套细胞淋巴瘤治疗药物 acalabrutinib 的药理作用与临床评价 段文琪 1, 曹国颖 2, 于源 3, 陈明辉 2 1, 李永林 (1 北京小汤山医院药学部, 北京 102211;2 北京医院药学部国家老年医学中心药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室, 北京 100730;3 北京怀柔医院药学部, 北京 101400) 摘要 Acalabrutinib 是一种高选择性布鲁顿酪氨酸激酶 (brutonstyrosinekinase,btk) 抑制剂,2017 年 10 月, 美国 FDA 批准其用于曾至少接受过 1 次化疗的套细胞淋巴瘤患者 本文对其药理作用 药代动力学 药物相互作用 临床评价 安全性及用法用量进行综述, 旨在为临床合理应用提供参考 关键词 acalabrutinib;btk 抑制剂 ; 套细胞淋巴瘤 ; 药理作用 ; 临床评价 中图分类号 文献标志码 文章编号 %!" ##$ Pharmacologicalandclinicalevaluationofacalabrutinibinthetreatmentofmantlecellymphoma DUANWen qi 1,CAOGuo ying 2,YUYuan 3,CHENMing hui 2,LIYong lin 1 (1!, & % & '# ( -.,# ( 102211, ;2!, & % & '# (.,# / '# &! " 0 1 $1+1",, ' '# ( 100730, ;3!, & % & '# (." ".,# ( 101400, ) Abstract!! ( # +! %!! &) -!./01 " " # *2 " % ( " "!! " " " " Keywords!! (! # +! # *2 布鲁顿酪氨酸激酶 (Brutonstyrosinekinase, BTK) 是 B 细胞表面受体 (Bcelantigenreceptor, BCR) 信号通路的关键分子, 调节正常 B 细胞增殖 分化 成熟与凋亡, 也与多种 B 细胞相关疾病紧密相关 BTK 在多种造血细胞, 如 B 细胞 肥大细胞 巨核细胞中表达, 既能激活细胞周期调控因子及分化因子, 进而控制 B 细胞的分化, 也可调节凋亡蛋白以影响 B 细胞的存活与增殖 有文献报道, 多种非霍奇金淋巴瘤, 如套细胞淋巴瘤 (mantlecellymphoma,mcl) 慢性淋巴细胞白血病 (chroniclymphocyticleukemia,cll) 中通常存在 BTK 的持续激活或传递异常 [1] 因此, 小分子 BTK 抑制剂对多种 B 细胞肿瘤疾病具有良好治疗前景 Acalabrutinib( 商品名 CALQUENCE) 是继第 1 代 BTK 抑制剂依鲁替尼后, 美国食品和药品管理局 (FDA) 加速评审的第 2 代 BTK 抑制剂, 于 2017 年 10 月 31 日批准上市 主要适应证为既往曾接受过至少 1 次治疗的 MCL 患者, 具有高选择性, 能下调 B 细胞受体信号通路, 抑制癌细胞增殖与扩散, 是目前治疗淋巴瘤的突破性新药 本文围绕药理作用 药动学 临床评价 安全性 药物相互作用 用法等方面具体阐述 本品化学结构式见图 1 [ 收稿日期 ]2018 03 12 [ 作者简介 ] 段文琪, 女, 药师 ; 研究方向 : 医院药学 ;Tel:18141925477;E mail:296757251@qq com [ 通讯作者 ] 曹国颖, 女, 主任药师 ; 研究方向 : 医院药学 ;Tel:(010)85133631;E mail:caogy_10@126 com 4
