一概述 20 世纪 40 年代已发现, 小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定代表个体特异性的同种抗原称为移植抗原或组织相容性抗原机体参与排斥反应的抗原系统很多, 其中能引起强而迅速排斥反应的抗原被称为主要组织相容性抗原 (MHC 分子 )

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逻孵戴
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1 主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex, MHC)

2 一概述 20 世纪 40 年代已发现, 小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定代表个体特异性的同种抗原称为移植抗原或组织相容性抗原机体参与排斥反应的抗原系统很多, 其中能引起强而迅速排斥反应的抗原被称为主要组织相容性抗原 (MHC 分子 )

3 基本概念 : MHC: 是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原控制免疫细胞间相互识别调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群小鼠的 MHC:H-2 人的 MHC:HLA 概念区分 : MHC H-2 复合体 HLA 复合体基因 MHC 分子 H-2 分子 HLA 分子抗原

5 小鼠的 MHC:H-2 复合体位于小鼠的第 17 对染色体由 Ⅰ 类 Ⅱ 类 Ⅲ 类基因组成 Ⅰ 类和 Ⅱ 类基因参与免疫应答的遗传调控 Ⅲ 类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子通常所说为 MHCⅠ 类和 MHCⅡ 类基因

6 人的 MHC:HLA 复合体 HLA(human leukocyte antigen): 最初在人的白细胞上发现的 HLA: 即人类白细胞抗原, 是人的 MHC, 位于第 6 号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因群, 其编码产物参与免疫应答和免疫调控

7 HLA 抗原的分子结构

8 二 HLA 复合体的基因结构 HLA 基因复合体位于人 6p21.31 由 HLAⅠ 类 Ⅱ 类 Ⅲ 类基因组成 HLA-I 类基因集中在远离着丝点的一端, 包括 B C A 三个座位 ( 经典基因 ) HLAII 类基因在复合体中位于近着丝点一端, 由 DP DQ DR 三个亚区组成 HLAⅢ 类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基因

11 ( 一 )HLAⅠ 类基因经典的 HLAⅠ 类基因 :HLA-A HLA-B HLA-C 三个基因座位, 参与内源性抗原的递呈和免疫调控非经典的 HLAⅠ 类基因 :HLA-E HLA-F HLA- G 等基因座位, 参与免疫调控 MHCⅠ 类链相关基因 (MIC): 功能基因和假基因

12 ( 二 ) HLAII 类基因经典的 HLAII 类基因 :HLA-DP HLA-DQ HLA-DR 亚区, 参与外源性抗原的递呈和免疫调控抗原加工相关基因 : HLA-DM:HLA-DMA/DMB-- 正调作用 HLA-DO:HLA-DOA/DOB-- 负调作用 TAP 基因 LMP 基因参与内源性抗原的加工

14 TAP(transporter associated with antigen processing): 编码抗原加工相关转运体位于内质网膜上, 参与对内源性抗原的转运, 使其进入内质网腔 LMP(low molecular weight peptide): 低分子量多肽基因包括 LMP2 LMP7 座位编码蛋白酶 LMP2 和 LMP7, 是免疫蛋白酶体的组成成分, 参与内源性抗原的加工酶解

15 HLA-DM 基因 : 包括 DMA DMB 座位, 产物参与 APC 对外源性抗原的加工提呈, 帮助溶酶体中的抗原片段进入 MHC II 类分子的抗原结合槽 HLA-DO 基因 : 包括 DOA DOB 座位, 编码的 DO 分子是 DM 功能的负向调节蛋白

16 ( 三 ) HLA Ⅲ 类基因中央区基因 : 位于 HLAⅠ 类和 Ⅱ 类基因之间补体基因和炎症相关基因

17 三 HLA 复合体的遗传特征从遗传水平上调控免疫应答功能单元型遗传共显性遗传多态性连锁不平衡

18 单元型遗传 (haplotypes) 单元型 : 紧密连锁在一条染色体上的 HLA 各位点的基因组合 HLA 单元型作为一个单位遗传给下一代基因型 :HLA 基因在体细胞两条染色体上的组合 HLA 单元型终生不变, 可作为个体的遗传标志

