疾病名 妊娠合并淋巴瘤 英文名 pregnancy complicating lymphoma 缩写 别名 pregnancy complicating leucoma;pregnancy complicating leukoma;pregnancy complicating lymphadenoma; 妊娠合并淋巴腺瘤 ICD 号 O99.1 概述 妊娠合并恶性淋巴瘤在临床上不常见, 但危及到母亲 胎儿的生命安全, 故令人十分担心 妊娠期合并淋巴瘤多见于霍奇金淋巴瘤, 主要表现为淋巴结肿大 发热 贫血 消瘦 确诊依靠病理诊断 流行病学 调查研究结果, 恶性淋巴瘤的发生与人种 基因 生活环境 家族发生的倾向有关 研究表明恶性淋巴瘤的发生可能与病毒感染有关, 有原发或继发免疫缺陷者, 恶性淋巴瘤的发生率增高 在 25~35 岁生育高峰年龄的妇女中, 恶性肿瘤的发生率为 0.06%, 而孕妇中恶性肿瘤的发生率为 0.07%,2 组间无显著差异 淋巴瘤是妊娠所合并恶性肿瘤中较为常见的一种 淋巴瘤分霍奇金淋巴瘤与非霍奇金淋巴瘤 2 类 霍奇金淋巴瘤多发生于 20~40 岁的青年人, 妊娠合并霍奇金淋巴瘤的发生率可达 1/1000~6000 而非霍奇金淋巴瘤发生于年龄较大的人群, 合并妊娠较为少见 病因 已证明, 很多动物如鸡 小鼠 猫和牛的恶性淋巴瘤可由病毒引起 在人类, 虽然多年来人们考虑到淋巴瘤的某些临床表现如发热 多汗 白细胞增高等在许多方面很像感染, 直到近年才证明部分淋巴瘤确为病毒所引起 有关淋巴瘤的病因研究大多是从高发区或高发人群开始的 1. 病毒人类淋巴瘤最早证实的是 Burkitt 淋巴瘤与 EB 病毒感染有关 在中非此病主要发生于 3~12 岁的儿童, 与一定气候条件有关, 可占当地儿童肿瘤的半数以上, 只有 5% 的患者年龄超过 20 岁 在世界其他地区虽然也有散发的病人, 但均属较罕见的病例 通过细胞生物学技术业已证明在 Burkitt 淋巴瘤 98% 的肿瘤中可找到 EB 病毒的基因组, 但在散发的 Burkitt 淋巴瘤中则只有 15%~20% 含有 EB 病毒 流行区病人 EB 病毒的壳抗原抗体全部阳性, 且滴度
高 壳抗原阳性的儿童中发生此种肿瘤的风险为对照组的 30 倍 用 EB 病毒感染某些猿类, 可引起与 Burkitt 淋巴瘤相似的恶性淋巴组织增生病变 因此, 目前认为本病是非洲儿童在婴幼儿期重度和持续 EB 病毒感染, 免疫功能受到抑制, 癌基因被激活, 导致 B 淋巴细胞恶性增殖的后果 目前认为由蚊子传染的疟疾仅是一种辅助因素, 疟疾感染使淋巴网状系统发生改变, 对病毒的触发癌变作用易感 B 细胞的感染受 T 淋巴细胞控制, 病毒的核蛋白质 ( 如 EBNA-2, EBNA-3) 和膜蛋白 ( 如 LMP-1) 可诱导 B 细胞增殖 在 HD 患者中 EB 病毒感染也较常见, 但二者之间的关系目前尚不清楚 EB 病毒感染与鼻咽癌及传染性单核细胞增多症相关 文献中已有很多报道 HD 可与后者并存或发生于先前患过传染性单核细胞增多症的病人 最近的研究通过 PCR 技术发现 50% 的 R-S 细胞表面有 EB 病毒的基因组成其壳 RNA, 在混合细胞型最为多见 因我国淋巴瘤与 EB 病毒的关系也很受重视 由于我国为 EB 病毒的高感染区, 正常人群中 EB 病毒的感染率很高 另一重要发现是成人 T 细胞淋巴瘤的病毒病因 早在 1987 年 Gallo 等从一例蕈样霉菌病肿瘤组织中分离到 C 型 RNA 病毒, 称之为 T 细胞白血病淋巴瘤病毒 (HTLV-1) 这是一种很特殊的反转录病毒, 核心为单股的 RNA, 外有包膜 病毒有核心蛋白 包膜蛋白及酶蛋白 ( 包括病毒的多聚酶和反转录酶 )3 种结构蛋白质 经 Gall 等证明与以后法国学者 Montagnier 分离的 AIDS 病毒近缘 ( 人获得性免疫缺损病毒,HIV) 至今, 已在近 10 名 T 细胞淋巴瘤患者的肿瘤标本中分离到这种病毒 (HTLV), 认为是一种高度特异性的病毒 与此同时, 日本学者根据对成人 T 细胞淋巴瘤的流行病学调查, 发现高发于四国南部和九州, 发病高峰在夏季, 患者多从事农业 渔业与林业, 并常有过去营养条件差容易受到热带病感染等因素, 考虑很可能与病毒和 ( 或 ) 丝虫病感染有关 他们也独立地分离出 RNA 病毒, 称之为 ATLV 经过研究 ATLV 与 HTLV 相同, 也是成人 T 细胞淋巴瘤 / 白血病的致病因素 但通过大量血清学研究, 我国的 T 细胞淋巴瘤与 HTLV-1( 或 ATLV) 并无肯定关系 迄今, 我国仅有 4 例与 HTLV-1( 或 ATLV) 有关的病例报道 病毒引起淋巴瘤的详细机制尚不完全清楚 病毒的复制与一种逆活化因子 (tax) 的产生有关, 后者诱导 REL 基因的表达, 使细胞增殖 需要通过另一些因