段文琪, 等 : 套细胞淋巴瘤治疗药物 acalabrutinib 的药理作用与临床评价 图 1 acalabrutinib 化学结构式 1 作用机制 BTK 属于一种 Tec(tyrosinekinaseexpresedin hepatocelularcarcinoma) 超家族激酶, 在 BCR 通路中发挥不可或缺的作用, 影响 B 细胞的增殖 成熟 分化 凋亡及迁移, 并传导信号至下游分子, 如 NF κb [2 3], 激活其信号通路, 促进 B 细胞增殖 黏附与侵袭, 影响多种淋巴瘤细胞存活 增殖, 最终聚集于血液 骨髓 淋巴组织中 BTK 突变导致进展性 X 连锁无丙种球蛋白血症 (XLA), 影响 B 细胞分化, 造成成熟 B 细胞减少或缺如, 最终导致恶性 B 细胞存活 增殖 迁移 在 MCL 或 CLL 患者 B 细胞中,BTK 表达量明显升高, 持续激活, 影响造血系统 [2] 因此, 开发阻断 BTK 的药物具有重要临床价值 Acalabrutinib 及其代谢产物 ACP 5862, 能高选择性的与 BTK 结构域中半胱氨酸残基 cys 481 区域共价连接, 抑制其酪氨酸残基 223 的自磷酸化, 不可逆的抑制 BTK 活性 [4], 并特异性阻断信号传导, 降低 ERK S6 磷酸化水平, 抑制 CLL 细胞增殖, 阻止肿瘤从 B 细胞向其他组织迁移, 促进肿瘤细胞凋亡, 明显降低脾脏内肿瘤体积, 增加鼠存活率 [5 7], 而对于 T 细胞中的 LCK 和 SRC 并无较大影响 [2] 另有研究报道,acalabrutinib 激活下游信号蛋白 CD86 和 CD69, 抑制 BTK 活性, 从而有效控制恶性 B 细胞增殖 存活 [8] 第 1 代 BTK 抑制剂依鲁替尼对于复发 难治的 MCL CLL 均有较好疗效, 但是其选择性低, 除了抑制 BTK 外, 还对其他激酶也存在不可逆作用, 如 Tec EGFR (epidermalgrowth factorreceptorki nase) Itk(interleukin 2inducibleTcelkinase) Txk(TcelXchromosomekinase), 因此导致一系列 3 级以上不良反应事件, 如房颤 (6% ~9%) 感染 (14% ~29%) 出血 (6%), 部分患者 (6%) 被迫终止用药 [9] 第 2 代 BTK 抑制剂 acalabrutinib 有效弥补了这一不足 相较于依鲁替尼, 本品同样链接 BTK 的 cys 481 区域, 仅改变 ERK S6 信号传导, 并不影响 EGFR ITK TXK, 对 BTK 呈现更高的选择性 [5,10], 严重不良反应事件发生概率明显降低, 拓宽了 BTK 抑制剂的临床应用范围 Acalabrutinib 对多种 B NHL 动物模型均有较好疗效 [2,11] Acalabrutinib 可有效抑制犬 B 淋巴细胞株 CLBL1 中 BTK 活性及下游信号因子, 进而影响该细胞株增殖 [12] ; 此外, 本品对于多种实体肿瘤如转移性胰腺癌 膀胱上皮癌也有较好疗效 [10] 文献报道, 预处理 acalabrutinib 后, 淋巴瘤细胞对 BCL 2 敏感性显著升高, 同时明显提高肿瘤细胞对 veneto clax(bcl 2 抑制剂 ) 的敏感性, 激活线粒体凋亡通路 [13] 另有研究表明, 与单药治疗相比, 联合应用 acalabrutinib 与 idelalisib( 磷脂酰肌醇 3 激酶抑制剂 ), 显著降低外周血与脾脏内的肿瘤标记物水平, 抑制 NF κb 信号通路, 激活 BCL xl 与 MCL -1 等促凋亡因子, 减少肿瘤增殖, 提高存活率 [14] 2 药代动力学分别在健康受试者及 MCL 患者中进行了本品药代动力学研究 在 75~250mg 范围内,acalabruti nib 的血药浓度与剂量线性相关 药时曲线下面积 (AUC) 为 1111ng h ml -1, 达峰浓度 (C max ) 为 323ng ml -1, 达峰时间 (t max ) 0 5~1h 对于 cys 481 半抑制浓度 (IC 50 ) 明显低于依鲁替尼, 显著提高对 BTK 特异性 [2] Acalabrutinib 口服生物利用度 25%, 达峰时间 (t max )0 75h 口服后迅速吸收, 本品半衰期 (t 1/2 ) 0 9h, 清除率 (CL)159L h -1, 虽然半衰期较短, 但本品与 BTK 共价 不可逆的结合, 对 BTK 的抑制作用仍可持续 12h 健康受试者试验表明, 高脂 高卡路里饮食并不影响该药的生物利用度, 却显著降低 C max 至 73%,t max 延迟 1~2h 本品血浆蛋白结合率 97 5%, 体外血液 血浆浓度比为 0 7, 稳态表观分布容积均数 (Vs) 约 34L 本品在肝脏中主要经 CYP3A 酶代谢, 随后与谷胱甘肽结合 酰胺水解 主要活性代谢产物 ACP 5862 同样具有抑制 BTK 活性 5
