肾癌靶向药物 不良反应的管理探讨 L.CN.MKT.SM.01.2017.0989
目 录 靶向药物治疗肾癌的现状 肾癌靶向药物的不良反应 靶向药物治疗肾癌不良反应的管理
2012 全球癌症统计, 根据性别和经济发展水平估计新发癌症病例和 死亡人数中男性群体肾癌发病率已跃居新发癌症第 9 位, 发达国家 发病率列居第 6 位 CA Cancer J Clin. 2015 Mar;65(2)87-108. World J Urol. 2016 Jun 9.Systemic therapy in metastatic renal cell carcinoma.
索拉非尼开启了晚期肾癌的靶向治May 2016 乐伐替尼 Lenvatinib+EVE 晚期肾癌的治疗 : 十年变迁 上市时间中文名称药物 细胞因子 IFN- IL-2 Dec 2005 索拉非尼 Sorafenib Jul 2006 舒尼替尼 Sunitinib May 2007 替西罗莫司 Temsirolimus Mar 2009 依维莫司 Everolimus Jul 2009 贝伐珠单抗 Avastin (+ IFN) Oct 2009 培唑帕尼 Pazopanib Jan 2012 阿昔替尼 Axitinib Dec 2015 Nivolumab Apri 2016 Cabozantinib 疗 中国新药杂志, 2015(10):1081-1090 full prescribing information for Temsirolimus
靶向药物一线治疗生存获益达 29.3 个月 COMPARZ 1 TIVO 1 2* 舒尼替尼培唑帕尼索拉非尼 Tivozanib 患者数 553 557 257 260 mpfs( 月 ) 9.5 8.4 9.1 11.9 mos( 月 ) 29.3 28.4 29.3 28.8 * 研究中一线治疗患者比例 70% 1.Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2013 Aug 22;369(8):722-31. 2. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2013 Oct 20;31(30):3791-9. 备注 : 不应直接比较不同研究药物的疗效, 表格仅供参考
靶向药物治疗肾癌须兼顾疗效与安全 抗肿瘤药物研发因患者生存期短, 需求急, 故在疗效确定的情况下患者承担比常规药物更大的风险, 但不可一味追求疗效而忽视药物安全性 靶向药物治疗肾癌, 对于不良反应的管理非常重要 减少因为不良反应而中断治疗的比例, 更有益患者的生存获益与生命质量的提高 Efficacy Safety 石远凯. 中国新药杂志, 2014(3)313-316. Semin Oncol. 2013 Aug;40(4):499-510.
目 录 靶向药物治疗肾癌的现状 靶向治疗肾癌药物不良反应现状 靶向药物治疗肾癌不良反应的管理
靶向药物的安全性对比 安全性是影响患者治疗时间的最重要因素 不同靶向药物的不良反应各有特点, 这也是针对不同的患者人群确定治疗方案的关键考虑因素各靶向治疗药物的常见 AE( 所有级别, %) * 索拉非尼 1 舒尼替尼 2 依维莫司 3 阿昔替尼 4 培唑帕尼 5 手足皮肤反应 30 29 5 27 6 腹泻 43 66 30 55 52 恶心 23 58 26 32 26 疲乏 37 62 31 39 19 无力 26 33 21 14 呕吐 16 39 20 24 21 淋巴细胞减少 23 68 51 33 31 中性粒细胞减少 18 77 14 34 血小板减少 12 68 23 15 32 甲状腺功能减退 8 常见 (1-10) 19 7 左心室射血分数下降或心衰 1.9 27 1 2 15 肝毒性 3XALT 增加 <1 18 * 非常常见 :AE 发生频率 1/10; 1. US PI Nexavar, Nov 2013. 2. US PI sunitinib Nov 2013. 3. US PI Afinitor Feb 2016. 4.US PI Inlyta. July 2014. 5. US PI Votrient May 2016.
