HIT 的诊断断与治疗 天津市海河医医院天津市呼吸病研研究所 吴 琦
肝素发展史 1933 年 提取 年 : 牛肺 1916 年 : Jay McLean 发现心磷脂和肝磷脂有明显的抗凝血作用 肝素 1935 年 : 用于临 床试用 Jay McLean 1950 年 : 利用猪肠粘粘膜和粘液提取 1990 0s: : 发 现 LMWH 取 1959 年 : 应用肝素 预防手术后血栓形成获得成功 2002 年 : 直接凝血 酶抑制剂及选择性 Ⅹa 因子抑制剂
当肝素遭遇 HIT p 肝素诱导的血小板减少症 (HIT) 肝素 诱发 血小板计数降低 导致 血栓形成非出血 p 美国每年有近 1200 万人因肢肢体或肺部血栓 心脏病或血管成形术而接受肝素治疗其中 36 万人出现 HIT( 3%) 12 万人发生血栓并发症 ( 中风风 截肢或死亡 )( 1% ) 3.6 万人死亡 ( 0.3% ) Martel N, et al. Blood, 2005; 106:2710-2715. N Engl J Med, 1995;332:1330-5.
发生率 人群 发生率 (%) 术后病人 肝素, 预防剂量 1-5 肝素, 治疗剂量 1-5 肝素, 冲管 0.1-1 LMWH, 预防或治疗剂量 0.1-1 心脏手术 1-3 内科治疗 癌症患者 1 肝素, 预防或治疗剂量 0.1-1 LMWH, 预防或治疗剂量 0.6 重症病人 0.4 肝素, 冲管 <0.1 产科病人 <0.1 CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e495S e530s HIT 发生率一般波动于 0.5%-5% HIT 发生率与肝素剂量无关
影响因素 影响因素肝素类型患者类型肝素使用时间肝素使用途径患者性别人种 影响程度牛源性 UFH> 猪源性 UFH>LMWH; 不同批次间发病病率也不相同术后病人 > 内科科病人 > 产科病人血小板计数于第第 5 天开始下降,10-14 天达高峰静脉注射 > 皮下下注射女性 > 男性黑人 > 白人 Arepally GM, et al. Annu Rev Med 2010; 61:77-90.
分型 机制发生时间 Ⅰ 型 HIT 非免疫介导首次应用肝素后后前 4 天 平均血小板计数 100 10 9 /L 发生频率 (%) 10-30 临床表现处理原则 无明显症状观察, 继续使用用肝素 Ⅱ 型 HIT 免疫介导 首次应用肝素后 5-10 天内或肝素停用后 100 天内再次使用肝素当天或肝素停用后 3 周 (40-80) 10 9 /L 1-3 可伴血栓形成 停用肝素换用另一种抗凝药物替代 Shah M. Hosp Med Clin 2013; 2: e103-e116.
发病机制 p 血小板因子 4(platelet factor 4, PF4) 具有抗肝素活性的血小板蛋蛋白 成熟血小板在受到刺激时将将其释放 p 抗肝素 / 血小板因子 4 复合物抗抗体 (HIT 抗体 ) 应用肝素制剂后血小板被被激活释放 PF4 形成肝素 /PF4 复合物激活免疫系统产生抗体 血小板因子 4
发病机制 Ⅰ Ⅱ 型 HIT Donovan JL, et al. J Pharm Pract,2010;23(3):226-34.
LMWH 较 UFH 发病率率低 p 分子量小 p 与 PF4 的亲和力弱 p 主要产生 IgM 和 IgA 抗体 p 但是 与使用 UFH 所诱导产生的的抗体有 90% 的交叉反应 --- 当 HIT 发生时, 不推荐荐 LMWH 作为治疗药物 Shah M. Hosp Med Clin 2013; 2: e103-e116.
临床表现 p 血小板减少 : 最常见, 计数介于 (40-80) 10 9 /L p 血栓形成 : 静脉血栓 > 动脉血栓 p 局部皮肤损害 : 红斑性结结节, 皮下斑疹或坏死性改变变等 p 全身症状 : 发热 寒颤 呼吸急促 心动过速 血压压升高等 ---30 分钟内发生提示速发型 HIT Shah M. Hosp Med Clin 2013; 2: e103-e116. HIT 患者静脉栓塞事件构成比 下肢深静脉血栓形成 (50%) 和急性肺栓塞 ( 25%) 最为常见 ; 其它较少见的结局还包括上肢深静脉血栓形成 (10%), 肢体动脉血栓形成 (6%), 血栓性脑血管意外 (3%), 急性心肌梗死 (3%) 和肾静脉血栓形成 (3%)
临床表现 血小板减少 血栓形成
皮肤坏死 左腿注射部位皮肤坏死 皮肤活检示皮肤微血管白细胞破坏性脉管炎及血管内微血栓 Thomas G,et al. Case Rep Hematol.2013;2013:849168.