作用, 但其作用强度仅为 acalabrutinib 一半 本品代谢后主要经粪便排泄 (84%), 少量经肾脏排泄 (12%), 其中未代谢的原形药物 <1% 年龄 (42~90 岁 ) 与性别不影响全身清除率, 轻度肾功能不全对本品排泄无明显影响, 肌酐清除率 >30mL min -1 1 73m -2 对药物消除无影响, 严重肾功能不全 ( 肌酐清除率 <29mL min -1 1 73m -2 ) 或透析患者无试验数据 无肝功能损伤患者试验数据 3 临床评价该药 Ⅱ 期临床试验 (LY 004 试验 ) 包括 124 例既往曾接受过 1 次及以上治疗的 MCL 患者, 中位年龄 68 岁, 所有患者基线美国东部肿瘤协作组 (easterncooperativeoncologygroup,ecog) 体能状况评分标准均 <2 级 既往治疗方案包括造血干细胞移植 (18%) CHOP 方案治疗 (52%) ARA C ( 阿糖胞苷 ) (34%), 既往治疗对 24% 患者已无效 73% 患者存在结外受累, 包括骨髓 消化道 肺部等 受试者口服本品, 每次 100mg, 每 12 小时 1 次, 每个疗程 28d, 直至疾病恶化或出现严重不良反应 每 2 个疗程后 CT 评估及每 3 个疗程后 PET CT 评估疾病情况, 根据 NHL 修订的国际工作组 (IWG) 制定标准评估本品临床有效性 本品具有较好耐受性,7 例患者出现严重不良反应而被迫停药 ; 给药 7d 后, 部分患者出现淋巴细胞再分布性增多伴淋巴结减少症状,5 6 周达峰, 绝大部分 (79%) 可逐渐缓解 总反应率 (ORR) 81% (100 例患者 ), 完全缓解 (CR) 为 40%, 部分缓解 (PR)41% 平均随访 15 2 个月发现, 中位最佳反应时间 (DoR)1 9 个月,111 例患者淋巴结变小, 中位缓解时间 12 个月, 平均无进展生存率 (PFS)72%,12 个月生存率为 87% 其中 27 例死亡患者中,22 例由于疾病进展 ( 其中 5 例停药超 30d);1 例主动脉狭窄死亡,2 例因继发性急性髓性白血病死亡, 这 3 例患者停药均已超 60d; 另 2 例无明显诱因死亡, 已超 100d 未服用本药 [10,15] 另一项多中心 非盲的 Ⅱ 期临床试验纳入了 61 例至少接受过 1 次化疗的复发难治 CLL 患者, 平均年龄 62 岁,31% 的患者伴 17p,75% 的患者存在免疫球蛋白重链可变区 (IgVH) 突变,ECOG 体能状况评分均 <2 级, 肌酐与胆红素在正常上线 1 5 倍以下, 谷丙转氨酶正常上线 3 倍以下, 无活动性感染 61 例受试者分为剂量滴定组 (33 例 ) 及扩增组 (28 例 ) 剂量滴定组分别给予本品 100 175 250 400mg, 口服, 每日 1 次, 扩增组则给予本品 100mg, 口服, 每日 2 次 总体而言, 本品耐受性良好, 无毒性反应发生 ORR 高达 95%, 其中,PR85%,10% 患者伴淋巴细胞增多症状的部分缓解,5% 患者疾病稳定 (SD) 14 3 个月随访发现,98% 患者淋巴结减少,61% 患者于开始治疗时由于淋巴细胞的再分布而出现一过性淋巴细胞增多, 部分患者出现血红蛋白 血小板计数或中性粒细胞百分比降低等血液学毒性,90% 患者平均 PFS 为 18 个月,18 例伴 17p 患者全部达 PR;4 例此前接受过 idelalisib 治疗的患者均达 PR;29 例患 Richter 综合征患者的 ORR 为 38%,CR 为 14%, PR 为 24%;1 例患者疾病进展 (16 个月 );1 例因肺炎死亡 (13 个月 ), 无 Richter 综合征转变 [16] 已完成的一项 Ⅰ /Ⅱ 期临床试验纳入 132 例难治复发 CLL 患者, 其中 2 例患者为既往曾接受过至少两种方案治疗的小淋巴细胞淋巴瘤 Ⅰ 期试验中患者口服本品 100~400mg( 每日 1 次 ) 或口服 100 ~200mg( 每 12 小时 1 次 ), 一个疗程为 28d;Ⅱ 期试验患者口服本品 