TARGET 研究索拉非尼 1/2 级不良反应发生率 索拉非尼治疗中出现的不良事件主要为 1 或 2 级 最常见的不良事件是腹泻, 皮疹, 乏力, 手足皮肤反应 15% 的患者出现的 AE(%)* 安慰剂 (n = 451) 索拉非尼 (n = 451) 各级别 3/4 级各级别 3/4 级 腹泻 13 1 43 2 皮疹 / 脱皮 16 < 1 40 1 乏力 28 4 37 5 手足皮肤反应 7 0 30 6 脱发 3 0 27 < 1 恶心 19 1 23 < 1 瘙痒 6 0 19 < 1 高血压 2 < 1 17 4 厌食 13 1 16 < 1 呕吐 12 1 16 1 便秘 11 1 15 1 Escudier et al. N Engl J Med 2007;356:125 34. *NCI-CTC( 第 3 版 )
TARGET 长期随访结果 : 索拉非尼 3/4 级不良事件发生率 TARGET 研究 : 治疗时间大于 1 年的患者, 3/4 级不良反应发生率未增加 TARGET 1 索拉非尼 (n = 451) TARGET > 1 年 2 索拉非尼 (n = 169) HFSR 6% 7% 皮疹 / 脱皮 1% 乏力 5% 2% 血红蛋白水平下降 3% 高血压 4% 6% 腹泻 2% 2% 厌食 < 1% 恶心 < 1% 呕吐 1% 体重减轻 < 1% 2% 呼吸困难 4% 脱发 < 1% 1.Escudier et al. N Engl J Med 2007;356:125 34. 2. Hutson et al. ASCO 2009;e16057.
舒尼替尼常见不良事件发生率 一项大规模 单中心, 回顾性研究开展, 其中分别接受索拉非尼 (169 例 ) 与舒尼替尼 (165 例 ) 治疗 旨在评估中国患者中索拉非尼与舒尼替尼作为 mrcc 一线治疗的疗效与安全性 80 60 40 20 P=0.0008 25.44 索拉非尼 vs 舒尼替尼 3 级不良事件发生率 (%) P<0.0001 42.77 43.98 18.34 P<0.0001 39.05 65.06 索拉非尼 舒尼替尼 0 非血液系统血液系统所有 AE 注 :AE 为不良事件 Oncotarget. 2016 May 10; 7(19) 27044 27054.
舒尼替尼严重不良事件 骨髓抑制 其中舒尼替尼血液系统不良反应主要表现为骨髓抑制, 主要表现为中性粒细胞减少症 舒尼替尼索拉非尼 P 值血液系统所有级别 3 级所有级别 3 级所有级别 3 级 血小板减少症 99 (59.64) 33 (19.88) 27 (15.98) 2 (1.18) <0.0001 <0.0001 中性白血球减少症 88 (53.01) 20 (12.05) 30 (17.75 8 (4.73) <0.0001 0.0156 淋巴球减少症 68 (40.96) 16 (9.64) 40 (23.67) 17(10.06) 0.0007 0.8972 贫血症 58 (34.94) 16 (9.64) 14 (8.28) 5 (2.96) <0.0001 0.0117 Oncotarget. 2016 May 10; 7(19) 27044 27054.
培唑帕尼肝毒性表现明显 在新药临床试验中, 肝毒性表现为血清转氨酶 (ALT AST) 胆红素的升高 研究显示 18% 接受培唑帕尼治疗的患者的 ALT>3XULN,4% 的患者 ALT>10XULN 生化检查 因素 所有级别 (%) 培唑帕尼 (n=290) 3 级 (%) 4 级 (%) 所有级别 (%) 安慰剂 (n=150) 3 级 (%) ALT 增加 55 10 2 22 1 0 AST 增加 53 7 <1 19 <1 0 血糖升高 41 <1 0 33 1 0 总胆红素升高 36 3 <1 10 1 <1 磷减少 34 4 0 11 0 0 钠减少 31 4 1 24 4 0 镁含量下降 26 <1 1 14 0 0 血糖下降 17 0 <1 3 0 0 4 级 (%) US PI Votrient May 2016
COMPARZ 研究中培唑帕尼 ALT 及胆红素显著升高 COMPARZ 研究 : 比较晚期 / 转移性肾细胞癌患者接受口服培唑帕与舒尼替尼 培唑帕尼患者组 ALT 胆红素显著升高 常见的实验室检查异常发生率 ( 2 周 /4 周 ) AST 增加 ALT 增加高血糖低磷酸盐血症胆红素升高低钠血症低白蛋白血症肌酐增加白细胞减少症血小板减少 ( 症 ) 淋巴细胞减 ( 症 ) 中性白血球减少症贫血症 患者比例 *: 舒尼替尼的相对危险度显著高于培唑帕尼 : 培唑帕尼的相对危险度显著高于舒尼替尼 Drugs. 2014 Jul;74(10)1111-25.
