第 3 章 药物效应动力学 Pharmacodynamics
第一节药物的基本作用 药物作用 药理效应 药物作用两重性 对症治疗 对因治疗 不良反应等
一 药物作用与药理效应 (drug action and pharmacological effect) 肾上腺素激动血管平滑肌 α 受体 ( 作用 ) 血管平滑肌收缩 血压上升 ( 效应 )
药理效应 : 机体器官原有功能水平的改变, 兴奋 excitation/ 抑制 inhibition 凝血药 利尿剂 强心甙 加强凝血过程 减弱抗凝系统 抑制肾小管 H 2 O Na + 重吸收
特异性 选择性 specificity selectivity 阿托品抗 M 受体作用 选择性不高, 副作用多
二 治疗效果 (Therapeutic effect) 治疗作用 对因治疗 (etiological treatment) 对症治疗 (symptomatic treatment)
三 不良反应 (Adverse reaction) ( 一 ) 副作用 (side reaction) 选择性低, 治疗剂量, 固有作用, 可预料, 随用药目的而改变 ( 二 ) 毒性 (toxic reaction) 用量大, 可预知, 应避免 急性毒性 CVS CNS R 慢性毒性肝 肾 骨髓 内分泌 特殊毒性三致 : 致癌 致畸 致突变
1953 年瑞士 Ciba 药厂首次合成了反应停, 初步实验表明其无确定疗效, 停止了此药的研发 而联邦德国 Chemie Gruenenthal 制药公司发现对孕妇早孕呕吐疗效极佳, 反应停便成了 孕妇的理想选择 但有报道称猴子在怀孕第 23 到 31 天内服用反应停 会导致胎儿出生缺陷, 美国 FDA 反对将反应停引入美国市场, 没有批准在美国使用, 要求对其进行更深入临床研究 西欧国家使用出现 1200 多个海豹样胎儿, 他们缺臂少腿, 手足直接与身体相连
( 三 ) 后遗效应 (residual effect) 血浓阈浓度以下, 残存药理效应 ( 四 ) 停药反应 (withdrawal reaction) 突停, 原有疾病 ( 症状 ) 加剧 ( 五 ) 变态反应 (allergic reaction) 特点 : 免疫反应半抗原致敏物 : 药物代谢产物杂质与剂量无关与药物原有效应无关药理性拮抗药无效
( 六 ) 特异质 特点 : 非免疫反应高敏体质 与剂量有关 症状与药物固有作用有关 药理性拮抗药有效
第二节 药物剂量与效应关系 (Dose-effect relationship) 什么是量效关系? 如何反映量效关系? 从量效曲线上应掌握的药理学基本概念
一 剂量 - 效应关系 (dose-effect relationship) 量效曲线 (dose-response curve) 量反应 (graded response) 质反应 (quantal response) 8 9 0 E( 100 %) 50 0 EC 50 34 100 E(%) 17 50 Emax 0 p logc 0 14 28 42 0.1 1D 2 10 3 0 10 20 30 0 3 6 9 121518212427303336394245485154576063666972757881848790
E(%) 34 00 Emax = efficacy 二 量效曲线中的 特定位点 : 0 0 slope 17 50%Emax 0 potency logec logc 50 0c 7 14 21 28 35 42 49 min 最小有效量 (minimal effective dose) 最大效应 (maximal effect, E max, 效能,efficacy) 半最大效应浓度 (concentration for 50% of maximal effect, EC 50 ) 效价强度 (potency)
三 效价强度和效能的比较
最小致死量最小有效量无效量常用治疗量中毒量致死量极剂量最小中毒量量四 剂量概念
五 药物的安全性评价半数有效量 (median effective dose, ED 50 ) 半数致死量 (median lethal dose, LD 50 )
安全范围 (margin of safety): ED 95 ~ TD 5 间距 治疗指数 (therapeutic index): TI=LD 50 /ED 50 可靠安全系数 (certain safety factor): CSF=LD 1 /ED 99
安全性评价指标 1. 治疗指数 (Therapeutic Index, TI) =LD 50 /ED 50 2. 安全范围 ED 95 ~ LD 5 之间的距离 95% 有效量 5% 致死量