依临床表现分型 分型亚急性 HIT 急性 HIT HITT 特点 HIT 抗体阳性 + 血小板正常常 HIT 抗体阳性 + 血小板减少少症 HIT+ 血栓形成 抗体试验阳性功能试验阳性血小板减少症血栓形成 HIT 抗体阳性可受多种因素影响, 而其中只有一小部分发展为临床有症状的血小板减少症或血栓形成 Shah M. Hosp Med Clin 2013; 2: e103-e116.
依血小板减少发生时时间分型 分型 速发型 HIT 特点及可能机制肝素使用 24h 内血小板下降过去 100 d 内曾曾使用肝素并已产生相应抗体所致占 Ⅱ 型 HIT 的 25%-30% 经典型 HIT 肝素使用 5-10 d 内血小板下降免疫系统需要要几天时间才能产生足够的抗体所致占 Ⅱ 型 HIT 的 70% 迟发型 HIT 肝素停用后 3 周发生血小板下降与抗体滴度过过高, 无肝素时也可激活血小板有关 Shah M. Hosp Med Clin 2013; 2: e103-e116.
诊断 p 临床评分 ---4Ts 评分 评分项目包括 : 血小板减少 (Thrombocytopenia) 发病时间 (Timing) 血栓形成 (Thrombosis) 其他 HIT 表现 (other explanations) 简称 4Ts p 实验室检查 免疫学检测 --- 酶联免疫吸附测测定 (ELISA) IgG-HIT 抗体 血小板功能检测 5- 羟色胺释放试验 (SRA) Shah M. Hosp Med Clin 2013; 2: e103-e116.
4Ts 评分 4Ts 血小板计数减少 血小板减少出现时间 2 分 >50% 且最低值 20 10 9 /L 5-10d 或 1 天 ( 近 30d 内有肝素应用史 ) 可疑 HIT 患者的 4Ts 评分系统 30% %-50% 或最低至 (10-19) ) 10 9 /L 1 分 0 分 不明明确的 5-10d ( 如缺少血小板板计数资料 ) 或 >10d 或 1d( 近 30-100d 内有肝肝素应用史 ) <30% 或最低值 < 10 10 9 /L 4d( 近期无肝素应用史 ) 血栓形成或其它后遗症表现 明确的新发血栓形成 ; 肝素注射部位皮肤坏死 ; 静脉输注 UFH 后出现急性全身反应 进展展性或复发性血栓形成 ; 肝素素注射部位非坏死性 ( 红斑性性 ) 皮损 ; 可疑的血栓形成 ( 未证实 ) 无 引起血小板减少的其它原因 无明显原因 Lo G,et al. J Thromb Haemost 2006; 4:759-65. 有可可能的原因 a a 可能原因 : 不明原因脓毒症或由评分者判定 ; b 明确原因 : 过去 72h 内手手术史或明确的细菌 / 真菌感染或过去 20 天内放化疗史或非 HIT 引起的 DIC 或输血后紫癜或 TTP 或 LMWH 注射部位非坏死性皮损或血小板计数 <20 10 9 /L 并且有其他药物诱导的免疫相关性血小板减少症或由评分者判定 0-3 分 : 低可能性,4-5 分 : 中可能性,6-8 分 : 高可能性 有明确的原因 b
ELISA 试验 Lee & Warkentin. New York: Informa, 2007
SRA 试验 Sheridan D, et al. Blood 1986; 67: 27-30.
诊断方法比较 诊断方法 4Ts 评分 ELISA SRA 可行性 对临床诊断意义重大 相对简单, 应用较广 技术要求高, 应用较少 敏感度 (%) 高 特异度 (%) 低 阳性预测值 (%) 高可能性 :64 中可能性 :14 阴性预测值 (%) 低可能性 :99.8 93-97 88-100 74-86 89-100 10-93 89-100 >95 >81 排除 HIT 的可靠指标 Cuker A, et al. Blood. 2012;15;120(20):4160-7. Shah M. Hosp Med Clin 2013; 2: e103-e116.
