可引起与 Burkitt 淋巴瘤相似的恶性淋巴组织增生病变 因此, 目前认为本病是非洲儿童在婴幼儿期重度和持续 EB 病毒感染, 免疫功能受到抑制, 癌基因被激活, 导致 B 淋巴细胞恶性增殖的后果 目前认为由蚊子传染的疟疾仅是一种辅助因素, 疟疾感染使淋巴网状系统发生改变, 对病毒的触发癌变作用易感 B 细胞的感染受 T 淋巴细胞控制, 病毒的核蛋白质 ( 如 EBNA-2, EBNA-3) 和膜蛋白 ( 如 LMP-1) 可诱导 B 细胞增殖 在 HD 患者中 EB 病毒感染也较常见, 但二者之间的关系目前尚不清楚 EB 病毒感染与鼻咽癌及传染性单核细胞增多症相关 文献中已有很多报道 HD 可与
后者并存或发生于先前患过传染性单核细胞增多症的病人 最近的研究通过 PCR 技术发现 50% 的 R-S 细胞表面有 EB 病毒的基因组成其壳 RNA, 在混合细胞型最为多见 因我国淋巴瘤与 EB 病毒的关系也很受重视 由于我国为 EB 病毒的高感染区, 正常人群中 EB 病毒的感染率很高 另一重要发现是成人 T 细胞淋巴瘤的病毒病因 早在 1987 年 Gallo 等从一例蕈样霉菌病肿瘤组织中分离到 C 型 RNA 病毒, 称之为 T 细胞白血病淋巴瘤病毒 (HTLV-1) 这是一种很特殊的反转录病毒, 核心为单股的 RNA, 外有包膜 病毒有核心蛋白 包膜蛋白及酶蛋白 ( 包括病毒的多聚酶和逆转录酶 )3 种结构蛋白质 经 Gall 等证明与以后法国学者 Montagnier 分离的 AIDS 病毒近缘 ( 人获得性免疫缺损病毒,HIV) 至今, 已在近 10 名 T 细胞淋巴瘤患者的肿瘤标本中分离到这种病毒 (HTLV), 认为是一种高度特异性的病毒 与此同时, 日本学者根据对成人 T 细胞淋巴瘤的流行病学调查, 发现高发于四国南部和九州, 发病高峰在夏季, 患者多从事农业 渔业与林业, 并常有过去营养条件差容易受到热带病感染等因素, 考虑很可能与病毒和 ( 或 ) 丝虫病感染有关 他们也独立地分离出 RNA 病毒, 称之为 ATLV 经过研究 ATLV 与 HTLV 相同, 也是成人 T 细胞淋巴瘤 / 白血病的致病因素 但通过大量血清学研究, 我国的 T 细胞淋巴瘤与 HTLV-1( 或 ATLV) 并无肯定关系 迄今, 我国仅有 4 例与 HTLV-1( 或 ATLV) 有关的病例报道 病毒引起淋巴瘤的详细机制尚不完全清楚 病毒的复制与一种逆活化因子 (tax) 的产生有关, 后者诱导 REL 基因的表达, 使细胞增殖 需要通过另一些因素使细胞恶性转化 在高发区很多人感染了 HTLV-1, 但只有少数发生 T 细胞淋巴瘤 因而支持宿主因素包括遗传因素可能具有一定重要地位 2. 免疫抑制淋巴瘤的发生与免疫抑制密切相关 因器官移植需长期服药抑制免疫机制的病人, 淋巴瘤的发生率明显高于一般人群, 而且原发于结外的较多, 有一组报告可高达 69% 此外, 中枢神经受侵也远高 (28%) 于一般淋巴瘤病人 (1%) 所用免疫抑制药对淋巴瘤的发生也有影响 在应用环磷酰胺为主的方案中, 淋巴瘤占原发癌的 26%, 且发生的较早 而应用依木兰 ( 硫唑嘌呤 ) 类的则只占 11% 应用抗 CD3 单克隆抗体的病人, 淋巴瘤占第 2 个原发癌的 64% 另一个受到广泛注意的事实是, 很多原发性免疫缺损及获得性免疫缺损 (AIDS)
患者也易发生淋巴瘤和其他肿瘤 尤其是同时伴有 EB 病毒感染的病人, 淋巴瘤的发生率更高 3. 细菌感染近年有报道胃幽门螺杆菌 (Hp) 不但可导致慢性胃炎 胃癌, 也可引起胃淋巴瘤的高发 有的病人经抗生素治疗后淋巴瘤可缩小 美国有些权威组织如 NC-CN 近年所制定的治疗规范中, 已经把抗生素治疗定为黏膜相关淋巴瘤 (MALT) 的首选方法 这是应用抗生素治疗肿瘤的第 1 个范例 4. 环境因素美国早年曾报告中西部农民中由于使用杀虫剂和农药, 淋巴瘤发病率高于正常人群数倍 ; 美国海军曾从事油漆轮船及曾接触氟的退伍军人中淋巴瘤发生率也高, 但很难说明其机制 比较肯定的是原子弹受害者, 曾接受 1Gy 以上辐射的广岛居民及曾因脊柱炎进行照射治疗的病人, 淋巴瘤的发生率均高于正常人群 2 倍 临床上曾接受放射及化学治疗的 HD 病人发生第 2 个原发癌的明显增多, 特别是大细胞淋巴瘤, 且常侵犯消化道 5. 其他某些先天性免疫缺陷病, 如毛细血管扩张性共济失调 Wiscott- Aldreich 综合征 Chediak-Hig 综合征等亦常并发恶性淋巴瘤 其他长期应用免疫抑制药治疗的所谓 免疫炎性 (immunoinflammatory) 疾病如系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎 Sjögren 综合征 ( 干燥综合征 ) 免疫性溶血性贫血等亦可并发恶性淋巴瘤 14 号染色体的长臂 (q) 易位, 也与恶性淋巴瘤的发生有关 此外, 早为人们所知的长期服用某些药物 ( 如苯妥英钠 去氧麻黄素等 ) 亦可诱发淋巴瘤 对恶性淋巴瘤的病因研究, 显示出多种因素与本病的发生有关, 而其具体过程和详细机制尚待进一步阐明 发病机制 1. 非霍奇金淋巴瘤的发病机制由于淋巴细胞的分化阶段不同, 因而在受侵的淋巴结或淋巴组织中可出现不同阶段的瘤细胞 在同一病灶中, 可有低分化的瘤细胞, 也可有分化较为成熟的细胞 随着病变的进展, 恶性淋巴瘤的组织学类型可有转变, 如结节型可转变为弥漫型 增生的肿瘤组织可呈单一细胞成分, 但由于原始多能干细胞可向不同的方向分化, 有时细胞成分可是两种以上或多种多样的 近年来由于单克隆抗体和免疫组化的广泛应用, 已有可能辨别不同分化阶段的 T B 淋巴细胞
