拉唑类药物中间体硫醚化合物的合成

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1 Journal of Organic Chemistry Research 有机化学研究, 2014, 2, Published Online June 2014 in Hans. ynthesis of the ulfoether Intermediates of Prazole Compounds hanhe Liu 1, Fangfang Fan 2, Hongxin Fang 1, Qianfeng Zhang 1,2* 1 Anhui Guoxing Biochemical Co., Ltd., Ma anshan 2 Institute of Molecular Engineering and Applied Chemistry, Anhui University of Technology, Ma anshan * zhangqf@ahut.edu.cn Received: May 6 th, 2014; revised: May 12 th, 2014; accepted: May 20 th, 2014 Copyright 2014 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). Abstract Four derivatives of proton pump inhibitors which have potential therapeutic efficacy of digestive diseases were designed based on the mechanism of action of proton pump inhibitor. These compounds can be used as new drug candidates and provide a reference for new drug development. Finally, these sulfoether intermediates were efficiently synthesized by using 2-chloro-4-alkoxymethylpyridine hydrochloride, mercaptan and sodium methoxide, and the molar ratio of the three ingredients is 1:1.1:2.5. The yields of them are mostly above 80%. The reaction has the advantage of mild conditions and simple operation. Keywords Proton Pump Inhibitors (PPIs), Drug Development, ynthesis, ulfoether Compounds 拉唑类药物中间体硫醚化合物的合成刘善和 1, 范芳芳 2, 方红新 1 1,2*, 张千峰 1 安徽国星生物化学有限公司, 马鞍山 2 安徽工业大学分子工程与应用化学研究所, 马鞍山 * zhangqf@ahut.edu.cn 收稿日期 :2014 年 5 月 6 日 ; 修回日期 :2014 年 5 月 12 日 ; 录用日期 :2014 年 5 月 20 日 * 通讯作者 23

2 摘要通过质子泵抑制剂作用机理设计了四种具有潜在治疗消化性疾病疗效的质子泵抑制剂衍生物, 该类化合物可作为新药筛选的候选药物, 为新药研发提供参考采用的 2- 氯甲基 -4- 烷氧基 - 甲基吡啶盐酸盐硫醇和甲醇钠的摩尔配比为 1:1.1:2.5, 高效地合成了该类化合物的硫醚中间体, 硫醚产率基本在 80% 以上, 反应条件温和, 操作简单关键词质子泵抑制剂, 新药研发, 合成, 硫醚化合物 1. 引言质子泵抑制剂 (Proton Pump Inhibitors, PPIs) 是现今治疗消化性疾病最先进最有效的一类氮杂环药物, 如奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑泰妥拉唑等 [1]-[5], 其中, 奥美拉唑是最早被开发的一种质子泵抑制剂 [6] 1986 年,Per Lindberg 等人 [7] 对奥美拉唑的药物作用机理做了深入的研究, 他们认为, 吡啶氮原子在胃液中获得一个质子得到第一次质子化, 得到的质子转移到咪唑环实现咪唑环的第二次质子化, 再经过分子内共价化重排等一系列反应, 形成的次磺酸类化合物与质子泵相关的酶结合, 从而实现了质子泵的抑制效果 ( 图 1) 以后的质子泵抑制剂药物研发都是建立在这个机理的基础上在查阅相关文献 [8] 的基础上, 本文围绕质子泵抑制剂的母核结构 (~ 2 C-O-C -py) 作出一定的化学修饰, 即将苯并咪唑部分以 - 取代咪唑代替 ( 图 2), 以增强原有药物疗效而降低原有药物的不良反应, 同时增加质子泵抑制剂的多样性目前, 质子泵抑制剂的合成都是通过硫醚选择性氧化为亚砜得到 ( 图 3), 本文主要合成了设计的新型化合物的硫醚中间体, 为选择性氧化亚砜做准备 2. 试验方法 2.1. 主要仪器与试剂所用 2- 巯基 -1- 甲基咪唑从阿拉丁购得 (98%),2- 巯基 -1- 对氯苯基咪唑 2- 氯甲基 -4- 甲氧基 -3,5- 二甲基吡啶盐酸盐和 2- 氯甲基 -3- 甲基 -4-(2,2,2- 三氟乙氧基 )- 吡啶盐酸盐均自制 [9] [10], 所有其他试剂和溶剂均为分析纯 (AR), 未做进一步处理直接使用所有的红外光谱的样品通过 KBr 压片法在 icolet 6700 FT-IR 红外光谱仪上测试记录, 所有样品的 1 H MR 谱图在 Bruker Avance II 400 MHz 核磁共振仪上对应于 400 MHz 的频率测定出 2.2. 合成方法一般合成步骤 : 将 2.2 mmol 2- 巯基咪唑衍生物用 2 ml 甲醇溶解, 室温下滴加 2.5 mmol 甲醇钠与 3 ml 甲醇溶液, 待硫醇全部转化成硫醇钠再滴加 2 mmol 2- 氯甲基 -4- 烷氧基 - 甲基吡啶盐酸盐的 5 ml 甲醇溶液, 滴加完毕后升温回流,TLC 检测反应终点 ( 展开剂体积比 : 乙酸乙酯 / 石油醚 = 1/1) 反应结束后, 减压蒸去甲醇, 残留物中加入 10 ml 水溶解无机盐, 用 20 ml 二氯甲烷萃取三次, 有机相用无水硫酸钠干燥, 旋转蒸发即得到目标硫醚化合物 24

