H O O N N N * H N N * N S F F H O O H 分子式 :C 23H 28F 2N 6O 4S 分子量 : 性状本品为黄色薄膜衣片, 除去包衣后显白色或类白色适应症本品用于急性冠脉综合征 ( 不稳定性心绞痛非 ST 段抬高心肌梗死或 ST 段抬高心肌梗

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丙菊刁
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1 核准日期 : 2012 年 11 月 22 日修改日期 : 2013 年 03 月 14 日 2013 年 10 月 15 日 2014 年 07 月 13 日 2016 年 05 月 05 日替格瑞洛片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警告 : 出血风险与其它抗血小板药物相同, 本品可导致显著的有时甚至是致命的出血请勿在患有活动性病理性出血或具有颅内出血病史的患者中使用本品请勿在计划接受急诊冠状动脉旁路移植术 (CABG) 的患者中使用本品, 如可能, 应在任何手术前至少 7 天停用本品对于在近期接受冠状动脉血管造影术经皮冠状动脉介入疗法 (PCI) CABG 或其它外科手术过程中应用替格瑞洛的任何患者, 如出现低血压, 则怀疑有出血如可能, 请在不停用本品的情况下对出血进行治疗停用本品会增加后续心血管事件的风险警告 : 阿司匹林剂量和本品的疗效阿司匹林维持剂量大于 100 mg 会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效, 因此, 在给予任何初始剂量后, 阿司匹林维持剂量为 75~100 mg/ 天药品名称通用名称 : 替格瑞洛片商品名称 : 倍林达 ;BRILINTA 英文名称 :Ticagrelor Tablets 汉语拼音 :Tigeruiluo Pian 成份本品活性成份为替格瑞洛, 其化学名称为 :(1S, 2S, 3R, 5S)-3-[7-{[(1R, 2S)-2-(3, 4- 二氟苯基 ) 环丙基 ] 氨基 }-5- 丙硫基 -3H-[1,2,3] 三唑 [4,5-d] 嘧啶 -3- 基 ]-5-(2- 羟乙氧基 ) 环戊烷 -1,2- 二醇化学结构式 :

2 H O O N N N * H N N * N S F F H O O H 分子式 :C 23H 28F 2N 6O 4S 分子量 : 性状本品为黄色薄膜衣片, 除去包衣后显白色或类白色适应症本品用于急性冠脉综合征 ( 不稳定性心绞痛非 ST 段抬高心肌梗死或 ST 段抬高心肌梗死 ) 患者, 包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入 (PCI) 治疗的患者, 降低血栓性心血管事件的发生率与氯吡格雷相比, 本品可以降低心血管死亡心肌梗死或卒中复合终点的发生率, 两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死, 而在卒中方面无差异在 ACS 患者中, 对本品与阿司匹林联合用药进行了研究结果发现, 阿司匹林维持剂量大于 100mg 会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效, 因此, 阿司匹林的维持剂量不能超过每日 100 mg 规格 90mg 用法用量口服本品可在饭前或饭后服用本品起始剂量为单次负荷量 180 mg(90 mg 2 片 ), 此后每次 1 片 (90 mg), 每日两次除非有明确禁忌, 本品应与阿司匹林联合用药在服用首剂负荷阿司匹林后, 阿司匹林的维持剂量为每日 1 次, 每次 75~100mg 已经接受过负荷剂量氯吡格雷的 ACS 患者, 可以开始使用替格瑞洛治疗中应尽量避免漏服如果患者漏服了一剂, 应在预定的下次服药时间服用一片 90 mg( 患者的下一个剂量 ) 本品的治疗时间可长达 12 个月, 除非有临床指征需要中止本品治疗 ( 见药理毒理 ) 超过 12 个月的用药经验目前尚有限急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物 ( 包括本品 ) 治疗, 可能会使基础病引起的心血管死亡或心肌梗死的风险增加, 因此, 应避免过早中止治疗特殊人群儿童患者 : 本品在 18 岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定老年患者 : 无需调整剂量肾功能损害患者 :

3 肾脏损害患者无需调整剂量 ( 见药代动力学 ) 尚无本品用于肾透析患者的相关信息肝功能损害患者 : 轻度肝功能损害的患者无需调整剂量尚未在中 - 重度肝损害患者对本品进行研究, 因此, 本品禁用于中 - 重度肝损害患者不良反应在一项大规模 3 期研究 (PLATO 研究 ) 中, 对替格瑞洛在急性冠脉综合征 ( 不稳定性心绞痛 [UA], 非 ST 段抬高的心肌梗死 [NSTEMI] 和 ST 段抬高的心肌梗死 [STEMI]) 患者的安全性进行了评估, 对接受替格瑞洛治疗的患者 ( 本品起始剂量为 180 mg, 维持剂量为 90 mg 每日 2 次 ) 与接受氯吡格雷治疗的患者 ( 起始剂量为 300~600 mg, 维持剂量为 75 mg 每日 1 次 ) 进行了比较, 两种治疗均联合使用阿司匹林 (ASA) 和其它标准疗法在例患者中对替格瑞洛片的安全性进行了评价, 其中包括治疗期超过 1 年的 3000 多例患者在替格瑞洛治疗的患者中, 最常报告的不良反应为呼吸困难挫伤和鼻出血, 这些事件的发生率高于氯吡格雷组患者不良事件总结列表在替格瑞洛的临床研究中出现以下不良反应 ( 表 1) 不良反应按照发生频率和系统器官分类发生频率分组按照以下方式定义 : 十分常见 ( 1/10) 常见( 1/100, <1/10) 偶见( 1/1000, <1/100) 罕见( 1/10,000, 1/1000), 十分罕见 (<1/10,000), 未知 ( 无法从现有数据估计 ) 表 1. 按发生频率和系统器官分类 (SOC) 归类的不良事件系统器官分类常见偶见罕见代谢及营养类疾病高尿酸血症 a 精神病类意识混乱各类神经系统疾病颅内出血 ( 包括致命性的 ) b, ##, 头晕, 头痛感觉异常眼器官疾病眼出血 ( 眼内结膜视网膜 ) 耳及迷路类疾病耳出血眩晕呼吸系统胸及纵隔疾病呼吸困难 c, 鼻出血咯血

