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1 第十章适应性免疫应答细胞 :T 淋巴细胞 T 淋巴细胞 (T lymphocyte) 简称 T 细胞, 来源于骨髓中的淋巴样前祖细胞, 在胸腺中发育成熟 T 细胞具有高度的异质性, 根据其表面标志和功能特征,T 细胞可分为若干个亚群, 各亚群之间相互调节, 共同发挥其免疫学功能 T 细胞可介导适应性细胞免疫应答, 在 TD-Ag 诱导的体液免疫应答中亦发挥重要的辅助作用 第一节 T 淋巴细胞的表面分子及其作用 T 细胞表面具有许多重要的膜分子, 它们参与 T 细胞识别抗原,T 细胞的活化 增殖 分化及效应功能的发挥 其中, 有些膜分子还是区分 T 细胞及 T 细胞亚群的重要标志 一 TCR-CD3 复合物 1 TCR 的结构和功能 T 细胞抗原受体 (T cell antigen receptor, TCR) 为所有 T 细胞表面的特征性标志, 以非共价键与 CD3 分子结合, 形成 TCR-CD3 复合物 ( 图 9-1) TCR 的作用是识别抗原 与 B 细胞抗原受体不同,TCR 不能直接识别蛋白质抗原表面的表位, 只能特异性识别抗原提呈细胞或靶细胞表面的抗原肽 -MHC 分子复合物 而且,TCR 识别抗原肽 -MHC 分子复合物时, 具有双重特异性, 即识别抗原肽的表位, 也识别自身 MHC 分子的多态性部位 TCR 识别自身 MHC 分子的多态性部位也是 T 细胞识别抗原具有自身 MHC 限制性的原因 图 9-1 TCR-CD3 复合物结构模式图 ( 原图 9-2) TCR 是由两条不同肽链构成的异二聚体, 构成 TCR 的肽链有 α β γ δ 四种类型 根据所含肽链的不同, TCR 分为 TCRαβ 和 TCRγδ 两种类型 体内大多数 T 细胞表达 TCRαβ, 仅少数 T 细胞表达 TCRγδ 构成 TCR 的两条肽链均是跨膜蛋白, 由二硫键相连 每条肽链的胞外区各含一个可变 (V) 区和一个恒定 (C) 区 二条肽链的 V 区是 TCR 识别抗原肽 -MHC 复合物的功能区 在 C 区与跨膜区之间为铰链区, 但较短 二条肽链的跨膜区具有带正电荷的氨基酸残基 ( 赖氨酸和精氨酸 ), 通过盐桥与 CD3 分子的跨膜区连接, 形成 TCR/CD3

2 复合体 构成 TCR 的二条肽链的胞浆区很短, 不具备传导活化信号的功能 TCR 识别抗原所产生的活化信号由 CD3 分子传导至 T 细胞内 2 CD3 分子的结构和功能 CD3 分子具有 5 种肽链, 即 γ δ ε ζ 及 η, 均为跨膜蛋白, 跨膜区具有带负电荷的氨基酸残基 ( 天冬氨酸 ), 与 TCR 跨膜区带有正电荷的氨基酸残基形成盐桥 γ δ 和 ε 肽链的胞外区各有一个形成 Ig 样折叠的结构区 通过这些结构区之间的相互作用,γ 链与 ε 链 δ 链与 ε 链结合, 形成 γε 和 δε 两种二聚体 与 γ δ 和 ε 肽链不同,ζ 和 η 肽链的细胞外区很短, 以二硫键连接, 形成 ζζ 二聚体或 ζη 二聚体 γ δ ε ζ 和 η 肽链的胞浆区较长, 均有免疫受体酪氨酸活化基序 (immunoreceptor tyrosine-based activation motif,itam) ITAM 基序由 18 个氨基酸残基组成, 其中含有 2 个 YxxL/V(x 代表任意氨基酸 ) 保守序列 该保守序列的酪氨酸残基 (Y) 被 T 细胞内的酪氨酸蛋白激酶 p56 lck 磷酸化后, 