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1 窑 287窑综述何丽丹综述曲军英审校摘要黄体生成激素是在下丘脑促性腺激素释放激素刺激下, 由垂体前叶分泌的促性腺激素黄体生成激素与卵泡生长发育过程有着密切联系, 体现在原始卵泡的活化卵母细胞的生长优势卵泡的选择及诱发排卵等方面, 甚至与排卵障碍性疾病有关关键词促黄体激素 ; 卵泡 ; 卵母细胞 ; 排卵诱导 Luteotropic Hormone and Growth and Development of Follicle HE Li 鄄 dan, QU Jun 鄄 ying. Department of Obstetrics and Gynecology, the First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou , China Abstract Luteotropic hormone is one of gonadotropins, synthesised and secreted by anterior pituitary gland under the stimulation of gonadotropin 鄄 releasing hormone from hypothalamus. It plays important roles in regulation of follicular growth and development, including activation of primordial follicle, oocyte development, selection of advantageous follicle, and induced ovulation. LH is also closely related to the ovulation obstacles. Key words Luteinizing hormone;ovarian follicle;oocytes;ovulation induction 渊允陨灶贼砸藻责则燥凿匀藻葬造贼澡蛐云葬皂孕造葬灶袁 2011,30: ,297 冤卵泡的发育和卵子的成熟是一个复杂的生理过程, 需要黄体生成激素 (luteotropichormone,lh) 和卵泡刺激素 (follicle stimulating hormone,fsh) 共同作用众所周知,FSH 促进卵泡发育成熟,LH 及其峰值的形成对诱发排卵至关重要此外,LH 在卵泡发育过程中是否必需, 其在启动原始卵泡促进卵母细胞的生长优势卵泡的选择等方面所起的作用仍值得探讨现就此做文献综述 LH 的生物学特征 LH 是在下丘脑促性腺激素释放激素 (GnRH) 刺激下, 由垂体前叶分泌的促性腺激素, 属于糖蛋白激素家族, 由蛋白与寡糖链组成, 分子质量 28 ku, 由一个 α 亚单位和一个特异性的 β 亚单位通过非共价键形成异二聚体,α 和 β 亚单位的编码基因分别定位于 6 号 ( 该基因位于 6p21.1~23, 含 8~16.5 bp, 由 4 个外显子及 3 个内含子组成 ) 和 19 号染色体 ( 该基因定位于 19q13.3, 含 1.1 bp, 由 3 个外显子及 2 个内含子组成 ),α 亚单位含有 92 个氨基酸, 分子质量 14 ku, 其决定 LH 的种族差异性, 但无激素的特异性,β 亚单位结构含有 121 个氨基酸, 是决定 LH 特异抗原性和生理功能的部分, 但必须与 α 亚基结合成整分子激素才具有生物学活性, 寡糖部分的分子质量占 6% 左作者单位 : 福州, 福建医科大学附属第一医院妇产科右激素与特异性受体的相互作用及信号的转导由 β 亚基决定,LH 的结构功能与人绒毛膜促性腺激素 (hcg) 相似, 作用于共同的受体 LH 受体 /hcg 受体, 经环磷酸腺苷 (camp)- 蛋白激酶 A 途径介导信号传递, 高剂量的 LH 还可以通过激活蛋白激酶 C 途径介导信号传递, 从而实现一系列生理效应 LH 因含涎酸较 FSH 和 hcg 少, 故其半衰期短, 仅 30 min 左右, 在血液中波动范围较大, 一定程度上影响了临床和实验研究的检测卵泡细胞的生长和发育从胚胎 5 周开始, 就不断出现卵原细胞, 胚胎 