4 系统器官分类常见偶见罕见胃肠系统疾病胃肠道出血 d 呕血胃肠道溃疡出血 e 痔疮出血胃炎腹膜后出血便秘口腔出血 ( 包括牙龈出血 ) 呕吐腹泻腹痛恶心消化不良皮肤及皮下组织类疾病皮下或真皮出血 f, 瘀斑 g 皮疹瘙痒各种肌肉骨骼及结缔组织疾病关节积血 # 肾脏及泌尿系统疾病生殖系统及乳腺疾病尿道出血 h 阴道出血 ( 包括子宫出血 ) 各类检查各类损伤中毒及手术并发症免疫系统疾病血肌酐升高 i 操作部位出血操作后出血出血伤口出血创伤性出血超敏反应, 包括血管神经性水肿表格中将多种相关的不良反应组合到一起, 包括以下医学术语 : a b c d e f g h i 高尿酸血症, 血尿酸升高脑出血, 颅内出血, 出血性卒中呼吸困难, 劳力性呼吸困难, 静息时呼吸困难, 夜间呼吸困难胃肠道出血直肠出血小肠出血黑便潜血胃肠溃疡出血胃溃疡出血十二指肠溃疡出血消化性溃疡出血皮下血肿皮肤出血皮下出血瘀点挫伤血肿瘀斑挫伤增加倾向创伤性血肿血尿尿中带血尿道出血血管穿刺部位出血血管穿刺部位血肿注射部位出血穿刺部位出血导管部位出血 # PLATO 研究中替格瑞洛组 (n=9235) 未报告关节积血 ADR, 发病频率是按点估计的 95% 置信区间上限计算的 ( 基于 3/X, 其中 X 代表总样本量, 如 9235) 计算得该发病频率为 3/9235, 这属于罕见类发病率 ## 上市以后有致命性颅内出血的报告对特定不良反应的说明

5 出血在 PLATO 研究中使用了以下出血定义 : 主要致命 / 危及生命的出血 : 致命性或颅内出血或伴有心包填塞的心包内出血或由于出血所导致的低血容量休克或严重低血压需要升压药或手术或临床显著或明显出血导致的血红蛋白下降 ( 大于 50 g/l) 或因出血而输血 4 个单位或以上 ( 全血或浓集红细胞 [PRBC]) 等其它主要出血 : 显著的功能丧失 ( 如眼内出血伴永久性失明 ) 或临床显著或明显出血有关的血红蛋白下降 (30~50 g/l) 或因出血而输血 2~3 个单位 ( 全血或 PRBC) 等次要出血 : 需要医学干预止血或治疗出血 ( 如需要到医院进行填塞治疗的鼻出血 ) 轻微出血 : 其它所有无需干预或治疗的出血事件 ( 例如擦伤牙龈出血注射部位渗血等 ) 另外, 将 PLATO 中报告的出血事件与 TIMI( 心肌梗死溶栓 ) 量表进行了一一对应, 以便与其它相似研究进行比较 TIMI 主要出血的定义是与血红蛋白下降 5 g/dl 或颅内出血有关的临床显著出血事件 ;TIMI 次要事件的定义是与血红蛋白下降 3 g/dl, 但 5 g/dl 有关的显著出血事件在 PLATO 研究中出血事件的总体结果如图 1 和表 2 所示图 1. 至第一次出现 PLATO 定义的总体主要出血事件时间的 Kaplan Meier 评估

6 PLATO 研究中出血率的总体结果如表 2 表 2. 各治疗组出血率的 Kaplan-Meier 估计替格瑞洛 (%/ 年 ) N=9235 氯吡格雷 (%/ 年 ) N=9186 P PLATO 总体主要出血 PLATO 主要致命 / 危及生命的出血 PLATO 非 CABG 主要出血 PLATO 非操作性主要出血 PLATO 总体主要 + 次要出血 PLATO 非操作性主要 + 次要出血 TIMI- 定义的主要出血 TIMI 定义的主要 + 次要出血替格瑞洛和氯吡格雷治疗后 PLATO 主要致命 / 危及生命的出血 PLATO 总体主要出血 TIMI 主要出血或 TIMI 次要出血 ( 表 2) 的发生率无差异但替格瑞洛组 PLATO 主要 + 次要出血之和多于氯吡格雷组 PLATO 研究中发生致命出血的患者很少 : 替格瑞洛组有 20 例 (0.2%), 氯吡格雷组有 23 例 (0.3%) 年龄性别体重种族地理区域伴随状况合并用药治疗和病史 ( 包括既往卒中或短暂性脑缺血发作 ) 均不能预示总体或非操作性 PLATO 主要出血因此, 无特别的人群组处于这些亚类出血的风险中 CABG 相关出血 : 在 PLATO 研究中,1584 例 ( 队列的 12%) 患者进行了冠状动脉旁路移植 (CABG) 手术, 其中有 42% 发生了 PLATO 主要致命 / 危及生命的出血, 且在两个治疗组间无差异每组中有 6 例患者发生了致命性 CABG 出血非 -CABG 相关出血和非操作相关出血 : 替格瑞洛与氯吡格雷组的非 -CABG 相关的 PLATO- 定义的主要致命 / 危及生命的出血发生率无差异, 但 PLATO 定义的总体主要出血 TIMI 主要出血和 TIMI 主要 + 次要出血在替格瑞洛组更为常见同样, 去掉所有的操作相关出血, 替格瑞洛组发生的出血多于氯吡格雷组 ( 表 2) 替格瑞洛组由于非操作相关出血而导致停止治疗的发生率 (2.9%) 高于氯吡格雷组 (1.2%;p<0.001) 颅内出血 : 替格瑞洛组发生的颅内非操作性出血的数量 (26 例患者发生 27 例次出血,0.3%) 多于氯吡格雷组 (n=14 例次出血,0.2%), 其中, 替格瑞洛组的 11 例出血和氯吡格雷的 1 例出血是致命的两组的总体致命性出血无差异呼吸困难应用替格瑞洛治疗的患者中有呼吸困难 ( 感觉呼吸急促 ) 的报告在 PLATO 研究中, 替格瑞洛组和氯吡格雷组分别有 13.8% 和 7.8% 的患者报告了呼吸困难的不良反应 ( 包括呼吸困难静息时呼吸困难劳力性呼吸困难阵发性夜间呼吸困难和夜间呼吸困难 ) 研究者认为替格瑞洛组 2.2% 的患者和氯吡格雷组 0.6% 的患者发生的呼吸困难与接