素使细胞恶性转化 在高发区很多人感染了 HTLV-1, 但只有少数发生 T 细胞淋巴瘤 因而支持宿主因素包括遗传因素可能具有一定重要地位 2. 免疫抑制淋巴瘤的发生与免疫抑制密切相关 因器官移植需长期服药抑制免疫机制的病人, 淋巴瘤的发生率明显高于一般人群, 而且原发于结外的较多, 有一组报告可高达 69% 此外, 中枢神经受侵也远高 (28%) 于一般淋巴瘤病人 (1%) 所用免疫抑制药对淋巴瘤的发生也有影响 在应用环磷酰胺为主的方案中, 淋巴瘤占原发癌的 26%, 且发生的较早 而应用硫唑嘌呤 ( 依木兰 ) 类的则只占 11% 应用抗 CD3 单克隆抗体的病人, 淋巴瘤占第 2 个原发癌的 64% 另一个受到广泛注意的事实是, 很多原发性免疫缺损及获得性免疫缺损 (AIDS) 患者也易发生淋巴瘤和其他肿瘤 尤其是同时伴有 EB 病毒感染的病人, 淋巴瘤的发生率更高 3. 细菌感染近年有报道胃幽门螺杆菌 (Hp) 不但可导致慢性胃炎 胃癌, 也可引起胃淋巴瘤的高发 有的病人经抗生素治疗后淋巴瘤可缩小 美国有些权威组织如 NC-CN 近年所制定的治疗规范中, 已经把抗生素治疗定为黏膜相关淋巴瘤 (MALT) 的首选方法 这是应用抗生素治疗肿瘤的第 1 个范例 4. 环境因素美国早年曾报告中西部农民中由于使用杀虫剂和农药, 淋巴瘤发病率高于正常人群数倍 ; 美国海军曾从事油漆轮船及曾接触氟的退伍军人中淋巴瘤发生率也高, 但很难说明其机制 比较肯定的是原子弹受害者, 曾接受 1Gy 以上辐射的广岛居民及曾因脊柱炎进行照射治疗的病人, 淋巴瘤的发生率均高于正常人群 2 倍 临床上曾接受放射及化学治疗的 HD 病人发生第 2 个原发癌的明显增多, 特别是大细胞淋巴瘤, 且常侵犯消化道 5. 其他某些先天性免疫缺陷病, 如毛细血管扩张性共济失调 Wiscott- Aldreich 综合征 Chediak-Hig 综合征等亦常并发恶性淋巴瘤 其他长期应用免疫抑制药治疗的所谓 免疫炎性 (immunoinflammatory) 疾病如系统性红斑狼疮 类风湿关节炎 Sjögren 综合征 ( 舍格伦综合征 ) 免疫性溶血性贫血等亦可并发恶性淋巴瘤 14 号染色体的长臂 (q) 易位, 也与恶性淋巴瘤的发生有关 此外, 早为人们所知的长期服用某些药物 ( 如苯妥英钠 去氧麻黄素等 ) 亦可诱发淋巴瘤 对恶性淋巴瘤的病因研究, 显示出多种因素与本病的发生有关, 而其具体过程和详细机制尚待进一步阐明 发病机制
1. 非霍奇金淋巴瘤的发病机制由于淋巴细胞的分化阶段不同, 因而在受侵的淋巴结或淋巴组织中可出现不同阶段的瘤细胞 在同一病灶中, 可有低分化的瘤细胞, 也可有分化较为成熟的细胞 随着病变的进展, 恶性淋巴瘤的组织学类型可有转变, 如结节型可转变为弥漫型 增生的肿瘤组织可呈单一细胞成分, 但由于原始多能干细胞可向不同的方向分化, 有时细胞成分可是 2 种以上或多种多样的 近年来由于单克隆抗体和免疫组化的广泛应用, 已有可能辨别不同分化阶段的 T B 淋巴细胞 发生于包膜下皮质胸腺细胞的肿瘤通常是 T 细胞急性淋巴细胞白血病和淋巴母细胞淋巴瘤 所有其他 T 细胞淋巴瘤都是来自比较成熟的 T 细胞,CD4 阳性, 其中包括成人 T 细胞淋巴瘤 (ATL) 蕈样霉菌病 Sezary 综合征 多数所谓的周围性 T 细胞淋巴瘤 ( 国际工作分类中的弥漫大细胞 免疫母细胞和混合性淋巴瘤 ) 及半数以上的 T 细胞慢性淋巴细胞白血病 有一些周围 T 细胞淋巴瘤 近半数的 T 细胞慢性淋巴细胞白血病和一些 Tγ 淋巴增生性疾病,CD8 阳性 B 细胞淋巴瘤的特异性抗体较少, 但有表面免疫球蛋白表达 最早期的 B 细胞表面有 CD10 CD19 的表达, 细胞内有终端转移酶并有重键基因的重组 以后细胞表达 CD20, 细胞质内产生 μ 重键,κ 轻键基因的重组 λ 轻键基因的重组及终端转移酶脱失 这些代表发展中的前 B 细胞阶段 细胞丢失 CD10 的表达以后即成为不成熟的 B 细胞, 表面有 IgM 表达 以后细胞表面表达 CD21 受体 (C3b) 膜上产生 IgD 和 IgM 所有 B 细胞的发展阶段都是在抗原刺激下发生的, 同时免疫球蛋白基因在接受抗原刺激后被启动而分泌 此后, 细胞丢失 CD21 CD20 和表面免疫球蛋白, 获得浆细胞的标记物 PC-1 和 PC-2 分泌免疫球蛋白 这是细胞滤泡中心 B 细胞的发展过程, 发生恶性变后即成为淋巴细胞淋巴瘤 滤泡中心 B 细胞的成熟和免疫球蛋白基因的启动均受 T 辅助细胞调控, 但也有一些不明的 B 淋巴细胞 套细胞区的 B 细胞似乎相对比较少受 T 细胞的影响, 这些细胞 CD5 阳性, 这是一全 T 细胞标记物, 似乎也与免疫球蛋白无关 多数急性淋巴细胞的白血病来源于前 B 细胞,Burkitt 淋巴瘤及白血病来源于表面 IgM 阳性的不成熟 B 细胞, 多数滤泡性和弥漫性 B 细胞淋巴瘤来自成熟的或活化的 B 细胞 巨球蛋白血症 (Waldenstrom 综合征 ) 和多发性骨髓瘤则