4 个月后, 卵巢皮质内就陆续出现了许多始基卵泡, 并在胎儿 5~6 个月时, 始基卵泡即分期分批地脱离静止状态的始基卵泡库, 进入生长发育轨道, 并通过募集启动生长发育优势卵泡选择和诱发排卵等一系列过程, 最终出现排卵卵母细胞是人类体内最大的单细胞其发育过程大致为原始生殖细胞的迁移分化形成始基卵泡, 然后启动生长形成初级卵泡次级卵泡最终发育成熟排卵大部分的卵母细胞在生长过程都发生了凋亡和闭锁, 少数经历过启动成长和选择生长这两个重要阶段, 最终发育成优势卵泡卵泡发育过程受两类因子调节, 即刺激因子和抑制因子, 刺激因子如 : 低水平的 LH Kit 配基 (KL) 表皮生长因子 (epidermal

2 窑 288窑国际生殖健康 / 计划生育杂志 2011 年 7 月第 30 卷第 4 期 JInt Reprod Health 蛐 Fam Plan,July 2011 熏 Vol. 30 熏 No. 4 growth factor,egf) 等, 抑制因子如 : 高水平的 LH 抗苗勒管激素 (anti 鄄 m 俟 llerian hormone,amh) 胰岛素样生长因子结合蛋白 (insulin 鄄 likegrowthfactorbinding protein,gfbp) 等在卵泡正常发育过程中, 两种因子处于平衡状态, 若刺激因子占主导地位, 则会导致卵泡的募集亢进和过度生长, 多囊卵巢综合征 (PCOS) 就属于此种情况 ; 相反, 如果抑制因子占主导地位则会导致卵泡的生长发育障碍, 可表现为不排卵和闭经使用 FSH 控制性超排卵中, 发现 FSH 能诱导卵泡生长, 但如果血中 LH 缺乏或过低, 导致卵泡内环境中雌二醇 (E 2 ) 合成不足, 卵子的成熟受阻及内膜增生欠佳, 卵子受精率下降, 早期流产率上升卵泡的生长过程需众多激素和生长因子的调节, 其调节方式有内分泌旁分泌和自分泌等, 其中垂体促性腺激素起至关重要的作用最近研究发现, 在哺乳动物的卵巢内可能存在着局部的 GnRH- 促性腺激素轴, 并参与卵泡的生长发育及排卵等 [1] 过程一原始卵泡的活化原始卵泡的活化又称卵泡生长的启动, 定义为原始卵泡从静止状态的始基卵泡向生长状态的初级卵泡转变其过程为 2 个不同但连续的阶段 : 第一阶段为前体颗粒细胞由扁平状向立方形转变, 并伴随颗粒细胞的增生 ; 第二阶段为卵母细胞体积增大和颗粒细胞的继续增生, 可见颗粒细胞的生长分化是原始卵泡启动生长的关键, 并受全身及局部的抑制和刺激因子的调节在原始卵泡阶段没有功能性的 FSH 和 LH 受体, 直到次级卵泡阶段才出现功能性的 FSH 和 LH 受体, 因而 FSH 和 LH 不可能直接启动原始卵泡的发育, 这提示原始卵泡的生长启动不受下丘脑 - 垂体轴的直接调控在垂体功能低下和 FSHR 基因敲除的动物卵巢内仍发现有始基卵泡的启动性生长, 说明此过程中一些局部旁分泌和自分泌的细胞因子起着至关重要的作用, 并在促性腺激素的调控下使得这些细胞因子的作用得以放大, 从而共同促进了卵泡的生长募集研究发现, 在切除垂体的小鼠中, 虽然原始卵泡可发育至窦腔卵泡阶段, 但处于静息池没有发育的原始卵泡数目相对较多, 若注射外源性 LH, 处于生长池的原始卵泡数目则显著增加对活体小鸡胚胎发育的研究发现, 应用 LH 处理后, 虽然总的生殖细胞数目没有变化, 但卵母细胞所占比例显著增多, 卵原细胞所占比例显著减少卵原细胞有丝分裂的活性及生殖细胞的退化降低, 发育卵泡的数量增多, 这些结果表明, 应用 LH 可以激活内分泌事件的瀑布级联效应, 从而抑制卵原细胞的增殖而诱导 [2] 减数分裂与卵泡的形成在 LH 转基因小鼠中发现, 原始卵泡相对较早地进入生长池, 且数目增加因此推测, 在原始卵泡的启始性募集发育中,LH 通过内源性 camp 活化通路间接地起重要作用也有研究表明, 原始卵泡的发育是非激素依赖性的, 原始卵泡的激活是自发的, 主要受卵巢局部调节因子的控制, 如骨形态发生蛋白 (bone morphogenetic protein, BMP) [3-4] 和生长分化因子 9(growthdifferentiationfactor 鄄 9,GDF 鄄 9) [5-6], 具体机制尚不清楚最近中国研究者发现, 在卵巢发育早期 LH 受体就已经存在, 不同于经典卵泡在排卵前颗粒细胞才获得 LH 受体的理论, 