7 受的治疗有因果关系, 其中少数为严重不良反应 ( 替格瑞洛组 0.14%, 氯吡格雷组 0.02%) 呼吸困难症状多为轻度至中度, 多数在治疗开始后早期单次发作与氯吡格雷相比, 接受替格瑞洛治疗的哮喘 /COPD 患者发生非严重呼吸困难 ( 替格瑞洛组 3.29%, 氯吡格雷组 0.53%) 和严重呼吸困难 ( 替格瑞洛组 0.38%, 氯吡格雷组 0.00%) 的风险加大在绝对值方面, 该组的风险高于总体 PLATO 人群的风险这些呼吸困难事件中约有 30% 在 7 天内消除 PLATO 中包括了基线即有充血性心力衰竭慢性阻塞性肺病或哮喘的患者, 这些患者和老年患者中报告呼吸困难者更多替格瑞洛组 0.9% 的患者因呼吸困难停用研究药物, 氯吡格雷组为 0.1% 替格瑞洛组较高的呼吸困难发生率与新发或恶化的心肺疾病无关替格瑞洛对肺功能检查无影响实验室检查肌酐水平升高 : 在 PLATO 研究中, 替格瑞洛组氯吡格雷组分别有 25.5% 21.3% 的患者血清肌酐浓度显著增加 >30%; 分别有 8.3% 6.7% 的患者血清肌酐浓度显著增加 >50% 肌酐升高 >50% 的情况在 > 75 岁的患者 ( 替格瑞洛 13.6% 相比氯吡格雷 8.8%) 基线时即有重度肾损伤( 替格瑞洛 17.8% 相比氯吡格雷 12.5%) 和接受 ARB 合并用药治疗的患者 ( 替格瑞洛 11.2% 相比氯吡格雷 7.1%) 中更为显著在这些亚组人群, 两组中导致停用研究药物的肾相关严重不良事件和不良事件相似替格瑞洛组报告的肾不良事件总数为 4.9%, 氯吡格雷组为 3.8%, 但研究者认为与治疗有因果关系的事件发生比率两组相似 : 替格瑞洛组有 54(0.6%), 氯吡格雷组有 43(0.5%) 尿酸水平升高 : 在 PLATO 研究中, 替格瑞洛组氯吡格雷组分别有 22% 13% 患者的血清尿酸浓度升高超出正常上限, 替格瑞洛组平均血清尿酸浓度约升高 15%, 氯吡格雷组约为 7.5%, 而在停止治疗后, 替格瑞洛组下降至约 7%, 而氯吡格雷组没有下降替格瑞洛组报告的高尿酸血症不良事件的发生率为 0.5%, 氯吡格雷组为 0.2% 在这些不良事件中, 研究者认为替格瑞洛组有 0.05% 与治疗有因果关系, 氯吡格雷组为 0.02% 替格瑞洛组报告的痛风性关节炎不良事件为 0.2%, 氯吡格雷组为 0.1%, 研究者评估认为这些不良事件均与治疗无因果关系心动过缓 : 临床研究显示, 替格瑞洛可增加 Holter 检出的缓慢性心律失常 ( 包括室性间歇 ) PLATO 排除了心动过缓事件风险增加的患者 ( 例如患有病态窦房结综合征 2 度或 3 度 AV 阻滞或心动过缓所致晕厥而无起搏器保护的患者 ) 在 PLATO 研究中, 替格瑞洛治疗的患者和氯吡格雷治疗的患者中分别有 1.7% 1.5% 报告有晕厥先兆晕厥和意识丧失 PLATO 研究的 Holter 亚组 ( 约 3000 位患者 ) 中, 在急性期, 替格瑞洛组出现室性间歇的患者 (6.0%) 多于氯吡格雷组 (3.5%);1 个月后, 替格瑞洛组室性间歇的发生率为 2.2%, 氯吡格雷组为 1.6% 男子乳腺发育 : PLATO 研究显示, 替格瑞洛组男性患者有 0.23% 报告有男子乳腺发育, 而氯吡格雷组为 0.05% PLATO 研究显示, 两治疗组间其他性激素相关不良反应 ( 包括性器官恶性肿瘤 ) 并无差异

8 禁忌对替格瑞洛或本品任何辅料成分过敏者活动性病理性出血 ( 如消化性溃疡或颅内出血 ) 的患者有颅内出血病史者中 - 重度肝脏损害患者因联合用药可导致替格瑞洛的暴露量大幅度增加, 禁止替格瑞洛片与强效 CYP3A4 抑制剂 ( 如 : 酮康唑克拉霉素奈法唑酮利托那韦和阿扎那韦 ) 联合用药注意事项出血风险在 3 期关键性试验 (PLATO 血小板抑制和患者结果,18,624 例患者 ) 中, 关键排除标准包括过去 6 个月内发生出血风险增加具有临床意义的血小板减少或贫血既往颅内出血胃肠道出血, 或过去 30 天内接受了大手术在用替格瑞洛和阿司匹林联合治疗的急性冠脉综合征患者中, 非 CABG 主要出血的风险增加, 需要临床关注的出血 ( 非致死或危及生命的主要 + 次要 PLATO 出血 ) 亦更多见因此, 应衡量替格瑞洛用药对患者带来的已知出血风险增加与预防动脉粥样硬化血栓事件获益之间的平衡如有临床指证, 以下患者应慎用替格瑞洛 : 有出血倾向 ( 例如近期创伤近期手术凝血功能障碍活动性或近期胃肠道出血 ) 的患者慎用本品有活动性病理性出血的患者有颅内出血病史的患者中 - 重度肝损害的患者禁用本品在服用替格瑞洛片后 24 小时内联合使用其它可能增加出血风险药品 ( 例如 : 用非甾体抗炎药 (NSAIDS) 口服抗凝血药和/ 或纤溶剂 ) 的患者, 慎用本品目前尚无有关替格瑞洛对血小板成分输血时止血作用的数据 ; 循环中的替格瑞洛可能会抑制已输注的血小板由于合并使用替格瑞洛和去氨加压素不会降低模板法出血时间, 因此去氨加压素可能对临床出血事件没有作用抗纤维蛋白溶解疗法 ( 氨基己酸或氨甲环酸 ) 和 / 或重组因子 Ⅶa 可能会增强止血作用在确定出血原因且控制出血后, 可重新使用替格瑞洛片手术 : 应告知每一位患者, 在他们将要接受任何预定的手术之前和服用任何新药之前, 应告诉医师和牙医其正在使用替格瑞洛在 PLATO 研究中, 对于进行冠状动脉旁路移植术 (CABG) 的患者, 当在手术前一天停药时, 替格瑞洛引起的出血事件多于氯吡格雷, 但是, 在手术前 2 天或更多天停药时, 则两组的主要出血事件发生率相当对于实施择期手术的患者, 如果抗血小板药物治疗不是必须的, 应在术前 7 天停止使用替格瑞洛处于心动过缓事件危险中的患者由于在早期临床研究中经常观察到无症状的室性间歇, 因此在评估替格瑞洛的安全性和有效性的主要研究 PLATO 中, 均排除了心动过缓事件风险很大的患者 ( 例如患有病态窦房结综合征 2 度或 3 度房室传导阻滞或心动过缓相关晕厥但未装起搏器的患者 ) 由于在这些患者中的临床经验有限, 因此需要谨慎使用替格瑞洛