来自分化的终末阶段, 慢性淋巴细胞白血病表达 CD5, 弥漫性中等分化淋巴瘤表达 CD5 及 CD10, 可能说明这些是来自套细胞区而不是滤泡中心的 B 细胞 有些淋巴瘤的免疫分型及临床表现还很混乱 弥漫大细胞淋巴瘤可能最不均一, 可来自 B 细胞 T 细胞及组织细胞 所以, 这些病人的预后不完全取决于临床分期 成人 T 细胞淋巴瘤从免疫表型来说是来自成熟的 T 细胞, 但临床表现很凶险, 像来自不成熟 T 细胞的淋巴母细胞淋巴瘤 这些, 都有待进一步研究, 特别是不同基因在其中的作用 2. 霍奇金淋巴瘤的发病机制绝大多数经典霍奇金淋巴瘤患者伴有克隆性细胞遗传学异常, 这种异常随不同病例而不同, 且克隆内异常也为异质性, 提示染色体不稳定 许多病例显示 14q 异常, 类似 B 细胞性淋巴瘤, 但很少发生 t(14;18) 的异常 2 个研究组应用荧光原位杂交技术 ( 伴或不伴荧光免疫分型 ), 发现所有霍奇金淋巴瘤病例的 RS 细胞显示克隆数值异常 早期报道中, 约 1/3 的霍奇金淋巴瘤中发现 Bcl-2 重排, 但其他实验室未检测到 Bcl-2 重排 而且, 在高反应性组织中如反应性扁桃体中也发现 Bcl-2 重排 与 EBV 有关的转化蛋白能够上调培养细胞中的 Bcl-2, 这一证据进一步表明 Bcl-2 表达与霍奇金淋巴瘤之间的关系 Bcl-2 过度表达的免疫组化研究得到的结论并不一致 但是,Bcl-2 表达似乎与组织学 EBV( ) 或 t(14;18) 易位无关,Bcl-2 表达的增强可能存在于背景细胞, 并且对霍奇金淋巴瘤的发病不起重要作用 但一个研究组应用细胞遗传学分析法, 明确证实了肿瘤细胞存在 Bcl-2 重排, 而不发生 t(14;18) 最近, 在霍奇金淋巴瘤中发现新的凋亡抑制因子 Bcl- X(L),94% 的霍奇金淋巴瘤中 Bcl-X(L) 为阳性, 且大多数 RS 细胞为高强度表达 在非霍奇金淋巴瘤中表达率低 (<20%), 但网状中心淋巴瘤除外 故推测, Bcl-X(L) 在 RS 中的异常表达对于凋亡的抑制可能是霍奇金淋巴瘤的发病原因 未发现 Bcl-X(L) 与 EBV 表达存在相关性 经免疫组化分析, 在 CD30 的霍奇金和其他淋巴瘤中已检测到 P53 抑癌基因表达 但是最近的研究发现, 在 8 例霍奇金淋巴瘤中霍奇金和 RS 细胞都无 P53 突变 最近,Humboldt 等报道, 从 HL 病人淋巴结活检样本中,IκBα mrna 在 HRS 细胞中过度表达, 并检测到 IκBα 基因突变, 产生 C 端截断的蛋白质, 推测此蛋白质不能抑制 NF-κB-DNA 结合活性, 而防止 HRS 细胞凋亡, 并引发增殖 因此与 HL 发病有关
NLPHL 的细胞遗传学资料很少, 而且细胞遗传学异常的研究结果也不一致 Tilly 等报道的大系列 HL 中, 只有 1 例 NLPHL, 此例 NLPHL 具有 46XY 核型 Hansmann 等报道了 1 例高二倍体 NLPHL,6q-, 2l, 及几个未明确的标志 研究发现, 起源于 NLPHL 的 DEV 细胞系列具有下述核型异常 :48,XXY, t(3;14)(3;22),t(3;7),del3,-2, 12, mar 分析 HL 的倍体情况,5 例 NLPHL 中 3 例为非整倍体, 未检测到四倍体, 而四倍体常见于经典 HL Bcl- 2 基因重排只在一小部分病例中检测到, 应用免疫组化检测 Bcl-2 蛋白表达, 阳性病例数很少 据此推测,Bcl-2 转位可能对 NLPHL 发病不起重要作用 肿瘤细胞的起源, 长期以来一直认为,HL 中不同组织学类型代表同一疾病的形态学变异, 其中 HRS 细胞处于反应性背景中, 而每一组织亚型均有特征性细胞组成 在过去 20 年中, 人们逐渐发现上述概念只是部分正确, 如结节性淋巴细胞为主型 HL 与 HL 的其他类型不同, 是不同的生物学疾病 (1) 经典 HL 中 HRS 的细胞起源 : 最早有关 HRS 表达 Ig 的免疫组化研究如 1974 年 Garvin 等及随后 Taylor 等, 他们的研究证实在 HL 活检标本中可获得 HRS 表达 IgG 的结果, 表明 HRS 起源于产生 Ig 的 