与其他具有 SH2 结构域的酪氨酸蛋白激酶 ( 例如,ZAP-70) 结合 ITAM 的磷酸化和与 ZAP-70 的结合是 T 细胞活化信号转导过程早期阶段的重要生化反应之一 因此,CD3 分子的功能是传导 TCR 识别抗原所产生的活化信号 二 CD4 分子和 CD8 分子成熟的 T 细胞只能表达 CD4 或 CD8 分子, 即 CD4 + T 细胞或 CD8 + T 细胞 CD4 和 CD8 分子的主要功能是辅助 TCR 识别抗原和参与 T 细胞活化信号的传导 CD4 分子是由一条肽链组成的跨膜蛋白 胞外区具有 4 个 Ig 折叠样结构域, 其中远膜端的 2 个结构域能够与 MHC II 类分子的 β2 结构域结合 CD8 分子由 α 和 β 肽链组成,2 条肽链均为跨膜蛋白, 由二硫键连接 CD8 分子的 α 和 β 肽链的细胞外区各含一个 Ig 折叠样结构域, 能够与 MHC I 类分子的 α3 功能区结合 CD4 分子和 CD8 分子分别与 MHC I 类和 II 类分子的结合可增强 T 细胞和抗原提呈细胞或靶细胞之间的相互作用并辅助 TCR 识别抗原 所以,CD4 和 CD8 分子又称为 T 细胞的辅助受体 (coreceptor) 另外,CD4 和 CD8 分子分别与 MHC I 和 II 类分子的结合也是 CD8 + T 和 CD4 + T 细胞识别抗原分别具有自身 MHC I 类和 II 类限制性的原因 CD4 和 CD8 分子的胞浆区结合有酪氨酸蛋白激酶 (p56 lck ) p56 lck 激活后, 可催化使 CD3 分子中的 ITAM 基序的酪氨酸残基磷酸化 所以,CD4 和 CD8 分子的作用除了辅助 TCR 识别抗原外, 还参与 TCR 识别抗原所产生的活化信号传导过程

3 CD4 分子还是 HIV 壳膜蛋白 gp120 受体 与 CD4 分子结合是 HIV 侵入并感染 CD4 + T 细胞的机制之一 三 协同刺激分子受体初始 T 细胞的完全活化需要二种活化信号的协同作用 第一信号由 TCR 识别抗原产生, 经 CD3 分子将信号传导至细胞内 由于接受抗原刺激的是抗原特异性 T 细胞克隆, 第一信号的基本作用是使 T 细胞克隆被抗原活化后产生的适应性免疫应答具有严格的特异性 第二信号 ( 或称为协同刺激信号 ) 则由抗原提呈细胞 (APC) 或靶细胞表面的协同刺激分子与 T 细胞表面的相应的协同刺激分子受体相互作用而产生 在协同刺激信号的作用下, 已活化的抗原特异性 T 细胞增殖 ( 克隆扩增 ), 并分化为效应 T 细胞 所以, 协同刺激信号的基本作用是扩大适应性免疫应答的免疫效应 需要指出的是协同刺激信号的性质可因 T 细胞所处的分化阶段不同而有所不同 ( 图 9-2) 1 CD28 和 CTLA-4(CD152) 均为 B7 的配体 (1)CD28: CD28 是由二条相同肽链组成的同源二聚体, 表达于 90% CD4 + T 细胞和 50% CD8 + T 细胞 CD28 是协同刺激分子 B7 的受体 B7 分子包括 B7.1(CD80) 和 B7.2(CD86), 表达于专职性 APC CD28 分子与 B7 分子结合产生的协同刺激信号在 T 细胞活化中发挥重要作用, 该信号可促进 T 细胞增殖和 IL-2 的生成 作用机制包括诱导 T 细胞表达抗细胞凋亡蛋白 (Bcl-x) 刺激 T 细胞合成 IL-2 及其他细胞因子, 并促进 T 细胞的增殖和分化 (2)CTLA-4: CTLA-4 表达于活化的 CD4 + 和 CD8 + T 