发生于包膜下皮质胸腺细胞的肿瘤通常是 T 细胞急性淋巴细胞白血病和淋巴母细胞淋巴瘤 所有其他 T 细胞淋巴瘤都是来自比较成熟的 T 细胞,CD4 阳性, 其中包括成人 T 细胞淋巴瘤 (ATL) 蕈样霉菌病 Sezary 综合征 多数所谓的周围性 T 细胞淋巴瘤 ( 国际工作分类中的弥漫大细胞 免疫母细胞和混合性淋巴瘤 ) 及半数以上的 T 细胞慢性淋巴细胞白血病 有一些周围 T 细胞淋巴瘤 近半数的 T 细胞慢性淋巴细胞白血病和一些 Tγ 淋巴增生性疾病,CD8 阳性 B 细胞淋巴瘤的特异性抗体较少, 但有表面免疫球蛋白表达 最早期的 B 细胞表面有 CD10 CD19 的表达, 细胞内有终端转移酶并有重键基因的重组 以后细胞表达 CD20, 细胞浆内产生 μ 重键,K 轻键基因的重组 λ 轻键基因的重组及终端转移酶脱失 这些代表发展中的前 B 细胞阶段 细胞丢失 CD10 的表达以后即成为不成熟的 B 细胞, 表面有 IgM 表达 以后细胞表面表达 CD21 受体 (C ) 膜上产生 IgD 和 IgM 所有 B 细胞的发展阶段都是在抗原刺激下发生的, 同时免疫球蛋白基因在接受抗原刺激后被启动而分泌 此后, 细胞丢失 CD21 CD20 和表面免疫球蛋白, 获得浆细胞的标记物 PC-1 和 PC-2 分泌免疫球蛋白 这是细胞滤泡中心 B 细胞的发展过程, 发生恶性变后即成为淋巴细胞淋巴瘤 滤泡中心 B 细胞的成熟和免疫球蛋白基因的启动均受 T 辅助细胞调控, 但也有一些不明的 B 淋巴细胞 套细胞区的 B 细胞似乎相对比较少受 T 细胞的影响, 这些细胞 CD5 阳性, 这是一全 T 细胞标记物, 似乎也与免疫球蛋白无关 多数急性淋巴细胞的白血病来源于前 B 细胞,Burkitt 淋巴瘤及白血病来源于表面 IgM 阳性的不成熟 B 细胞, 多数滤泡性和弥漫性 B 细胞淋巴瘤来自成熟的或活化的 B 细胞 巨球蛋白血症 (Waldenstrom 综合征 ) 和多发性骨髓瘤则来自分化的终末阶段, 慢性淋巴细胞白血病表达 CD5, 弥漫性中等分化淋巴瘤表达 CD5 及 CD10, 可能说明这些是来自套细胞区而不是滤泡中心的 B 细胞 有些淋巴瘤的免疫分型及临床表现还很混乱 弥漫大细胞淋巴瘤可能最不均一, 可来自 B 细胞 T 细胞及组织细胞 所以, 这些病人的预后不完全取决于临床分期 成人 T 细胞淋巴瘤从免疫表型来说是来自成熟的 T 细胞, 但临床表现很凶险, 来自不成熟 T 细胞的淋巴母细胞淋巴瘤 这些, 都有待进一步研究, 特别是不同基因在其中的作用 2. 霍奇金淋巴瘤的发病机制绝大多数经典霍奇金淋巴瘤患者伴有克隆性细胞遗传学异常, 这种异常随不同病例而不同, 且克隆内异常也为异质性, 提
示染色体不稳定 许多病例显示 14q 异常, 类似 B 细胞性淋巴瘤, 但很少发生 t(14;18) 的异常 2 个研究组应用荧光原位杂交技术 ( 伴或不伴荧光免疫分型 ), 发现所有霍奇金淋巴瘤病例的 RS 细胞显示克隆数值异常 早期报道中, 约 1/3 的霍奇金淋巴瘤中发现 Bcl-2 重排, 但其他实验室未检测到 Bcl-2 重排 而且, 在高反应性组织中如反应性扁桃体中也发现 Bcl-2 重排 与 EBV 有关的转化蛋白能够上调培养细胞中的 Bcl-2, 这一证据进一步表明 Bcl-2 表达与霍奇金淋巴瘤之间的关系 Bcl-2 过度表达的免疫组化研究得到的结论并不一致 但是,Bcl-2 表达似乎与组织学 EBV( ) 或 t(14;18) 易位无关,Bcl-2 表达的增强可能存在于背景细胞, 并且对霍奇金淋巴瘤的发病不起重要作用 但一个研究组应用细胞遗传学分析法, 明确证实了肿瘤细胞存在 Bcl-2 重排, 而不发生 t(14;18) 最近, 在霍奇金淋巴瘤中发现新的凋亡抑制因子 Bcl- X(L),94% 的霍奇金淋巴瘤中 Bcl-X(L) 为阳性, 且大多数 RS 细胞为高强度表达 在非霍奇金淋巴瘤中表达率低 (<20%), 但网状中心淋巴瘤除外 故推测, Bcl-X(L) 在 RS 中的异常表达对于凋亡的抑制可能是霍奇金淋巴瘤的发病原因 未发现 Bcl-X(L) 与 EBV 表达存在相关性 经免疫组化分析, 在 CD30 的霍奇金和其他淋巴瘤中已检测到 P53 抑癌基因表达 但是最近的研究发现, 在 8 例霍奇金淋巴瘤中霍奇金和 RS 细胞都无 P53 突变 最近,Humboldt 等报道, 从 HL 病人淋巴结活检样本中,IκBα mrna 在 HRS 细胞中过度表达, 并检测到 IκBα 基因突变, 产生 C 端截断的蛋白质, 推测此蛋白质不能抑制 NF-κB-DNA 结合活性, 而防止 HRS 细胞凋亡, 并引发增殖 因此与 HL 发病有关 NLPHL 的细胞遗传学资料很少, 而且细胞遗传学异常的研究结果也不一致 Tilly 等报道的大系列 HL 中, 只有 1 例 NLPHL, 此例 NLPHL 具有 46XY 核型 Hansmann 等报道了一例高二倍体 NLPHL,6q-, 2l, 及几个未明确的标志 研究发现, 起源于 NLPHL 的 DEV 细胞系列具有下述核型异常 :48,XXY, t(3;14)(3;22),t(3;7),del3,-2, 12, mar 分析 HL 的倍体情况,5 例 NLPHL 中 3 例为非整倍体, 未检测到四倍体, 而四倍体常见于经典 HL Bcl- 2 基因重排只在一小部分病例中检测到, 应用免疫组化检测 Bcl-2 蛋白表达, 阳性病例数很少 据此推测,Bcl-2 转位可能对 NLPHL 发病不起重要作用