B 细胞, 但是其他免疫组化研究显示 HRS 起源于非淋巴系细胞 其后直到单克隆抗体技术的应用, 发现了 CD30 分子 证明经典 HL 的 HRS 选择性表达 CD30, 而正常个体只在一些活化的淋巴母细胞中表达 这一资料首次证明 HRS 为淋巴细胞起源 基因水平研究表明,HRS 发生克隆性 Ig 基因重排, 在 Rajewsk 系列中 13 例 HL 中检测到 12 例,stein 也报道 25 例中检测到 24 例发生重排, 证明 95% 的 HLs 为 B 细胞起源 序列分析证明, 在重排的 V 区具有高负荷的体细胞突变 由于一些经典 HLs 的 HRS 细胞表达 1 或多个 T 细胞抗原以及 40% 的 HL 中的细胞系列具有 T 细胞表型和基因型, 故推测剩余的 5% 经典 HL 起源于转化的 T 细胞 但由于在 HRS 细胞中还未检测到重排的 TCR 基因, 这一推测无法证实 最近的研究发现, 经典 HL 起源于生发中心 B 细胞而不是生发中心后 B 细胞 ;B 细胞系子代可发生 2 种独立的转化, 一种形成 HRS 细胞, 另一种形成 NHL; 产生 HL 的转化完全改变了普通祖细胞的形态学和免疫表型 ( 不表达 CD20,CDl0,Bcl-6 和 IgM 并下调突变机制, 表达 CD30 和 CD15) 而转化为 NHL 的细胞或多或少保留了 B 细胞系祖先的特征 某一特定病例中的 HRS 细胞群体完全起源于单个转化细胞, 并克隆增殖 WHO(2001) 分类中认为结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤起自生发中心母
细胞分化阶段的 B 细胞, 而经典型霍奇金淋巴瘤 98% 起自生发中心分化阶段中的成熟 B 细胞 (2)NLPH 中淋巴细胞和 ( 或 ) 组织细胞 (H&L) 的细胞起源 : 淋巴细胞为主型 HL, 是特征性的肿瘤细胞 [( 淋巴细胞和 ( 或 ) 组织细胞 (H&L)) 的亚型, 与进行性转化的生发中心的巨大结节有关 免疫组化研究表明 H&L 细胞是 B 细胞系列 因为它们表达大量 B 细胞标志包括 CD19,CD20,CD22,CD79a 和 J 链, 且最近的分子学研究也提示 :H&L 细胞是转化的中心母细胞 在主要的克隆群体中, 免疫球蛋白重链持续发生体细胞高突变 在发达国家,EBV 很少与 H&L 细胞有关联, 可能与本病发病无关 H&L 细胞常被 CD3,CD4,CD57,CD40,L- 的 T 细胞围绕, 但此 T 细胞玫瑰花结的意义尚不清楚 NLPHL 可能与大细胞淋巴瘤共同发生或转为大 B 细胞淋巴瘤 大量研究表明至少在一些病例中,B-DLCL 和 NLPHL 在克隆上存在相关性 NLPHL 也可具有与富组织细胞 B 细胞淋巴瘤 (HRBCL) 相似的结节或大块区域, 至少某些 HRBCL 病例起源于 NLPHL 富 T 细胞 B 细胞淋巴瘤 (TCRBCL) 也可能存在上述情况 有关 NLPHL 细胞基因方面的资料很少, 且各研究组所报道的细胞基因异常也不一致 (3) 细胞因子 : 霍奇金淋巴瘤的主要组织学特征为 : 相当数量的胶原硬化 炎症细胞和恶性 RS 细胞 而 RS 细胞及背景细胞产生的细胞因子导致了各亚型上的区别 在这些细胞之间有复杂的旁分泌和自分泌作用 RS 细胞和反应性细胞产生的各种细胞因子既影响 RS 细胞又影响周围细胞环境 例如, 转化生长因子 -β,(tgf-β )mrna 在结节型霍奇金淋巴瘤的嗜酸性粒细胞中已被测到 尽管 TGF-β 的作用决定于它与其他因子和靶细胞的相互作用, 但它可以刺激纤维母细胞增生并产生胶原, 可能对胶原的形成起着重要的作用, 后者是结节型霍奇金淋巴瘤的特征 对本病的发病起重要作用的另一细胞因子是 IL-5 IL-5 是嗜酸性粒细胞的生长因子, 而嗜酸性粒细胞在一些霍奇金淋巴瘤中是主要的背景细胞, 在 RS 细胞中也发现了 IL-5mRNA 此外,RS 也分泌 IL-1,IL-9, 肿瘤坏死因子 -α, 粒细胞 - 巨嗜细胞克隆刺激因子和巨嗜细胞刺激因子 IL-6 存在于 l0%~60% 的 RS 细胞中, 它可诱导浆细胞增生并能促进淋巴细胞增生和成熟 霍奇金淋巴瘤的不同组织学特征可能是 RS 和反应性背景细胞如 T 淋巴细胞 组织细胞和嗜酸性细胞分泌的多种细胞因子网络的结果 临床表现