FDA 黑框警告 : 肝毒性 FDA 黑框警告 : 靶向药物的严重不良反应 舒尼替尼肝毒性 : 在临床试验和上市后观察到严重肝毒性并有致死可能, 据报道已有死亡事件发生 培唑帕尼肝毒性 : 在临床研究中曾观察到严重和致死性肝毒性 ; 监察肝功能, 建议中断 降低或停止给药 1.Nat Rev Clin Oncol. 2016 Apr;13(4)209-27. 2. sunitinib malate -FULL PRESCRIBING INFORMATION 3.pazopanib -FULL PRESCRIBING INFORMATION
阿昔替尼不良事件发生率 阿昔替尼常见不良事件主要以腹泻 高血压 疲劳为主 60 50 40 55 阿昔替尼所有级别 & 3 级不良反应发生率 (%) 40 39 所有级别 3 级 30 27 20 10 11 16 11 5 0 腹泻高血压疲劳食欲下降 Expert Opin Drug Saf. 2014 Apr;13(4)497-510.
mtor 通路抑制剂常见的不良事件发生情况 药品名 不良事件 所有级别 30% 替西罗莫司 依维莫司 哮喘皮疹恶心厌食 口腔炎感染虚弱疲劳腹泻咳嗽 51% 47% 37% 32% 44% 37% 33% 31% 30% 30% 不良事件 无力呼吸困难感染疼痛 感染呼吸困难疲劳 3/4 级 5% 11% 9% 5% 5% 10% 7% 5% oncologist. 2011 Feb; 16(Suppl 2) 32 44.
肾癌靶向药物不良反应谱不同 毒性 ( 所有级别 %) 舒尼替尼 索拉非尼 培唑帕尼 阿昔替尼 依维莫司 替西罗莫司 疲劳 ++ ++ ++ ++ ++ ++ 食欲不振 ++ + ++ ++ ++ + 感染 + NR - - ++ ++ 发音困难 _ - - ++ - - 恶心 ++ ++ ++ ++ ++ ++ 呕吐 ++ ++ ++ ++ ++ ++ 腹泻 ++ ++ ++ ++ ++ ++ 口腔炎 ++ ++ + ++ ++ ++ 皮疹 ++ ++ + ++ ++ - 手足综合征 ++ ++ + ++ - - 高血压 ++ ++ ++ ++ - - 呼吸困难 + + - - ++ ++ 肺炎 - - - - + - 贫血症 ++ + +- ++ +++ ++ 嗜中性白血球减少症 ++ + + + ++ + 血小板减少 ( 症 ) ++ + + ++ ++ ++ 高血糖症 - - - - +++ ++ 血胆脂醇过多 - - - - +++ ++ 高甘油三酯血症 - - - - +++ ++ 高胆红素血 -* - ++* - + - 高肌酸血 + - + ++ ++ ++ AST 升高 + + ++* + ++ + ALT 升高 + + ++* + ++ + 甲状腺机能减退 ++ + + - - - 不良反应发生率,NR : 无报道 ; +:1% 10%; ++:>10%; +++:>50%; - : 无报道或是 <1%; *: 肝毒性 FDA 黑框警告 Semin Oncol. 2013 Aug;40(4):499-510
目 录 靶向药物治疗肾癌的现状 靶向治疗肾癌药物不良反应现状 靶向药物治疗肾癌不良反应的管理
晚期肾癌靶向治疗相关 AE 的管理 优化治疗增加获益 快速识别积极管理 AE 是优化治疗潜在获益的关键 2-6 积极管理 积极管理可避免剂量下调或中断而影响治疗疗效 1 积极管理改善患者生活质量, 增加治疗依从性 早期 识别 患者教育 : 建议患者尽早报告 AE 3,4 1.Hutson TE,et al. Eur J Cancer. 2010 Sep;46(13):2432-40. 2. Porta et al. Clin Exp Med 2007;7:127 34. 3. Wood Commun Oncol 2006;3:558 562. 4. Robert et al. Lancet Oncol 2005;6:491 500. 5. Autier et al. Arch Dermatol 2008;144:886 92. 6. Lacouture et al. The Oncologist 2008;13:1001 11.
