409 對已知抗體特性的 DHTR/DSTR, 未來的預防是藉抗原 - 陰性紅血球的輸血來完成因此, 獲得過去的輸血紀錄是必要的, 由於可能與曾被鑑定的異體抗體不再被探出有關, 但為了異體抗體的特異性, 在預防上是以提供相對應抗原皆為陰性的血液為最佳許多醫療機構具有的計畫, 對鐮狀細胞

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浦柴虔梁
9 years ago
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1 408 遲發性輸血反應的診治及預防文 / 雍建輝振興復健醫學中心臨床病理科遲發性輸血反應 (delayed transfusion reactions, DTR) 係在輸血後數日至數月或甚至數年才發生, 儘管和急性輸血反應一樣, 其結果可能是嚴重的, 但時常是可醫治的本文僅就遲發性溶血性輸血反應輸血相關移植物抗宿主疾病輸血後紫斑症血鐵質沉著症 ( 鐵質超載 ) 及血小板輸血無療效症等重要內涵予以剖析與討論遲發性溶血性輸血反應 (delayed hemolytic transfusion reactions, DHTR) 1. 臨床表現在紅血球成分輸血後, 數日乃至數週發生的發燒及貧血, 皆是遲發性溶血性輸血反應 (DHTR) 的特徵和 DHTR 有關的溶血, 通常不是反應極快的, 但有些病人可發生黃疸和白血球增多症在 DHTR 中的溶血主要是血管外的, 所以血色素尿症可能很少發生, 急性腎臟衰竭及濔漫性血管內凝固不全症 (disseminated intravascular coagulation, DIC) 通常不會看到在有些病例發生的溶血沒有引起臨床的症狀這些病人表現有想不到的貧血和輸血後未經驗過的血色素增加當此成分血曾被細胞內的紅血球寄生蟲 ( 如於輸血後瘧疾或巴貝斯蟲病的病例 ) 所污染時, 輸血後亦可見有發生發燒及溶血捐血者與受血者雙方紅血球發生血管內的溶血應實行厚血片染色與特異性寄生蟲抗體效價檢查以證實其診斷發燒但沒有溶血可能是移植物抗宿主疾病 (GVHD) 或輸血傳播病毒性疾病的指徵來自被捐血者過客淋巴細胞 (passenger lymphocytes) 產生抗體所致的溶血, 可在 ABO 相合的器官 ( 如 A 型病人接受 O 型肝臟 ) 移植後發生 3. 病理生理學病人在輸血移植後或在懷孕後於胎兒及新生兒溶血病中, 可看到對其缺少的紅血球抗原做出抗體倘若病人後來接受 1 單位血液表現有相對應的紅血球抗原 (corresponding red cell antigen) 時, 紅血球抗體 (red cell antibodies) 可導致遲發性輸血反應原發性異體免疫 (primary alloimmunization) 可發生在抗原陽性紅血球輸血後數日至數月的任何時間, 端視此抗原的免疫原性 (immunogenicity) 及劑量而定大約 1% 至 1.6% 紅血球輸血與抗體形成有關, 包括 Rh 系統抗原的抗體 D- 陰性血液通常輸給 D- 陰性病人, 所以雖抗 -D 能導致 DHTR, 而認為屬於抗 -D 的頻率則較低新形成的異體抗體, 在常規地輸血前篩檢期中能被檢出最近輸血或懷孕的病人, 在安排輸血的 3 日之內, 需抽取標本以確保鑑定任何可能的新異體抗體遲發性溶血性輸血反應 (DHTR) 和發生異體抗體但無溶血的遲發性血清學的輸血反應 (delayed serological transfusion reaction, DSTR), 幾乎很少在第一次輸血發生, 通常是與曾輸過血有關抗體效價在最初免疫反應後, 可能緩慢地減低, 有多達 30-40% 的異體抗體在數月乃至數年範圍的時間變得無法探知對抗某些血型系統 ( 如 Kidd) 的抗體, 是眾所皆知顯示這種行為者隨後抗原陽性單位的輸血, 引起追憶性反應 (anamnestic response), 