淋巴瘤早期可无明显全身症状, 仅表现为淋巴结肿大, 多为无痛性 进行性淋巴结肿大, 淋巴结质硬, 粘连融合一起, 尤其是以表浅的颈部 腋下和腹股沟淋巴结肿大最为常见 疾病进展可出现畏寒 发热 夜间盗汗 消瘦 乏力 厌食 瘙痒等症状 妊娠时由于腹部增大, 正确观察腹部情况困难, 从而影响了对病情及分期的估计 ML 的临床分期近 30 年来已趋向统一, 原用 1965 年 Rye 会议制定的分期, 于 1971 年 Ann Arbor 会议进行了修改, 将其分为 4 期, 并根据有无全身症状将每一期分为 A B2 组 1989 年在英国 Cotswold 对 Ann Arbor 分期作了进一步修订 目前认为是比较简单易行的分期方法 1.Ann Arbor 临床分期 (1971) Ⅰ 期 : 侵及 1 个淋巴结区 (Ⅰ), 或侵及 1 个单一的结外器官或部位 (Ⅰ ) Ⅱ 期 : 在横膈的一侧, 侵及 2 个或更多的淋巴结区 (Ⅱ) 或外加局限侵犯 1 个结外器官或部位 (Ⅱ ) Ⅲ 期 : 受侵犯的淋巴结区在横膈的两侧 (Ⅲ) 或外加局限侵犯 1 个结外器官或部位 (Ⅲ ) 或脾 (Ⅲ ) 或二者 (Ⅲ ) Ⅳ 期 : 弥漫性或播散性侵犯一个或更多的结外器官, 同时伴有或不伴有淋巴结侵犯 器官的侵犯统一分为 :A. 无症状 B. 无原因的发热 >38, 连续 3 天以上者, 盗汗,6 个月内无原因的体重下降 10% 者 2.Cotswold 分期 (1989) Ⅰ 期 : 侵犯单个淋巴结区或侵犯 1 个淋巴组织 ( 如脾脏 胸腺 韦氏环 ) Ⅱ 期 : 侵及 2 个或 2 个以上的淋巴结区, 均位于横膈的一侧 ( 如纵隔为 1 个部位, 一侧的肺门淋巴结是 1 个部位 ), 解剖部位的数目, 应详细标明, 如写为 Ⅱ Ⅲ 期 : 淋巴结区或淋巴组织的侵犯涉及横膈的两侧 Ⅲ : 有或无脾门 腹腔或门脉区淋巴结受侵 Ⅲ : 有主动脉旁 髂部 肠系膜淋巴结受侵 Ⅳ 期 : 淋巴结以外的部位 (S) 受侵犯, 称之为 E A: 无全身症状 B: 不明原因的发热 >38 连续 3 天以上, 盗汗, 在半年以内不明原因的体重下降 10%
X: 大瘤块, 大于纵隔宽度约 1/3 者, 淋巴结融合包块的最大直径 >10cm 者 E: 单一结外部位受侵, 病变侵犯到与淋巴结或淋巴组织直接相连的器官 组织时, 不记录为 Ⅳ 期, 应在各期后记入 E 字母 ( 如病变浸润至与左颈部淋巴结相连的皮肤, 记录为 Ⅰ ) CS: 临床分期 PS: 病理分期 并发症 恶性淋巴瘤的并发症主要见于贫血 感染 发热 胸闷 胸痛 咳嗽 气短 吞咽受阻 呼吸困难 腹痛 肠梗阻 黄疸 腹水 肝硬化 肾盂积水 尿毒症及神经系统症状 实验室检查 1. 转肽酶 (r-gt) β -MG 及血沉 (ESR) 增高, 均可作为参考指标, 近几年来, 文献报道血清乳酸脱氢酶 (LDH) 水平增高的程度可提示肿瘤负荷大小 2. 血沉检查多明显下降, 活动期增快, 缓解期正常, 常可做测定恶性淋巴瘤缓解期与活动期的方法 3. 外周血早期患者血象多正常, 继发自身免疫性溶血或肿瘤累及骨髓可发生贫血 血小板减少及出血 9%~16% 的患者可出现白血病转化, 常见于弥漫型小淋巴细胞性淋巴瘤 滤泡型淋巴瘤 淋巴母细胞性淋巴瘤及弥漫型大细胞淋巴瘤等 4. 生化检查可有血沉 血清乳酸脱氢酶 β - 微球蛋白及碱性磷酸酶升高, 单克隆或多克隆免疫球蛋白升高, 以上改变常可作为肿瘤负荷及病情检测指标 5. 免疫学表型检测单克隆抗体免疫表型检查可识别淋巴瘤细胞的细胞谱系及分化水平, 用于诊断及分型常用的单克隆抗体标记物包括 CD45( 白细胞共同抗原 ) 用于鉴定其白细胞来源 ;CD19,CD20,CD22,CD45RA,CD5,CD10, CD23, 免疫球蛋白轻链 κ 及 γ 等用于鉴定 B 淋巴细胞表型 ;CD2 CD3 CD5 CD7 CD45RO CD4,CD8 等鉴定 T 淋巴细胞表型 ;CD30 和 CD56 分别用于识别间变性大细胞淋巴瘤及 NK 细胞淋巴瘤,CD34 及 TdT 常见于淋巴母细胞淋巴瘤表型
6. 染色体检查 90% 的非霍奇金淋巴瘤存在非随机性染色体核型异常, 常见为染色体易位 部分缺失和扩增等 不同类型 (entity) 的非霍奇金淋巴瘤多有各自的细胞遗传学特征 非霍奇金淋巴瘤是发生于单一亲本细胞的单克隆恶性增殖, 瘤细胞的基因重排高度一致 IgH 基因重排常作为 B 细胞淋巴瘤的基因标志,TCR γ 或 β 基因重排常作为 T 细胞淋巴瘤的基因标志, 阳性率均可达 70%~80% 细胞遗传学及基因标志可用于非霍奇金淋巴瘤的诊断 分型及肿瘤微小病变的检测 7. 