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剖樊
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1 第十章适应性免疫应答细胞 :T 淋巴细胞 T 淋巴细胞 (T lymphocyte) 简称 T 细胞, 来源于骨髓中的淋巴样前祖细胞, 在胸腺中发育成熟 T 细胞具有高度的异质性, 根据其表面标志和功能特征,T 细胞可分为若干个亚群, 各亚群之间相互调节, 共同发挥其免疫学功能 T 细胞可介导适应性细胞免疫应答, 在 TD-Ag 诱导的体液免疫应答中亦发挥重要的辅助作用第一节 T 淋巴细胞的表面分子及其作用 T 细胞表面具有许多重要的膜分子, 它们参与 T 细胞识别抗原,T 细胞的活化增殖分化及效应功能的发挥其中, 有些膜分子还是区分 T 细胞及 T 细胞亚群的重要标志一 TCR-CD3 复合物 1 TCR 的结构和功能 T 细胞抗原受体 (T cell antigen receptor, TCR) 为所有 T 细胞表面的特征性标志, 以非共价键与 CD3 分子结合, 形成 TCR-CD3 复合物 ( 图 9-1) TCR 的作用是识别抗原与 B 细胞抗原受体不同,TCR 不能直接识别蛋白质抗原表面的表位, 只能特异性识别抗原提呈细胞或靶细胞表面的抗原肽 -MHC 分子复合物而且,TCR 识别抗原肽 -MHC 分子复合物时, 具有双重特异性, 即识别抗原肽的表位, 也识别自身 MHC 分子的多态性部位 TCR 识别自身 MHC 分子的多态性部位也是 T 细胞识别抗原具有自身 MHC 限制性的原因图 9-1 TCR-CD3 复合物结构模式图 ( 原图 9-2) TCR 是由两条不同肽链构成的异二聚体, 构成 TCR 的肽链有 α β γ δ 四种类型根据所含肽链的不同, TCR 分为 TCRαβ 和 TCRγδ 两种类型体内大多数 T 细胞表达 TCRαβ, 仅少数 T 细胞表达 TCRγδ 构成 TCR 的两条肽链均是跨膜蛋白, 由二硫键相连每条肽链的胞外区各含一个可变 (V) 区和一个恒定 (C) 区二条肽链的 V 区是 TCR 识别抗原肽 -MHC 复合物的功能区在 C 区与跨膜区之间为铰链区, 但较短二条肽链的跨膜区具有带正电荷的氨基酸残基 ( 赖氨酸和精氨酸 ), 通过盐桥与 CD3 分子的跨膜区连接, 形成 TCR/CD3

2 复合体构成 TCR 的二条肽链的胞浆区很短, 不具备传导活化信号的功能 TCR 识别抗原所产生的活化信号由 CD3 分子传导至 T 细胞内 2 CD3 分子的结构和功能 CD3 分子具有 5 种肽链, 即 γ δ ε ζ 及 η, 均为跨膜蛋白, 跨膜区具有带负电荷的氨基酸残基 ( 天冬氨酸 ), 与 TCR 跨膜区带有正电荷的氨基酸残基形成盐桥 γ δ 和 ε 肽链的胞外区各有一个形成 Ig 样折叠的结构区通过这些结构区之间的相互作用,γ 链与 ε 链 δ 链与 ε 链结合, 形成 γε 和 δε 两种二聚体与 γ δ 和 ε 肽链不同,ζ 和 η 肽链的细胞外区很短, 以二硫键连接, 形成 ζζ 二聚体或 ζη 二聚体 γ δ ε ζ 和 η 肽链的胞浆区较长, 均有免疫受体酪氨酸活化基序 (immunoreceptor tyrosine-based activation motif,itam) ITAM 基序由 18 个氨基酸残基组成, 其中含有 2 个 YxxL/V(x 代表任意氨基酸 ) 保守序列该保守序列的酪氨酸残基 (Y) 被 T 细胞内的酪氨酸蛋白激酶 