这提示促性腺激素可能在卵泡 [7] 初期具有启动发育的作用二卵母细胞的生长在卵泡发育过程中, 窦前卵泡生长与成熟依赖垂体促性腺激素, 其中 FSH 刺激颗粒细胞的增殖与分化, 调节卵泡的发育然而,FSH 仅对次级卵泡有 [8] 作用, 而对原始卵泡并没有明显作用 Wu 等在培养的窦前阶段卵泡中加入 LH, 卵泡的生长速度增快另有研究发现, 在窦前卵泡发育早期加入 LH, 并在以后仅用 FSH 进行体外培养, 卵泡亦能以正常的速度生长 ; 而如果卵泡仅在 FSH 的作用下, 缺少 LH 的保护, 卵泡将会出现结构及卵母细胞的退化, 说明 LH 在卵泡早期发育的某些特殊时段具有重要作用在前期卵泡发育过程中,LH 通过泡膜细胞产生雄激素和多肽生长因子, 维持卵泡的生长和发育, 在卵泡募集及选择时段,LH 可促进卵泡对 FSH 的反应, 在 FSH 诱导下产生 LH 受体后, 则通过颗粒细胞的 LH 受体发挥作用近年许多研究结果表明,LH 有可能会通过颗粒细胞间接促进哺乳动物卵母细胞减数分裂的恢复有报道, 在含有 FSH 的体外培养液中加入 LH 可诱导卵丘细胞丧失增生活性, 加速卵丘细胞包绕卵母细胞的生殖泡破裂 (germinal vesicle breakdown,gvbd) 过程,LH 可刺激卵丘细胞合成减数分裂活化激素, [9] [10] 诱导卵母细胞恢复减数分裂 Tsafriri 等的研究也证实了此观点对体外受精者进行研究, 在用 FSH 培养后对比继续用 LH 培养 24 h 与不用 LH 培养的卵母细胞, 前者体外受精后囊胚形成率显著高于后者, [11] [12] 卵母细胞发育潜能增加 Liu 等研究发现, 经 LH 处理 24 h 的卵母细胞, 颗粒细胞扩散明显, 颗粒变小, 主要分布于皮质区而胞质中心较少 ; 与此相反,

3 窑 289窑无激素处理组卵母细胞颗粒细胞均匀分布于胞质中, 表明 LH 促进了绵羊卵母细胞颗粒细胞由胞质中央向胞膜的迁移同时也间接证明,LH 可促进胞质 [13] 成熟 Fu 等研究发现, 在积云细胞的卵泡积云混合物中有 LH 受体 mrna 的表达,LH 受体 mrna 高表达的细胞卵泡将发育成熟, 而 LH 受体 mrna 低表达的细胞卵泡将停滞在生发小泡阶段, 提示卵泡上 LH 受体表达可以作为卵母细胞成熟开始的标记 LH 在卵泡的黄素化和卵母细胞核的成熟方面起着重要作用, 循环血中低浓度的 LH 足以维持促性腺激素功能正常妇女的卵泡和卵子发育与成熟临床资料及实验研究显示, 卵泡期适当的 LH 水平能增加卵泡对 FSH 的敏感性, 促进卵泡生长, 维持子宫内膜的发育单用 FSH 时卵泡虽然能发育, 但发育速度慢数量少, 卵母细胞核成熟减少, 用 hcg 后排卵少, [14] 卵母细胞受精率低 Filicori 等研究发现, 与单纯应用 FSH 诱导排卵相比, 用含 LH 的促性腺激素诱导排卵可缩短治疗时间, 减少用药量, 减少小卵泡形成或使之闭锁, 可刺激大卵泡发育并发挥功能但高浓度 LH 对于卵泡的发育不利, 高浓度的 LH 直接作用于卵巢的泡膜细胞, 使其产生的雄激素增多, 高 LH 及雄激素血症使卵巢卵泡募集数量增多, 促使多个卵泡生长, 形成多滤泡卵巢, 在窦前卵泡及其后的发育阶段, 过量雄激素抑制卵泡发育, 并在外周组织转化成雌酮, 后者反馈作用于下丘脑及垂体, 使 FSH 分泌减少,LH 增加, 失去周期性, 使卵泡发育延缓或停止, 成为闭锁卵泡, 发生排卵障碍在体外培养卵母细胞液中加入 LH, 一定浓度范围内第一极体排出率及卵丘细胞扩散程度随浓度的增加而增大, 超过该浓度范围后不仅不再随浓度的增加而增加反而下降因此提出 LH 的阈值 [15] (threshold) 和上限值 (ceiling) 概念, 在最低阈值与 [16] 上限值之间的 LH 水平称为 LH 窗, 在阈值以下及上限值以上水平的 LH 浓度对于卵泡的发育不利, 但目前并不清楚合适的 LH 浓度, 因为在用激动剂长方案超促排卵过程中即使 LH 水平低于 0.5 IU/L, 仍然不 [17] 影响卵泡的发育和妊娠率三优势卵泡卵泡闭锁 LH 与自然周期优势卵泡的选择机制有关国内外的研究均发现, 对于无排卵的妇女应用 FSH 诱发排卵时, 在卵泡发育后期加入适量的 LH, 可明显促进优势卵泡的形成研究表明, 卵泡发育到大窦状卵泡期时, 