细胞, 其配体亦是 B7 分子, 但与 B7 分子的亲和力显著高于 CD28 与 CD28 相反,CTLA-4 与 B7 分子结合产生抑制性信号, 终止 T 细胞活化 这是因为 CTLA-4 分子的胞浆区有 I/VxYxxL 基序 ( 称为 immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif,itim) ITIM 中的酪氨酸残基被磷酸化后, 可与蛋白酪氨酸磷酸酶 (SHP-1) 和肌醇 5- 磷酸酶 (SHIP) 结合 抑制 T 细胞活化信号的转导 2 ICOS 为 B7 家组成员另一成员 ICOS (inducible costimulator) 是另一协同刺激分子受体, 表达于活化的 T 细胞, 与 CD28 具有同源性, 人的 ICOS 配体为 B7-H2 初始 T 细胞主要依赖 CD28 提供协同刺激信号,ICOS 则在 CD28 之后起作用, 调节活化 T 细胞多种细胞因子的产生, 上调 T 细胞黏附分子的表达, 促进 T 细胞增强

4 3 CD40 配体 (CD40L,CD154) CD40L 主要表达于活化的 CD4 + T 细胞,CD40 表达于抗原提呈细胞 (B 细胞 巨噬细胞 树突状细胞 ) CD40L 与 CD40 的结合所产生的效应是双向性的 一方面, 促进抗原提呈细胞活化, B7 分子表达增加和细胞因子 ( 例如,IL-12) 的合成增加 另一方面, 由于抗原提呈细胞表达 B7 分子增加和分泌促进 T 细胞分化的细胞因子, 也促进 T 细胞的活化 在 TD-Ag 诱导的免疫应答中, 活化的 Th 细胞表达的 CD40L 与 B 细胞表面的 CD40 的结合可促进 B 细胞的增殖 分化 抗体生成和抗体类别转换 ; 诱导记忆性 B 细胞的分化 4 CD2: CD2 分子 ( 即 LFA-2) 又称为绵羊红细胞 (SRBC) 受体 人的 CD2 分子表达在 95% 成熟 T 细胞 50%~70% 胸腺细胞以及部分 NK 细胞 CD2 分子的配体包括 LFA-3(CD58) CD59 和 CD48( 小鼠和大鼠 ) CD2 除作为黏附分子, 介导 T 细胞与抗原提呈细胞或靶细胞之间的黏附外, 还介导 T 细胞旁路激活途径和为效应 T 细胞提供活化信号 5 LFA-1 和 ICAM-1: 细胞表面的淋巴细胞功能相关抗原 -1(LFA-1) 和细胞间黏附分子 -1(ICAM-1) 分子的作用是介导 T 细胞与抗原提呈细胞或靶细胞的黏附 T 细胞表面的 LFA-1 的配体是抗原提呈细胞或靶细胞表面的 ICAM-1,T 细胞表面的 ICAM-1 的配体是抗原提呈细胞或靶细胞表面的 LFA-1 图 9-2 T 细胞与 APC 细胞之间协同刺激分子 ( 原图 9-3) 四 丝裂原结合分子 T 细胞表面还表达多种能结合丝裂原的膜分子, 其结合丝裂原的特异性由糖基特点决定 与相应丝裂原结合后, 可直接诱导静息 T 细胞的活化 增生和分化 刀豆蛋白 A Concanavaeis(Con A) 植物血凝素(phytohena-gylatinin, PHA) 是最常用的 T 细胞丝裂原 美洲商陆 (pokweed mitoglu, PWM) 除诱导 T 细胞活化外, 还可诱导 B 细胞活化 丝裂原对 T 细胞的活化作用无特异性 五 其他表面分子 T 细胞活化后还表达许多与效应功能有关的分子, 例如, 与其活化 增殖和分化密切相关的细胞因子受体 (IL-1R IL-2R IL-4R IL-6R IL-7R 等 ) 及可诱导细胞凋亡的 FasL(CD95)