p56 lck 磷酸化后, 与其他具有 SH2 结构域的酪氨酸蛋白激酶 ( 例如,ZAP-70) 结合 ITAM 的磷酸化和与 ZAP-70 的结合是 T 细胞活化信号转导过程早期阶段的重要生化反应之一因此,CD3 分子的功能是传导 TCR 识别抗原所产生的活化信号二 CD4 分子和 CD8 分子成熟的 T 细胞只能表达 CD4 或 CD8 分子, 即 CD4 + T 细胞或 CD8 + T 细胞 CD4 和 CD8 分子的主要功能是辅助 TCR 识别抗原和参与 T 细胞活化信号的传导 CD4 分子是由一条肽链组成的跨膜蛋白胞外区具有 4 个 Ig 折叠样结构域, 其中远膜端的 2 个结构域能够与 MHC II 类分子的 β2 结构域结合 CD8 分子由 α 和 β 肽链组成,2 条肽链均为跨膜蛋白, 由二硫键连接 CD8 分子的 α 和 β 肽链的细胞外区各含一个 Ig 折叠样结构域, 能够与 MHC I 类分子的 α3 功能区结合 CD4 分子和 CD8 分子分别与 MHC I 类和 II 类分子的结合可增强 T 细胞和抗原提呈细胞或靶细胞之间的相互作用并辅助 TCR 识别抗原所以,CD4 和 CD8 分子又称为 T 细胞的辅助受体 (coreceptor) 另外,CD4 和 CD8 分子分别与 MHC I 和 II 类分子的结合也是 CD8 + T 和 CD4 + T 细胞识别抗原分别具有自身 MHC I 类和 II 类限制性的原因 CD4 和 CD8 分子的胞浆区结合有酪氨酸蛋白激酶 (p56 lck ) p56 lck 激活后, 可催化使 CD3 分子中的 ITAM 基序的酪氨酸残基磷酸化所以,CD4 和 CD8 分子的作用除了辅助 TCR 识别抗原外, 还参与 TCR 识别抗原所产生的活化信号传导过程

3 CD4 分子还是 HIV 壳膜蛋白 gp120 受体与 CD4 分子结合是 HIV 侵入并感染 CD4 + T 细胞的机制之一三协同刺激分子受体初始 T 细胞的完全活化需要二种活化信号的协同作用第一信号由 TCR 识别抗原产生, 经 CD3 分子将信号传导至细胞内由于接受抗原刺激的是抗原特异性 T 细胞克隆, 第一信号的基本作用是使 T 细胞克隆被抗原活化后产生的适应性免疫应答具有严格的特异性第二信号 ( 或称为协同刺激信号 ) 则由抗原提呈细胞 (APC) 或靶细胞表面的协同刺激分子与 T 细胞表面的相应的协同刺激分子受体相互作用而产生在协同刺激信号的作用下, 已活化的抗原特异性 T 细胞增殖 ( 克隆扩增 ), 并分化为效应 T 细胞所以, 协同刺激信号的基本作用是扩大适应性免疫应答的免疫效应需要指出的是协同刺激信号的性质可因 T 细胞所处的分化阶段不同而有所不同 ( 图 9-2) 1 CD28 和 CTLA-4(CD152) 均为 B7 的配体 (1)CD28: CD28 是由二条相同肽链组成的同源二聚体, 表达于 90% CD4 + T 细胞和 50% CD8 + T 细胞 CD28 是协同刺激分子 B7 的受体 B7 分子包括 B7.1(CD80) 和 B7.2(CD86), 表达于专职性 APC CD28 分子与 B7 分子结合产生的协同刺激信号在 T 细胞活化中发挥重要作用, 该信号可促进 T 细胞增殖和 IL-2 的生成作用机制包括诱导 T 细胞表达抗细胞凋亡蛋白 (Bcl-x) 刺激 T 细胞合成 IL-2 及其他细胞因子, 并促进 T 细胞的增殖和分化 (2)CTLA-4: CTLA-4 表达于活化的 CD4 + 和 CD8 + T 细胞, 其配体亦是 B7 分子, 但与 B7 