9 此外, 在替格瑞洛与已知可引起心动过缓的药物联合用药时也应该小心但在 PLATO 试验中, 在与一种或多种已知可引起心动过缓的药物 ( 例如 96%β- 受体阻滞剂 33% 钙通道阻滞剂地尔硫卓和维拉帕米以及 4% 地高辛 ) 合用后, 却未观察到具有临床意义的不良事件发生 PLATO 的 Holter 亚组研究期间, 在 ACS 急性期, 替格瑞洛组发生室性间歇 >3 秒的患者多于氯吡格雷组在 ACS 急性期内, 在替格瑞洛治疗组中,Holter 监测发现慢性心力衰竭 (CHF) 患者室性间歇的增加高于总体研究人群, 但是在用替格瑞洛治疗 1 个月或与氯吡格雷相比却未出现此类状况在此患者人群中, 未出现与此不平衡情况 ( 包括晕厥和起搏器植入术 ) 相关的不良临床结果呼吸困难 : 替格瑞洛治疗的患者中有 13.8% 报告有呼吸困难, 氯吡格雷治疗的患者中有 7.8% 研究者认为有 2.2% 的患者发生的呼吸困难与替格瑞洛有因果关系通常为轻中度呼吸困难, 无需停药即可缓解哮喘 /COPD 患者在替格瑞洛治疗中发生呼吸困难的绝对风险可能加大, 有哮喘和 / 或 COPD 病史的患者应慎用替格瑞洛本品导致呼吸困难的机制目前仍不清楚如果患者报告出现了新的持续的或加重的呼吸困难, 那么应该对其进行仔细研究, 如果无法耐受, 则应停止本品治疗在一项亚组研究中, 对 PLATO 试验中的 199 例患者 ( 无论是否报告有呼吸困难 ) 进行了肺功能检查, 结果发现两治疗组之间的 FEV 1 不存在显著差异对 1 个月或至少 6 个月的长期治疗后测得的肺功能无不良影响停药 : 应避免中断替格瑞洛片治疗如果必须暂时停用替格瑞洛 ( 如治疗出血或择期外科手术 ), 则应尽快重新开始给予治疗停用替格瑞洛将会增加心肌梗死支架血栓和死亡的风险肌酐水平升高 : 在替格瑞洛治疗期间肌酐水平可能会升高, 其发病机制目前仍不清楚治疗一个月后需对肾功进行检查, 以后则按照常规治疗需要而进行肾功检查, 需要特别关注 75 岁的患者中度 / 重度肾损害患者和接受 ARB 合并治疗的患者血尿酸增加 : 在 PLATO 研究中, 替格瑞洛治疗患者的高尿酸血症发病风险高于氯吡格雷治疗患者对于有既往高尿酸血症或痛风性关节炎的患者应慎用替格瑞洛为谨慎起见, 不建议尿酸性肾病患者使用替格瑞洛其它 : 基于在 PLATO 试验中观察到的阿司匹林维持剂量对于替格瑞洛相较于氯吡格雷疗效的关系, 不推荐替格瑞洛与维持剂量 >100 mg 的阿司匹林联合用药 ( 见临床试验 ) 应避免替格瑞洛与 CYP3A4 强抑制剂合并使用 ( 如酮康唑克拉霉素萘法唑酮利托那韦和阿扎那韦 ), 因为合并用药可能会使替格瑞洛的暴露显著增加 ( 见药物相互作用 ) 不建议替格瑞洛与 CYP3A4 强诱导剂 ( 如利福平苯妥英卡马西平和苯巴比妥 ) 联合用药, 因为合并用药可能会导致替格瑞洛的暴露量和有效性下降

10 不建议替格瑞洛与治疗指数窄的 CYP3A4 底物 ( 即西沙必利和麦角生物碱类 ) 联合用药, 因为替格瑞洛可能会使这些药物的暴露量增加不建议替格瑞洛与大于 40 mg 的辛伐他汀或洛伐他汀联合用药在地高辛与替格瑞洛合并用药时, 建议进行密切的临床和实验室监测尚无替格瑞洛与维拉帕米奎尼丁等强效 P- 糖蛋白 (P-gp) 抑制剂和中效 CYP3A4 抑制剂联合用药可能增加替格瑞洛暴露的数据如果无法避免联合用药, 则用药时应谨慎对驾驶和操作机器能力的影响 : 目前还无替格瑞洛对驾驶和机械操作能力影响的研究替格瑞洛对驾驶和机械操作能力无影响或只具有微小的影响据报道在急性冠脉综合征治疗期间会出现头晕和意识模糊症状, 因此, 出现这些症状的患者在驾驶或操作机械时应格外小心孕妇及哺乳期妇女用药妊娠尚无有关怀孕妇女使用替格瑞洛治疗的对照研究动物研究显示, 母体接受约 5~7 倍人体最大推荐用药剂量 (MRHD, 根据体表面积 ) 时, 替格瑞洛会引发胎儿畸形只有潜在获益大于对胎儿的风险时, 才能在怀孕期间使用替格瑞洛哺乳替格瑞洛或其活性代谢产物是否会分泌到人乳中仍是未知替格瑞洛可通过大鼠乳汁分泌由于许多药物可分泌至人乳中, 且替格瑞洛对哺乳婴儿有潜在严重不良反应可能, 因此, 应在考虑替格瑞洛对母亲的重要性后, 再决定是停止哺乳还是中止药物儿童用药本品对 18 岁以下儿童的安全性和有效性尚未确立老年用药老年患者无需调整剂量见用法用量在 PLATO 研究中,43% 的患者 65 岁,15% 的患者 75 岁各治疗组和年龄组的相对出血风险是相似的老年患者与年轻患者的安全性或有效性总体无差异然而, 根据临床经验并不能确定老年与年轻患者之间的药效差异是一致的, 某些老年患者对药物更为敏感的情况不能排除药物相互作用替格瑞洛主要经 CYP3A4 代谢, 少部分由 CYP3A5 代谢其他药物对替格瑞洛的影响 : CYP3A 抑制剂 : 合并使用酮康唑可使替格瑞洛的 C max 和 AUC 分别增加 2.4 倍和 7.3 倍, 活性代谢产物的 C max 和 AUC 分别下降 89% 和 56%; 其它 CYP3A4 的强抑制剂也会有相似的影响应避免本品与 CYP3A 强效抑制剂 ( 酮康唑伊曲康唑伏立康唑克拉霉素奈法唑酮利托那韦沙奎那韦奈非那韦茚地那韦阿扎那韦和泰利霉素等 ) 联合使用 ( 见禁忌和药代动力学 ) CYP3A 诱导剂 :