21 共显性遗传 HLA 基因均为显性基因, 都能编码相应的分子位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因每对等位基因都能转录翻译成抗原, 共同表达于细胞膜上

22 多态性现象 (polymorphism) 多态性 : 是指在一随机婚配的群体中, 染色体同一基因座位有两种以上基因型, 即可能编码两种以上的产物即指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别一般认为,HLA 复合体通过基因突变基因重组基因转换等机制可导致其基因结构发生变异, 这是 HLA 多态性产生的基础

23 连锁不平衡 (linkage disequilibrium) 由于 HLA 复合体的各座位是紧密连锁的, 若各座位的等位基因随机组合构成单元型, 则某一单元型别的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积分属两个或两个以上基因座位的等位基因, 同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起, 从而出现连锁不平衡

24 四 HLA 分子的结构及其分布 HLA Ⅰ 类分子 HLA Ⅱ 类分子

28 ( 一 )HLA Ⅰ 类分子 HLA-I 类分子由 α 链和 β2m 非共价结合组成分为胞外区跨膜区和胞内区 α 链的胞外区有 α1 α2 α3 三个结构域 α1 和 α2 组成肽结合区 ( 结合抗原肽 ) α3 和 β2m 组成免疫球蛋白样区 α3 和 T 细胞表面的 CD8 分子结合

29 Ⅰ 抗原是由 HLA-A B C 基因编码的 α 链与 β 2 微球蛋白非共价键结合的糖蛋白 Ⅰ 类抗原分子顶部 α1 和 α2 区组成的抗原肽结合区呈沟槽状结构,α1 和 α2 区各含 4 股 β 片层和 1 个 α 螺旋, 呈对称排列而连接成一个沟槽,β 片层组成槽底, 其两侧由 α 螺旋组成 α3 为 T 细胞 CD 8 分子的识别部位

31 抗原结合槽 (antigen binding cleft) 由 α1 和 α2 结构域组成的肽结合区结合递呈内源性抗原肽给 CD8 + T 细胞由 2 个 α 螺旋和 8 个 β 片层组成两端呈封闭状态容纳 8~11 个氨基酸残基组成的抗原肽多态性区 : 决定 HLAⅠ 类分子多态性的主要部位

33 分布特点 : 膜型 : 广泛分布于各组织有核细胞及血小板和网织红细胞的表面, 以外周血白细胞和脾淋巴结胸腺细胞的抗原量最为丰富, 其次为肝肺肾和皮肤组织, 主动脉肌肉和神经组织中抗原量最少神经细胞成熟的红细胞和滋养层细胞表面没有表达可溶性形式 : 血清尿液等

34 ( 二 )HLA Ⅱ 类分子 HLA-II 类分子由 α 链和 β 链组成的异源二聚体 ( 糖蛋白 ) 分为胞外区跨膜区和胞内区胞外区各有两个结构域 (α1 /α2 β1 /β2) α1 和 β1 组成肽结合区 ( 结合抗原肽 ) α2 和 β2 组成免疫球蛋白样区 β2 和 T 细胞表面的 CD4 分子结合

35 Ⅱ 类抗原由 Ⅱ 基因编码 Ⅱ 类基因编码的 α 链和 β 链非共价键连接的糖蛋白 α 链和 β 链在内质网分别合成后, 很快与第 3 条链 γ 链结合成 αβγ 复合体, 当复合体到达内体溶酶体结构,γ 链解离降解 γ 链的存在使 α β 链不能与其他蛋白结合, 协助 αβ 复合体转运到内体 / 溶酶体结构 α1 和 β1 区各自盘绕成一个 α 螺旋和 β 片层构成沟槽的一个侧壁和半个底面 β2 为 T 细胞 CD 4 分子的识别部位

36 HLA Ⅱ 类抗原

40 抗原结合槽 (antigen binding cleft) α1 和 β1 结构域组成的肽结合区结合递呈外源性抗原肽给 CD4 + T 细胞由 2 个 α 螺旋和 8 个 β 片层组成两端呈开放结构容纳 10~30 个氨基酸残基组成的多肽多态性区 : 决定 HLA Ⅱ 类分子多态性的主要部位 (β1)