肿瘤细胞的起源, 长期以来一直认为,HL 中不同组织学类型代表同一疾病的形态学变异, 其中 HRS 细胞处于反应性背景中, 而每一组织亚型均有特征性细胞组成 在过去 20 年中, 人们逐渐发现上述概念只是部分正确, 如结节性淋巴细胞为主型 HL 与 HL 的其他类型不同, 是不同的生物学疾病 (1) 经典 HL 中 HRS 的细胞起源 : 最早有关 HRS 表达 Ig 的免疫组化研究如 1974 年 Garvin 等及随后 Taylor 等, 他们的研究证实在 HL 活检标本中可获得 HRS 表达 IgG 的结果, 表明 HRS 起源于产生 Ig 的 B 细胞, 但是其他免疫组化研究显示 HRS 起源于非淋巴系细胞 其后直到单克隆抗体技术的应用, 发现了 CD30 分子 证明经典 HL 的 HRS 选择性表达 CD30, 而正常个体只在一些活化的淋巴母细胞中表达 这一资料首次证明 HRS 为淋巴细胞起源 基因水平研究表明,HRS 发生克隆性 Ig 基因重排, 在 Rajewsk 系列中 13 例 HL 中检测到 12 例,stein 也报道 25 例中检测到 24 例发生重排, 证明 95% 的 HLs 为 B 细胞起源 序列分析证明, 在重排的 V 区具有高负荷的体细胞突变 由于一些经典 HLs 的 HRS 细胞表达一或多个 T 细胞抗原以及 40% 的 HL 中的细胞系列具有 T 细胞表型和基因型, 故推测剩余的 5% 经典 HL 起源于转化的 T 细胞 但由于在 HRS 细胞中还未检测到重排的 TCR 基因, 这一推测无法证实 最近的研究发现, 经典 HL 起源于生发中心 B 细胞而不是生发中心后 B 细胞 ;B 细胞系子代可发生两种独立的转化, 一种形成 HRS 细胞, 另一种形成 NHL; 产生 HL 的转化完全改变了普通祖细胞的形态学和免疫表型 ( 不表达 CD20 CDl0 Bcl-6 和 IgM 并下调突变机制, 表达 CD30 和 CD15) 而转化为 NHL 的细胞或多或少保留了 B 细胞系祖先的特征 某一特定病例中的 HRS 细胞群体完全起源于单个转化细胞, 并克隆增殖 WHO(2001) 分类中认为结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤起自生发中心母细胞分化阶段的 B 细胞, 而经典型霍奇金淋巴瘤 98% 起自生发中心分化阶段中的成熟 B 细胞 (2)NLPH 中淋巴细胞和 ( 或 ) 组织细胞 (H 和 L) 的细胞起源 : 淋巴细胞为主型 HL, 是特征性的肿瘤细胞 [ 淋巴细胞和 ( 或 ) 组织细胞 (H 和 L)] 的亚型, 与进行性转化的生发中心的巨大结节有关 免疫组化研究表明 H 和 L 细胞是 B 细胞系列 因为它们表达大量 B 细胞标志包括 CD19,CD20,CD22,CD79a 和 J 链, 且最近的分子学研究也提示 :H 和 L 细胞是转化的中心母细胞 在主要的克隆群体中, 免疫球蛋白重链持续发生体细胞高突变 在发达国家,EBV 很少与 H 和 L
细胞有关联, 可能与本病发病无关 H 和 L 细胞常被 CD3 CD4 CD57 CD40 L- 的 T 细胞围绕, 但此 T 细胞玫瑰花结的意义尚不清楚 NLPHL 可能与大细胞淋巴瘤共同发生或转为大 B 细胞淋巴瘤 大量研究表明至少在一些病例中,B-DLCL 和 NLPHL 在克隆上存在相关性 NLPHL 也可具有与富组织细胞 B 细胞淋巴瘤 (HRBCL) 相似的结节或大块区域, 至少某些 HRBCL 病例起源于 NLPHL 富 T 细胞 B 细胞淋巴瘤 (TCRBCL) 也可能存在上述情况 有关 NLPHL 细胞基因方面的资料很少, 且各研究组所报道的细胞基因异常也不一致 (3) 细胞因子 : 霍奇金淋巴瘤的主要组织学特征为 : 相当数量的胶原硬化 炎症细胞和恶性 RS 细胞 而 RS 细胞及背景细胞产生的细胞因子导致了各亚型上的区别 在这些细胞之间有复杂的旁分泌和自分泌作用 RS 细胞和反应性细胞产生的各种细胞因子既影响 RS 细胞又影响周围细胞环境 例如, 转化生长因子 -β,(tgf-β )mrna 在结节型霍奇金淋巴瘤的嗜酸性粒细胞中已被测到 尽管 TGF-β 的作用决定于它与其他因子和靶细胞的相互作用, 但它可以刺激成纤维细胞增生并产生胶原, 可能对胶原的形成起着重要的作用, 后者是结节型霍奇金淋巴瘤的特征 对本病的发病起重要作用的另一细胞因子是 IL-5 IL-5 是嗜酸性粒细胞的生长因子, 而嗜酸性粒细胞在一些霍奇金淋巴瘤中是主要的背景细胞, 在 RS 细胞中也发现了 IL-5mRNA 此外,RS 也分泌 IL-1,IL-9, 肿瘤坏死因子 -α, 粒细胞 - 巨嗜细胞克隆刺激因子和巨嗜细胞刺激因子 IL-6 存在于 l0%~60% 的 RS 细胞中, 它可诱导浆细胞增生并能促进淋巴细胞增生和成熟 霍奇金淋巴瘤的不同组织学特征可能是 RS 和反应性背景细胞如 T 淋巴细胞 组织细胞和嗜酸性细胞分泌的多种细胞因子网络的结果 临床表现 1. 局部表现在临床上, 恶性淋巴瘤大多首先侵犯表浅和 ( 或 ) 纵隔 腹膜后 肠系膜淋巴结, 少数可原发于结外器官 中国医学科学院肿瘤医院在 1958~1994 年收治的 5101 例确诊为恶性淋巴瘤的病人中, 首发部位见表 2 从中可以看出, 首先为表浅淋巴结受侵的占 69.6%, 如果对本病有相当认识诊断并不困难