病理检查恶性淋巴瘤一般说来应由病理检查证实, 由于在显微镜下不但要观察细胞的形态, 而且需要观察整个淋巴结的结构和间质细胞反应, 所以最好取完整的淋巴结送检, 尽可能地不要取部分淋巴结 同样理由, 针吸活检虽然有时对诊断有些参考价值, 但常常不能提供足够的材料以作出全面的诊断 另外, 针吸易引起血肿 在以下情况时应重视恶性淋巴瘤的可能, 最好及早取淋巴结做病理检查 (1) 无明确原因的进行性淋巴结肿大 : 尤其是在部位 硬度 活动度方面符合前述恶性淋巴瘤特点时 (2) 淋巴结结核 慢性淋巴结炎 经正规疗程的抗结核或一般抗感染治疗无效时 (3) 淋巴结肿大及发热虽有反复, 但总的趋向为进展性 (4) 不明原因的长期低热或周期性发热应考虑恶性淋巴瘤的可能性 : 特别是伴有皮痒 多汗, 消瘦, 以及发现表浅淋巴结肿大, 尤其是双侧滑车上淋巴结肿大时 取淋巴结活检时应注意 :1 由于一般患者常有个别部位如腹股沟 颌下等处淋巴结炎症, 因此选择淋巴结时, 应取增大比较快的 质地坚韧丰满, 符合恶性淋巴瘤特点的, 部位以颈部 腋下及滑车上较好 ;2 操作中应尽量避免挤压 ;3 取出后应尽快固定 ;4 必要时可由不同部位采取几个 ;5 如取腹股沟淋巴结, 应在淋巴 X 线造影之前, 因造影剂对淋巴结可有影响 ;61 个淋巴区如有几个淋巴结肿大, 应选取较大的 但有时大的淋巴结常有中心坏死 其他辅助检查 1. 病理检查 ML 的诊断必须取活检, 经病理检查确定其组织学性质及类型, 要注意以下几点 :
(1) 取表浅淋巴结活检, 要选择肿大, 而且有丰满 质韧等 ML 特点的淋巴结, 最好完整切除, 以便观察到淋巴结结构, 除非不得已, 才做部分淋巴结切除活检 ; (2) 尽量选择受炎症干扰较小的部位的淋巴结活检, 如滑车上淋巴结 腋下淋巴结 锁骨上淋巴结 颏下淋巴结等, 而颌下淋巴结肿大多与口腔炎症有关, 腹股沟淋巴结肿大则与下肢感染有关, 如足癣感染等 (3) 纵隔淋巴结肿大, 特别是无浅表淋巴结肿大的病人, 也要在全面检查后, 用纵隔镜, 甚至不惜开胸取活检 因为纵隔淋巴结肿大可为良性, 也可为恶性 (4) 活检术中注意勿挤压组织, 以免影响诊断结果 (5) 针吸穿刺或针吸活检对诊断 ML 是不合适的, 因取到的组织太少, 既不能定性 ( 或勉强可以定性 ), 也多不能分型 2. 影像学检查包括 X 线检查 CT MRI B 超 胃肠造影 PET 肾盂造影 淋巴造影等, 可根据病情选用 ; 这些检查可了解深部病变的侵犯程度及范围, 对临床分期 制定治疗计划 判断预后以及观察临床疗效等, 均能提供依据, 是不可缺少的手段 诊断 恶性淋巴瘤的诊断主要依靠临床表现 X 线检查及病理学检查, 但对于恶性淋巴瘤的确诊和分型, 病理学检查是必不可少的 诊断性治疗, 在临床上常常可以看到有的患者因长期消瘦 乏力或不明原因的低热 ; 或个别情况下有的人淋巴结肿大, 因顾虑取活检造成播散, 而进行诊断性放疗 但相当多的患者后来证实不是恶性淋巴瘤 1. 诊断标准淋巴瘤的诊断依据是病理学检查 Reed-Sternberg 细胞是 HL 的特征,R-S 细胞起源于 B 细胞, 体积大 胞质丰富, 核染色质浅, 至少应有 2 个核小叶或核仁 ( 若为单个核者, 称为 Hodgkin s 细胞 ), 免疫表型为 CD30 和 CD15 阳性 根据其他的病理特点, 通常将 HL 分为 4 种亚型 : 结节硬化型 混合细胞型 淋巴细胞为主型和淋巴细胞衰减型 ; 在 WHO 分类中, 又提出另一亚型 : 结节性淋巴细胞为主型, 其肿瘤细胞类似爆米花, 为 R-S 细胞的变异型
NHL 的基本病理特点为 : 淋巴结正常结构消失, 被肿瘤组织所取代 ; 增生的淋巴细胞呈异型性 ; 肿瘤细胞侵及淋巴包膜 根据肿瘤细胞的形态学 免疫学和分子生物学的特点,NHL 可被分为很多亚型, 目前国际上广为采用的分类方法为 REAL 分类法和 WHO 分类, 国内则习惯应用 1982 年美国的 工作方案 淋巴瘤确诊后, 应根据 Ann Arbor 标准作出疾病分期 2. 诊断评析淋巴瘤的诊断依靠病理学检查, 取得足够 合适的病理标本是正确诊断的首要条件 通常伴有浅表淋巴结肿大者, 可常规进行淋巴结活检 纵隔或腹腔内淋巴结肿大, 而缺少浅表淋巴结肿大者, 则需要剖腹术或开胸术获取标本 当深部淋巴结融合成巨块, 以 Tru-Cut 针穿刺效果也相当满意 仅有脾脏肿大, 临床高度怀疑淋巴瘤时, 应及时行脾切除术, 术中同时做肝活检, 以得到更多的诊断依据 肝脏病变时, 可在 CT 或超声引导下行肝穿刺术, 得到所需要的肝组织 胃肠镜检及镜下活检对胃肠道淋巴瘤的诊断非常重要, 但活检病理与术后病理结果不完全一致, 北京协和医院一组病例不符合率达 25.8% 少数 NHL 在疾病早期表现为发热 黄疸 肝功能异常 全血细胞下降或神经 - 肌肉症状, 没有明确的瘤块或存在穿刺术 活检术的禁忌证, 此时骨髓检查十分重要 骨髓穿刺和活检同时进行, 必要时需重复数次, 而且尽可能做染色体 免疫表型和基因重排等新技术检测, 