在輸血後最近的數日或數週發生抗體的產生抗體產生的迅速與溶血的潛力聯合影響臨床的表現與 DHTR/DSTR 有關的血型抗體, 包括 Kidd Duffy Kell 及 MNS 系統, 其頻率依序遞減在 DHTR/DSHR 中的抗體, 可發生於血清中所輸的紅血球或其二者常規的抗體篩檢與抗體鑑定應是可能的若所輸的紅血球仍然存在時, 直接抗球蛋白試驗 (direct antiglobulin test, DAT) 可能為陽性當 DAT 為陽性時, 可製作洗脫液 (eluate) 並做抗體鑑定若單位的段節 (segment) 可用時, 紅血球的抗原分型法可證實其診斷 4. 頻率和急性溶血性輸血反應 ( a c u t e h e m o l y t i c transfusion reactions, AHTR) 一樣, 估計 DHTR 發生的頻率係隨研究與研究的不同而大異這種變異有些是考慮 DSTR/DHTR 分類的結果 ; 實驗室技術的進步亦促進 DSTR 發現數目的增加已知這些反應較 AHTR 為多見, 對任一型的遲發性反應, 大約估計為 1/2,500, 且 DSTR 的發生率有 2 倍之多 5. 治療幸運地,DHTR 的治療是由病人的監測和提供適當的支持照顧所構成在有必要時最常用的療法, 是藉輸予抗原陰性的紅血球做貧血之矯正當 DSTR 被實驗室所確定時, 應予通知病人的醫師和輸血服務的主管, 以使任何未被注意的溶血可予適當的鑑定及治療 6. 預防 , Vol.53, No.8

2 409 對已知抗體特性的 DHTR/DSTR, 未來的預防是藉抗原 - 陰性紅血球的輸血來完成因此, 獲得過去的輸血紀錄是必要的, 由於可能與曾被鑑定的異體抗體不再被探出有關, 但為了異體抗體的特異性, 在預防上是以提供相對應抗原皆為陰性的血液為最佳許多醫療機構具有的計畫, 對鐮狀細胞病人和其他已發生多種異體抗體的選擇病人, 提供至少部分表現型配合的血液 (partially phenotypically matched blood) 這在臨床上對具有鐮狀細胞病的病人至為重要, 因其可能發生已知為鐮狀細胞溶血性輸血反應 (sickle cell HTR) 的併發症, 而在這種情況中的自體紅血球和異體紅血球皆會被破壞輸血相關移植物抗宿主疾病 (transfusionassociated graft-vs-host disease, TA-GVHD) 1. 臨床表現輸血相關移植物抗宿者疾病 (TA - G V H D ) 的典型臨床表現, 係在輸血後 8-10 天開始, 症狀能發生在輸血後 3-30 日之間病徵及症狀包括斑丘狀疹 (maculopapular rash) 發燒小腸結腸炎及水樣腹瀉, 肝功能試驗升高及全細胞減少 (pancytopenia) 此斑丘疹在軀幹上並進行涉及於四肢在嚴重的病例可發生大水疱和異體骨髓移植 (allogeneic marrow transplantation) 的 GVHD 不同,TA-GVHD 導致極嚴重的骨髓發育不全, 死亡率大於 90% 反應的時間過程極速 ; 典型地死亡係在首次症狀 1-3 週內發生因為 TA-GVHD 的臨床症狀是在輸血後數日才出現, 所以可能難以聯想到病人的症狀與輸血有關此症狀能容易地歸因於其他的情況, 包括藥物反應及病毒性疾病在 TA-GVHD 的病例, 皮膚活組織檢查顯示表淺血管周圍的淋巴細胞浸潤壞死的角化細胞密集的正常角化病 (compact orthokeratosis) 及大水疱形成分子的研究有助於診斷若捐血者具有的任何 HLA 抗原不呈現於受血者時, 分子方法的 HLA 分型法將顯示有捐血者與受血者兩者 HLA 抗原的呈現若捐血者的 HLA 單倍型 (haplotype) 為同種結合子 (homozygous) 與受血者所共有時, 則分子 HLA 分型法將不有助於診斷但其他的分子技術包括短相連重複序列 (short tandem repeats, STR) 的分析, 能被用於診斷之確立 3. 