(1) 淋巴结肿大 : 较多的患者在早期表现为无痛的颈部淋巴结肿大, 以后其他部位亦陆续发现 淋巴结可从黄豆大到枣大, 中等硬度, 坚韧, 均匀, 丰满 一般与皮肤无粘连, 在初期和中期互不融合, 可活动 到了后期淋巴结可长到很大, 也可互相融合成大块, 直径达 20cm 以上, 侵犯皮肤, 破溃后经久不愈 有 1/5 左右的患者从起病即有多处淋巴结肿大, 很难确定何处为首发部位 (2) 纵隔 : 纵隔也是好发部位之一 多数患者在初期常无明显症状 受侵的纵隔淋巴结, 可以是单个的淋巴结增大 ; 也可以是多个淋巴结融合成巨块 ; 外缘呈波浪状, 侵犯一侧或双侧纵隔, 以后者较多见 晚期可出现压迫症状 (3) 肝与脾 : 原发性肝恶性淋巴瘤少见, 文献仅有个例报道 继发侵犯肝脏的并不少见 有肝受侵的预后不佳, 比有全身症状的还差 (4) 结外器官 : 一般发生于 NHL, 在罕见的情况下 HD 亦可有结外器官如骨 咽淋巴环 皮肤 消化道 中枢神经系统等 2. 全身表现 (1) 全身症状 : 约 10% 的患者可以发热 皮痒 盗汗及消瘦等全身症状为最早出现的临床表现 随着病情的发展有乏力和贫血 一般随着病情的进展, 全
身症状可以加重 这类患者中可有淋巴细胞减少 纵隔和腹膜后恶性淋巴瘤伴有发热 皮痒的较多 持续发热 多汗 体重下降等可能标志着疾病进展, 机体免疫功能的衰竭, 因之预后不佳 但也有的患者单有皮痒 发热而不伴有巨大肿块, 经治疗后迅速好转者, 预后反而较好 (2) 皮肤病变 : 恶性淋巴瘤患者可有一系列非特异性皮肤表现, 发生率约 13%~53% 常见的为糙皮病样丘疹 带状疱疹 全身性疱疹样皮炎 色素沉着 鱼鳞癣及剥脱性皮炎 也可发生荨麻疹 结节性红斑 皮肌炎 黑棘皮症 色素性荨麻疹等 至于由于皮痒而引起的抓痕和皮肤感染则更为常见 晚期恶性淋巴瘤患者免疫状况低下, 皮肤感染常经久破溃 渗液, 形成全身性散在的皮肤增厚 脱屑 (3) 贫血 : 恶性淋巴瘤患者约 10%~20% 在就诊时即有贫血, 甚至可发生于淋巴结肿大前几个月 晚期患者更常出现贫血 进行性贫血和血沉增快是临床上判断恶性淋巴瘤发展与否的一个重要指标 (4) 神经系统表现 : 恶性淋巴瘤患者可有一系列非特异性神经系统表现, 如进行性多灶性脑白质病 亚急性坏死性脊髓病 感觉或运动性周围神经病变以及多发性肌病等等 病变性质可为 :1 变性 ;2 脱髓 ;3 感染性 ;4 坏死性或混合存在 (5) 免疫功能低下 : 由于 HD 患者, 特别是晚期病人, 免疫状况低下, 可发生中枢神经系统感染, 如新型隐球菌等 ; 也可发生血源性化脓性脑膜炎或脑脓肿 恶性淋巴瘤侵犯脑实质可伴发脑出血 并发症 恶性淋巴瘤的并发症主要见于贫血 感染 发热 胸闷 胸痛 咳嗽 气短 吞咽受阻 呼吸困难 腹痛 肠梗阻 黄疸 腹水 肝硬化 肾盂积水 尿毒症及神经系统症状 实验室检查 1. 外周血早期患者血象多正常, 继发自身免疫性溶血或肿瘤累及骨髓可发生贫血 血小板减少及出血 约 9%~16% 的患者可出现白血病转化, 常见于弥漫型小淋巴细胞性淋巴瘤 滤泡型淋巴瘤 淋巴母细胞性淋巴瘤及弥漫型大细胞淋巴瘤等
2. 生化检查可有血沉 血清乳酸脱氢酶 β - 微球蛋白及碱性磷酸酶升高, 单克隆或多克隆免疫球蛋白升高, 以上改变常可作为肿瘤负荷及病情检测指标 3. 免疫学表型检测单克隆抗体免疫表型检查可识别淋巴瘤细胞的细胞谱系及分化水平, 用于诊断及分型常用的单克隆抗体标记物包括 CD45( 白细胞共同抗原 ) 用于鉴定其白细胞来源 ;CD19 CD20 CD22 CD45RA CD5 CD10 CD23 免疫球蛋白轻链 κ 及 γ 等用于鉴定 B 淋巴细胞表型 ;CD2 CD3 CD5 CD7 CD45RO CD4 CD8 等鉴定 T 淋巴细胞表型 ;CD30 和 CD56 分别用于识别间变性大细胞淋巴瘤及 NK 细胞淋巴瘤,CD34 及 TdT 常见于淋巴母细胞淋巴瘤表型 4. 遗传学 90% 的非霍奇金淋巴瘤存在非随机性染色体核型异常, 常见为染色体易位 部分缺失和扩增等 不同类型 (entity) 的非霍奇金淋巴瘤多有各自的细胞遗传学特征 非霍奇金淋巴瘤是发生于单一亲本细胞的单克隆恶性增殖, 瘤细胞的基因重排高度一致 IgH 基因重排常作为 B 细胞淋巴瘤的基因标志,TCR γ 或 β 基因重排常作为 T 细胞淋巴瘤的基因标志, 阳性率均可达 70%~80% 细胞遗传学及基因标志可用于非霍奇金淋巴瘤的诊断 分型及肿瘤微小病变的检测 5. 病理检查恶性淋巴瘤一般说来应由病理检查证实, 由于在显微镜下不但要观察细胞的形态, 而且需要观察整个淋巴结的结构和间质细胞反应, 所以最好取完整的淋巴结送检, 尽可能地不要取部分淋巴结 同样理由, 针吸活检虽然有时对诊断有些参考价值, 但常常不能提供足够的材料以作出全面的诊断 另外, 针吸易引起血肿 在以下情况时应重视恶性淋巴瘤的可能性, 最好及早取淋巴结做病理检查 (1) 无明确原因的进行性淋巴结肿大 : 尤其是在部位 硬度 活动度方面符合前述恶性淋巴瘤特点时 (2) 淋巴结结核 慢性淋巴结炎 经正规疗程的抗结核或一般抗感染治疗无效时 (3) 淋巴结肿大及发热虽有反复, 但总的趋向为进展性
