金葡菌感染时需要关注的问题 首都医科大学附属北京友谊医院 ICU 李昂
早期有效的抗生素治疗 : 6h 黄金时间 低血压发生后第 1h(H1) 内接受有效抗生素治疗 : 存活率 79.9% 低血压发生后接受有效抗生素每延误 1h: 存活率平均降低 7.6% 100% 80% 79.9% 9% 70.5% Survival rat te (%) 60% 40% 20% 42.0% 25.4% 0% H1 H2 H5-6 H9-12 Mortality risk Crit Care Med 2006; 34:1589 1596
当前感染性疾病诊治中的主要难点 病原学检测 变迁 诊断 细菌耐药 治疗手段 ( 抗微生物药物 ) 跟不上
2008-2010 2010 年感染病例前三位病原体 年度 北京市 我院 第一位 第二位 第三位 第一位 第二位 第三位 2008 铜绿金葡大肠白念泛耐药不动铜绿 2009 铜绿大肠金葡铜绿白念泛耐药不动 2010 铜绿 大肠白念 肺克泛耐药不动铜绿白念
2011 年 1-3 月前九位我院感染病原菌 前九位病原菌例数比例 (%) 泛耐药不动杆菌 543 33.3 铜绿假单胞菌 305 20.0 MRSA 207 12.9 大肠埃希氏菌 115 7.1 肺炎克雷白菌 87 5.4 屎肠球菌 80 5.0 溶血葡萄球菌 46 2.9 表皮葡萄球菌 45 2.8 阴沟肠杆菌 39 24 2.4
对甲氧西林敏感金葡菌 (MSSA) 治疗药物选择 首选药物 耐青霉素酶青霉素类 口服氯唑西林 双氯西林 胃肠外给药 - 萘夫西林 ( 新青 I 号 ) 苯唑西林( 新青 II 号 P12) - 复合制剂 - 棒酸与羟氨苄 替卡 - 舒巴坦与氨苄 - 三唑巴坦与哌拉西林 - 不耐青霉素酶青霉素类不应选用, 包括氨苄 羟氨苄 羧苄 替卡和氧哌嗪等均不应选用
对甲氧西林敏感金葡菌 (MSSA) 治疗药物选择 次选药物 包括以下各类 : 头孢菌素 万古霉素 亚胺培南 美罗培南 克林霉素 利萘唑胺 达托霉素 喹喏酮类 达托霉素不应用于肺炎球菌感染 头孢菌素可用 1-3 代 喹喏酮类应用三代及四代, 包括环丙 左氧 加替和莫西
对甲氧西林耐药金葡菌 (MRSA) 治疗药物选择 首选药物 万古霉素 +/- 庆大霉素 +/- 利福平 次选药物 利萘唑胺 达托霉素 奎奴普丁 / 达福普汀 替考拉宁 四环素族 SMZCo 去甲万古霉素 四环素族不得应用于妊娠妇女和 8 岁以下儿童 大多数 MRSA 株 ( 包括凝固酶阴性和阳性葡萄球菌 ) 对头孢菌素 (1-4 代 ) 亚胺培南 美罗培南及耐青霉素酶的青霉素均耐药
ICU 中 G + 致病菌耐药性呈增长趋势 70 60 MRSA VRE 百分比 (%) 50 40 30 20 10 0 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004( ( 年 ) MRSA: 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 ;VRE: 耐万古霉素肠球菌 ; 摘自 CDC. Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ar_mrsa_data.html.