分子的亲和力显著高于 CD28 与 CD28 相反,CTLA-4 与 B7 分子结合产生抑制性信号, 终止 T 细胞活化这是因为 CTLA-4 分子的胞浆区有 I/VxYxxL 基序 ( 称为 immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif,itim) ITIM 中的酪氨酸残基被磷酸化后, 可与蛋白酪氨酸磷酸酶 (SHP-1) 和肌醇 5- 磷酸酶 (SHIP) 结合抑制 T 细胞活化信号的转导 2 ICOS 为 B7 家组成员另一成员 ICOS (inducible costimulator) 是另一协同刺激分子受体, 表达于活化的 T 细胞, 与 CD28 具有同源性, 人的 ICOS 配体为 B7-H2 初始 T 细胞主要依赖 CD28 提供协同刺激信号,ICOS 则在 CD28 之后起作用, 调节活化 T 细胞多种细胞因子的产生, 上调 T 细胞黏附分子的表达, 促进 T 细胞增强

4 3 CD40 配体 (CD40L,CD154) CD40L 主要表达于活化的 CD4 + T 细胞,CD40 表达于抗原提呈细胞 (B 细胞巨噬细胞树突状细胞 ) CD40L 与 CD40 的结合所产生的效应是双向性的一方面, 促进抗原提呈细胞活化, B7 分子表达增加和细胞因子 ( 例如,IL-12) 的合成增加另一方面, 由于抗原提呈细胞表达 B7 分子增加和分泌促进 T 细胞分化的细胞因子, 也促进 T 细胞的活化在 TD-Ag 诱导的免疫应答中, 活化的 Th 细胞表达的 CD40L 与 B 细胞表面的 CD40 的结合可促进 B 细胞的增殖分化抗体生成和抗体类别转换 ; 诱导记忆性 B 细胞的分化 4 CD2: CD2 分子 ( 即 LFA-2) 又称为绵羊红细胞 (SRBC) 受体人的 CD2 分子表达在 95% 成熟 T 细胞 50%~70% 胸腺细胞以及部分 NK 细胞 CD2 分子的配体包括 LFA-3(CD58) CD59 和 CD48( 小鼠和大鼠 ) CD2 除作为黏附分子, 介导 T 细胞与抗原提呈细胞或靶细胞之间的黏附外, 还介导 T 细胞旁路激活途径和为效应 T 细胞提供活化信号 5 LFA-1 和 ICAM-1: 细胞表面的淋巴细胞功能相关抗原 -1(LFA-1) 和细胞间黏附分子 -1(ICAM-1) 分子的作用是介导 T 细胞与抗原提呈细胞或靶细胞的黏附 T 细胞表面的 LFA-1 的配体是抗原提呈细胞或靶细胞表面的 ICAM-1,T 细胞表面的 ICAM-1 的配体是抗原提呈细胞或靶细胞表面的 LFA-1 图 9-2 T 细胞与 APC 细胞之间协同刺激分子 ( 原图 9-3) 四丝裂原结合分子 T 细胞表面还表达多种能结合丝裂原的膜分子, 其结合丝裂原的特异性由糖基特点决定与相应丝裂原结合后, 可直接诱导静息 T 细胞的活化增生和分化刀豆蛋白 A Concanavaeis(Con A) 植物血凝素(phytohena-gylatinin, PHA) 是最常用的 T 细胞丝裂原美洲商陆 (pokweed mitoglu, PWM) 除诱导 T 细胞活化外, 还可诱导 B 细胞活化丝裂原对 T 细胞的活化作用无特异性五其他表面分子 T 细胞活化后还表达许多与效应功能有关的分子, 例如, 与其活化增殖和分化密切相关的细胞因子受体 (IL-1R IL-2R IL-4R IL-6R IL-7R 等 ) 及可诱导细胞凋亡的 FasL(CD95)