病理生理學 Billingham 氏曾建議在病人發生 GVHD 的三種必要條件一為捐血者與受血者間的 HLA 抗原必須不同 ; 二為在移植物中必須存在免疫活性細胞 ; 三為宿主必須無能力排斥此免疫活性細胞在 TA-GVHD 中, 活的輸入的淋巴細胞發動免疫學的攻擊反對輸血受血者和 Billingham 氏的研究一致, 決定發展 TA-GVHD 危險的三種主要因素, 一為受血者免疫缺乏的程度 ; 二為輸血中活 T- 淋巴細胞的數量 ; 三為人口的遺傳不同的程度免疫缺乏狀態是發生 TA-GVHD 的危險因素, 包括白血病淋巴瘤移植給予使用免疫抑制藥物或骨髓摧毀性化療先天免疫缺乏性疾患及新生兒狀態等活淋巴細胞在輸血中的數量, 能受成分的貯存時間白血球減除狀態及放射線照射狀態所影響越新鮮的成分所含的活 T- 淋巴細胞將越多不幸地是, 導致 TA-GVHD 所需淋巴細胞的最低數量則未知雖然最近的白血球減除術已大大地減少成分中存在的淋巴細胞數量, 但白血球減除術卻仍不能剔除 TA-GVHD 的危險成分血袋全面積接受 <15Gy 劑量的放射線照射, 是唯一可信賴確保活淋巴細胞減少保證預防 TA-GVHD 的濃度雖然低免疫力的病人 ( i m m u n o c o m p r o m i s e d patients) 有發展 TA-GVHD 的危險, 但此疾患亦曾被報告發生於具有完整免疫系統的輸血受血者這能在來自 HLA 單倍型同種結合子的捐血者輸血至異種結合子受血者 (heterozygous recip ient) 單向單倍型配合 (one-way haplotype match) 後發生在這種情況中, 受血者的免疫系統無法認出 HLA 同種結合子輸入的淋巴細胞是外來的相比之下, 此輸入的淋巴細胞能認出此宿主的細胞為外來的, 並能對受血者發動免疫學的攻擊單向單倍型配合在家族中並不罕見 (not uncommon in families), 因為共有 HLA 抗原所致人口中遺傳不同的程度亦影響發展 TA-GVHD 的危險估計發生 TA-GVHD 危險的範圍, 從日本的 1:874 到法國的 1:16,835 而不等此差異是 HLA 抗原表現在日本人口中的多樣性降低的結果 4. 治療曾試圖以種種免疫抑制劑治療 TA-GVHD 不幸地是, 此疾患是幾乎一律致命的 ; 只有少數曾被報告成 2010, Vol.53, No.8 23

3 410 功的治療案例所以, 特別注重於此疾患的預防 5. 預防 TA-GVHD 可被細胞性血液成分的放射線照射來預防美國血庫協會 (American Association of Blood Banks, AABB) 標準為 25Gy(2500 cgy) 及在別處的最低劑量為 15Gy(1500cGy) AABB 標準亦需要放射線照射細胞性血液成份的條件為 :(1) 當被鑑定的病人對 TA-GVHD 有處境危險時 ;(2) 當捐血者是受血者的血親時 ;(3) 當以分型法或交叉配合法選擇 HLA 相合性的捐血者時這些標準係代表放射線照射細胞性血液成分的最低需要條件醫療機構可選擇加入應接受放射線照射成分的其他病人種類 ( 表 1) 輸血後紫斑症 (posttransfusion purpura, PTP) 1. 臨床表現輸血後紫斑症是較不常見的輸血併發症雖然如此, 在文獻報告的病例超過 200 多例, 且來自英國輸血嚴重危險 (serious hazards of tansfusion, SHOT) 計畫的數據, 暗示此疾患可能比以前的了解更為常見在八年中參與醫院報告的 PTP 總數有 44 例病人在輸血後的典型表現, 平均 9 天 ( 範圍 =1-24) 有濕性紫斑與血小板減少血小板減少症常極嚴重, 具有的血小板計數 <10,000/µL 常見的出血來自黏膜及胃腸道與泌尿道在大型系列的死亡率範圍從 % 不等, 其主要原因為顱內出血 PTP 最常曾與紅血球或全血的輸血有關 ; 但此疾患亦曾與血小板或血漿的輸血有關 PTP 的鑑別診斷, 包括其他原因的血小板減少症, 諸如自體免疫血小板減少性紫斑症血栓性血小板減少性紫斑症肝素引發的血小板減少症 DIC 及藥物引發的血小板減少症 PTP 的診斷雖在先前血小板計數正常及無其他重大醫療異常 ( 如外科病人在出院後 1 週呈現的濕性紫斑 ) 的病人能顯而易見, 但它在具有多種醫療問題的病人則是具有挑戰性的血小板血清學的研究可幫助其診斷 3. 