42 分布特点 : 主要分布于 APC 细胞胸腺上皮细胞和活化的 T 细胞表面可溶性形式

43 HLA-Ⅰ Ⅱ 类抗原的分布组织 MHC I 类分子 MHC II 类分子 T 细胞 B 细胞巨噬细胞其他抗原提呈细胞 / 胸腺上皮细胞中性粒细胞肝细胞肾脏细胞脑细胞红细胞

44 五 HLA 分子与抗原肽的相互作用 HLA 分子结构上的差异主要集中于 MHC 分子的肽结合槽特定的 HLA 分子可结合数种数十种或更多的不同抗原肽锚定位 : 抗原肽上能和 HLA 分子抗原结合槽相互作用的特定位点锚定残基

45 抗原肽与 HLA 分子相互作用的共同基序锚定残基相同的抗原肽可以与同一种 HLA 分子结合共同基序 : 一种 HLA 分子所能结合的不同抗原肽带有相同或相似的锚定位或锚定残基一种型别的 HLA 分子可以结合多种不同特异性的抗原肽

46 HLA 分子与抗原肽相互作用的特点 MHC 限制性 :T 细胞只能识别由 MHC 分子结合递呈的抗原肽 HLA 分子与抗原肽的结合是选择性的低特异性的

47 个体差异性 : 不同 MHC 分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段, 导致不同 MHC 基因产物提呈同一抗原分子的不同表位, 造成不同个体对同一抗原的应答在强度上出现差异包容性 : 一类 MHC 分子识别一群带有特定共同基序的肽段组成共同基序的 X 氨基酸的可变性一种 MHC 分子结合多种抗原肽, 活化多个抗原特异 T 细胞克隆不同 MHC 分子结合的抗原肽, 可拥有相似的共同基序

49 六 MHC 的生物学功能加工递呈抗原启动调节免疫应答诱导 T 细胞的成熟 -- 功能性 T 细胞库的形成 (T 细胞在胸腺内的分化成熟 ) 诱导同种免疫

50 (1) 对蛋白质抗原的处理与加工 MHC-I 类分子 : 内源性抗原的递呈分子 MHC-II 类分子 : 外源性抗原的递呈分子

57 (2) 启动调节免疫应答 1. 形成 MHC- 抗原肽 -TCR 复合物, 启动免疫应答在 TCR 特异性识别 APC 所提呈的抗原肽过程中必须同时识别与抗原肽结合成复合物的 MHC 分子才能产生 T 细胞激活的第一信号

58 2. MHC 限制性 : 免疫细胞间相互作用时, 除细胞受体识别相应抗原决定簇外, 细胞间还必须识别相应的 MHC 分子

59 3. MHC 分子是 T 细胞活化的协同刺激分子 CD4--MHCII CD8--MHCI

60 4. 调节免疫应答强弱不同型别个体的 MHC 分子与抗原肽的亲和力不同

61 (3) 参与 T 细胞的分化阳性选择过程阴性选择过程 (4) 诱导同种免疫应答 HLA 在同种移植免疫反应中既是免疫原, 又是靶抗原

62 七 HLA 与临床医学 (1)HLA 型别与疾病的关联群体分子流行病学调查显示, 某些疾病的发生与一种或几种 HLA 抗原的表达相关, 因此 HLA 作为一种疾病发生的遗传标志可用于疾病的辅助诊断预测分类及预后判断带有某种 HLA 型别不代表一定会患病

64 (2)HLA 表达异常与疾病的关系 HLA-Ⅰ 类分子的缺失表达降低变异, 与肿瘤的发生有关 ; * 免疫逃逸 HIV Nef 下调 MHC-I 类分子表达, 这一机制可能保护感染细胞不被 CTLs 或 NK 细胞裂解 HLA-Ⅱ 类分子表达缺陷, 导致严重的免疫缺陷, 表达异常往往与自身免疫病的发生有关