5 第二节 T 淋巴细胞亚群有多种分类方法将 T 细胞分为不同的亚群 根据所处的活化阶段,T 细胞可分为初始 T 细胞 (naive T cell) 效应 T 细胞 (effector T cell) 和记忆性 T 细胞 (memory T cell) 根据表达 TCR 的类型,T 细胞可分为 TCRαβ + T 细胞和 TCR γδ + T 细胞 根据是否表达 CD4 或 CD8 分子,T 细胞可分为 CD4 + T 细胞和 CD8 + T 细胞 根据其免疫效应功能,T 细胞可分为辅助性 T 细胞 (help T cell,th) 细胞毒性 T 细胞 (cytotoxic T cell,tc 或 CTL) 调节性 T 细胞 (regulatory T cell, Tr) 等 一 初始 T 细胞 效应 T 细胞和记忆性 T 细胞 1 初始 T 细胞初始 T 细胞是指从未接受过抗原刺激的成熟 T 细胞 处于细胞周期的 G 0 期, 存活期短, 表达 CD45RA 和高水平的 L- 选择素 (CD62L), 参与淋巴细胞再循环 主要功能是识别抗原, 无免疫效应功能 初始 T 细胞在外周淋巴器官内接受抗原刺激而活化, 并最终分化为效应 T 细胞和记忆性 T 细胞 2 效应 T 细胞效应 T 细胞存活期亦较短, 除表达高水平的高亲和力 IL-2 受体外, 还表达黏附分子 ( 整合素和 CD44) 和 CD45RO 效应 T 细胞与初始 T 细胞不同, 不参与淋巴结细胞再循环, 而是向外周炎症组织迁移 在炎症组织内, 效应 T 细胞仍需与抗原提呈细胞或靶细胞相互作用而被再次活化, 然后才能发挥免疫效应功能 3 记忆 T 细胞记忆性 T 细胞与初始 T 相似, 亦处于细胞周期的 G 0 期, 但存活期长, 可达数年 与效应 T 细胞相似, 记忆性 T 细胞亦表达 CD45RO 和黏附分子 ( 整合素和 CD44) 及向外周炎症组织迁移 记忆性 T 细胞介导再次免疫应答, 接受抗原刺激后可迅速活化, 并分化为记性 T 细胞和效应 T 细胞 二 αβt 细胞和 γδt 细胞根据表达的 TCR 类型,T 细胞可分为 TCRαβ + T 细胞和 TCRγδ + T 细胞 它们分别可简称为 αβ 及 γδt 细胞 γδ T 细胞数量可因组织和种属的不同而有很大差异, 但不超过 T 细胞总数的 5% 与 TCRαβT 细胞相似,γδT 细胞表达 CD2 CD3 LFA-1 CD16 CD25 CD45 等分化抗原 大多数 γδt 细胞为 CD4 - 及 CD8 -, 少数 γδt 细胞可表达 CD8

6 分子 γδt 细胞主要分布于皮肤和黏膜组织, 是皮肤的表皮内淋巴细胞 (intraepidermal lymphocytes) 和黏膜组织的上皮内淋巴细胞 (intraepitheral lymphocyte) 的组成部分 αβt 细胞和 γδt 细胞之间在抗原识别方面存在显著不同 αβt 细胞识别由 MHC 分子提呈的抗原性肽, 并且具有自身 MHC 限制性 γδt 细胞识别非肽类分子, 包括由 CD1 分子 ( 非多态性 MHC I 类样分子 ) 呈递的糖脂, 某些病毒的糖蛋白 分枝杆菌的磷酸糖和核苷酸衍生物 热休克蛋白 (HSP) 等 γδt 细胞识别抗原无 MHC 限制性 αβt 细胞和 γδt 细胞之间的另一显著区别是 γδt 细胞的抗原受体缺乏多样性, 只能识别多种病原体表达的共同抗原成分 γδt 细胞具有抗感染和抗肿瘤作用 