病理生理學在先前暴露的病人中,PTP 的發病原理與血小板特異性異體抗體 (platelet-specific alloantibodies) 的存在有關在受影響的病人中, 女性對男性的比率為表 1 放射線照射血液成分的臨床適應症 1. 充分證明的適應症 (well-documented indications) (1) 子宮內輸血 / 換血 (2) 早產低體重的嬰兒 (3) 胎兒母紅血球病的新生兒 (4) 先天性免疫缺乏病 (5) 血液惡性病或實體腫瘤 ( 神經胚細胞瘤肉瘤霍奇金氏病 ) (6) 周邊血液幹細胞或骨髓細胞 (7) 交叉配合的 HLA 配合的或指定捐血 ( 家屬成員或親屬捐血者 ) 的成分 (8) Fludarabine 療法 (9) 粒性白血球成分 (granulocyte components) 2. 可能的適應症 (potential indications) (1) 其他惡性病 ( 包括用細胞毒殺劑治療的惡性病 ) (2) 遺傳上的同質性族群捐受二者配對 (donor-recipient) paris 3. 通常不是適應症 (usually not indicated) (1) 罹患人類免疫缺乏病毒的病人 ( 愛滋病 ) (2) 足月的嬰兒 (3) 非免疫抑制的病人 5:1 幾乎所有的病人皆是經由懷孕或輸血曾被暴露於血小板抗原者對抗位於糖蛋白 IIIa 的人類血小板抗原 la(hpa-la) 的抗體, 大約被發現於 70% 的 PTP 病例 HPA-la( 其他血小板抗原 ) 和 HLA 抗原的抗體亦曾涉及 PTP 的病例自體血小板在這種疾患相伴的破壞 (concomitant destruction) 理由則不確知 ; 有三種學說曾被提出在第一種學說中, 反應複合物經由 Fc 接受器結合於血小板, 導致血小板的破壞 ; 在第二種學說中, 病人的血小板吸附來自捐血者血漿的可溶性血小板抗原, 使它們易受免疫性破壞所影響 ; 在第三種學說中, 當病人再被暴露於外來抗原時, 發展的血小板異體抗體具有自體反應性第三種學說最近具有大多數的支持 4. 治療因為血小板減少症發生的時間在未治療的病人大約為 2 週, 故報告的 PTP 治療效果可能難以評估血小板計數的改變, 是否為繼發於治療或為自然疾病演變連續的過程, 實難予以決定類固醇全血換血或血 , Vol.53, No.8

4 411 漿換血皆曾被用於 PTP 的治療最近對 PTP 選擇的治療為 IVIG 平均病人在 4 日之內有效 ; 有些病人在數小時之內有效 5. 預防有代表性的 PTP 不會再發於後來的輸血但有 4 個 PTP 再發的病例報告因此, 對先前有文件證明的 PTP 病人, 要努力從抗原配合的捐血者 (antigen-matched donors) 獲得成分自體捐血與指定捐血 ( 來自抗原配合的捐血者或家族成員 ), 可能是對這類病人最適當的血液來源因為 PTP 曾發生在輸予去甘油的再鮮化的或洗滌的紅血球, 這樣的操作不適用於再發的預防血鐵質沉著症 ( 鐵質超載 )(hemosiderosis, iron overload) 1mL 紅血球含 1mg 的鐵質 1 單位 250mL 的紅血球含約 250mg 鐵質, 所以 4 單位血液含有 1g 的鐵質, 大約為在骨髓的貯存量, 而每日鐵的排泄平均速率約為 1mg 當紅血球被破壞時, 大多數被釋放的鐵質不能被排泄, 而被以血鐵質和鐵蛋白 (hemosiderin and