65 (3)HLA 与器官移植 * 骨髓库造血干细胞库等 HLA 抗原本身就是激发机体对移植物产生强烈和快速排斥反应的主要相容性抗原系统供受体间 HLA 的相似性越强, 器官移植的成活率越高通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生 > 同胞兄妹 > 近亲 > 远亲 > 无亲缘者 HLA-II 型对器官移植成功率的影响大于 I 型

66 Organ transplant activity USA, 1988 Organ Kidney Heart lung Heart/lung Liver Cornea Pancreas Bone marrow transplants performed 7,278 1, N/a patients awaiting 15,721 1, n/a n/a

67 目前, 肾肝心脏移植的一年成活率分别达到 90~100% 70~75% 80~90%,5 年成活率已达到 80~90% 60~65% 50~60%

68 (4)HLA 与输血反应非溶血性输血反应需多次接收输血者应选择成分输血 (5)HLA 与生殖免疫胎儿同种移植 (6)HLA 与法医个体识别亲子检定 (7) 人类学的研究等

69 白细胞分化抗原和粘附分子

70 不同的细胞常有不同的细胞膜分子对同一类细胞而言, 膜分子往往伴随着细胞的发育分化和活化而出现或消失 CD 分子和粘附分子都属于细胞膜分子最初用于细胞的分类 CD 分子和粘附分子之间有交叉

71 人白细胞分化抗原 leukocyte differentiation antigen 是指血细胞在分化成熟为不同谱系分化的不同阶段及细胞活化过程中, 出现或消失的细胞表面标记分子 CD 的概念 :cluster of differentiation 应用以单克隆抗体鉴定为主的方法, 同一分化抗原被来自不同实验室的单克隆抗体所识别, 称为一个 CD

74 CD3 由 γ δ ε ζ η 五种链组成,γ δ ε 属 IgSF 成员, 跨膜区通过带负电的氨基酸与 TCR 跨膜区带正电的氨基酸形成盐桥, 稳定形成 TCR-CD3 复合体 ζ η 结构相似胞外区短, 由半胱氨酸形成链内二硫键, 组成 ηη 或 ζη 二聚体胞浆区有 ITAM immunoreceptor tyrosine based activation motif. 分布于 T 细胞和部分胸腺细胞的表面

75 CD4 单链跨膜糖蛋白, 有四个 IgSF 结构域, 第一二结构域与 MHC II 类分子的 β2 结合, 第一个 V 样结构域是 HIV gp120 的受体, 胞浆区与 p56 lck 激酶结合

76 CD8 分布于部分 T 细胞和胸腺细胞, 由 α β 组成, 属 IgSF,α 链 V 样区与 MHC I 类分子非多态的 α3 结合, 胞浆区与 p56 lck 激酶结合

77 CD2 CD58 淋巴细胞功能相关抗原 2, l y m p h o c y t e function associated antigen 2, LFA-2, 表达于胸腺细胞 T 细胞和 NK 细胞, 其配体是 CD58,CD2 与 CD58 结合, 增强 T 细胞与 APC 或靶细胞间的黏附及信号传导, 促进 T 细胞对抗原的识别功能 CD58: 分布广泛, 结构与 CD2 相似