优势健康的卵泡颗粒细胞表面的 LHR 正常表达 ; 而颗粒细胞表面无 LH 受体表达的卵泡则呈现闭锁的特征因此, 卵泡闭锁与颗粒细胞 LH 受体的基因表达受阻有关, 提示 LH 受体的正常表达是优势卵泡建立与维持的重要条件, 而其表达受阻可能导致卵泡闭锁 [18] 优势卵泡由于存在 LH 受体, 在 FSH 下降的情况下可在 FSH 和 LH 共同作用下维持继续发育, 而其他卵泡由于没有形成 LH 受体, 在 FSH 降低的情况下则发生退化闭锁, 从而保证每个周期仅有 1~2 个卵泡发育成熟排卵同时 LH 对非优势卵泡又有负性选择作用, 每个卵泡都有 LH 的上限值, 当 LH 超过上限值时卵泡退化闭锁, 由于大卵泡的上限值高, 当 LH 上升时未超过其上限值卵泡继续发育, 而小卵泡的 LH 上限值较低, 当 LH 水平超过其上限值时, 通过间接的途径卵泡退化 [19-20] 研究发现, 健康卵泡的 LH 受体数量随卵泡直径的增大而显著增加, 而非优势卵泡上的 LH 受体并不随着卵泡直径的增加而增加, 且 LH 受体数量明显少于健康卵泡 [21] 对牛的优势卵泡模型研究分析发现, 随着优势卵泡的发展,FSH 的含量呈下降趋势, 而 LH 含量逐渐升高 [22] 该研究从分子学方面证实了在优势卵泡发育的过程中, 对 FSH 依赖逐渐下降, 而对 LH 的依赖逐渐升高而最近研究提示, 在小鼠的闭锁卵泡中颗粒细胞仍可检测到 FSH 受体 /LH 受体等的表达, 考虑可能是由于颗粒细胞膜上相应受体的生理或功能活性的改变四诱发排卵众所周知,LH 不但促进卵泡生长及卵子成熟, LH 峰的形成对诱发排卵也起着至关重要的作用 LH 峰的主要作用是促进卵母细胞恢复减数分裂及颗粒细胞分化, 同时抑制颗粒细胞增殖并诱导排卵排卵前, 含有 LH 的血管渗出液传递给带有相应受体的细胞 ( 如颗粒细胞卵泡膜细胞表面上皮细胞 ), 刺激纤维蛋白溶酶原活化剂的分泌 ; 同时 LH 峰促使颗粒细胞生成前列腺环素前列腺素 E 2 (prostaglandin E 2,PGE 2 ) 增多, 亦使卵巢门及卵巢血管周围的肥大细胞生成更多的组胺此两种物质使卵泡壁血管扩张, 毛细血管通透性增高, 引起急性炎症反应而导致破口的形成同时, 前列腺素刺激卵泡膜外层的平滑肌, 使其收缩, 促进卵泡的破裂及卵丘的排出 Rice 等 [23] 研究发现, 正常卵泡排卵前期, 随着 LH 达到峰值, 卵巢颗粒细胞的葡萄糖摄取和乳酸的生成量迅速升高, 表明 LH 参与了颗粒细胞的能量代谢最近研究发现,LH 可通过调节血管内皮生长因子 -A(vascular endothelial growth factor 鄄 A, VEGF 鄄 A) 及其可溶性受体 (soluble fms 鄄 like tyrosine

4 窑 290窑国际生殖健康 / 计划生育杂志 2011 年 7 月第 30 卷第 4 期 JInt Reprod Health 蛐 Fam Plan,July 2011 熏 Vol. 30 熏 No. 4 kinasereceptor 鄄 1,sFlt 鄄 1) 的表达诱导卵泡血管的发生, 在卵泡晚期补充 rlh, 可促进围排卵期血管的发生, [24] 从而促进诱发排卵的发生有研究表明,LH 可诱导颗粒细胞层上类肝素酶 (heparanase,hpse), 该酶 [25] 可降解细胞膜上的肽聚糖从而诱发排卵 LH 与 PCOS PCOS 的典型内分泌特征是高 LH/FSH 比值高雄激素血症高泌乳素血症和胰岛素抵抗 LH 增高是 PCOS 一个重要特征且与生殖功能紊乱有关, 高 LH 血症诱导卵泡膜细胞表达 LH 受体增强, 分泌相关因子增多如胰岛素等, 促进颗粒细胞过早表达 LH 受体和分化, 颗粒细胞发生分化, 合成分泌孕酮增加, 孕酮抑制颗粒细胞增殖, 调节颗粒细胞黄素化, 导致卵泡发育停滞 LH 对 PCOS 患者正在发育成熟的卵泡效应相当于 LH 峰值时的效应, 虽然通常在卵泡达到 9~10 mm 时对 LH 发生正常反应,PCOS 患者卵泡颗粒细胞过早地表达 LH 受体 mrna, 并随卵泡直径增大 LH 受体 mrna 转录增强, 使其在卵泡直径约 4mm 时即过早地对 LH 产生反应, 致使 LH 受体介导的信号通路不能适时适度地发挥作用, 最终导致 PCOS 患者卵泡发育停滞, 同时 LH 