以早日明确诊断 典型的淋巴瘤诊断并无困难 但临床医师应对疾病的病变范围及分期给予足够重视 当通过病理学检查确诊为淋巴瘤后, 一定要做骨髓检查 胸腹 CT; 尽量进行全胃肠钡餐造影 超声检查虽然价廉 易行, 但重复性较差, 缺少长期保存的图像, 仅适于初筛检查和治疗后随诊 淋巴瘤的分期是制订治疗方案的重要依据, 在 HL 时尤为如此 目前国际采用 Ann Arbor 分期标准 (1971,1989 年 Cotswald 修订 ) 主要适用于 HL 对 NHL, 这一分期标准并未能很好地预测疾病的预后, 因此, 可据以简约地作出大致分期即可 在应用 Ann Arbor 分期时, 常遇到的一个问题是 : 当有结外器官 ( 或组织 ) 受累, 如何确定为局限性病变 (Ⅰ 期 ) 或弥漫性病变 (Ⅳ 期 )? 对此文献中并无详细描述 可以理解为整个器官肿大而影像学不能区分出单一病灶时, 为弥漫性病变
淋巴瘤是一组异质性的疾病, 根据其病理特点, 除了分为 HL 和 NHL 两大类外, 每一类中又有很多亚型 全世界的病理学家经过了半个世纪的努力, 制订了多种分型标准,1994 年逐渐统一为 REAL 方案 在 REAL 方案的基础上,2000 年 WHO 提出了 WHO 分类法 WHO 分类法依据形态学 免疫学和遗传学所提供的资料, 强调每一种亚型可能成为一种独立的疾病, 而且确定亚型不是凭借个人或小组的经验, 应获得世界范围内的广泛承认 WHO 申明 : 随着技术的进步和学者对淋巴瘤更深入的了解,WHO 分类法将不断修订 完善 曾经有些医师认为 : 淋巴瘤亚型分类过于繁琐, 对临床治疗没有什么价值 但是已有越来越多的证据表明 : 不同亚型的淋巴瘤可能有特殊的治疗方法 例如, 胃 MALT 淋巴瘤若与幽门螺杆菌有关, 抗生素治疗有效 ; 惰性 B 细胞淋巴瘤适用单克隆抗体 ;ALK 的间变性大细胞淋巴瘤应及早进行自体造血干细胞移植 因此, 我国的病理学家和临床医师应学习 接受这一分类法, 并积极参与其进一步的修订 一般说来, 除非有特殊指征 ( 例如有的患者肿块较大, 或有长期发热, 在手术前给予几天的放疗或化疗以创造手术切除的条件 ), 不宜进行这种诊断性治疗 原因是 :1 现有的放疗和化疗都不是对恶性淋巴瘤的特异性治疗对炎症 结核和其他肉芽肿 肿瘤等也都有抑制作用 所以事实上不能用这些治疗来鉴别疾病的性质, 反而因掩盖矛盾使诊断更为混乱, 甚至有时再取活检也因组织一片坏死而无法作出明确诊断, 给以后的治疗带来困难 2 放疗以及现有的大部分化疗药物, 都具有免疫抑制作用, 可给患者带来相反的效果, 促使隐匿的感染发展 3 放疗和化疗的近期和远期影响 ( 如皮肤反应 骨髓抑制 对儿童骨发育的影响等 ) 对患者不利 对已确诊的恶性淋巴瘤患者, 在治疗后的观察期间, 有时发热或个别淋巴结肿大, 也不能都不加思考地归究为 复发, 而应当寻找可能的其他原因 这类患者在恢复期由于疾病本身和长期治疗的影响, 免疫功能常较低, 易罹患感冒或一般炎症, 所以也较易发热或有某一部位的淋巴结肿大 如果处理不当, 再次给予化疗, 可给患者带来很大的危害 我们曾报告 (1978)1 例 HD 患者, 经过治疗后曾有一阶段很好, 但后来持续发热, 双肺门有放射状阴影, 经各种抗感染及抗真菌治疗无效, 因此怀疑为 HD 复发, 侵犯肺部而给予化疗, 但后来尸检证实为结核 未找到残存的 HD 另一例年轻患者, 因进行性呼吸困
难 发绀 上半身水肿而急症入院, 胸透见中纵隔有巨大阴影, 诊断为纵隔恶性淋巴瘤伴有上腔静脉压迫征, 当即给予氧吸入及氢化可的松和氮芥治疗, 次日患者明显缓解, 可自由活动, 摄 X 线胸片后诊断如前 经过一阶段化疗后即改做放疗, 但阴影稍缩小后即不再继续缩小, 经讨论后, 开胸探查证实为结核 这些教训都可引以为戒 鉴别诊断 在临床上恶性淋巴瘤常易被误诊, 例如以表浅淋巴结肿大为首发表现的恶性淋巴瘤患者, 有 70%~80% 在初诊时被诊断为淋巴结炎或淋巴结结核, 以致延误治疗 因之恶性淋巴瘤的鉴别诊断具有重要意义 恶性淋巴瘤应与以下疾病鉴别 : 1. 慢性淋巴结炎多有明显的感染灶, 且常为局灶性淋巴结肿大, 有疼痛及压痛, 一般不超过 2~3cm, 抗感染治疗后可缩小 临床上易误诊为恶性淋巴瘤的是有些儿童反复扁桃体炎发作, 因菌血症而致全身表浅淋巴结肿大, 用手触诊时, 扁桃体常较恶性淋巴瘤侵犯的扁桃体质地略软, 有时可挤出脓栓 这些儿童的淋巴结常因发热而肿大, 热退后又有缩小, 可存在多年而不发展 但这些都不能看作绝对的, 某些恶性淋巴瘤特别是 HD, 也可有周期性发热和淋巴结增大 缩小的历史, 所以应当全面考虑 由于很多人患足癣 腹股沟淋巴结肿大, 尤其是长期存在而无变化的扁平淋巴结, 多无重要意义 但无明显原因的双侧滑车上或颈部 锁骨上淋巴结肿大, 则应重视 虽不能肯定为恶性淋巴瘤, 至少标志着有全身性淋巴组织疾病, 应进一步检查确定性质 2. 