耐药 G + 菌导致脓毒血症死亡率更高 死亡率 (% ) 90 80 70 64 60 50 40 金葡菌脓毒血症 1 肠球菌脓毒血症 2 MRSA 脓毒血症 VRE 脓毒血症 MSSA 脓毒血症 VSE 脓毒血症 P< 0.001 45 P=0.007 30 20 10 24 (30/47) (9/38) 27 N=93 N=101 1. Blot SI,et al. Arch Intern Med.2002;162:2229-35 2. Lucas GM,et al. Clin Infect Dis.1998;26:1127-33
2011 年 1-3 月金葡菌耐药情况 抗生素名称 R% I% S% 万古霉素 0 0 100 奎奴普丁 0 0 100 呋喃妥因 0 0 100 利奈唑胺 12 1.2 0 98.88 SMZ 5.9 0 94.1 四环素 51.8 0 48.2 利福平 67.1 0 32.9 庆大霉素 68.2 2.4 29.4 克林霉素 68.2 1.2 30.6 苯唑西林 71.8 0 28.2 莫西沙星 71.8 12 1.2 27.1 环丙沙星 72.9 0 27.1 左旋氧氟沙星 72.9 0 27.1 红霉素 83.5 2.4 14.1 青霉素 G 95.3 0 4.7
万古霉素与替考拉宁药效学特点 ( 一 ) 对表皮葡萄球菌活性万古霉素强于替考拉宁 对 P12 耐药溶血葡萄球菌活性万古霉素为替考拉宁的 4 倍 对人葡萄球菌活性两者相似 对化脓性链球菌和 β 溶血性链球菌活性两者相似 对粪链球菌和屎链球菌活性替考拉宁比万古霉素强, 但也有报导万古霉素对屎链球菌活性较替考拉宁强 对肺炎链球菌和 α 溶血性链球菌活性替考拉宁强于万古霉素, 但也有部分 α 溶血性链球菌对替考拉宁耐药 但对万古霉素仍敏感
万古霉素与替考拉宁药效学特点 ( 二 ) 对难辨梭菌活性替考拉宁活性比万古霉素强 2-4 倍 对其他梭菌 丙酸杆菌 消化球菌和消化链球菌活性二者相似 对单核细胞增多性李斯特菌敏感性替考拉宁比万古霉素强 多数类杆菌对替考拉宁耐药
万古霉素和替考拉宁安全性的比较 不良事件替考拉宁 (N=238) 万古霉素 (N=239) 过敏反应 7.6% 8.8% 发热 34% 3.4% 25% 2.5% 皮疹 4.6% 3.8% 腹泻 34% 3.4% 46% 4.6% 恶心 / 呕吐 3.4% 3.3% 听力 / 平衡功能障碍 1.3% 1.3% 肝功能损害 1.3% 1.3% 肾毒性 1.7% 2.1% 血液系统 3.8% 0.8% 血小板减少 a 3.4% 0.0% 26 a p = 0.007, Fisher s test 27 Source: Wilson, Grunberg, Neu, Int. J. Antimicrob Agents, Suppl 1:S1 (1994)
万古霉素与替考拉宁肾毒性 动物研究 万古霉素 具肾损害 替考拉宁 具肾毒性, 有剂量依赖性狗 40mg/kg 应用一月后见肾小管上皮组织学变化 动物研究两者比较 Marre et al 1987 年报导两者大剂量均可产生肾毒性, 且在损害程度上无统计学差异 临床研究 由于本品应用年久, 使用病例多, 临床报导了肾毒性 肾功能损害 间质性肾炎等肾脏变化肾毒性单用较少发生, 一般在与其它肾毒药物合用时产生间质性肾炎发生率较低 肾功损害急性肾衰发生于大剂量 Babal and Pasko 1988 年也报导了临床应用出现肾毒性的病例 * 这二者肾脏变化且与剂量 血浓有关, 由于替考拉宁长半衰期, 易于造成药物蓄积, 故其潜在肾脏损害不易察觉
万古霉素对金葡菌的敏感性下降 2.2%hVISA2%hVISA 8.2%hVISA 1986 1993 1996 1997 2002 2003 2006 CLSI 中万古霉素折点新标准 VISA hvisa VRSA 原折点 CLSI 新折点 敏感 4µg/ml 2µg/ml VISA 8-16µg/ml 4-8µg/ml VRSA >16µg/ml >8µg/ml Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: 16th Informational Supplement M100-S16. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA, USA, 2006.