可刺激卵巢间质增生, 从而分泌过多的雄激素, 导致窦卵泡募集亢 [26] 进, 最后卵泡发育停滞生理状态下,LH 在卵子的发生过程中发挥重要的生物学作用前期卵泡发育过程中 LH 能够维持卵泡的生长和发育, 后期能够促进卵母细胞的成熟, 晚期 LH 峰触发卵母细胞的减数分裂恢复卵丘复合体的颗粒细胞扩散, 并促使卵细胞壁改变导致卵泡破裂排卵发生及利于受精, 排卵后促使卵泡细胞的黄素化, 维持黄体功能因此, 生理水平的 LH 对卵泡的发育显然是重要的, 然而 LH 水平的异常导致卵泡发育的异常, 并可能与多种卵泡发育及排卵障碍性疾病有关参考文献 [1] Schirman 鄄 Hildesheim TD, Gershon E, Litichever N, et al. Local production of the gonadotropic hormones in the rat ovary [J]. Mol Cell Endocrinol, 2008, 282( 员 / 圆 ): [2] De Felici M, Klinger FG, Farini D, et al. Establishment of oocyte population in the fetal ovary: primordial germ cell proliferation and oocyte programmed cell death [J]. Reprod Biomed Online, 2005, 10( 圆 ): [3] Nicol L, Faure MO, McNeilly JR, et al. Bone morphogenetic protein 鄄 4 interacts with activin and GnRH to modulate gonadotrophin secretion in Lbeta T2 gonadotrophs [J]. J Endocrinol, 2008, 196( 猿 ): [4] Tanwar PS, Oshea T, McFarlane JR. In vivo evidence of role of bone morphogenetic protein in the mouse ovary [J]. Anim Reprod Sci, 2008, 106(3/4): [5] Juengel J, Hudson NL, Berg M, et al. Effects of active immunization against growth differentiation factor 9and/or bone morphogeneticprotein 15 on ovarian function in cattle [J]. Reproduction, 2009, 138( 员 ): [6] Su YQ, Sugiura K, Wigglesworth K, et al. Oocyte regulation of metabolic cooperativity between mouse cumulus cells and oocytes: BMP15 and GDF9 control cholesterol biosynthesis in cumulus cells[j]. Development, 2008, 135( 员 ): [7] 吴馨培, 王树迎. 小鼠卵巢促性腺激素受体的免疫组化定位 [J]. 中国实验动物学报,2007, 15( 员 ): [8] Wu J, Xu B, Wang W. Effects of luteinizing hormone and follicle stimulating hormone on the developmental competence of porcine preantral follicle oocytes grown in vitro[j]. JAssist Reprod Genet, 2007, 24( 怨 ): [9] Okazaki T, Nishibori M, Yamashi Y, et al. LH reduces proliferative activity of cumulus cells and accelerates GVBD of porcine oocytes[j]. Mol