诊断思路 可疑 HIT 4Ts 评分值 低可能性 (0-3) 中可可能性 (4-5) 高可能性 (6-8) 抗原检测法 停用用肝素 ELISA 法 * 停用肝素 ELISA 法 * 血小板功能检测法 若 ELISA(+) 行 SRA 诊断 排除 HIT 若 ELISA 或 SRA( -), 可排除 HIT 若 SRA(+), 可能为 HIT, 行双下肢超声 *** 若 ELISA(-), HIT 尚不能确诊 ** 若 ELISA(+), 可确诊 HIT 行双下肢超声 *** * 患者行 ELISA 检测前, 需停用肝素约 6h ** 可考虑行 SRA 检测 *** 即便没有临床症状, 也应行多普勒超声检查已明明确是否存在血栓形成 Shah M. Hosp Med Clin 2013; 2: e103-e116.
鉴别诊断 p 假性血小板减少 血液稀释 p 血小板生成减少 骨髓抑制 p 血小板破坏增多 抗磷脂综合征 VAD 及其其他药物诱导性血小板减少 弥漫性血管内凝血 输血血后紫癜 血栓性血小板减少性紫癜
血小板计数 (HIT vs D-ITP) 血小板计数 ( 10 9 /L) 患者人数 血小板计数 ( 10 9 /L) Warkentin. N Engl J Med. 2007 D-ITP: 其他药物诱导的特发性血小板减少性紫癜
治疗原则 Do s p 停用肝素 不要等待实验室确诊结果! p 换用另一种抗凝药物替代 阿加曲班 来匹卢定 达那肝素钠 p 检测 HIT 抗体, 下肢超声确认有无 DVT Don ts p 避免预防性输入血小板 仅在出血或即将接受高出血风险操作时输注血小板 p 急性 HIT 治疗时, 华法林为禁忌症 会导致四肢静脉坏疽
HIT 急性期禁用华法法林 p 疑诊 HIT 时不应使用 p 血小板计数恢复正常 ( 150 10 9 /L) 才可使用 p 初始剂量应小 ( 不超过 5mg/ 天 ) p 与非肝素抗凝药至少重叠叠应用 5 天至 INR 超过 2.0
HIT 抗凝疗程 p 伴有血栓栓塞者 ---3~6 个月 p 无血栓栓塞者 --- 不少少于 1 个月
治疗 - 第九版 ACCP 临床实践指南 推 荐 推荐级别 对于肝素治疗期间 HIT 发病风险 >1% 的患者, 建议监测血血小板计数 ( 每天 2-3 次, 从肝素治疗开始后 4-14 天或直至停止肝素治疗 ) 对于伴有血栓形成的 HIT 患者, 建议使用非肝素抗凝剂治治疗, 包括阿加曲班或来匹卢定或达那肝素钠治疗对于伴有血栓形成的 HIT 患者且伴有肾功能不全, 建议使使用阿加曲班治疗对于 HIT 和严重血小板减少症患者, 建议仅在出血或即将将接受高出血风险操作时输注血小板对于疑诊或确诊的 HIT 患者, 建议血小板计数恢复正常 ( 150 109/L) 时才能应用华法林, 且初始剂量应小 ( 不超过 5mg/ 天 ) 对于确诊的 HIT 患者, 建议华法林与非肝素抗凝药至少重重叠应用 5 天直至 INR 超过 2.0 对于不伴血栓形成的 HIT 患者, 建议使用阿加曲班或来匹匹卢定或达那肝素钠治疗, 优于肝素或 VKA 治疗对于急性或亚急性 HIT 患者, 同时需行紧急心脏手术, 建议使用比伐卢定治疗, 优于其他非肝素抗凝剂或肝素联合抗血小板药物治疗 2C 级 1C 级 2C 级 2C 级 1C 级 1C 级 1C 级 2C 级 CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e495S e530s
阿加曲班 用法初始剂量 APTT 调整整剂量理想 APTT 最大剂量 正常肝功 1.5-2 mcg/kg/min 2h 后测量 0..25-0.5 异常肝功 0.5-1.2 mcg/kg/min mcg/kg/min 1.5-3 倍 <10mcg/kg/min p 可有效提升国际标准化比值值 (INR) 校正 INR=( 使用阿加曲班时实实测 INR 0.57)+0.19 p 可明显减少由血栓形成所致致的死亡 Grace M. L, et al. Hematol Oncol Clin North Am. 2013; 27(3): 541 563.