可杀伤病毒或细胞内细菌感染的靶细胞 表达热休克蛋白和异常表达 CD1 分子的靶细胞以及对 NK 细胞敏感和不敏感的肿瘤细胞 其杀伤机制与 αβt 细胞相同 活化的 γδt 细胞通过分泌多种细胞因子发挥免疫调节作用和介导炎症反应 γδt 细胞分泌的细胞因子包括 IL GM-CSF TNF-α IFN-γ 等 TCRαβ T 细胞与 TCRγδT 细胞的特征与功能的区别示于表 10-1 表 αβt 细胞与 γδt 细胞的区别 特征 αβ T 细胞 γδt 细胞 TCR 多样性 多 少 分布 外周血 60%~70% 5%~15% 组织 外周淋巴组织 皮肤表皮和黏膜上皮 表型 CD3CD2 100% 100% CD4 + CD8-60%~65% <1% CD4 - CD8 + 30%~35% 20%~50% CD4 - CD8 - <5% 50% 识别抗原 8~17 个氨基酸组成的肽 简单多肽 HSP 脂类 多糖 MHC 限制 经典 MHC 分子 MHC 类似分子 辅助细胞 Th 细胞 杀伤细胞 CTL 细胞 CTL 细胞 三 CD4 + T 细胞和 CD8 + T 细胞 CD4 分子表达于 60%~65%TCRαβT 细胞及部分 NK1.1 + T 细胞 巨噬细胞和

7 树突状细胞亦表达 CD4 分子, 但表达水平低 CD8 分子表达于 30%~35% TCRα βt 细胞和部分 TCRγδT 细胞 人的成熟 T 细胞按其 CD 分子表型的不同, 可分为 CD3 + CD4 + CD8 - T 细胞和 CD3 + CD4 - CD8 + T 细胞, 分别简称为 CD4 + T 细胞和 CD8 + T 细胞 CD4 + T 细胞 和 CD8 + T 细胞 二个术语通常指表达 TCRαβ 的 T 细胞 CD4 + T 细胞和 CD8 + T 细胞的功能彼此不同 CD4 + T 细胞识别由 13~17 个残基组成的外源性抗原肽, 受自身 MHCⅡ 类分子的限制 活化后, 分化的效应细胞主要为 Th 细胞, 但也有少数 CD4 + 效应 T 细胞具有细胞毒作用和免疫抑制作用 而 CD8 + T 细胞识别由 8~10 个残基组成的内源性抗原肽, 受自身 MHCⅠ 分子的限制 活化后, 分化的效应细胞为 Tc(CTL) 细胞, 具有细胞毒作用, 可特异性杀伤靶细胞 四 Th CTL 和 Tr 细胞根据其功能,T 细胞可分为 Th 细胞 CTL 细胞和 Tr 细胞 这些细胞实际上是初始 CD4 + T 细胞或初始 CD8 + T 细胞活化后分化成的效应 T 细胞 Th 细胞初始 CD4 + T 细胞可分化为 Th1 Th2 和 Th3 三类效应 Th 细胞, 分别分泌不同的细胞因子, 发挥不同的免疫效应 其中,Th1 细胞和 Th2 细胞分别在细胞免疫和体液免疫应答中发挥重要作用 Th3 细胞则通过分泌的 TGF-β 对免疫应答发挥负调节作用 另外,CD4 + T 细胞还可分化为 Tr1 细胞 Tr1 细胞也具有免疫抑制功能, 但与 Th3 细胞不同 Tr1 细胞分泌的细胞因子以 IL-10 为主, 而不是以 TGF-β 为主 CTL (Tc) 细胞具有细胞毒作用的 T 细胞包括表达 TCRαβ 和 CD8 分子的 T 细胞 表达 TCRγδ 的 T 细胞和 NK1.1 + T 细胞 CTL 细胞或 Tc 细胞通常指表达 TCRαβ 和 CD8 分子的 CTL 细胞 CTL 可进一步分成 Tc1 和 Tc2 两个亚群 二者之间的区别在于所分泌的细胞因子不同, 分泌细胞因子类型与 Th1 细胞类似的 