(4) 不明原因的长期低热或周期性发热应考虑恶性淋巴瘤的可能性 : 特别是伴有皮痒 多汗, 消瘦, 以及发现表浅淋巴结肿大, 尤其是双侧滑车上淋巴结肿大时 取淋巴结活检时应注意 :1 由于一般患者常有个别部位如腹股沟 颌下等处淋巴结炎症, 因此选择淋巴结时, 应取增大比较快的 质地坚韧丰满, 符合恶性淋巴瘤特点的, 部位以颈部 腋下及滑车上较好 ;2 操作中应尽量避免挤压 ;3 取出后应尽快固定 ;4 必要时可由不同部位采取几个 ;5 如取腹股沟淋巴结, 应在淋巴 X 线造影之前, 因造影剂对淋巴结可有影响 ;6 一个淋巴区如有几个淋巴结肿大, 应选取较大的 但有时大的淋巴结常有中心坏死 6. 血沉活动期增快, 缓解期正常, 常可做测定恶性淋巴瘤缓解期与活动期的方法 其他辅助检查 1.X 线检查 X 线检查对恶性淋巴瘤的诊断常有重要参考价值 对于考虑有可能为恶性淋巴瘤的患者, 目前定为常规的 X 线检查包括胸部后前位及侧位片, 必要时辅以体层摄影, 主要目的是观察肺门 纵隔 气管隆突下以及内乳链淋巴结, 同时也观察肺内有无受侵 下肢淋巴造影确定盆腔和腹膜后淋巴结有无受侵, 是临床分期必不可少的依据 此外, 根据临床症状和体征, 可以拍摄可疑受侵部位的骨骼相 胃肠钡餐检查 下腔静脉造影和静脉肾盂造影等 结合患者的年龄 临床表现及实验检查结果, 对于骨 消化道 纵隔和泌尿道的恶性淋巴瘤常可得出初步诊断 2.CT MRI B 超检查对发现纵隔腹膜后及其他隐匿部位的病变有很大帮助 诊断 恶性淋巴瘤的诊断主要依靠临床表现 X 线检查及病理学检查, 但对于恶性淋巴瘤的确诊和分型, 病理学检查是必不可少的 诊断性治疗, 在临床上常常可以看到有的患者因长期消瘦 乏力或不明原因的低热 ; 或个别情况下有的人淋巴结肿大, 因顾虑取活检造成播散, 而进行诊断性放疗 但相当多的患者后来证实不是恶性淋巴瘤 1. 诊断标准淋巴瘤的诊断依据是病理学检查
Reed-Sternberg 细胞是 HL 的特征,R-S 细胞起源于 B 细胞, 体积大 胞质丰富, 核染色质浅, 至少应有 2 个核小叶或核仁 ( 若为单个核者, 称为 Hodgkin s 细胞 ), 免疫表型为 CD30 和 CD15 阳性 根据其他的病理特点, 通常将 HL 分为 4 种亚型 : 结节硬化型 混合细胞型 淋巴细胞为主型和淋巴细胞衰减型 ; 在 WHO 分类中, 又提出另一亚型 : 结节性淋巴细胞为主型, 其肿瘤细胞类似爆米花, 为 R-S 细胞的变异型 NHL 的基本病理特点为 : 淋巴结正常结构消失, 被肿瘤组织所取代 ; 增生的淋巴细胞呈异型性 ; 肿瘤细胞侵及淋巴包膜 根据肿瘤细胞的形态学 免疫学和分子生物学的特点,NHL 可被分为很多亚型, 目前国际上广为采用的分类方法为 REAL 分类法和 WHO 分类, 国内则习惯应用 1982 年美国的 工作方案 淋巴瘤确诊后, 应根据 Ann Arbor 标准作出疾病分期 2. 诊断评析淋巴瘤的诊断依靠病理学检查, 取得足够 合适的病理标本是正确诊断的首要条件 通常伴有浅表淋巴结肿大者, 可常规进行淋巴结活检 纵隔或腹腔内淋巴结肿大, 而缺少浅表淋巴结肿大者, 则需要剖腹术或开胸术获取标本 当深部淋巴结融合成巨块, 以 Tru-Cut 针穿刺效果也相当满意 仅有脾脏肿大, 临床高度怀疑淋巴瘤时, 应及时行脾切除术, 术中同时作肝活检, 以得到更多的诊断依据 肝脏病变时, 可在 CT 或超声引导下行肝穿刺术, 得到所需要的肝组织 胃肠镜检及镜下活检对胃肠道淋巴瘤的诊断非常重要, 但活检病理与术后病理结果不完全一致, 北京协和医院一组病例不符合率达 25.8% 少数 NHL 在疾病早期表现为发热 黄疸 肝功能异常 全血细胞下降或神经 - 肌肉症状, 没有明确的瘤块或存在穿刺术 活检术的禁忌证, 此时骨髓检查十分重要 骨髓穿刺和活检同时进行, 必要时需重复数次, 而且尽可能作染色体 免疫表型和基因重排等新技术检测, 以早日明确诊断 一次活检未能明确诊断, 不可贸然排除淋巴瘤 北京协和医院一组 200 例 NHL 中 13.2% 病例通过多次活检方获确诊 因此, 遇下述情况时建议请多位病理科医师会诊 (1) 活检标本与术后标本病理报告不一致 (2) 外院与本院病理报告不一致
(3) 多次活检病理报告不一致 (4) 病理结果可疑, 与临床不符 典型的淋巴瘤诊断并无困难 但临床医生应对疾病的病变范围及分期给予足够重视 当通过病理学检查确诊为淋巴瘤后, 一定要作骨髓检查 胸腹 CT, 尽量进行全胃肠钡餐造影 超声检查虽然价廉 易行, 但重复性较差, 缺少长期保存的图像, 仅适于初筛检查和治疗后随诊 淋巴瘤的分期是制订治疗方案的重要依据, 在 HL 时尤为如此 目前国际采用 Ann Arbor 分期标准 (1971 年,1989 年 Cotswald 修订 ) 主要适用于 HL 对 NHL, 这一分期标准并未能很好地预测疾病的预后, 因此, 可据以简约地做出大致分期即可 在应用 Ann Arbor 分期时, 常遇到的一个问题是 : 当有结外器官 ( 或组织 ) 受累, 如何确定为局限性病变 (Ⅰ 期 ) 或弥漫性病变 (Ⅳ 期 )? 对此文献中并无详细描述 可以理解为整个器官肿大而影像学不能区分出单一病灶时, 为弥漫性病变 淋巴瘤是一组异质性的疾病, 根据其病理特点, 除了分为 HL 和 NHL 两大类外, 每一类中又有很多亚型 全世界的病理学家经过了半个世纪的努力, 制订了多种分型标准,1994 年逐渐统一为 REAL 方案 在 REAL 方案的基础上,2000 年 WHO 提出了 WHO 分类法 WHO 分类法依据形态学 免疫学和遗传学所提供的资料, 强调每一种亚型可能成为一种独立的疾病, 而且确定亚型不是凭借个人或小组的经验, 应获得世界范围内的广泛承认 WHO 申明 : 随着技术的进步和学者对淋巴瘤更深入的了解,WHO 分类法将不断修订 完善 曾经有些医师认为 : 淋巴瘤亚型分类过于繁琐, 对临床治疗没有什么价值 但是已有越来越多的证据表明 : 不同亚型的淋巴瘤可能有特殊的治疗方法 例如, 胃 MALT 淋巴瘤若与幽门螺杆菌有关, 抗生素治疗有效 ; 惰性 B 细胞淋巴瘤适用单克隆抗体 ;ALK 的间变性大细胞淋巴瘤应及早进行自体造血干细胞移植 因此, 我国的病理学家和临床医生应学习 接受这一分类法, 并积极参与其进一步的修订 一般说来, 除非有特殊指征 ( 例如有的患者肿块较大, 或有长期发热, 在手术前给予几天的放疗或化疗以创造手术切除的条件 ), 不宜进行这种诊断性治疗 原因是 :1 现有的放疗和化疗都不是对恶性淋巴瘤的特异性治疗, 对炎症 结核和其他肉芽肿 肿瘤等也都有抑制作用 所以事实上不能用这些治疗