79 CD28 同源二聚体, 胞浆区与多种信号分子相连, 主要表达于 CD4 + T 细胞 50% CD8 + T 细胞浆细胞和部分 B 细胞的表面, 与 B7 结合产生的信号是 T 细胞活化的重要信号

80 CD152 CD152, 表达于活化的 T 细胞, 与 CD28 有一定的同源性, 可与 CD80 CD86 结合, 胞浆区与磷酸酶 SHP-1 SHIP 结合, 对 T 细胞活化有负调节作用

82 CD40L CD154, 属 TNF 家族, 表达于活化的 T 细胞, 与 CD40 结合产生的信号是 B 细胞活化的重要条件

85 CD79α/CD79β CD79α mb-1 Igα, CD79 β B29 Igβ 表达于除浆细胞外的 B 细胞的各发育阶段, 是 B 细胞的特征性标记, 胞浆与 ITAM 相连

86 CD19 分布于滤泡树突状细胞除浆细胞外的 B 细胞发育的各阶段, 属 IgSF 家族

87 CD21 补体受体 2 EB 病毒的受体, 胞膜外区属补体调控蛋白结构域, 胞浆区有多个 PKC 和蛋白酪氨酸激酶 PTK 磷酸化位点, 表达于成熟 B 细胞滤泡树突状细胞咽部及宫颈的上皮细胞是补体 C3 片段的受体, 参与免疫记忆

88 CD80/CD86 分别为 B7 家族的 B7-1 B7-2, 在外周血静止的单核细胞和树突状细胞上 CD80 表达水平较低,CD86 表达水平较高, 活化的 T 细胞 B 细胞和单核细胞 CD80 CD86 有较高水平的表达 CD80 CD86 通过胞膜外区 V 样结构域结合 CD28 和 CD152

89 CD40 属于 TNFR SF 家族, 胞膜外区含半胱氨酸重复序列, 表达于成熟 B 细胞某些上皮细胞和内皮细胞淋巴样并指细胞滤泡树突状细胞活化的单核细胞与 CD40L 的结合是 B 细胞再次免疫应答和生发中心形成的必需条件

90 CD27 TNFRSF 成员表达于活化的 B 细胞其配体是组成性表达于 T 细胞表面的 CD70 CD27-CD70 的作用促进 B 细胞活化

91 CD70 表达于活化的 B 细胞表面活化的 B 细胞通过 CD27-CD70 途径诱导 CD45RA+CD4+ T 细胞分化成调节性 T 细胞, 发挥调节作用

93 免疫球蛋白 Fc 段受体

94 FcR and Fc fragment interaction

96 CD64 为 FcγR I, 表达于单核细胞巨噬细胞和树突状细胞, 是高亲和力的 IgG Fc 受体, 与 1 3 结合强, 与 4 结合弱, 与 2 无结合介导 ADCC 清除免疫复合物促进吞噬细胞对颗粒性抗原的吞噬作用促进吞噬细胞释放 IL-1 IL-6 TNF

98 CD32 为 FcγR II, 免疫抑制作用, 分布于单核细胞巨噬细胞朗汉氏细胞粒细胞 B 细胞和血小板, 低亲和力的 IgG Fc 受体其大小为 3 1 2=4, 介导中性粒细胞和单核 - 巨噬细胞的吞噬作用和氧化性爆发

99 CD16 跨膜型 FcγR III A, 表达于 NK 细胞巨噬细胞和肥大细胞,GPI 连接的 FcγR III B 表达于中性粒细胞低亲和力的 IgG Fc 受体, 结合 1 3, 跨膜型与 FcεR Iγ 链或 TCR-CD3ζ 链非共价相连, 传递活化信号, 介导促进吞噬和 ADCC 作用

100 粘附分子 cell adhesion molecules(cam): 介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合分子的统称黏附分子以受体 - 配体结合的形式发挥作用, 使细胞与细胞间, 细胞与基质间, 或细胞 - 基质 - 细胞间发生黏附, 参与细胞的识别, 细胞的活化和信号转导, 细胞的增殖与分化, 细胞的伸展与移动, 是免疫应答炎症发生凝血肿瘤转移以及创伤愈合等生理和病理过程的分子基础

101 整合素分子由 α 和 β 两条链经非共价键连接组成的异源二聚体, 是一组位于细胞表面的糖蛋白受体 α 和 β 链均为跨膜蛋白, 其中 β 链是结合亚单位,α 链调节结合的特异性, 两条链共同参与与相应配体的结合而介导细胞与细胞外基质细胞与细胞之间的黏附免疫应答炎症反应和细胞发育过程中的移动

102

103 VLA-4 迟现抗原 -4(very later antigen-4), 其分子组成为 α4β1, 主要表达在 T 细胞 B 细胞 NK 细胞内皮细胞等细胞的表面, 相应的配体为 VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule-1) MAdCAM-1 TSP-1 等 VLA-4 与配体的结合与 T 细胞的归巢有关, 例如,VLA-4 与 VCAM-1 结合后介导 T 效应细胞进入抗原入侵部位