CTL 细胞称为 Tc1 细胞, 分泌细胞因子类型与 Th2 细胞类似的 CTL 细胞称为 Tc2 细胞 IFNγ 和 IL-12 可促进 Tc1 的生成, 而 IL-4 可促进 Tc2 的生成 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞 (Tr) 近年来的研究表明, 一些 CD4 + T 细胞还可高表达 IL-2 受体的 α 链 (CD25) 分子 其中 foxp3 阳性者为 Tr 细胞, 此类细胞在免疫应答的负调节及自身免疫耐受中发挥重要的作用, 故命名为 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞

8 在 T 细胞中, 还有一群参与固有免疫的 NK T 细胞, 参见第九章第四节 第三节 T 淋巴细胞功能一 CD4 + 辅助性 T 细胞 (CD4 + Th 细胞 ) 的功能 ( 一 )CD4 + Th 细胞的亚群初始 CD4 + T 细胞接受抗原刺激后首先分化为 Th0 细胞 Th0 细胞继续分化为三种 Th 细胞亚群, 即 Th1 细胞 Th2 细胞和 Th3 细胞 Th1 细胞 Th2 细胞和 Th3 分泌的细胞因子不同 Th1 细胞分泌 IL-2 IFN-γ TNF; Th2 细胞分泌 IL-4 IL-5,IL-10,IL-13 等 另外,Th1 和 Th2 细胞都能分泌 IL-3,GM-CSF 等细胞因子 Th3 细胞分泌大量 TGF-β Th0 细胞是 Th1 Th2 和 Th3 细胞的前体细胞, 可分泌 Th1 Th2 和 Th3 细胞因子 Th1 Th2 和 Th3 细胞分泌的细胞因子不仅决定了每个亚群的免疫效应功能, 还调控各亚群的形成和扩增 例如, Th1 细胞分泌的 IFN-γ 可促进 Th1 细胞的进一步分化, 形成更多的 Th1 细胞, 同时还能抑制 Th2 细胞的增殖 相反,Th2 细胞分泌的 IL-4 和 IL-13 可促进 Th2 细胞的分化, 同时抑制 Th1 细胞的增殖 需要指出的是不同亚型的 Th 细胞分泌不同的细胞因子只不过反映了这些细胞处于不同分化状态, 而且, 这种分化状态也不是恒定不变的 已经发现有多种因素可诱导 Th1 细胞分泌 Th2 细胞因子, 反之亦然 这种分化状态的转换, 在一些疾病的治疗中具有重要的意义 ThO 的分化中, 形成很多中间类型的细胞, 分泌混合性细胞因子, 只有少数极化为 Th1, Th2,Th3 者, 分泌相应典型的细胞因子谱 图 10-3 细胞因子对 Th1 和 Th2 细胞的调节作用 ( 原图 9-4) ( 二 )CD4 + Th 细胞分化的调节 Th0 细胞的分化方向受抗原的性质 局部环境中的激素及细胞因子等多种因素的调控 其中, 最为重要的影响因素是细胞因子的类别和细胞因子之间的平衡对 Th0 细胞的分化具有重要的调节作用 ( 图 10-3) 在固有免疫应答中, 由巨噬细胞分泌的 IL-12 是促进 Th1 细胞分化的重要细胞因子, 由 NK 细胞分泌的 IFNγ 除促进巨噬细胞分泌 IL-12 外, 还抑制 Th2 细胞的增殖, 最终使分化朝着 Th1