ferritin) 貯存於體內在給予單位紅血球於無出血的病人後, 鐵傳運蛋白 (transferrin) 變得被飽和當鐵質聚積於網狀內皮系統肝臟心臟脾臟及內分泌器官時, 可發生組織毀壞, 導致心臟衰竭肝臟衰竭糖尿病及甲狀腺功能過低症對疾病長期輸血的病人, 諸如海洋性貧血症 (thalassemia) 鐮狀細胞病及其他慢性貧血症, 皆冒極大鐵質超載的危險累積單位 RBCs 的劑量, 與根本原因的貧血症相比較, 能導致罹病率和死亡率大大地增加因此, 藉經由使用鐵質螫合劑 (iron chelators) 預防這些鐵質毒化濃度的累積是非常重要的在鐵質螫合作用中, 螫合劑與身體及組織中的鐵質相黏合, 有助其通過尿液和 / 或糞便而排除鐵質螫合劑藥物的發展, 諸如不經腸道的 deferoxamine 和口服劑的 deferipone, 在長期輸血的病人中大大降低鐵質超載的併發症, 導致病人生活品質的改進最新治療劑 deferasirox 較之 deferoxamine 有更長的半衰期, 並可給予每日一次的口服劑量最近核准的 deferasirox, 預期大為提高鐵螫合劑療法 (iron chelation therapy) 的接受, 特別適用於兒童, 因為藥片可被溶解於果汁或水杯中服用和偶爾曾伴隨有顆粒性白血球缺乏症的 deferibone 不同, deferasirox 最常見的不良事件是短暫的胃腸不適在第 II 期試驗期間, 沒有病人因不良事件而停止服用藥物血小板輸血無療效症 (platelet transfusion refractoriness) 對血小板減少症的病人, 通常輸予的劑量, 每 10 公斤體重為血小板 1 單位 ( 成人的標準量為 5-7 單位 ) 在 70 公斤體重的成年人,1 單位血小板常增加血小板計數 5000/µL 反覆的輸予未達到止血或預期的血小板計數增加值, 可表示為血小板無療效症血小板的免疫無療效症 (immune refractoriness) 最常與 HLA 抗原的抗體有關, 而罕少與人類血小板抗原 (human platelet antigen, HPA) 即特異性血小板抗原的抗體有關血小板臨床的或非免疫無療效症 (clinical or nonimmune refractoriness) 的原因, 則與巨量出血發燒敗血病脾臟腫大 ( 脾臟的隔離 ) DIC 異體移植輸血前血小板貯存不良藥物的影響 ( 可包括免疫性機制 ) 靜脈用 amphotericin B 及血栓性血小板減少性紫斑症 (TTP) 等有關無療效症常係依據對血小板輸血的反覆不良輸血反應和輸血後血小板計數增加值不良所懷疑對血小板輸血的反應, 常係以計算校正的計數增加值 (corrected count increment, CCI) 或輸血後 10 與 60 分鐘間 ( 抽血標本 ) 輸血後恢復的情形來決定 ( 表 2) 廣泛接受的無療效症定義, 為在兩次連續的血小板輸血時, 導致 1 小時後的 CCIs 小於 5,000 血小板 m 2 /µl 其他曾被使用較不嚴格的標準, 例如在 2 週的時間內, 不一定需要連續三次產生足夠的輸血後血小板計數值發生無療效狀態的病人, 因為出現 HLA 或血小板異體抗體, 常需用 HLA 抗原配合或交叉配合的血小板輸血 ( 表 3) 病人 1 小時的 CCI 值令人滿意, 但 24 小時 CCI 值再現率不良者, 則最有可能為非免疫原因發生的無療效症, 並可能需要更時常的較大劑量的血小板輸血結語輸血的非感染性併發症 ( n o n i n f e c t i o u s complications) 可分急性或即發性輸血反應 ( 如急性溶血性輸血反應, 輸血相關急性肺傷害, 發燒性非溶 2010, Vol.53, No.8 25