11 合并使用利福平可使替格瑞洛的 C max 和 AUC 分别降低 73% 和 86%, 活性代谢产物的 C max 未发生改变,AUC 降低 46% 预期其它 CYP3A4 诱导剂 ( 如苯妥英卡马西平和苯巴比妥 ) 也会降低替格瑞洛的暴露本品应避免与 CYP3A 强效诱导剂联合使用阿司匹林 : 与大于 100 mg 维持剂量阿司匹林合用时, 会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效环孢霉素 (P-gp 及 CYP3A 抑制剂 ) 合并使用环孢霉素 (600mg) 和替格瑞洛, 可使替格瑞洛的 C max 和 AUC 分别增加 2.3 倍和 2.8 倍, 替格瑞洛活性代谢物的 AUC 升高 32 % C max 降低 15 % 尚无替格瑞洛与其它强效 P- 糖蛋白 (P-gp) 抑制剂和中效 CYP3A4 抑制剂 ( 例如维拉帕米奎尼丁 ) 联合用药也可能增加替格瑞洛暴露量的数据如果无法避免联合用药, 则用药时应谨慎 ( 参见注意事项 ) 其它 : 临床药理学相互作用研究显示, 替格瑞洛与肝素依诺肝素和阿司匹林或去氨加压素合用时, 与替格瑞洛单独用药相比, 对替格瑞洛或其活性代谢产物的 PK ADP 诱导的血小板聚集没有任何影响在每日大量饮用葡萄柚汁 (3x 200ml) 后, 观察到替格瑞洛的暴露量增加 2 倍, 对于大多数患者而言, 预期此种程度的暴露量增加并不具有临床意义替格瑞洛对其它药物的影响 : 替格瑞洛是 CYP3A4/5 和 P- 糖蛋白转运体的抑制剂辛伐他汀洛伐他汀 : 因为通过 CYP3A4 代谢, 替格瑞洛可使其血清浓度升高替格瑞洛使辛伐他汀的 C max 增加 81% AUC 增加 56%, 辛伐他汀酸的 C max 增加 64% AUC 增加 52%, 有些患者会增加至 2~3 倍辛伐他汀对替格瑞洛的血浆浓度无影响替格瑞洛可能对洛伐他汀有相似的影响在与替格瑞洛合用时, 辛伐他汀洛伐他汀的给药剂量不得大于 40mg 阿托伐他汀 : 阿托伐他汀和替格瑞洛联合用药, 可使阿托伐他汀酸的 C max 增加 23% AUC 增加 36% 所有阿托伐他汀酸代谢产物的 AUC 和 C max 也会出现类似增加考虑这些增加没有临床显著意义通过 CYP2C9 代谢的药物 : 替格瑞洛和甲苯磺丁脲联合用药, 两种药物的血浆浓度均无改变, 提示替格瑞洛不是 CYP2C9 的抑制剂, 不太可能改变 CYP2C9 介导的药物 ( 如华法林和甲苯磺丁脲 ) 的代谢口服避孕药替格瑞洛与左炔诺孕酮和炔雌醇合用时会使炔雌醇的暴露增加约 20%, 但不会改变左炔诺孕酮的 PK 当替格瑞洛与左炔诺孕酮和炔雌醇合并使用时, 预期不会对口服避孕药的有效性产生具有临床意义的影响 P-gp 底物 ( 包括地高辛环孢霉素 ) 替格瑞洛和地高辛联合用药可使后者的 C max 增加 75% 和 AUC 增加 28% 替格瑞洛联合用药还会使地高辛平均谷浓度升高约 30%, 一些个体最大可升高至原来的两倍在地高

12 辛存在下, 替格瑞洛及其活性代谢产物的 C max 和 AUC 未受影响因此建议替格瑞洛与治疗指数较窄的 P-gp 依赖性药物 ( 如地高辛 ) 联合使用时, 应进行适当的临床和 / 或实验室监测替格瑞洛对环孢霉素的血浆水平无影响尚未研究替格瑞洛对其它 P-gp 底物的影响与其它药物联合治疗 : 已知可诱导心动过缓的药物 : 由于观察到无症状的室性间歇和心动过缓, 因此在替格瑞洛与已知可诱导心动过缓的药物联合用药时, 应谨慎用药在 PLATO 研究中, 常常将替格瑞洛与阿司匹林质子泵抑制剂他汀类药物 β- 受体阻滞剂血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂联合用药用于伴随疾病的长期治疗, 与肝素低分子肝素和静脉 GpIIb/IIIa 抑制剂联合用药用于伴随疾病的短期治疗未观察到与这些药物有关的有临床意义的不良作用出现替格瑞洛与肝素依诺肝素或去氨加压素联合用药对活化部分凝血酶时间 (aptt) 活化凝血时间 (ACT) 或 Xa 因子含量测定无影响但是由于潜在的药效学相互作用, 当替格瑞洛与已知可改变止血的药物合用时应谨慎由于 SSRI 治疗中报告有出血异常 ( 如帕罗西汀舍曲林和西酞普兰 ), 因此建议 SSRI 应慎与替格瑞洛合用, 合用可能会增加出血风险药物过量目前还没有逆转替格瑞洛作用的解毒药, 预计替格瑞洛不可通过透析清除 ( 见注意事项 ) 应根据当地标准医疗实践处置用药过量与血小板抑制相关的出血风险持续时间的延长为可以预期的药物过量药理效应, 如发生出血, 应采取适当的支持性治疗措施替格瑞洛片单剂量给药高达 900 mg 可很好耐受单剂量递增研究结果显示, 本品的剂量限制反应为胃肠道毒性药物过量可能引起的具有临床意义的其它不良反应包括呼吸困难和室性停搏, 应进行心电图监测临床试验替格瑞洛临床疗效证据源自 PLATO 研究, 一项随机双盲研究, 在急性冠状动脉综合征 (ACS) 患者中比较替格瑞洛 (N=9333) 和氯吡格雷 (N=9291) 的疗效, 两个药物均是与阿司匹林及其他标准治疗药物进行联合用药治疗患者接受至少 6 个月最多直至 12 个月治疗即使是已中止用药的病例, 研究终点在研究完成时获得对于最近在 24 小时内有胸痛或症状发作的患者, 随机分配至替格瑞洛或氯吡格雷治疗组对于已经接受氯吡格雷治疗的患者, 可入选并随机分配至任一研究治疗组无论是拟采用药物或介入治疗的 ACS 患者均可以入选, 但是患者的随机并不取决于将要采取的治疗方式氯吡格雷组受试者如果在随机前未接受过氯吡格雷治疗, 则给予氯吡格雷初始负荷剂量为 300 mg 对于进行 PCI 治疗的患者, 可根据研究者决定额外接受氯吡格雷 300 mg 剂量治疗所有随机分入替格瑞洛组的受试者均接受 180 mg 负荷剂量治疗, 随后接受 90 mg 每日两次维持剂量的治疗推荐阿司匹林合并用药的负荷剂量为 160~500 mg, 推