104 LFA-1 淋巴细胞功能相关抗原 -1(lymphocyte function associated antigen-1), 分子组成为 αlβ2, 主要表达在胸腺细胞 T 细胞巨噬细胞白细胞等细胞表面其配体 ICAM-1 ICAM-2 和 ICAM-3 广泛表达于 APC 和其他细胞上 LFA-1 与配体的结合参与 T 细胞与 APC 以及 T 细胞与靶细胞的相互作用, 是 T 细胞活化和效应的重要分子基础

105 免疫球蛋白超家族分子具有与 Ig 相似的结构特征, 有 1 个或多个 IgV 样或 C 样结构域这些种类繁多分布广泛识别功能多样的分子称为免疫球蛋白超家族 (immunoglobulin superfamily, IgSF)

106 分子配体分布 ALCAM (CD166) CD6; CD166; NgCAM; 35 kd 蛋白神经细胞 ; 白细胞 CD4 MHC;HIV gp120 胸腺细胞 ;T 细胞 ; CD8 MHC 胸腺细胞 ;CTL;NK 细胞 CD44 透明质酸 ; 锚蛋白 ; 纤连蛋白 ; MIP1β 骨桥蛋白淋巴细胞 ; 上皮细胞 ; 血管周围 WM 星形胶质细胞恶性神经瘤 ICAM-1 (CD54) αl β2; LFA-1 白细胞 ; 内皮细胞 ; 树突状细胞 ; 纤维母细胞 ; 上皮细胞 ; 滑膜细胞 ; ICAM-2 (CD102) αl β2 (LFA-1) 内皮细胞 ; 淋巴细胞 ; 单核细胞 ICAM-3 (CD50) αl β2 白细胞 LFA-2 (CD2) LFA-3 淋巴细胞 ; 胸腺细胞 LFA-3 (CD 58) LFA-2 白细胞 ; 基质 ; 内皮细胞星形胶质细胞瘤 MHC 分子 MAdCAM-1 α4β7; L- 选择素粘膜内皮细胞 PECAM (CD31) CD31; αvβ3 白细胞 ; 滑膜细胞 ; 内皮细胞 TCR (C-region) VCAM-1 α4β1; α4β7 卫星细胞 ; 单核细胞 ; 滑膜细胞 ; 活化的内皮细胞 PMP-22 蛋白 PMP-22 髓磷脂 NrCAM Ig SF 神经细胞 NCAM-1 (CD56) NCAM-1 相连唾液酸神经细胞神经胶质黏附分子 (AMOG) 神经细胞

107 选择素家族单链跨膜分子, 只表达在参与机体防御反应的血细胞内皮细胞等细胞表面家族各成员胞外区结构相似, 由 C 型凝集素结构域表皮生长因子样结构域和补体调控蛋白结构域组成其中,C 型凝集素结构域可结合相应细胞表面的寡糖基团配体, 而介导 Ca 2+ 依赖性的瞬间黏附作用此种黏附作用较弱, 只能够减缓血细胞在血管内的流动速度, 须与整合素分子介导的黏附作用协同才能够完成血细胞穿越血管内皮细胞的移行过程

108

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110

111 其他粘附分子

112 粘附分子的功能参与免疫细胞的发育和分化参与淋巴细胞识别抗原和活化炎症过程中白细胞与血管内皮细胞的黏附淋巴细胞归巢

113

114

115

116 CD 分子和黏附分子单抗临床应用阐明发病机制诊断疾病预防和治疗疾病

第八章

第八章主要组织相容性复合体及其编码分子一. 选择题 1. 不是由 HLA 基因编码的产物是 : A. β2 微球蛋白 (β2m) B. HLA-Ⅰ 类分子 α 链 C. HLA-Ⅱ 类分子 α 链 D. HLA-Ⅱ 类分子 β 链 E. 低分子量多肽 (LMP) 2. HLA-II 类基因的表达产物主要分布于 : A. 所有白细胞胞表面 B. 专职性 APC 胸腺上皮细胞和活化 T 细胞表面 C.