5 412 表 2 測定輸注血小板的反應 1. 計算校正的計數增加值 (corrected count increment, CCI) 體表面積 (m 2 ) 血小板計數增加值 CCI = 血小板輸注的數量範例 : 若輸血小板至體表面積 1-8m 2 的病人, 並在輸血後增加的血小板計數, 為 25,000/µL, 則 1.8m 2 25,000/µL CCI = =11,250 血小板 m 2 /µl 計算輸血後血小板的恢復數量 (posttransfusion platelet recovery, PPR) 估計的總血量 * 血小板計數增加值 PPR= 血小板輸注的數量 * 在成年病人能被估計總血量 (total blood volume) 為 75 ml/kg 範例 : 若輸血小板至 70kg 的病人, 並在輸血後增加的血小板數為 25,000/µL, 則 (70 kg 75 ml/kg) 25,000 血小板 /µl 10 3 PPR= = 32.8% 血小板血性輸血反應, 輸血相關循環超載 ) 和遲發性輸血反應兩大類本文僅以遲發性輸血反應所包括的五種併發症 ( 遲發性溶血性輸血反應輸血相關移植物抗宿主疾病輸血後紫斑症血鐵質沉著症及血小板輸血無療效症 ), 從其臨床表現鑑別診斷病理生理學治療及預防的觀點, 對其最新內容予以剖析整理與討論, 至盼所提供的簡要資訊, 能對醫院終日為醫療工作煩忙的醫師, 在面臨處理這些遲發性輸血不良事件時, 能有一些參考及幫助表 3 HLA 抗原配合血小板的配合程度配合等級說明 2. Alyee EP, Anderson KC: Transfusion-associated graftversus-host disease. In: Popovsky MA,ed.Transfusion reactions.3rd ed. Bethesda: AABB Press 2007; Woelke C, Eichler P, Washington G, et al.: Posttransfusion purpura in a patient with HPA-la and GPIa/IIA antibodies. Transfus Med 2006;16: 雍建輝薛樹清林熙等 : 輸血不良反應的分類及處理, 當代醫學,20 07;35: 受血者為 A1,3;B8,27 的捐血者表現型範例 A 4-antigen match A1,3;B8,27 B1U 1 antigen unknown or bank A1,-,B8,27 B1X 1 cross-creative group A1,3;B8,7 B2UX C D 1 antigen blank and 1 crossreactive 1 m i s m a t c h e d a n t i g e n present 2 o r m o r e m i s m a t c h e d antigens present A1,-,B8,7 A1,3;B8,35 A1,32;B8,35 R Random A2,28;B7,35 參考文獻 1. Mazzei CA, Popovsky MA, Kopko PM: Noninfectious complications of blood transfusion. Iechnical Manual 16th ed. Bethesda AABB 2008; , Vol.53, No.8

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Microsoft Word - statistics04-1_doc.docx 入學新生體檢及異常統計表 (102 學年度 ) 國立成功大學 102 學年度新生體檢表概況學院別未檢比例不合格比例合格比例總文學院 16 4.68 290 88.96 36 11.04 342 理學院 48 9.86 345 78.59 94 21.41 487 工學院 256 12.59 1432 80.54 346 19.46 2034 管理學院 42 5.10 672 85.93