来鉴别疾病的性质, 反而因掩盖矛盾使诊断更为混乱, 甚至有时再取活检也因组织一片坏死而无法作出明确诊断, 给以后的治疗带来困难 ;2 放疗以及现有的大部分化疗药物, 都具有免疫抑制作用, 可给患者带来相反的效果, 促使隐匿的感染发展 ;3 放疗和化疗的近期和远期影响 ( 如皮肤反应 骨髓抑制 对儿童骨发育的影响等 ) 对患者不利 就是业已确诊的恶性淋巴瘤患者, 在治疗后的观察期间, 有时发热或个别淋巴结肿大, 也不能都不加思考地归咎为 复发, 而应当寻找可能的其他原因 这类患者在恢复期由于疾病本身和长期治疗的影响, 免疫功能常较低, 易罹患感冒或一般炎症, 所以也较易发热或有某一部位的淋巴结肿大 如果处理不当, 再次给予化疗, 可给患者带来很大的危害 我们曾报告 (1978) 一例 HD 患者, 经过治疗后曾有一阶段很好, 但后来持续发热, 双肺门有放射状阴影, 经各种抗感染及抗真菌治疗无效, 因此怀疑为 HD 复发, 侵犯肺部而给予化疗, 但后来尸检证实为结核 未找到残存的 HD 另一例年轻患者, 因进行性呼吸困难 发绀 上半身水肿而急症入院, 胸透见中纵隔有巨大阴影, 诊断为纵隔恶性淋巴瘤伴有上腔静脉压迫征, 当即给予氧吸入及氢化可的松和氮芥治疗, 次日患者明显缓解, 可自由活动, 照胸片后诊断如前 经过一阶段化疗后即改做放疗, 但阴影稍缩小后即不再继续缩小, 经讨论后, 开胸探查证实为结核 这些教训都可引以为戒 鉴别诊断 在临床上恶性淋巴瘤常易被误诊, 例如以表浅淋巴结肿大为首发表现的恶性淋巴瘤患者, 有 70%~80% 在初诊时被诊断为淋巴结炎或淋巴结结核, 以致延误治疗 因之恶性淋巴瘤的鉴别诊断具有重要意义 恶性淋巴瘤应与以下疾病鉴别 : 1. 慢性淋巴结炎多有明显的感染灶, 且常为局灶性淋巴结肿大, 有疼痛及压痛, 一般不超过 2~3cm, 抗感染治疗后可缩小 临床上易误诊为恶性淋巴瘤的是有些儿童反复扁桃体炎发作, 因菌血症而致全身表浅淋巴结肿大, 用手触诊时, 扁桃体常较恶性淋巴瘤侵犯的扁桃体质地略软, 有时可挤出脓栓 这些儿童的淋巴结常因发热而肿大, 热退后又有缩小, 可存在多年而不发展 但这些都不能看作绝对的, 某些恶性淋巴瘤特别是 HD, 也可有周期性发热和淋巴结增大 缩小的历史, 所以应当全面考虑
由于很多人患足癣 腹股沟淋巴结肿大, 尤其是长期存在而无变化的扁平淋巴结, 多无重要意义 但无明显原因的双侧滑车上或颈部 锁骨上淋巴结肿大, 则应重视 虽不能肯定为恶性淋巴瘤, 至少标志着有全身性淋巴组织疾病, 应进一步检查确定性质 2. 巨大淋巴结增生 (giant lymph node hyperplasia) 为一种原因不明的淋巴结肿大, 主要侵犯胸腔, 以纵隔最多, 也可侵犯肺门与肺内 其他受侵的部位有颈部 腹膜后 盆腔 腋窝以及软组织 患者常以肿块为其体征, 位于胸腔者可出现压迫症状, 但常偶被发现 也有出现发热 贫血与血浆蛋白增高等全身症状的, 肿物切除后, 症状消失 仅根据 X 线检查有时很难与恶性淋巴瘤肺部病变相鉴别 镓 (Ga) 扫描有时对诊断有帮助, 特别是对于放疗引起的肺纤维变与肺侵犯的鉴别方面有一定参考价值 3.HD 和 NHL 的病理和临床表现各有不同特点 ( 表 3) 这些特点都是相对的, 只供临床参考
治疗 1. 治疗原则和策略当前临床肿瘤学发展方面具有 3 个公认的特点 : 循证医学 个体化和规范化 各较大的研究单位和协作组织对淋巴瘤均已有处理规范 美国 NCCN 提出可以将淋巴瘤分为 : 小淋巴细胞淋巴瘤 /B 细胞慢性淋巴细胞白血病 ; 滤泡性淋巴瘤 ; 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 ; 原发性中枢神经系统淋巴瘤 ; 斗篷细胞淋巴瘤 ; 胃 MALT;Burkitt 淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤等 7 组 并制定了不同的治疗方案 他们特别指出斗篷细胞淋巴瘤治疗难度较大, 一定开展适当临床试验 但是, 胃的 MALT 他们认为应当首选抗生素治疗 淋巴瘤的个体化治疗除了病例类型以外还应当考虑其他因素 这就是年龄 一般状况 血 LDH 结外病变和分期等 所谓中高度恶性淋巴瘤国际指数和预后的关系 在一定程度上使得淋巴瘤治疗的个体化更具新的内容