5 第二节 T 淋巴细胞亚群有多种分类方法将 T 细胞分为不同的亚群根据所处的活化阶段,T 细胞可分为初始 T 细胞 (naive T cell) 效应 T 细胞 (effector T cell) 和记忆性 T 细胞 (memory T cell) 根据表达 TCR 的类型,T 细胞可分为 TCRαβ + T 细胞和 TCR γδ + T 细胞根据是否表达 CD4 或 CD8 分子,T 细胞可分为 CD4 + T 细胞和 CD8 + T 细胞根据其免疫效应功能,T 细胞可分为辅助性 T 细胞 (help T cell,th) 细胞毒性 T 细胞 (cytotoxic T cell,tc 或 CTL) 调节性 T 细胞 (regulatory T cell, Tr) 等一初始 T 细胞效应 T 细胞和记忆性 T 细胞 1 初始 T 细胞初始 T 细胞是指从未接受过抗原刺激的成熟 T 细胞处于细胞周期的 G 0 期, 存活期短, 表达 CD45RA 和高水平的 L- 选择素 (CD62L), 参与淋巴细胞再循环主要功能是识别抗原, 无免疫效应功能初始 T 细胞在外周淋巴器官内接受抗原刺激而活化, 并最终分化为效应 T 细胞和记忆性 T 细胞 2 效应 T 细胞效应 T 细胞存活期亦较短, 除表达高水平的高亲和力 IL-2 受体外, 还表达黏附分子 ( 整合素和 CD44) 和 CD45RO 效应 T 细胞与初始 T 细胞不同, 不参与淋巴结细胞再循环, 而是向外周炎症组织迁移在炎症组织内, 效应 T 细胞仍需与抗原提呈细胞或靶细胞相互作用而被再次活化, 然后才能发挥免疫效应功能 3 记忆 T 细胞记忆性 T 细胞与初始 T 相似, 亦处于细胞周期的 G 0 期, 但存活期长, 可达数年与效应 T 细胞相似, 记忆性 T 细胞亦表达 CD45RO 和黏附分子 ( 整合素和 CD44) 及向外周炎症组织迁移记忆性 T 细胞介导再次免疫应答, 接受抗原刺激后可迅速活化, 并分化为记性 T 细胞和效应 T 细胞二 αβt 细胞和 γδt 细胞根据表达的 TCR 类型,T 细胞可分为 TCRαβ + T 细胞和 TCRγδ + T 细胞它们分别可简称为 αβ 及 γδt 细胞 γδ T 细胞数量可因组织和种属的不同而有很大差异, 但不超过 T 细胞总数的 5% 与 TCRαβT 细胞相似,γδT 细胞表达 CD2 CD3 LFA-1 CD16 CD25 CD45 等分化抗原大多数 γδt 细胞为 CD4 - 及 CD8 -, 少数 γδt 细胞可表达 CD8

6 分子 γδt 细胞主要分布于皮肤和黏膜组织, 是皮肤的表皮内淋巴细胞 (intraepidermal lymphocytes) 和黏膜组织的上皮内淋巴细胞 (intraepitheral lymphocyte) 的组成部分 αβt 细胞和 γδt 细胞之间在抗原识别方面存在显著不同 αβt 细胞识别由 MHC 分子提呈的抗原性肽, 并且具有自身 MHC 限制性 γδt 细胞识别非肽类分子, 包括由 CD1 分子 ( 非多态性 MHC I 类样分子 ) 呈递的糖脂, 某些病毒的糖蛋白分枝杆菌的磷酸糖和核苷酸衍生物热休克蛋白 (HSP) 等 γδt 细胞识别抗原无 MHC 限制性 αβt 细胞和 γδt 细胞之间的另一显著区别是 γδt 细胞的抗原受体缺乏多样性, 只能识别多种病原体表达的共同抗原成分 γδt 细胞具有抗感染和抗肿瘤作用可杀伤病毒或细胞内细菌感染的靶细胞表达热休克蛋白和异常表达 CD1 分子的靶细胞以及对 NK 细胞敏感和不敏感的肿瘤细胞其杀伤机制与 αβt 细胞相同活化的 γδt 细胞通过分泌多种细胞因子发挥免疫调节作用和介导炎症反应 γδt 