13 荐阿司匹林的维持剂量为每日 75~100 mg, 但可根据本地具体情况增加阿司匹林的维持剂量因为替格瑞洛经 CYP3A 酶代谢, 研究方案建议在两个研究治疗组中限制辛伐他汀和洛伐他汀最大剂量不超过 40 mg 因出血风险增加, 研究排除了过去 6 个月内曾出现颅内出血胃肠道出血或存在其它可诱发出血因素的患者 PLATO 研究的患者主要为男性 (72%) 和高加索人 (92%), 约 43% 患者 >65 岁, 15% 患者 >75 岁研究主要终点为首次心血管死亡非致死性心肌梗死 (MI)( 无症状 MI 除外 ) 或非致死性卒中的复合终点其中各项组成部分作为次要终点被评估研究药物中位暴露时间为 277 天, 约半数患者研究前接受氯吡格雷治疗, 约 99% 患者在 PLATO 研究期间接受一定时间的阿司匹林治疗基线时约 35% 患者正在接受他汀类药物治疗,93% 患者在 PLATO 研究期间接受一定时间的他汀类药物治疗主要复合终点主要终点各组成部分的结果见表 3, 各次要终点的分析以心血管 (CV) 死亡 MI 以及卒中和全因死亡率的方式给出表 3. PLATO 研究中发生事件的患者分析 (KM%) 替格瑞洛氯吡格雷风险比 (95% p- 值 N=9333 N=9291 CI) CV 死亡 MI 或卒中的复合终点 (0.77, 0.92) CV 死亡非致死性 MI 非致死性卒中次要终点 a CV 死亡 (0.69, 0.91) MI b (0.75, 0.95) b 卒中 (0.91, 1.52) 全因死亡 (0.69, 0.89) a 任意时间首次发生的特定事件

14 b 包括出现其他非致死性事件或死亡的患者两治疗组间复合终点的差异来源于 CV 死亡和 MI, 两者作为次要终点均具有统计学差异, 但卒中没有显著的差别对于全因死亡的获益具有统计学显著性 (p = ), 风险比为 0.78 PLATO 研究期间置入任意支架的例 PCI 患者中, 替格瑞洛组支架置入术后血栓形成的风险 ( 判定为确定的达 1.3%) 低于氯吡格雷组 (1.9%)(HR 0.67,95% CI 0.50~0.91;p=0.0091), 药物洗脱支架组和金属裸支架组的结果相似在整个研究中, 至首次 CV 死亡非致死性 MI 或非致死性卒中主要复合终点时间的 Kaplan-Meier 曲线图, 见图 2 图 2. PLATO 研究中至首次心血管死亡心肌梗死或卒中的时间曲线在 30 天时开始分离 (RRR 12%), 而且在整个 12 个月的治疗期间, 一直保持着分离状态研究了广泛的人口学基线合并用药和其他不同治疗方法对结果的作用, 大部分研究结果见图 3 对于这些分析结果需谨慎解读, 因为在大量分析结果中存在偶然性因素虽然大部分分析结果显示的疗效与整体结果相一致, 但是有两个明显的例外情况 : 地域性的差异和阿司匹林维持剂量的显著影响这些结果将在下面内容进一步讨论

15 图 3 显示的大部分为基线特征, 但部分反映出随机化后的测定结果 ( 如最终诊断阿司匹林维持剂量 PCI 使用情况 ) 患者未按初始诊断分层, 但是在不稳定性心绞痛亚组 ( 随机化后测定 ) 中的疗效小于 NSTEMI 和 STEMI 亚组的疗效图 3 也显示了基于最终诊断 (STEMI NSTEMI 和不稳定性心绞痛 ) 的亚组结果

16 图 3. PLATO 研究亚组分析亚组分析 PLATO 研究中中国患者亚组的研究结果 : 共纳入了 416 名中国患者, 其中 209 名患者随机接受替格瑞洛治疗,207 名患者随机接受氯吡格雷治疗在中国亚组中, 替格瑞洛与氯吡格雷相比在 CV 死亡 MI 和卒中组成的主要复合终点的 HR=0.77([95% CI 0.42, 1.43]), 该结果与显示替格瑞洛疗效更优的 PLATO 总人群结论大体一致 ( 表 4)

17 特征 CV 死亡 /MI( 除外无症状性 MI)/ 卒中复合终点表 4. PLATO 研究中国亚组的有效性终点全分析集替格瑞洛 90mg bid N=209 发生事件的患者氯吡格雷 75mg od N=207 发生事件的患者 KM% / 年 18(8.6%) 8.7% 23 (11.1%) KM% 风险比 * / 年 (95%CI) 11.3% 0.77 (0.42,1.43) CV 死亡 9 (4.3%) MI( 除外无症状性 MI) 9 (4.3%) 4.3% 12 (5.8%) 4.4% 10 (4.8%) 6.4% 0.74 (0.31,1.76) 5.2% 0.89 (0.36,2.19) 卒中 1 (0.5%) 0.5% 4 (1.9%) * 由于该亚组为探索性研究, 因此未标注 p 值 2.0% 0.25 (0.03,2.20) 中国亚组研究中的主要出血事件发生情况见表 5 表 5. PLATO 研究中中国亚组总体主要出血事件安全性分析集替格瑞洛氯吡格雷 90mg bid 75mg od N=207 N=203 特征出血事件数发生事件的患者数 KM%/ 年出血事件数发生事件的患者数 KM% / 年风险比 * (95%CI) 主要安全性变量总体主要出血总体主要 14 14(6.8% ) 7.2% 8 8(3.9%) 4.2% 1.72(0.72,4.0 9) 次要安全性终点按严重性介绍总体主要出血主要致命性 / 危及生命 11 11(5.3% ) 5.7% 6 6(3.0%) 3.2% 1.81(0.67,4.8 8) 致命性 1 1(0.5%) 0.5% 0 0(0.0%) 0.0% - 危及生命 10 10(4.8% ) - 6 6(3.0%) - - 其他主要 3 3(1.4%) - 2 2(1.0%) - - * 由于该亚组为探索性研究, 因此未标注 p 值与 PLATO 研究的总体结果比较, 中国亚组的主要出血事件发生率相对较低在中国亚组中, 替格瑞洛组氯吡格雷组总体主要出血事件的发生率分别为 6.8% (14/207) 3.9%(8/203), 主要致命性 / 危及生命出血事件的发生率分别为 5.3%