第三节药物与受体 受体 (receptor theory) 是现代生物学和医学中极为重要的理论, 有 130 多年历史, 相当长时期内几乎只有药理学家发展和应用受体学说来解释药物作用机制 1878 年,J. N. Langley(1852~1926) 根据阿托品和毛果芸香碱对猫唾液流出的相互拮抗实验时提出受体概念, 将与药物有亲和力的体内接受物质称为受体 1913 年,Paul Ehrlich(1847~1915) 进一步指出药理作用是由于药物与机体特异接受位点的相互作用产生的, 但没有将受体与免疫学上的抗体区分开来 受体 的应用及其概念推广应归功于 Clark 和 Schcild(1957), 他们用数学方法论述了药物与受体的相互作相互作用, 提
出药物效应大小与其占领受体数目成正比 所有受体都被占领, 结合型受体达 100% 时, 产生最大效应 (E max ) 这为受体学说打下了基础, 将药理学从定性推到了定量研究的科学水平 但占领学说不能解释同样与一定量受体结合, 各活性物质作用强弱不等, 甚至有的不产生效应 1945 年,Ariens 引出 内在活性 概念, 说明每种活性物质所产生的最大效应还取决于分子本身的性质 现代科学技术发展表明受体不仅是解释药物作用一个概念, 更是一个客观存在的实体, 已能分离提纯受体并确定其化学结构, 一些受体分离后被镶嵌在人工膜上, 也有类似原来的生物活性 在没有某些受体的卵细胞上注入相应受体的 mrna 后可诱导产生这些受体
一 受体的概念受体 (receptor) 配体 (ligand) a) 内源性 : 激素 神经递质 血管活性物质 b) 外源性 激动药 (agonist): 激活受体的配体拮抗药 (antagonist): 阻断受体活性配体
二 受体的特性特异性 (specificity) 灵敏性 (sensitivity) 饱和性 (saturability) 可逆性 (reversibility) 多样性 (multiple-variation)
三 受体与药物的相互作用 D+R DR E K D = [D][R] [DR] [R T ]=[R]+[DR] 代入 K D = [D]( [R T ]- [DR]) [DR]
E [DR] [D] = = E max [R T ] K D + [D] [D] = 0 E = 0 [D]>>> K D E=E max [DR] [R T ] =50% EC50 K D = [D]
KD : 平衡解离常数, 反映药物与受体亲和 力 (affinity, 单位 : 浓度单位 mol/l),kd 越大, 药物与受体亲和力越小 ( 反比 ) pd 2 : 药物与受体亲和 % Maximal increase in beating rate 100 50 0-10.5-10 -9.5 EC 50, K D, 5 10-9 pd 2 =8.3 Iso Iso+Pro -9-8.5-8 -7.5-7 -6.5-6 -5.5-5 -4.5-8.3 Isoprenaline(log mol/l) 力指数,pD 2 =-logk D
内在活性 (intrinsic activity): 0 α 1 E [DR] = α E max [R T ] 药物与受体的亲和力及其内在活性对量效曲线的影响
四 作用于受体的药物分类激动药 (agonist): α>0 完全激动药 (full agonist): α=1 部分激动药 (partial agonist):α<1 拮抗药 (antagonist) α=0 竞争性拮抗药 (competitive antagonist): 拮抗参数 : pa 2 非竞争性拮抗药 (noncompetitive antagonist)
竞争性拮抗药和激动药合用 : E max 不变 量效曲线右移
非竞争性拮抗药和激动药合用 : E max 下降 量效曲线右移
五 受体理论的演变占领学说修正 : 内在活性, 储备受体二态模型解释药物分类新概念 : 反向激动药 二态模型 Ri Ra D Ri D Ra
六 受体类型 G- 蛋白偶联受体配体门控离子通道受体酪氨酸激酶受体细胞内受体其他酶类受体
Receptors as Enzymes Ion Channels G Protein-Coupled receptor systems G Protein-Coupled Receptor α β γ Effector Transcription Factors Cytosolic Receptors GTP GDP
七 细胞内信号转导第一信使第二信使环磷腺苷 ( camp) 环磷鸟苷 (cgmp) 肌醇磷脂 (phosphatidyl inositol): 肌醇磷脂代谢产物 (IP 3 DAG) 钙离子 (calcium ion)
八 受体的调节受体脱敏 (receptor desensitization) 下调 (down regulation) 受体增敏 (receptor hypersensitization) 上调 (up regulation)