9 细胞方向发展 Th2 细胞的分化则依赖 IL-4 虽然 Th0 细胞可分泌一定量的 IL-4, 但诱导 Th2 细胞分化所需的 IL-4 主要由 NKT 细胞和肥大细胞产生 TGF-β IL-4 IL-10 则能促进 Th3 细胞的分化 除细胞因子外,APC 表达的协同刺激分子对 Th0 细胞的分化方向亦发挥调节作用 例如,ICOS 可促进 Th2 细胞的分化, 而 4-1BB 可能与 Th1 的分化有关 ( 三 )CD4 + T 细胞亚群的效应功能 1 Th1 细胞功能 Th1 细胞的主要效应功能是增强吞噬细胞介导的抗感染机制, 特别是抗细胞内寄生菌的感染 这些免疫效应功能与其分泌的细胞因子有关 IFN-γ 活化巨噬细胞, 增强其杀伤已被吞噬的病原体的能力 IFN-γ 还能促进 IgG 的生成,IgG 通过调理作用和激活补体系统促进吞噬细胞的吞噬和杀伤功能 IL-2 IFN-γ 和 IL-12 可增强 NK 细胞的杀伤能力 IL-2 和 IFN-γ 共同刺激 CTL 细胞的增殖和分化,CTL 可特异性杀伤病毒或细胞内寄生病原体感染的靶细胞 Th1 细胞分泌的 TNF 除了作为效应分子直接诱导靶细胞凋亡外, 还能促进炎症反应 另外,Th1 细胞也是迟发型超敏反应中的效应细胞 T 细胞, 所以,Th1 细胞有时也称为迟发型超敏反应性 T 细胞 (TDTH 细胞 ) 许多器官特异性自身免疫病也由 Th1 细胞介导 2 Th2 细胞功能 Th2 细胞分泌的细胞因子 (IL-4 IL-5 IL-6 IL-9 IL-10 及 IL-13) 可促进 B 细胞的增殖 分化和抗体的生成, 故 Th2 细胞的主要作用是增强 B 细胞介导的体液免疫应答 Th2 细胞在变态反应及抗寄生虫感染中也发挥重要作用, 因为 Th2 细胞分泌的 IL-4 和 IL-5 可诱导 IgE 的生成和嗜酸性粒细胞的活化 在适应性免疫应答中,Th1 细胞和 Th2 细胞应处于相对平衡状态 许多疾病的发生和结局与 Th1 细胞 /Th2 细胞失衡有直接关系 例如, 类风湿性关节炎和多发性硬化中与 Th1 细胞因子分泌过多有关, 而特应性皮炎和支气管哮喘与 Th2 细胞因子分泌过多有关 表 10-2 Th1 和 Th2 细胞生物学特征的比较 特征 Th1 Th2 分泌的细胞因子 I FNγ +++ -

10 LTα IL IL IL IL IL IL IL GM-CSF TNFα 细胞毒作用 促进 Ig 合成 活化单核细胞 Th3 细胞功能 Th3 细胞分泌的 TGF-β 主要效应功能是抑制 Th1 细胞介导的免疫应答和炎症反应 TGF-β 抑制 B 细胞 CTL 细胞和 NK 细胞的增殖和功能, 抑制淋巴细胞合成细胞因子以及拮抗 TNF 的生物学作用 4 Tr1 细胞功能 Tr1 细胞分泌的 IL-10 通过抑制巨噬细胞的功能间接地抑制 Th1 细胞分泌 IL-2 和 IFN-γ 例如,IL-10 可抑制巨噬细胞表达 MHC II 类分子和合成 IL-1 IL-6 IL-8 等细胞因子, 这些细胞因子经对巨噬细胞的抑制作用而抑制 Th1 细胞的活化 二 CD8 + 杀伤性 T 细胞的功能 CD8 + 杀伤性 T 细胞 (CD8 + CTL 细胞 ) 的主要功能是特异性直接杀伤靶细胞 主要通过两种机制发挥细胞毒作用 : 一是分泌穿孔素 (perforin) 颗粒酶 (granzyme) 颗粒溶解素(granulysin) 及淋巴毒素 (LTα) 等物质直接杀伤靶细胞 ; 二是通过 Fas/FasL 途径诱导靶细胞凋亡 CTL 细胞首先通过其表面的 TCR 特异性识别靶细胞表面的抗原肽 -MHC I 类分子复合物, 使 CTL 与靶细胞紧密接触, 之后 CTL 细胞颗粒以胞吐方式释放颗粒内容物 穿孔素在靶细胞膜聚合, 形成跨膜通道, 使靶细胞膜出现大量的小孔, 水分子进入靶细胞内, 导致渗透压发生改变, 细胞因渗透性溶解而死亡 颗粒酶经穿孔素形成的跨膜通道进入细胞内激活半胱天冬蛋白酶 -10(caspase10), 诱导靶细胞凋亡 CTL 细胞尚可通过高表达的 FasL 与靶细胞表面的 Fas 结合, 激活半胱天冬蛋白酶 -8(caspase8), 导致靶细胞凋亡 颗粒溶解素进入靶细胞, 可直接溶解瘤细胞或杀灭靶细胞内的病原体 CTL 在杀伤靶细胞的过程中自身不受伤害, 可连续杀伤多个靶细胞