3 O H H (slow) H O H OH H H - O O H oxidation (liver) I(PPIs) II H H R III IV RH R R H H VIII VII V: R=HOC C VI: R=anzyme :H 或 ;R 2:C 1~C 8 的烷基或环烷基,C 2~C 4 的氟代烷基等 ;:H 或 O,C 2~C 4 的氟代烷氧基等 ;X:C 或原子 Figure 1. The mechanism of proton pump inhibitors (PPIs) 图 1. 质子泵抑制剂作用机理 O C : -H, - ; R 2 : -, -C CF 3 ; : -, p-cl-phenyl Figure 2. Designed compounds of this paper 图 2. 本论文设计化合物 H + HCl C Cl MeO aoh C [O] O C Figure 3. ynthetic route 图 3. 合成路线 [(3,5- 二甲基 -4- 甲氧基 -2- 吡啶基 ) 甲硫基 ] -1- 对氯苯基咪唑的合成产量 g, 产率 82.3% FT-IR:v: cm 1 是 (-C --)C- 键伸缩振动 ; 1 H MR (CDCl 3,

4 MHz) δ (ppm):2.41 (s, 3H, in py),2.43 (s, 3H, in py),4.12 (s, 3H, -O ),4.57 (s, 2H, -C -), 6.68 (s, 1H, H in imidazole),6.74 (s, 1H, H in imidazole),7.53 (d, J = 5.2 Hz, 2H, H in Ph),7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H, H in Ph),8.12 (s, 1H, H in py) {[3- 甲基 -4-(2,2,2- 三氟乙氧基 )-2- 吡啶基 ] 甲硫基 }-1- 对氯苯基咪唑的合成产量 g, 产率 84.5% FT-IR:v: cm 1 是 (-C --)C- 键伸缩振动 ; 1 H MR (CDCl 3, 400 MHz) δ (ppm):2.21 (s, 3H, in py),4.39 (q, 2H, -OC CF 3 ),4.50 (s, 2H, -C -),6.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H, H in py),6.78 (s, 1H, H in imidazole),6.84 (s, 1H, H in imidazole),7.49 (d, J =6.8 Hz, 2H, H in Ph),7.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H, H in Ph),8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H, H in py) [(3,5- 二甲基 -4- 甲氧基 -2- 吡啶基 ) 甲硫基 ]- 1- 甲基 - 咪唑的合成产量 g, 产率 79.8 % FT-IR:v: cm 1 是 (-C --)C- 键伸缩振动 ; 1 H MR (CDCl 3, 400 MHz) δ (ppm):2.28 (s, 3H, in py),2.30 (s, 3H, in py),3.34 (s, 3H, in imidazole),3.97 (s, 3H, -O ),4.48 (s, 2H, -C -),6.87 (s, 1H, H in imidazole),7.02 (s, 1H, H in imidazole),8.28 (s, 1H, H in py) {[3- 甲基 -4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) -2- 吡啶基 ] 甲硫基 }-1- 甲基咪唑的合成产量 g, 产率 84.5 % FT-IR:v: cm 1 是 (-C --)C- 键伸缩振动 ; 1 H MR (CDCl 3, 400 MHz) δ (ppm):2.18 (s, 3H, in py),3.23 (s, 3H, in imidazole),4.42 (q, 2H, -OC CF 3 ),4.56 (s, 2H, -C -),6.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H, H in py),6.81 (s, 1H, H in imidazole),6.92 (s, 1H, H in imidazole),8.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H, H in py) 3. 结果与讨论从成本方面考虑, 由于 2- 氯甲基 -4- 甲氧基 -3,5- 二甲基吡啶盐酸盐和 2- 氯甲基 -3- 甲基 -4-(2,2,2- 三氟乙氧基 )- 吡啶盐酸盐合成步骤繁琐价格昂贵, 而 2- 巯基 -1- 甲基咪唑和 2- 巯基 -1- 对氯苯基咪唑相对廉价, 因此本文采用 2- 巯基 -1- 甲基咪唑和 2- 巯基 -1- 对氯苯基咪唑适当过量来增加 2- 氯甲基 -4- 烷氧基 - 甲基吡啶盐酸盐的转化率, 同时过量的硫醇在碱溶液中变成硫醇钠比较容易与硫醚产物分离, 也可通过调节水相的 ph 值进一步回收重复利用本实验采用的 2- 氯甲基 -4- 烷氧基 - 甲基吡啶盐酸盐硫醇和甲醇钠的摩尔配比为 1:1.1:2.5 硫醚产率基本在 80% 以上 4. 结论通过质子泵抑制剂作用机理设计了四种具有潜在治疗消化性疾病疗效的质子泵抑制剂衍生物, 该类化合物可作为新药筛选的候选药物, 为新药研发提供参考高效地合成了该类化合物的硫醚中间体, 反应条件温和, 操作简单基金项目安徽省自主创新专项资金项目 (11Z ) 参考文献 (References) [1] achs, G., Carlsson, E., Lindberg, P., et al. (1988) Gastric H+/K+-ATPase as therapeutic target. Annual Review of Pharmacology, 28, [2] cheiman, J.M. and Cutler, A.F. (1999) Helicobacter pylori and gastric cancer. The American Journal of Medicine, 106, [3] Blum, R.A. (1996) Lansoprazole and omeprazole in the treatment of acid peptic disorders. American Journal of Health-ystem Pharmacy, 53,

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穨ecr2_c.PDF i ii iii iv v vi vii viii 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 1 26 27 2 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 3 4 41 42 43 5 44 45 46 6 47 48 49 50 51 52 1 53 2 54 55 3 56