细胞分泌的细胞因子包括 IL GM-CSF TNF-α IFN-γ 等 TCRαβ T 细胞与 TCRγδT 细胞的特征与功能的区别示于表 10-1 表 αβt 细胞与 γδt 细胞的区别特征 αβ T 细胞 γδt 细胞 TCR 多样性多少分布外周血 60%~70% 5%~15% 组织外周淋巴组织皮肤表皮和黏膜上皮表型 CD3CD2 100% 100% CD4 + CD8-60%~65% <1% CD4 - CD8 + 30%~35% 20%~50% CD4 - CD8 - <5% 50% 识别抗原 8~17 个氨基酸组成的肽简单多肽 HSP 脂类多糖 MHC 限制经典 MHC 分子 MHC 类似分子辅助细胞 Th 细胞杀伤细胞 CTL 细胞 CTL 细胞三 CD4 + T 细胞和 CD8 + T 细胞 CD4 分子表达于 60%~65%TCRαβT 细胞及部分 NK1.1 + T 细胞巨噬细胞和

7 树突状细胞亦表达 CD4 分子, 但表达水平低 CD8 分子表达于 30%~35% TCRα βt 细胞和部分 TCRγδT 细胞人的成熟 T 细胞按其 CD 分子表型的不同, 可分为 CD3 + CD4 + CD8 - T 细胞和 CD3 + CD4 - CD8 + T 细胞, 分别简称为 CD4 + T 细胞和 CD8 + T 细胞 CD4 + T 细胞和 CD8 + T 细胞二个术语通常指表达 TCRαβ 的 T 细胞 CD4 + T 细胞和 CD8 + T 细胞的功能彼此不同 CD4 + T 细胞识别由 13~17 个残基组成的外源性抗原肽, 受自身 MHCⅡ 类分子的限制活化后, 分化的效应细胞主要为 Th 细胞, 但也有少数 CD4 + 效应 T 细胞具有细胞毒作用和免疫抑制作用而 CD8 + T 细胞识别由 8~10 个残基组成的内源性抗原肽, 受自身 MHCⅠ 分子的限制活化后, 分化的效应细胞为 Tc(CTL) 细胞, 具有细胞毒作用, 可特异性杀伤靶细胞四 Th CTL 和 Tr 细胞根据其功能,T 细胞可分为 Th 细胞 CTL 细胞和 Tr 细胞这些细胞实际上是初始 CD4 + T 细胞或初始 CD8 + T 细胞活化后分化成的效应 T 细胞 Th 细胞初始 CD4 + T 细胞可分化为 Th1 Th2 和 Th3 三类效应 Th 细胞, 分别分泌不同的细胞因子, 发挥不同的免疫效应其中,Th1 细胞和 Th2 细胞分别在细胞免疫和体液免疫应答中发挥重要作用 Th3 细胞则通过分泌的 TGF-β 对免疫应答发挥负调节作用另外,CD4 + T 细胞还可分化为 Tr1 细胞 Tr1 细胞也具有免疫抑制功能, 但与 Th3 细胞不同 Tr1 细胞分泌的细胞因子以 IL-10 为主, 而不是以 TGF-β 为主 CTL (Tc) 细胞具有细胞毒作用的 T 细胞包括表达 TCRαβ 和 CD8 分子的 T 细胞表达 TCRγδ 的 T 细胞和 NK1.1 + T 细胞 CTL 细胞或 Tc 细胞通常指表达 TCRαβ 和 CD8 分子的 CTL 细胞 CTL 可进一步分成 Tc1 和 Tc2 两个亚群二者之间的区别在于所分泌的细胞因子不同, 分泌细胞因子类型与 Th1 细胞类似的 CTL 细胞称为 Tc1 细胞, 分泌细胞因子类型与 Th2 细胞类似的 CTL 细胞称为 Tc2 细胞 IFNγ 和 IL-12 可促进 Tc1 的生成, 而 IL-4 可促进 Tc2 的生成 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞 (Tr) 近年来的研究表明, 一些 CD4 + T 细胞还可高表达 IL-2 受体的 α 链 (CD25) 分子其中 foxp3 阳性者为 Tr 细胞, 此类细胞在免疫应答的负调节及自身免疫耐受中发挥重要的作用, 故命名为 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞

8 在 T 细胞中, 还有一群参与固有免疫的 NK T 细胞, 参见第九章第四节第三节 T 淋巴细胞功能一 CD4 + 辅助性 T 细胞 (CD4 + Th 细胞 ) 的功能 ( 一 )CD4 + Th 细胞的亚群初始 CD4 + T 细胞接受抗原刺激后首先分化为 Th0 细胞 Th0 细胞继续分化为三种 Th 细胞亚群, 即 Th1 细胞 Th2 细胞和 Th3 细胞 Th1 细胞 Th2 细胞和 Th3 分泌的细胞因子不同 Th1 细胞分泌 IL-2 IFN-γ TNF; Th2 细胞分泌 IL-4 IL-5,IL-10,IL-13 等另外,Th1 和 Th2 细胞都能分泌 IL-3,GM-CSF 等细胞因子 Th3 细胞分泌大量 TGF-β Th0 细胞是 Th1 Th2 和 Th3 细胞的前体细胞, 可分泌 Th1 Th2 和 Th3 细胞因子 Th1 Th2 和 Th3 细胞分泌的细胞因子不仅决定了每个亚群的免疫效应功能, 还调控各亚群的形成和扩增例如, Th1 细胞分泌的 IFN-γ 可促进 Th1 细胞的进一步分化, 形成更多的 Th1 细胞, 同时还能抑制 Th2 细胞的增殖相反,Th2 细胞分泌的 IL-4 和 IL-13 可促进 Th2 细胞的分化, 同时抑制 Th1 细胞的增殖需要指出的是不同亚型的 Th 细胞分泌不同的细胞因子只不过反映了这些细胞处于不同分化状态, 而且, 这种分化状态也不是恒定不变的已经发现有多种因素可诱导 Th1 细胞分泌 Th2 细胞因子, 反之亦然这种分化状态的转换, 在一些疾病的治疗中具有重要的意义 ThO 的分化中, 形成很多中间类型的细胞, 分泌混合性细胞因子, 只有少数极化为 Th1, Th2,Th3 者, 分泌相应典型的细胞因子谱图 10-3 细胞因子对 Th1 和 Th2 细胞的调节作用 ( 原图 9-4) ( 二 )CD4 + Th 细胞分化的调节 Th0 细胞的分化方向受抗原的性质局部环境中的激素及细胞因子等多种因素的调控其中, 最为重要的影响因素是细胞因子的类别和细胞因子之间的平衡对 Th0 细胞的分化具有重要的调节作用 ( 图 10-3) 在固有免疫应答中, 由巨噬细胞分泌的 IL-12 是促进 Th1 细胞分化的重要细胞因子, 由 NK 细胞分泌的 IFNγ 除促进巨噬细胞分泌 IL-12 外, 还抑制 Th2 细胞的增殖, 最终使分化朝着 Th1

9 细胞方向发展 Th2 细胞的分化则依赖 IL-4 虽然 Th0 细胞可分泌一定量的 IL-4, 但诱导 Th2 细胞分化所需的 IL-4 主要由 NKT 细胞和肥大细胞产生 TGF-β IL-4 IL-10 则能促进 Th3 细胞的分化除细胞因子外,APC 表达的协同刺激分子对 Th0 细胞的分化方向亦发挥调节作用例如,ICOS 可促进 Th2 细胞的分化, 而 4-1BB 可能与 Th1 的分化有关 ( 三 )CD4 + T 细胞亚群的效应功能 1 Th1 细胞功能 Th1 细胞的主要效应功能是增强吞噬细胞介导的抗感染机制, 特别是抗细胞内寄生菌的感染这些免疫效应功能与其分泌的细胞因子有关 IFN-γ 活化巨噬细胞, 增强其杀伤已被吞噬的病原体的能力 IFN-γ 还能促进 IgG 的生成,IgG 