11 三 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞的功能 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞 (Tr 细胞 ) 的主要功能是通过抑制性调节 CD4 + 和 CD8 + T 细胞的活化与增殖, 达到免疫的负调节作用 其可能的机制有 :1. 主 要是直接与靶细胞接触而发挥抑制作用, 而不是通过分泌抑制性细胞因子发挥作 用 2. Tr 细胞可下调靶细胞 IL-2Rα 链的表达, 进而达到抑制靶细胞增殖的作用 3. 通过抑制 APC 的抗原提呈功能, 使靶细胞得不到足以活化的刺激信号 小 结 T 淋巴细胞表面具有多种表面标志 TCR-CD3 复合分子为 T 细胞的特 有标志,TCR 接受 APC 细胞提呈的抗原信号, 由 CD3 分子将信号向细胞内转导 CD4 与 CD8 分子可分别与 MHC II 及 I 类分子结合, 作为 T 细胞辅助受体, 参 与 T 细胞与 APC 细胞的作用及信号转导 按 TCR 不同,T 细胞可分为 αβ 和 γδt 细胞 ;T 细胞按功能的不同, 分为 不同亚群 : 在 αβt 细胞中, 又分为辅助性 T 细胞 (CD3 + CD4 + CD8 - ) 和杀伤性 T 细胞 ;(CD3 + CD4 - CD8 + T) 在 T 细胞中, 尚有 Tr 细胞和 NK T 细胞 T 细胞可介导细胞免疫 Th1 细胞亚群可分泌 IL-2 IFN-γ LT-α 等细胞 因子, 介导细胞免疫应答, 在病理情况下,Th1 细胞可参与迟发型超敏反应和器 官特异性自身免疫性疾病 Th2 细胞亚群可分泌 IL-4 IL-5 IL-6 IL-9 IL-10 及 IL-13 等细胞因子, 辅助体液免疫应答, 并在过敏性疾病和感染性疾病中发挥 作用 CD8 + T 细胞可通过分泌穿孔素 粒酶 淋巴毒素及表达 FasL 引起靶细胞 的裂解和凋亡 Tr 细胞通过抑制性调节 CD4 + 和 CD8 + T 细胞的活化与增殖, 达 到免疫的负调节作用 活化的 NKT 细胞具有细胞毒作用和免疫调节作用, 从而 在控制自身免疫 寄生虫感染和肿瘤生长中发挥作用 思考题 1.T 细胞表面有哪些重要分子? 其功能是什么? 2.T 细胞有哪些亚群? 各自的功能是什么? 参考文献 1. 陈慰峰主编. 医学免疫学 3 版. 北京 : 人民卫生出版社, Roitt I, Brostoff J, Male D. Immunology, 6 th ed. Harcourt Publishers Limited, 2001, chapter

12 3. 龚非力主编. 医学免疫学. 北京 : 科学出版社, Shevach EM, Mchugh PS, Piccirillo CA, et al. Control of T cell activation by CD4 + CD25 + suppressor T cells. Immunol Rev, 2001, 182:59-67 ( 姚智 )