18 (11/207) 3.0%(6/203), 数据显示替格瑞洛组的出血事件发生率在数值上高于氯吡格雷组, 但是, 因病例数有限, 组间比较差异无统计学意义 Holter 亚研究 : 为了研究 PLATO 研究中室性间歇和其它心律失常发作的发生, 研究者在一组涉及近 3000 例患者的亚组中进行了 Holter 监测, 在这些患者中有 2000 例患者有 ACS 急性阶段和 1 个月后的记录关注的主要变量为 3 秒的室性间歇的发生率急性期中替格瑞洛组 (6.0%) 比氯吡格雷组 (3.5%) 有更多的患者出现了室性间歇 ; 而在 1 个月之后, 替格瑞洛组为 2.2%, 氯吡格雷组为 1.6% 替格瑞洛组患者中, 有充血性心力衰竭 (CHF) 病史的患者在 ACS 急性期发生室性间歇频率的增加更为明显 (9.2%, 无 CHF 病史者为 5.4%; 氯吡格雷组患者有 CHF 病史者为 4.0%, 无 CHF 病史者为 3.6%) 在一个月时未发生此类不平衡 : 替格瑞洛组有和无 CHF 病史的患者发生率分别为 2.0% 和 2.1%, 氯吡格雷组分别为 3.8% 和 1.4% 但在此患者人群中未出现与此不平衡情况( 包括起搏器植入术 ) 相关的不良临床结果 PLATO 遗传亚研究 : PLATO 研究中, 对例患者进行了 CYP2C19 和 ABCB1 基因检测, 提供了基因型分组与 PLATO 结果之间的关系与氯吡格雷相比, 替格瑞洛在降低主要 CV 事件方面的优效性不受患者 CYP2C19 或 ABCB1 基因型的显著影响与总体 PLATO 研究相似, 无论是 CYP2C19 或 ABCB1 的基因型, 替格瑞洛和氯吡格雷治疗组中总体 PLATO 主要出血无差异与氯吡格雷组相比, 替格瑞洛组非 CABG 的 PLATO 主要出血在携带 1 个或多个 CYP2C19 功能缺失等位基因的患者中增加, 但在无功能缺失等位基因的患者与氯吡格雷组相似联合有效性和安全性复合终点联合有效性和安全性复合终点 (CV 死亡 MI 卒中或 PLATO 定义总体主要出血 ) 显示, 与氯吡格雷相比, 在 ACS 事件后的 12 月内, 替格瑞洛疗效的获益未因主要出血事件 (ARR 1.4%, RRR 8%, HR 0.92; p=0.0257) 而抵消药理毒理药理作用 : 替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶 (CPTP) 类化合物替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆性地与血小板 P2Y 12ADP 受体相互作用, 阻断信号传导和血小板活化替格瑞洛及其活性代谢产物的活性相当替格瑞洛还可通过抑制平衡型核苷转运体 -1(ENT-1) 增加局部内源性腺苷水平已证实替格瑞洛可在健康受试者和 ACS 患者中增强如下腺苷诱导的效应 : 血管扩张 ( 通过在健康志愿者和 ACS 患者中测量冠状动脉血流量增加情况而确定 ; 头痛 ), 血小板功能抑制 ( 人全血体外试验测得 ) 和呼吸困难但是, 尚不清楚所观察到的腺苷增加与临床结果 ( 如 : 患病率 - 死亡率 ) 之间的关系在一项 6 周研究中, 比较替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集 (IPA) 的作用, 对以 20 μm ADP 作为血小板聚集激动剂的急性和慢性血小板抑制效应进行了研究

19 负荷剂量替格瑞洛 180 mg 或氯吡格雷 600 mg 给药后, 在研究第 1 天对 IPA 起始作用进行了评价如图 4 所示, 替格瑞洛所有时间点的 IPA 均较高约在 2 小时时, 达到了替格瑞洛最大 IPA 作用, 并持续了至少 8 小时图 4. 单次口服安慰剂 180mg 替格瑞洛或氯吡格雷 600mg 后的平均血小板聚集抑制 (±SE) 用药 6 周后, 评价替格瑞洛每次 90mg 每日 2 次或氯吡格雷每次 75mg 每日一次给药后, IPA 消退情况, 同样是对 20 μm ADP 的反应如图 5 所示, 替格瑞洛末次给药后的平均最大 IPA 为 88%, 氯吡格雷的为 62% 图 5 中的插图显示,24 小时后, 替格瑞洛组的 IPA(58%) 与氯吡格雷组 IPA (52%) 相似, 这表明漏服替格瑞洛患者的 IPA 可保持与氯吡格雷治疗患者的 IPA 谷值相似 5 天后, 替格瑞洛组的 IPA 与安慰剂组的 IPA 相似对于替格瑞洛或氯吡格雷, 均不了解出血风险或血栓形成风险是否与 IPA 有关图 5. 接受安慰剂替格瑞洛 90mg bid 或氯吡格雷 75 mg qd 6 周后的平均血小板聚集抑制 (IPA)

20 由氯吡格雷换成替格瑞洛, 会使 IPA 绝对增加 26.4%, 而由替格瑞洛换成氯吡格雷时, 会使 IPA 绝对下降 24.5% 患者可从氯吡格雷换成替格瑞洛, 抗血小板作用不会中断 ( 见用法用量 ) 毒理研究 : 遗传毒性 : 替格瑞洛 Ames 试验小鼠淋巴瘤试验大鼠微核试验结果均为阴性替格瑞洛活性 O- 脱甲基代谢产物 Ames 试验与小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性生殖毒性 : 雄性大鼠和雌性大鼠经口给予替格瑞洛剂量分别达 180 与 200 mg/kg/ 天 ( 按 AUC 计算, 相当于 60 kg 人最大推荐人用剂量 90 mg, 每日 2 次 (MRHD) 时暴露量的 >15 倍 ), 未见对生育力的明显影响雌性大鼠在剂量为 10 mg/kg/ 天 ( 按 AUC 计算, 相当于 MRHD 时暴露量的 1.5 倍 ) 时可见动情周期异常发生率增加妊娠大鼠胚胎胎仔发育毒性试验中, 经口给予替格瑞洛 20~300 mg/kg/ 天 ( 按 mg/m 2 计算,20 mg/kg/ 天相当于 MRHD) 300 mg/kg/ 天 ( 按 mg/m 2 计算, 相当于 MRHD 的 16.5 倍 ) 剂量组可见子代异常, 包括肝叶与肋骨增多胸骨骨化不完全盆骨关节错位以及胸骨畸形妊娠家兔给予替格瑞洛 21~63 mg/kg/ 天, 高剂量 ( 按 mg/m 2 计算, 相当于 MRHD 的 6.8 倍 ) 下可见胆囊发育延迟以及舌骨耻骨与胸骨骨化不完全