金葡菌对万古霉素 MIC 越高, 治疗脓毒血症成功率越低 1.0 MIC 2µg/mL, 万古霉素的治疗 MRSA 脓毒血症成功率差别极为悬殊 60% 55.6% 40% 46.1% 20% 0% 9.5% P=0.01 n=9 n=21 MIC 0.5 1.0 MIC 2.0 (µg/ml) 一项自 1998 年 7 月至 2001 年 11 月, 对 30 例脓毒血症进行的回顾性分析研究结果显示 Sakoulas G et al. Journal of Clinical Microbiogogy. 2004;42:2398-2402
替考拉宁对 MRSA 的 MIC 值逐年升高 (GR-MRSA) * (GS-MRSA) 7 替考拉宁万古霉素替考拉宁万古霉素 MIC 值 (m mg/l) 6 5 4 3 2 1 0 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 ( 年 ) * GR-MRSA: 耐庆大霉素 MRSA;GS-MRSA: 庆大霉素敏感 MRSA 一项来自于 1983 年 -2002 年一家法国大型教学医院, 对收集到 1445 例 GR-MRSA/GS-MRSA 菌株对糖肽类抗菌药敏感性的监测结果 Robert J,et al. J Antimicrob Chemother. 2006;57:506-10
组织浓度低 MIC 漂移等现象导致万古霉素临床疗效降低 增加剂量 或 持续滴注 并不能有效改善其临床疗效, 反而增加了副作用的发生 肝肾毒性等不良反应同样限制了其它抗菌药物的大量使用
噁唑烷酮类抗菌药 是继磺胺和喹诺酮后, 第三类结构全新的合成抗菌药 良好的抗菌活性, 全面覆盖了 G + 球菌 独特的作用机理, 与其他抗生素无交叉耐药 小分子量使其在肺 皮肤等组织的渗透性好 分子量 :337.35
斯沃 在肺组织中具有足够高的浓度 平均浓度 (ug/ml) 70 60 50 40 30 20 10 0 在 12h 给药期间, 斯沃 在肺组织中浓度始终高于对金葡菌 MIC 90 肺上皮细胞衬液浓度 血浆浓度 金葡菌 MIC 0 4 8 12 24 给药后时间 ( 小时 ) 一项由 25 名健康志愿者参加的前瞻性 开放性研究, 给予斯沃 600mg,po,q12h, 给药 5 次后测定受试者血浆及肺上皮衬液中药物浓度 Conte JE Jr et al. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46 :1475-1480.
20 平均斯沃 强大的组织穿透性 1 斯沃 在炎性水泡液中浓度血清浓度研究结果显示 炎性水泡浓度 血清浓度 15 浓度(µg 10 g/ml) 5 0 0 2 6 12 给药后时间 ( 小时 ) 1. Gee T et al. Antimicrob Agents Chemother.2001 ;45 :1843-1846..
斯沃 治疗院内 MRSA 肺炎 : 临床治愈率显著优于万古霉素 斯沃 治疗 MRSA 院内肺炎, 临床治愈率较万古霉素提高 23.5% 100 80 斯沃 万古霉素 60 40 53 52.22 51.55 43.4 59 35.5 20 0 P = 0.82 P = 0.18 P < 0.01 所有患者金葡菌肺炎 MRSA 肺炎 (221/417) (202/387) (70/136) (59/136) (36/61) (22/62) 1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.