来匹卢定 p 出血风险是阿加曲班的两两倍 p 只在有危及生命或肢体血血运的血栓形成时可予静脉推注 p 快速静脉注射 0.2-0.4 mg/kg, 继以最大速率 0.10 mg/kg/h 输注 p 停药 6 小时后复查 INR
达那肝素钠 p 在部分国家已被批准用于 HIT 治疗 p 静脉推注 初始剂量 : 体重 <60kg--1500U;60~75kg--2250U; 75~90kg--3000U;>90kg--3750U 继以 400U/h 4h, 然后 300U/ /h 4h, 最后 200U/h 根据抗 Xa 水平调整剂量 p 但在体内与 HIT 抗体有交叉反反应 p 非 HIT 最理想的治疗药物 CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e495S e530s
非肝素抗凝药物比较较 特点阿加曲班来匹卢定 机制凝血酶凝血酶凝血酶酶 Ⅹa 因子 Ⅹa 因子 半衰期 40-50min 80min 25min 24h 17-20h 代谢途径 肝脏 肾脏 酶促反反应 (80%) 肾脏 (20%) 获批用于 HIT 治疗 /PCI 治疗 PCI / 心脏手术治疗未获批 使用途径 IV IV,SC IV 检测指标 aptt ACT aptt ECT( 高剂量 ) 对 INR 影响 +++ + ++ 免疫原性 无 40%-60% 来匹 卢定抗体 解毒剂无无无 aptt 通过胎盘不详不详不详 透析 20% 高通量透析剂 25% ACT 或 ECT( 高剂量 ) 可能与与抗来匹卢定抗体交叉反反应 ACT= 活化凝血时间 ;aptt= 活化部分凝血活酶时间 ;ECT= 蛇静静脉酶凝结时间 ;INR= 国际标准化比率 CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e495S e530s 比伐卢定达那肝素钠磺达肝癸钠 肾脏 IV,SC 抗 -Ⅹa 因子水平 0 0 5% 与 HIT 抗体交叉反应 无 不能 肾脏 SC 抗 -Ⅹa 因子水平 可能引起 HIT 无 可以 可以 20%
预防 p 尽可能降低 UFH 的使用 p 避免在动脉系统应用肝素素 p 避免在静脉系统应用大量量肝素
早诊断 --- 检测血小板板计数 p 使用肝素前 --- 测量基础础计数 p 使用肝素 24h 后 --- 再次测测量 p 使用 30min 内出现相关症症状 --- 立即测量并与基础值比较 p 普通肝素治疗期间 --- 隔日测量一次, 直至停药 p 接受预防剂量或使用肝素素冲管 ---2-3 天检测一次 Warkentin TE, et al. Chest, 2004; 126:311s-337s.
预后 p 仅停用肝素, 不予抗凝血血酶治疗 --- 血栓形成风险 38% %-76% p 并发血栓者 --- 死亡率 8%-20%,9% %-11% 需截肢 Cruz Gonzalez, et al. Rev Esp Cardiol, 2007; 60:1071-1082.
HIT 后再次应用肝素 phit 抗体持续时间短 p 缺乏免疫记忆 p 既往 HIT 患者, 若 SRA 试验阴性, 以下情况可以再次应用肝素 心脏或血管手术 血液透析 血小板计数 ( 109/L) HIT 抗体检测阳性患者比率 ELISA 试验 SRA 试验试验结果阴性 ( 时间 / 天 ) 继续使用肝素,HIT 抗体 SRA 试验 (0.1UFH,5- 羟色胺释放百分比 ) 降低 Warkentin,et al. N Engl J Med 2001;344:1286-92. Warkentin. Blood 2009; 113: 4970-6. 肝素使用时间 ( 天 ) 继续使用肝素, 血小板计数逐渐恢复
总结 p 肝素使用期间应密切检测测血小板计数 p 警惕 HIT 高危因素 : 长时间间肝素治疗 普通肝素 女性 术后 phit 可引起动静脉血栓 p 疑诊 HIT, 必须停用一切肝肝素类治疗 p 确诊 HIT, 即使无明显血栓栓形成也应接受抗凝治疗 Methodist Debakey Cardiovasc J. 2014;10(1):57.
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