21 围产期毒性试验中, 妊娠大鼠给予替格瑞洛 10~180 mg/kg/ 天, 高剂量 ( 按 mg/m 2 计算, 相当于 MRHD 的 10 倍 ) 下可见幼仔死亡和对幼仔生长的影响 10 与 60 mg/kg/ 天 ( 按 mg/m 2 计算, 相当于 MRHD 的 1.5 和 3.2 倍 ) 可见相对轻微的影响, 包括耳廓张开眼睁开时间延迟致癌性 : 小鼠与雄性大鼠经口给予替格瑞洛剂量分别达 250 mg/kg/ 天和 120 mg/kg/ 天 ( 按 AUC 计算, 分别相当于 MRHD 时暴露量的 19 倍和 15 倍 ), 未见给药相关的肿瘤发生率增加雌性大鼠在剂量为 180 mg/kg/ 天 ( 按 AUC 计算, 相当于 MRHD 时暴露量的 29 倍 ) 时可见子宫癌子宫腺癌和肝细胞腺瘤发生率增加, 剂量为 60 mg/kg/ 天 (MRHD 时 AUC 的 8 倍 ) 时未见肿瘤发生率增加药代动力学一般特征 : 替格瑞洛的药代动力学呈线性, 替格瑞洛及其活性代谢产物 (AR-C124910XX) 的暴露量与用药剂量大致成比例吸收 : 替格瑞洛吸收迅速, 中位 T max 约为 1.5 小时替格瑞洛可快速生成其主要循环代谢产物 AR-C124910XX( 也是活性物质 ), 中位 T max 约为 2.5 小时 (1.5~5.0) 在所研究的剂量范围 (30~1260 mg) 内, 替格瑞洛与其活性代谢产物的 C max 和 AUC 与用药剂量大致成比例增加替格瑞洛的平均绝对生物利用度约为 36%( 范围为 25.4% 至 64.0%) 摄食高脂肪食物可使替格瑞洛的 AUC 增加 21% 活性代谢物的 C max 下降 22%, 但对替格瑞洛的 C max 或活性代谢物的 AUC 无影响一般认为这些微小变化的临床意义不大, 因此替格瑞洛可在饭前或饭后服用分布 : 替格瑞洛的稳态分布容积为 87.5L 替格瑞洛及其代谢产物与人血浆蛋白广泛结合 (>99%) 代谢 : 替格瑞洛主要经 CYP3A4 代谢, 少部分由 CYP3A5 代谢替格瑞洛的主要代谢产物为 AR-C124910XX, 经体外试验评估显示其亦具有活性, 可与血小板 P2Y 12ADP- 受体结合活性代谢产物的全身暴露约为替格瑞洛的 30~40% 排泄 : 替格瑞洛主要通过肝脏代谢消除通过使用替格瑞洛放射示踪测得放射物的平均回收率约为 84%( 粪便中含 57.8%, 尿液中含 26.5%) 替格瑞洛及其活性代谢产物在尿液中

22 的回收率均小于给药剂量的 1% 活性代谢产物的主要消除途径为经胆汁分泌替格瑞洛的平均 t 1/2 约为 7 小时, 活性代谢产物为 9 小时特殊人群 : 老年人 : 群体药代动力学分析显示, 与年轻受试者相比, 替格瑞洛在老年 ACS 患者 (>75 岁 ) 中的暴露量增加 (C max 和 AUC 均约为 25%), 活性代谢产物的暴露量也增加这些差异无临床意义儿童患者 : 尚未在儿童人群中对替格瑞洛进行评估性别 : 与男性患者相比, 女性患者对替格瑞洛 (C max 和 AUC 分别为 52% 和 37%) 及其活性代谢产物 (C max 和 AUC 均约为 50%) 的暴露较高这些差异无临床意义肾损害 : 与肾功能正常的受试者相比, 替格瑞洛在严重肾损害 ( 肌酐清除率 <30ml/ 分钟 ) 患者中的暴露量约降低 20%, 其活性代谢产物的暴露量约升高 17% 肝损害 : 与健康受试者相比, 替格瑞洛在轻度肝损害患者中的 C max 和 AUC 分别高 12% 和 23% 目前尚未在中度或重度肝损害的患者中对替格瑞洛进行研究种族 : 亚裔患者的平均生物利用度比高加索裔患者高 39% 自我确认为黑人患者的替格瑞洛生物利用度比高加索裔患者低 18% 在临床药理学研究中, 替格瑞洛在日本人受试者中的暴露量 (C max 和 AUC) 约比高加索人高 40%( 校正体重后约为 20%), 替格瑞洛在健康中国受试者中暴露量比高加索人高 40% 贮藏 30 以下保存包装 PVC/PVDC 泡罩包装,14 片 / 盒,56 片 / 盒,168 片 / 盒有效期 24 个月执行标准 JX 批准文号进口药品大包装注册证号 :H 进口药品小包装注册证号 :H 分包装批准文号 : 国药准字 J 生产企业

23 企业名称 : AstraZeneca AB 地址 : Gärtunavägen, SE Södertälje, Sweden 分包装企业 : 阿斯利康制药有限公司分包装地址 : 江苏省无锡市新区黄山路 2 号邮政编码 : 质量投诉电话 : , 产品信息免费咨询电话 : 网址 :

中草药

中草药致谢李沛赵继敏郑智敏江亚楠等病理生理学教研室老师在实验中给予的指导和帮助狄建彬顾振纶赵笑东钱培刚蒋小岗郭次仪中草药中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 8 期 10 年 8 月 1324 LDL C 非常明显升高 (

H O O N N N * H N N * N S F F H O O H 分子式 :C 23H 28F 2N 6O 4S 分子量 : 性状 本品为黄色薄膜衣片, 除去包衣后显白色或类白色 适应症 本品用于急性冠脉综合征 ( 不稳定性心绞痛 非 ST 段抬高心肌梗死或 ST 段抬高心肌梗

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