斯沃 与对照药比较治疗 G+ 菌感染荟萃分析 研究 试验设计 人群 肺炎菌血症 SSTI 对照组 Cepeda et al(2004) 双盲 多中心 替考拉宁 Wilcox et al(2004) 多中心 替考拉宁 Kaplan et al(2003) 多中心 万古霉素 Wunderink et al(2003) 双盲 多中心 万古霉素 San pedro et al(2002) 多中心 头孢菌素 Stevens et al(2002) 多中心 万古霉素 Rubinstein i et al(2001) 双盲 多中心 万古霉素 Sharpe et al(2005) 标准 万古霉素 Weigelt et al(2005) 多中心 万古霉素 Lipsky et al(2004) 多中心 阿莫西林 + 克拉维酸 Wible et al(2003) 单盲 多中心 头孢菌素 Stevens et al(2000) 双盲 多中心 双氯西林
斯沃 对金葡菌清除率显著优于对照组 Kaplan et al(2003) 1.00(0.16-6.44) Lipsky et al(2004) 1.18(0.56-2.47) Rubinstein et al(2001) 0.83(0.29-2.41) 2.41) San pedro et al(2002) 2.77(0.44-17.46) Sharpe et al(2005) 8.83(1.01-76.96) Stevens et al(2000) 1.95(0.79-4.81) Weigeit et al(2005) 2.84(1.79-4.52) Wible et al(2003) 1.08(0.49-2.37) Wilcox et al(2004) 1.65(0.74-3.70) Wundrrink et al(2003) 1.51(0.72-3.17) 17) P<0.0001 合计 1.81(1.40-2.34) 001 0.01 0. 1 1 10 100 偏向对照组 Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66. 偏向斯沃
注意 在抗菌药物的分级管理中, 利奈唑胺被列入特殊管理. 在没有确诊或高度怀疑细菌感染的证据或没有预防指征时, 处方利奈唑胺可能不会给患者带来益处, 且有增加耐药细菌产生的风险. 由于在治疗导管相关性感染的严重病例的研究试验中, 利奈唑胺组的死亡率与对照组相当或更高, 因此利奈唑胺没有被批准用于导管相关性血流感染, 导管接触部位感染.
副作用 骨髓抑制 伪膜性肠炎 视力损害.
美国 FDA 多次对利奈唑胺发出警告 2005 年向辉瑞公司发出警告信 [31] 指出其广告和宣传材料夸大其词, 暗示比对照药万古霉素效果好, 实际并无证据 没有明确指出利奈唑胺有骨髓抑制 乳酸酸中毒和无羟色胺综合征等 严重不良反应 擅自扩大适应症, 应明确利奈唑胺只能用于规定情况下治疗肺炎和皮肤感染 2007 年 FDA 向医生发出警告 [32] 治疗导管相关感染的研究表明利奈唑胺治疗首次用药后 84 天内的死亡率 21.5%(78/363), 而对照组为 16.0%(58/363), 差异有统计学意义, 要求停止用于治疗导管相关感染 31 ALERT DEPARTMENT OF HEALTH &HUMAN SERVICES 32 FDA ALERT [3/16/2007]
不同药物治疗 CRBSI 的疗效 致病菌为 MRSA 时, 试验组给予利奈唑烷, 对照组病人给予万古霉素 MSSA 给予苯唑西林 (2g/6hr,IV) 或者双氯西林 (0.5g/6hr,PO) 细菌清除率试验组 % 对照组 % 临床治愈率试验组 % 对照组 % MSSA 82 83 MRSA 81 86 MSSA 67 67 MRSA 79 76
不同药物治疗 CRBSI 的疗效 如果病人给予抗感染药物治疗时并没有菌血症的存在, 利奈唑烷组病人的生存率低于对照组 因此, 如果病人只是怀疑存在 CRBSI 而未证实, 本指南不推荐使用利奈唑烷进行经验治疗
万古霉素 利奈唑胺和替考拉宁适应症的比较 [35] 适应症万古霉素利奈唑胺替考拉宁 皮肤感染 肺炎 感染性心内膜炎? 骨髓炎 关节炎 肺脓肿 脓胸 腹膜炎 导管相关感染? 脑膜炎 35 稳可信 他格适和斯沃产品说明书
达托霉素 其他药物 - 环状脂肽类抗生素, 由于本品分布容积低 高蛋白结合率 (>90%), 故限制了其在深部组织感染中应用, 仅限于皮肤感染 奎奴普丁 / 达福普汀 (30:70) - 第一个水溶性链阳菌素 (streptogramin) 抗生素复合物, 主要用于治疗耐万古霉素粪肠球菌以及金葡菌 (MSSA) 引起皮肤感染
老生常谈 留取标本的及时性 准确性 培养结果回报前不能贻误战机 对药敏结果的正确判断 个体化制定抗菌素治疗方案 再培养 再评估
谢 谢