巨大淋巴结增生 (giant lymph node hyperplasia) 为一种原因不明的淋巴结肿大, 主要侵犯胸腔, 以纵隔最多, 也可侵犯肺门与肺内 其他受侵的部位有颈部 腹膜后 盆腔 腋窝以及软组织 患者常以肿块为其体征, 位于胸腔者可出现压迫症状, 但常偶被发现 也有出现发热 贫血与血浆蛋白增高等全身症状的, 肿物切除后, 症状消失 结核 肺霉菌病等 仅根据 X 线检查有时很难与恶性淋巴瘤肺部病变相鉴别 Ga 扫描有时对诊断有帮助, 特别是对于放疗引起的肺纤维变与肺侵犯的鉴别方面有一定参考价值 3.HD 和 NHL 的病理和临床表现各有不同特点 ( 表 1) 但这些特点都是相对的, 只供临床参考
治疗 妊娠并发淋巴瘤的治疗是复杂的, 应个体化, 根据胎次 妊娠期病情危重程度及妊娠期限, 全面权衡利弊 放 化疗可使疾病控制在相当的阶段, 局部的病变可放疗, 而广泛淋巴受累则需要全身化疗 不论放疗还是化疗均给母体和胎儿带来不利的影响, 对母体来说, 可增加母体出血和易感染的危险性 ; 对胎儿则可引起胎儿畸形 流产 宫内生长迟缓 死胎等危险 ( 表 2)
1. 放射治疗适合早期患者, 进行全身淋巴结的照射, 疗程 6 周,5 年存活率为 84%, 半年以上放疗后可存活 10 年 2. 化学疗法以联合化疗效果最好, 可明显改善晚期病人的预后 国外报道用 MOPP 方案, 治疗 6 个疗程可使晚期病人的完全缓解率达到 80%,5 年无病存活率为 68% 3. 产科处理要点妊娠对本病的病程无明显影响, 但是在妊娠期间进行放疗和化疗可增加母体的感染和出血的危险, 引起胎儿畸形和死亡 因此, 妊娠早期应积极终止妊娠, 在妊娠中期和晚期可先试行低度或中等剂量的放射治疗, 待妊娠结束后再做正规的放射或化疗 分娩后预防出血和感染, 并注意产妇的全身情况, 给予一般支持疗法 预后 研究发现, 在淋巴瘤化疗使用的抗肿瘤药物中, 烷化剂, 如苯丁酸氮芥 环磷酰胺和氮芥, 显示早孕期接触的胎儿畸形风险为 13%, 以后则为 4% 抗代谢药, 如甲氨蝶呤, 在第 1 个 3 月接触对胎儿流产和畸形有最高的风险, 在此阶段应避免使用 抗生素抗肿瘤药如博莱霉素 阿霉素和柔红霉素, 尚未有报道对胎儿有不良影响 长春新碱类药物, 长春碱和长春新碱, 在动物中能导致胎儿畸形 综上所述对于妊娠合并淋巴瘤患者如要进行化疗, 在第 1 个 3 月化疗对胎儿风险最大, 在第 2 个和第 3 个 3 月进行化疗风险性有所减小 在选择抗肿瘤药物时, 叶酸拮抗剂应避免在早期妊娠使用 抗肿瘤药物对于存活儿童长期发育的影响, 目前尚不明确 在妊娠早期, 若病变限于或波及膈下, 胎儿
不能避开照射野者, 则应终止妊娠 如病变广泛 病情发展迅速者, 亦应考虑终止妊娠 在妊娠中 晚期, 且病变暂时不威胁生命时, 可允许继续妊娠 尤其是妊娠晚期可至胎儿存活分娩后再治疗 对于妊娠中晚期, 病变在 ⅠA 或 ⅡA 期, 而远离骨盆区域时, 可予低至中等剂量的放疗 由于放疗可能损伤性腺而引起不育, 放疗时应给予保护, 把性腺置于放射野之外 若需要放疗膈区淋巴结, 则应保护腹部 避免胎儿受到照射 目前研究尚无证据表明孕期所处的免疫状态使恶性肿瘤发生率增加 妊娠本身亦不改变淋巴瘤的病理过程, 也不使孕妇的自发流产率增高 淋巴瘤一般不通过胎盘屏障转移到胎儿, 罕有报道胎儿也患此病 妊娠与非妊娠淋巴瘤的 5 年及 15 年存活率无明显不同 ML 的预后与以下因素有关 :1 年龄 ;2 肿块大小 (>5cm);3 结外受累 ; 4 脾受累 ;5ESR;6B 症状 ;7 病变受累 3 个区域 ;8LDH 升高 ;9 分期 ; 10 病理类型等 由 23 个肿瘤中心组成的国际协作组分析了 5141 例晚期 HL 患者的预后因素, 结果表明 HL 的预后不良因素为 : 年龄 45 岁 男性 Ⅳ 期 血清蛋白 < 40g/L, 血红蛋白 <105g/L, 白细胞 15 10 /L, 淋巴细胞计数 <0.6 10 /L 或白细胞分类淋巴细胞 <0.08 1993 年 Shipp 等用多因素回归方法分析了 2031 例侵袭性 NHL 的预后, 形成了 NHL 的国际预后指数 (IPI), 近年来得到广泛重视和应用 ( 表 3) 预防
由于淋巴瘤病人的病因尚不十分明确, 所以预防的方法不外 :1 尽可能减 少感染, 避免接触放射线和其他有害物质, 尤其是对免疫功能有抑制作用的药 物 ;2 适当锻炼, 增强体质, 提高自身的抗病能力