通过调理作用和激活补体系统促进吞噬细胞的吞噬和杀伤功能 IL-2 IFN-γ 和 IL-12 可增强 NK 细胞的杀伤能力 IL-2 和 IFN-γ 共同刺激 CTL 细胞的增殖和分化,CTL 可特异性杀伤病毒或细胞内寄生病原体感染的靶细胞 Th1 细胞分泌的 TNF 除了作为效应分子直接诱导靶细胞凋亡外, 还能促进炎症反应另外,Th1 细胞也是迟发型超敏反应中的效应细胞 T 细胞, 所以,Th1 细胞有时也称为迟发型超敏反应性 T 细胞 (TDTH 细胞 ) 许多器官特异性自身免疫病也由 Th1 细胞介导 2 Th2 细胞功能 Th2 细胞分泌的细胞因子 (IL-4 IL-5 IL-6 IL-9 IL-10 及 IL-13) 可促进 B 细胞的增殖分化和抗体的生成, 故 Th2 细胞的主要作用是增强 B 细胞介导的体液免疫应答 Th2 细胞在变态反应及抗寄生虫感染中也发挥重要作用, 因为 Th2 细胞分泌的 IL-4 和 IL-5 可诱导 IgE 的生成和嗜酸性粒细胞的活化在适应性免疫应答中,Th1 细胞和 Th2 细胞应处于相对平衡状态许多疾病的发生和结局与 Th1 细胞 /Th2 细胞失衡有直接关系例如, 类风湿性关节炎和多发性硬化中与 Th1 细胞因子分泌过多有关, 而特应性皮炎和支气管哮喘与 Th2 细胞因子分泌过多有关表 10-2 Th1 和 Th2 细胞生物学特征的比较特征 Th1 Th2 分泌的细胞因子 I FNγ +++ -

10 LTα IL IL IL IL IL IL IL GM-CSF TNFα 细胞毒作用促进 Ig 合成活化单核细胞 Th3 细胞功能 Th3 细胞分泌的 TGF-β 主要效应功能是抑制 Th1 细胞介导的免疫应答和炎症反应 TGF-β 抑制 B 细胞 CTL 细胞和 NK 细胞的增殖和功能, 抑制淋巴细胞合成细胞因子以及拮抗 TNF 的生物学作用 4 Tr1 细胞功能 Tr1 细胞分泌的 IL-10 通过抑制巨噬细胞的功能间接地抑制 Th1 细胞分泌 IL-2 和 IFN-γ 例如,IL-10 可抑制巨噬细胞表达 MHC II 类分子和合成 IL-1 IL-6 IL-8 等细胞因子, 这些细胞因子经对巨噬细胞的抑制作用而抑制 Th1 细胞的活化二 CD8 + 杀伤性 T 细胞的功能 CD8 + 杀伤性 T 细胞 (CD8 + CTL 细胞 ) 的主要功能是特异性直接杀伤靶细胞主要通过两种机制发挥细胞毒作用 : 一是分泌穿孔素 (perforin) 颗粒酶 (granzyme) 颗粒溶解素(granulysin) 及淋巴毒素 (LTα) 等物质直接杀伤靶细胞 ; 二是通过 Fas/FasL 途径诱导靶细胞凋亡 CTL 细胞首先通过其表面的 TCR 特异性识别靶细胞表面的抗原肽 -MHC I 类分子复合物, 使 CTL 与靶细胞紧密接触, 之后 CTL 细胞颗粒以胞吐方式释放颗粒内容物穿孔素在靶细胞膜聚合, 形成跨膜通道, 使靶细胞膜出现大量的小孔, 水分子进入靶细胞内, 导致渗透压发生改变, 细胞因渗透性溶解而死亡颗粒酶经穿孔素形成的跨膜通道进入细胞内激活半胱天冬蛋白酶 -10(caspase10), 诱导靶细胞凋亡 CTL 细胞尚可通过高表达的 FasL 与靶细胞表面的 Fas 结合, 激活半胱天冬蛋白酶 -8(caspase8), 导致靶细胞凋亡颗粒溶解素进入靶细胞, 可直接溶解瘤细胞或杀灭靶细胞内的病原体 CTL 在杀伤靶细胞的过程中自身不受伤害, 可连续杀伤多个靶细胞