Cell Endocrinol, 2003, 209(1/2): [10] Tsafriri A, Cao X, Ashkenazi H, et al. Resumption of oocyte meiosis in mammals: on models, meiosis activating sterols and EGF factors[j]. Mol Cell Endocrinol, 2005, 234(1/2): [11] Shimada M, Nishibori M, Isobe N, et al. Luteinizing hormone receptor formation in cumulus cells surrounding porcine oocytes and its role during meiotic maturation of porcine oocytes [J]. Biol Reprod, 2003, 68( 源 ): [12] Liu XY, Mal SF, Miao DQ, et al. Corticalgranules behave differently in mouse oocytes matured under different conditions [J]. Hum Reprod, 2005, 20( 员圆 ): [13] Fu M, Chen X, Yan J, et al. Luteinizing hormone receptors expression in cumulus cells closely related to mouse oocyte meiotic maturation[j]. Front Biosci, 2007, 12: [14] Filicori M, Cognigni GE, Taraborrelli S, et al. Luteinzing hormone activity in menotropins optimizes folliculogenesis and treatment in controlled ovarian stimulation [J]. JClin Endocrinol Metab, 2001, 86( 员 ): [15] Shoham Z. The clinical therapeutic window for luteinizing hormone in controlled ovarian stimulation [J]. Fertil Steril, 2002, 77( 远 ): [16] Mersereau JE, Evans ML, Moore DH, et al. Luteal phase estrogen is decreased in regularly menstruating older women compared with areference population of younger women [J]. Menopause, 2008, 15( 猿 ): [17] de Ziegler D, Fraisse T, de Candolle G, et al. Outlook: Roles of FSH and LH during the follicular phase insight into natural cycle IVF[J]. Reprod Biomed Online, 2007, 15( 缘 ): [18] Webb R, Campbell BK. Development of the dominant follicle: ( 下转 p297)

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女性生殖器官介紹/月經和排卵的關係 (I) (II) (III)

女性生殖器官介紹/月經和排卵的關係 (I) (II) (III) 女性生殖器官介紹 / 月經和排卵的關係 (I) (II) (III) By: 李碧雪 (October 4, 11, 18 & 25, 2010) 女性生殖器官 : 1. 卵巢 2. 內生殖器官 : 輸卵管, 子宮, 陰道 3. 外生殖器官 : 大陰唇, 小陰唇, 陰蒂 4. 乳腺輸卵管 (uterine tubes)