我们认为, 对于恶性淋巴瘤患者, 首次治疗前应根据患者全身状况 病理类型 原发病变的部位 临床分期及肿瘤发展趋向等, 制定一个中西医结合 局部与全身 扶正与祛邪有机配合的综合治疗计划 对于已经做过治疗的患者, 也要根据患者的主客观条件, 对既往治疗的反应, 分析各个阶段的主要和次要矛盾进行综合治疗 多年的经验说明重视不同阶段的主要任务 分清主次和辨证论治是取得治疗成功的主要前提 在肿瘤的综合治疗中我们一般的策略是 : 第 1 阶段是充分祛邪, 最大限度地降低肿瘤负荷 ; 第 2 阶段是将重点转移到骨髓和免疫功能的重建 ; 第 3 阶段是再一次强化治疗使肿瘤残存细胞降到很少 ; 第 4 阶段再转为提高免疫功能使病情巩固, 这在淋巴瘤的治疗中十分重要 ( 表 4) 自 20 世纪 50 年代以来, 本病的治疗效果逐渐有了进步, 近年来采用合理 有计划的综合治疗, 疗效有了进一步的提高 HD 60%~80% 可治愈,NHL50% 以上可以长期缓解 这成为肿瘤学中一个十分令人鼓舞的领域 在制定治疗方案时应考虑以下因素 : (1) 患者的全身状况 : 恶性淋巴瘤的发展, 与患者的抗病能力有密切关系 从祖国医学的角度, 注意分辨患者的虚实, 也是采取合适治疗的前提 我国许多临床医务工作者从多年的临床实践中体会 : 重视患者的内因, 在治疗前强调整体概念, 治疗中注意保护患者自身的抗病能力, 治疗后积极给以扶正治疗, 调动 提高患者免疫功能, 对于取得良好而稳定的疗效具有十分重要的意义 否则, 不适当的治疗常可给患者机体带来损害 (2) 肿瘤的病理分类 : 理想的病理分类应能反映肿瘤细胞的增殖 分化程度和机体对于肿瘤生长的反应两方面 病理分类在一定程度上是目前决定治疗方案等的重要因素 前已述及 HD 的亚型不同临床发展规律不同, 预后也都有一定的差异, 在治疗安排上都应适当注意
(3) 临床分期 : 在现阶段临床分期仍是决定治疗方案特别是放疗的决定性因素之一 在临床上一个重要的任务是确定真正属于 Ⅰ Ⅱ 期的病人及侵犯范围 这些病人可通过局部或区域性治疗治愈 (4) 原发部位 : 不同原发部位在一定程度上决定病理类型和对治疗的反应 例如由 HIV 感染引起的淋巴瘤很容易侵犯中枢神经系统, 而原发的胃淋巴瘤相当多是 MALT, 并且和幽门螺旋杆菌感染相关可以应用抗生素治疗, 因此预后较好 ; (5) 肿瘤发展趋向 : 反映了肿瘤与机体之间的平衡关系 病人的细胞免疫功能状态, 是目前受到重视的一个方面 有的患者虽属 Ⅱ 期, 但发展迅速, 即使可能手术也不应贸然进行, 而应先开始放射或药物治疗, 待肿瘤缩小后再考虑手术 同样,Ⅱ 期患者如发展迅速, 机体免疫处于被抑制状态, 甚至可以考虑只给小量化疗, 而以扶正治疗或免疫治疗为主要治疗方法 但病情稳定的患者, 则可按分期决定治疗 (6) 有无巨块 : 有无巨块对 HD 的预后影响很大 肿块愈大, 对化 放疗的反应愈差, 而且较易残存耐药细胞成为复发的根源 (7) 血 LDH 和白细胞介素 -2 受体水平 肿瘤细胞 mdr 的表达等均可决定治疗的结果 总之, 如何安排 攻 补 是一个全面分析内因和外因的问题, 而如何合理安排全身局部治疗, 也要首先分析和认识对于患者来说究竟全身播散是主要矛盾, 还是局部增长是主要问题 应该说相当多的淋巴瘤病人, 特别是 Ⅱ Ⅳ 期的病人, 都有一定程度的免疫功能低下, 应予注意 国内许多单位的经验是, 既反对不考虑患者具体情况千篇一律地给予大面积照射, 也不赞成不分青红皂白地 冲击 化疗 ; 对于有全身播散的恶性淋巴瘤, 先进行合并化疗, 待病变局限后配合一定剂量的放疗, 在治疗中和治疗后较长时间内给予中医扶正治疗, 常可取得良好的治疗效果, 对患者劳动能力的恢复也有裨益 在制定综合治疗计划时, 各科室密切协作, 共同制定计划 : 首次治疗常常是能否取得良好疗效的关键, 所以应当慎重讨论, 至少应考虑到以下几方面 : 1 局部与全身治疗的合理应用 : 对于病变恶性程度较低又比较早期的病例, 放射治疗可取得好的 甚至根治的效果 ; 已有全身播散或晚期病例, 应以药物治疗为主 HD 倾向于侵犯邻近淋巴区, 较少侵犯结外器官或组织, 因之较
大面积的淋巴区照射效果较好 ;NHL 的扩散常有 跳站 现象, 较易侵犯远处淋巴结或结外器官, 因之大多需要全身性药物治疗 腹腔内尤其是消化道的 NHL 在可能时应争取手术切除, 以后再配合其他治疗以减少梗阻或穿孔的可能性 2 祛邪与扶正相结合 : 在放疗或化疗后采用中西医结合的扶正治疗包括有效的生物治疗, 有利于疗效的巩固和机体细胞免疫功能的恢复 ; 在放疗或化疗中配合中药治疗可减轻毒性反应 治疗前强调整体观念 ; 治疗中注意保护病人自身的抗病能力, 避免不必要的过分治疗 ; 治疗后积极调动 提高病人的免疫功能, 这在恶性淋巴瘤的治疗中具有特殊的重要意义 3 诱导 巩固与加强治疗的序贯应用 : 根据肿瘤增殖动力学的观点, 肿瘤细胞由 10 减少到 10, 临床上即出现完全缓解, 肿大的淋巴结基本消失, 但若不采用巩固治疗, 一定时间内将会出现复发 因此, 在完全缓解后必须序贯采用巩固与加强治疗, 而未达缓解的病人则应千方百计争取完全缓解, 并对病人较长时间的观察与随访, 以争取治愈 4 对具体问题进行具体分析 : 应根据病人的各方面情况对治疗计划加以调整 病情的发展趋向和机体状况应予特殊重视 目前对一些发展缓慢的 HD 不主张过分强烈的治疗, 以免过分抑制病人的免疫功能 ; 而对于发展急骤的病人则必须给以强烈治疗, 以尽快争取完全缓解从而达到治愈 此外, 对有上腔静脉压迫综合征 骨髓受侵的病人都应根据具体情况进行特殊处理 2. 治疗模式淋巴瘤的治疗已经取得很大进步, 在整个恶性肿瘤中疗效较好, 治愈率也较高, 但 HD 和 NHL 之间, 特别是不同类型的 NHL 差别较大 一般认为 NHL 的治疗可根据一定原则, 请参见表 5
3. 几种恶性程度 NHL 的综合治疗方案表 6 为淋巴结受侵为主的低 中高 度恶性 NHL 的综合治疗的原则和方案, 可供参考 预后 通过适当的治疗多数 HD 可能治愈 除了注意前述的治疗原则以外, 应注意 以下两方面 :