100mg( 每 12 小时 1 次 ) 平均 19 8 个月随访发现,ORR 高达 93%, 其中 CR 为 2%,PR 为 83%, 伴淋巴细胞增多性部分缓解 8%,3 例患者 SD,1 例患者病情进展 [10] 另一项 Ⅰ /Ⅱ 临床试验主要针对采用本品作为初始治疗的 74 例 CLL 患者, 患者仅口服本品 100mg, 每 12 小时 1 次 平均 11 个月随访发现, 中位反应时间 2 个月,ORR 高达 96%, 其中 PR 为 86%,10% 伴淋巴细胞增多症状的部分缓解,SD 为 4% [10] 几项相关的 Ⅲ 期临床试验正在进行 :acalabruti nib 与 obinutuzumab 药物临床有效性比较 ; 针对依鲁替尼不耐受患者, 应用 acalabrutinib 后的安全性评估 ; 比较依鲁替尼和 acalabrutinib 对难治复发或 11q /17p CLL 患者有效性及安全性 [17] [18] 4 用法用量 Acalabrutinib 为口服胶囊, 说明书推荐每次 100 mg, 每 12 小时 1 次, 直至疾病恶化或出现严重不良反应 伴水整粒吞服, 不应掰开 打碎 咀嚼 如果漏服超过 3h, 不再服用该次药物, 下次按正 6
段文琪, 等 : 套细胞淋巴瘤治疗药物 acalabrutinib 的药理作用与临床评价 常剂量 时间服用 发生 3 级不良反应事件, 包括非血液学毒性及伴感染发热的中性粒细胞减少症, 立即停止治疗, 如毒性症状缓解至 1 级或消失, 可改为每次 100mg, 每日 1 次或恢复至最初治疗剂量 ; 若出现 4 级不良反应直接停药 5 安全性 本品最常见的不良反应为贫血 头痛 腹泻 瘀伤 肌痛 疲劳 血小板减少 中性粒细胞降低, 部分患者出现感染 其次为肿瘤 房颤 LY 004 试验中,124 例接受本品治疗的 MCL 患者中, 最常见的不良事件 (1 级 ) 为头痛 (25%) 疲劳 (20%) 瘀伤 (19%) 肌痛 (15%) 腹泻 (16%);3 级以上最常见不良事件为中性粒细胞减少 (15%) 血小板降低 (12%) 血红蛋白减低 (10%) [13] 另一组 61 例 CLL 患者数据显示, 本品最常见不良事件分别为头痛 (43%) 腹泻 (39%) 体重增加 (26%) 发热 (23%) 上呼吸道感染 (23%), 主要为 2 级以下不良反应, 无出血 房颤不良反应发生 [16,19] 另有报道,59 例服用本品的健康受试者中,27% 出现 1 级或 2 级不良事件, 无严重不良事件发生 [8] 妊娠期妇女应避免使用本品 本品对哺乳期影响尚不明确, 建议停药至少 2 周后再哺乳喂养 与第 1 代药物依鲁替尼相比, 本品高选择性阻断 BTK, 而对 Src 超家族 Tec EGFR 作用较小, 这降低了出血 皮疹 严重腹泻的发生几率 [7,20 21] [18] 6 药物相互作用 本品经 CYP3A4 酶代谢, 与多种药物存在相互作用 与强效 中效 CYP3A4 抑制剂 ( 如红霉素 环丙沙星 ) 同服,acalabrutinib 血浆药物浓度显著增加, 不良反应发生率也随之增加 应避免与强效 CYP3A4 抑制剂药物同服 ; 或短期应用 CYP3A4 抑制剂时, 暂停服用本品 同服中效 CYP3A4 抑制剂时, acalabrutinib 应减少为每次 100mg, 每日 1 次 同样还应避免与 CYP3A4 诱导剂 ( 如利福平 苯妥英钠 ) 同时服用, 如必须合用, 本品剂量应增加 1 倍 ; 此外, 本品还应尽量避免与质子泵抑制剂同服 ; 如需合用 H 2 受体拮抗剂和抗酸药时, 需间隔 2h 服用 7 小结 Acalabrutinib 作为一种新上市的第 2 代 BTK 抑 制剂, 丰富了 B NHL 患者的治疗方案 本品高选择性抑制 BTK, 影响 BCR 信号通路, 有效抑制肿瘤增殖及进展 相较于依鲁替尼, 对 BTK 选择性高, 显著降低严重不良反应发生率, 如房颤及血小板减少症导致的出血 作为新型抗肿瘤药物, 更多 Ⅲ 期临床研究正在进行中, 其上市后的疗效和安全性有待进一步评价 参考文献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