11 三 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞的功能 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞 (Tr 细胞 ) 的主要功能是通过抑制性调节 CD4 + 和 CD8 + T 细胞的活化与增殖, 达到免疫的负调节作用其可能的机制有 :1. 主要是直接与靶细胞接触而发挥抑制作用, 而不是通过分泌抑制性细胞因子发挥作用 2. Tr 细胞可下调靶细胞 IL-2Rα 链的表达, 进而达到抑制靶细胞增殖的作用 3. 通过抑制 APC 的抗原提呈功能, 使靶细胞得不到足以活化的刺激信号小结 T 淋巴细胞表面具有多种表面标志 TCR-CD3 复合分子为 T 细胞的特有标志,TCR 接受 APC 细胞提呈的抗原信号, 由 CD3 分子将信号向细胞内转导 CD4 与 CD8 分子可分别与 MHC II 及 I 类分子结合, 作为 T 细胞辅助受体, 参与 T 细胞与 APC 细胞的作用及信号转导按 TCR 不同,T 细胞可分为 αβ 和 γδt 细胞 ;T 细胞按功能的不同, 分为不同亚群 : 在 αβt 细胞中, 又分为辅助性 T 细胞 (CD3 + CD4 + CD8 - ) 和杀伤性 T 细胞 ;(CD3 + CD4 - CD8 + T) 在 T 细胞中, 尚有 Tr 细胞和 NK T 细胞 T 细胞可介导细胞免疫 Th1 细胞亚群可分泌 IL-2 IFN-γ LT-α 等细胞因子, 介导细胞免疫应答, 在病理情况下,Th1 细胞可参与迟发型超敏反应和器官特异性自身免疫性疾病 Th2 细胞亚群可分泌 IL-4 IL-5 IL-6 IL-9 IL-10 及 IL-13 等细胞因子, 辅助体液免疫应答, 并在过敏性疾病和感染性疾病中发挥作用 CD8 + T 细胞可通过分泌穿孔素粒酶淋巴毒素及表达 FasL 引起靶细胞的裂解和凋亡 Tr 细胞通过抑制性调节 CD4 + 和 CD8 + T 细胞的活化与增殖, 达到免疫的负调节作用活化的 NKT 细胞具有细胞毒作用和免疫调节作用, 从而在控制自身免疫寄生虫感染和肿瘤生长中发挥作用思考题 1.T 细胞表面有哪些重要分子? 其功能是什么? 2.T 细胞有哪些亚群? 各自的功能是什么? 参考文献 1. 陈慰峰主编. 医学免疫学 3 版. 北京 : 人民卫生出版社, Roitt I, Brostoff J, Male D. Immunology, 6 th ed. Harcourt Publishers Limited, 2001, chapter

12 3. 龚非力主编. 医学免疫学. 北京 : 科学出版社, Shevach EM, Mchugh PS, Piccirillo CA, et al. Control of T cell activation by CD4 + CD25 + suppressor T cells. Immunol Rev, 2001, 182:59-67 ( 姚智 )

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Microsoft PowerPoint 免疫应答 [兼容模式] 国家医师资格考试临床执业医师综合笔试应试辅导课程医学免疫学考情分析 1. 免疫应答 6.50% 2. 免疫耐受 4.30% 3. 超敏反应 9.70% 4. 黏膜免疫系统抗感染免疫 0% 合计 20.50% 核心知识点串讲基本概念 1. 免疫应答 (immune response,ir) 是指机体的免疫系统受抗原刺激后, 淋巴细胞特异性识别抗原分子, 发生活化增殖分化, 并发挥以清除抗原为主的生物学效应的全过程