靶向药物治疗肾癌的不良反应管理原则 (1) HFSR 的管理可以包括局部治疗, 症状缓解, 暂时治疗中断或剂量调整 在严重或持续的情况下, 永久治疗可能需要停止, 以索拉非尼为例 HFSR 1 级别 : 可用脲或含水杨酸的剥脱剂去除角质化, 类固醇治疗局部炎症区 HFSR 2 级别 : 索拉非尼剂量减少至每日 400mg, 该剂量维持最少 7 天 ( 最长 28 天 ); 在剂量减少后未降至 0 或 1 级, 治疗应该中断至少 7 天, 直到降至为 0 级或 1 级 ; 当剂量中断后恢复治疗时, 剂量为每日 400mg; 如果维持在 0 级或 1 级 7 天以上, 剂量可增加至全剂量 HFSR 3 级别 : 中断治疗至少 7 天, 结合症状, 直到不良反应恢复到 0 级或 1 级 ; 当恢复治疗时, 剂量应减少一个剂量水平 ( 即每日 400mg); 如果症状在 0 级或 1 级持续 7 天以上, 治疗可增加一个剂量水平 ; 第三次出现 3 级症状时, 应停止使用索拉菲尼 J Natl Cancer Inst. 2012 Jan 18;104(2)93-113.
靶向药物治疗肾癌的不良反应管理原则 (2) 高血压管理原则 血压监测控制目标药物控制患者教育 1 基线测血压 治疗期间控制在 140/90 mmhg 以下,65 岁或以上老年患者可适当放宽标准, 收缩压控制在 150 mmhg 以内即可 最好选用 ACEI 或 ARB 类药物, 如患者合并有基础高血压, 可以考虑 ACEI/ARB 类药物联合利尿剂 告知血压升高风险, 血压监测和记录 2 有高血压史者密切监测血压变化 治疗期间若收缩压 >200 mmhg 或舒张压 >110 mmhg 时立即停药 避免应用 CYP3A4 代谢通路的钙离子拮抗剂, 以免与 TKI 类药物间相互作用 可能有头痛 头晕眼花 心悸或晕厥, 也可能没有症状 3 治疗期间常规监测血压 服用靶向药物期间患者应告知医生同时使用的其他药物 4 建议患者在家中监测血压 中国癌症杂志, 2015(8):561-565
靶向药物治疗肾癌的不良反应管理原则 (3) 不良反应 管理原则 甲状腺功能减退基线筛查在基线时对所有患者进行甲状腺功能检查 (TSH/fT4/fT3) 定期复查 症状鉴别 出现甲状腺功能减退后的处理 每个周期治疗开始前和结束时行甲状腺功能检查 注意鉴别乏力等甲状腺功能减退早期可见的一般症状 1. 采用甲状腺激素替代治疗 2. 咨询内分泌医生 3. 对激素替代治疗有效的患者无需调整舒尼替尼剂量 中性粒细胞减少症的处理原则 ( 舒尼替尼为例 ) 注意监测和报告感染征象 ( 如体温 >38 ) 3 度中性粒细胞减少无需减少靶向药物用量 3~4 度中性粒细胞减少伴发热或感染应停药, 直至中性粒细胞减少恢复至 1 度以下或基线水平, 随后剂量减少 12.5mg 后重新开始治疗 若白细胞减少 2 度及以上给予升白药物, 皮下注射, 每天 1 次, 直至白细胞升至正常 肝毒性 减少并发症的风险, 避免与其他肝毒性药物组合 一旦出现 3 级不良事件应停止药物的使用, 通过实验室评价患者肝功能密切监测并根据经验治疗和支持治疗选择最合理的管理方法 由于中国 HBV 感染率较高, 在使用靶向药物治疗前建议进行 HBV 检测和评估肝炎的严重程度, 并在治疗期间密切监测病毒数量 化疗前可预防应用拉米夫定 恩替卡韦等抗乙肝病毒药物, 降低 HBV 再激活和急性肝炎的发生率 国内大量的酒精肝和脂肪肝患者, 也需要采取相关干预对 中国癌症杂志, 2015(8):561-565
总 结 肾癌的发病率逐年增长, 靶向治疗已经是晚期肾癌的主要手段, 患者生存有了很大的提高 肾癌靶向药物的不良反应谱存在差异性, 需要对于不良反应的管理予以重视 通过适当的干预减轻药物不良反应, 预防 识别和积极处理, 避免因不必要的减量或停药而影响疗效是不良反应的关键原则
谢谢!