1. 复发病人的处理对于初次治疗失败或治疗后复发的病人, 应采取特殊的强化处理 这些病人的肿瘤细胞大都具有一定抗药性, 甚至具有多药耐药基因 (mdr) 和 P 糖蛋白的表达 因此, 选用互不交叉耐药的化疗如 ABVD 方案及高剂量化疗加自体骨髓移植和粒细胞 - 集落刺激因子 (G-CSF) 可取得较好的疗效 Armitage 等和 Carella 等报道, 这样治疗的病人可有 35%~45% 长期生存 造血干细胞输注也已取得一定结果, 但远期疗效有待观察 目前认为, 这样的治疗主要适用于第 1 次治疗缓解期不是 1 年的 HD 病人, 不适于年迈 一般状况不佳 多处病变且对常规化疗抗拒的病人 2. 治疗的远期并发症由于有效的治疗可使多数病人长期生存, 化疗及 ( 或 ) 放疗的远期并发症值得注意 其中比较重要的有 : (1) 急性粒细胞白血病 (AML): 发生于治疗后 2~10 年, 可有多种分子生物学异常, 特别是第 5 和第 7 染色体 目前一般认为 :1 单放射很少引起 AML; 2MOPP 6 周期治疗的病人在 10 年内发生 AML 的风险为 1.5%~3.0%;3ABVD 单用也很少引起 AML;4 有些报告认为烷化剂与放疗有协同作用, 美国 NCI 统计在应用 MOPP 方案治疗的 HD 病人中,14 例发生 AML, 其中 13 例为合并放疗的病人 发生 AML 的风险在 5 年为 3%,10 年为 10%, 高峰为治疗后 6 年 这组 HD 病人 AML 的发生率为正常人的 96 倍 意大利米兰的报告单用 MOPP 治疗的病人 12 年积累发生 AML 的占 1.4%;MOPP 加放疗的为 10.2%; 先作放疗以后再用 MOPP 解救的病人为 15.5% 但最近的报告则说明这种协同效应并不明显 5HD 病人治疗后 10~12 年, 发生 AML 的风险恢复到正常 因之烷化剂如氮芥 苯丁酸氮芥 ( 瘤可宁 ) 亚硝脲类 丙卡巴肼( 甲基苄肼 ) 是主要引起 AML 的药物 (2)NHL: 长期生存的 HD 病人发生 NHL 已屡有报道 多数为中度恶性结外 NHL, 特别是原发于消化道 B 细胞 NHL 我院 1243 例 HD 中有 2 例分别在治后 6 年和 12 年发生 NHL (3) 其他实体瘤 : 也有一定程度的增多, 特别是照射区域如甲状腺癌等 由于 HD 和 NHL 的疾病类型和生物学行为不同,Ann Arbor 分期法并不能准确反映 NHL 患者预后 治疗前 NHL 许多临床特征与患者的生存期密切相关, 例如诊断时的年龄 全身 (B) 症状 体力 血清 LDH 血清 B 微球蛋白 淋巴结和结外累及部位的数量 肿瘤负荷以及是局限期还是进展期 反应肿瘤生长及侵袭能力的临床特征包括 LDH B 微球蛋白 分期 肿块大小 淋巴结和结外部位的数
量 骨髓浸润等 ; 体力 B 症状表明患者对肿瘤的反应 ; 反映患者对强烈化疗耐受能力的指标有体力 骨髓浸润和年龄 临床治疗前上述因素包括了就诊时肿瘤体积和肿瘤浸润程度, 可成为患者的预后因素 国际指标 : 美国 欧洲和加拿大开展的国际 NHL 预后因素研究, 结果表明与生存期相关的临床特点包括年龄 LDH 体力 分期和结外病变部位的数目 ( 表 7) 国际预后指标是根据上述特征, 将具有不同死亡危险因素的患者分成不同的亚组 ( 低度 低中度 高中度 高度 ) 预计这 4 组 5 年生存率分别为 73% 51% 43% 和 26%( 表 8) 由于年轻和年老患者在治疗方案强度上可能有所不同, 60 岁或年轻的患者有可能被选入更强烈方案治疗组, 所以对 60 岁或更年轻患者建立了年龄校正模型 ( 年龄校正国际指标 ) 年轻患者中, 只有分期 LDH 体力与预后有关, 将 60 岁以下的患者分为 4 个危险组, 预计其 5 年生存率分别是 83% 69% 46% 32% 国际预后指标不仅适用于侵袭性 NHL, 同时也适用于惰性淋巴瘤
近年来, 已发现肿瘤细胞增生 免疫表型 黏附分子表达和真核细胞异常的细胞学和分子学特性与生存期相关 这种新识别的生物学指标将有望最终取代临床特征, 并对特异性亚群患者基础治疗有指导意义 NHL 的分子生物学特征是 IgH 和 TCR 基因重排以及特异染色体易位 PCR 技术检测特异基因重排或染色体易位的敏感性可达 1/100 万, 因此可用于进一步评价淋巴系统肿瘤的微小残留病变 (MDR), 并对确定早期复发有帮助 MD Anderson 肿瘤中心应用 PCR 技术研究滤泡型淋巴瘤患者的血液标本, 发现治疗 3~5 个月内 t(14;18) 阴性的患者与阳性患者相比, 生存率明显增高 5 年 FFS,PCR(-) 者为 90%,PCR(+) 者为 40%,P=0.008 对 200 多例行自体骨髓移植接受体外净化骨髓的患者, 分别在净化前后取骨髓标本进行 PCR 分析,114 例存在 t(14;18) 易位, 净化前这 114 例的骨髓标本 :PCR 为阳性, 净化后 57 例 PCR 阴性, 其中仅 4 例 (7%) 复发 而 51 例骨髓净化后 PCR 检查为阳性的患者中有 26 例 (46%) 复发 虽然目前 MRD 的分子生物学检查尚未用于分期和治疗, 但将来很有可能影响治疗策略 预防
由于淋巴瘤病人的病因尚不十分明确, 所以预防的方法不外 :1 尽可能减 少感染, 避免接触放射线和其他有害物质, 尤其是对免疫功能有抑制作用的药 物 ;2 适当锻炼, 增强体质, 提高自身的抗病能