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1 申报资料 33 重组人内皮抑素腺病毒注射液 临床试验总结报告 目录 研究摘要...4 伦理学相关资料...11 试验研究人员...12 缩略语 研究背景和原理 研究概述 基本原理及试验药物剂量选择 研究目的 研究设计 试验总体设计 试验进行中方案的修改 受试人群 入选标准 排除标准 终止治疗标准 试验过程 E10A 单药组试验流程 联合治疗试验流程 E10A 联合化疗试验流程图 试验药物 治疗分组和研究方案 治疗监测 临床监测 目标病灶血流量监测 (N=8 例 ) 考察肿瘤细胞凋亡 肿瘤局部组织微血管的生成 (N=8 例 ) 环境安全性检测 临床药代动力学检测 药物剂量调整 合并用药 疗效评估 临床疗效评估

2 主要疗效指标 次要疗效指标 疗效评估时间 安全性评估 不良事件定义 生命体征 实验室检查 数据质量保证 统计方法 数据集选择 安全性数据集 全分析集 符合方案集 统计方法 一般原则 显著性水平 假设检验 缺失值的估计 研究人群 病例分布 方案违背与偏离 人口学特征 疾病特点与病史 合并用药 ( 入组前 / 入组后 ) 依从性 疗效分析 主要疗效指标 次要疗效指标 安全性分析 研究期的暴露剂量 不良事件 实验室检查指标 生命体征 全身体格检查 其它分析 亚组分析 试验管理 结果 受试者的描述 试验方案的偏离 统计分析集

3 5.4 疗效评估 疗效分析集 人口学资料及基线体格检查 受试者人口学资料 受试者基线生命体征和体格检查 原发性头颈部恶性肿瘤病史 治疗过程中新增合并用药 主要疗效指标 目标病灶的有效缓解率和控制率 ( 总体 ) 联合治疗组主要疗效亚组分析 次要疗效指标 整体疾病的控制情况 ( 总体 ) 联合治疗组次要疗效亚组分析 生存分析 ( 总体 ) 联合治疗组的亚组生存分析 对血清内皮抑素的影响 对 V 型腺病毒 IgG 和 IgM 抗体的影响 疗效小结 安全性分析 安全性的分析设定 用药 / 暴露的程度 不良事件总结 不良事件 (AE) 不良反应 严重不良事件 生命体征指标 实验室评估 血液学检查 血生化检查 尿常规 心电图检查 安全性小结 讨论和结论 附录...38 附录 与研究药物无关 可能无关或无法判定的 SAE 附件 E10AⅡ 期临床试验药代动力学结果小结

4 研究摘要 药品注册申请人 研究药物名称 研究名称 广州达博生物制品有限公司 重组人内皮抑素腺病毒注射液 重组人内皮抑素腺病毒注射液治疗晚期头颈部恶性肿瘤 Ⅱ 期临床试验 研究人员 研究开始时间 2008 年 3 月 4 日最后一例出组时间 2011 年 6 月 3 日 研究目的 : 1. 探索重组人内皮抑素腺病毒注射液 (E10A) 单药治疗既往治疗失败的局部晚期头颈部恶性肿瘤的安全性和有效性 ; 2. 随机对照比较 E10A 联合化疗与单纯化疗治疗晚期头颈部鳞癌或鼻咽癌的抗肿瘤安全性和疗效 ; 研究方法 : 本研究为探索性 多中心 开放性的 II 期临床研究 试验共分 2 组, 单药组和联合治疗组 单药组 : E10A 单药组计划入组 14 例病人, 主要观察目标病灶的有效缓解率 联合治疗组 : 试验组和对照组采用随机入组, 以保持病人基线水平的均衡性 对照组以单纯紫杉醇 / 顺铂化疗, 称为单纯化疗组 ; 试验组以 E10A+ 紫杉醇 / 顺铂化疗, 称为联合化疗组 合格对象随机分组后治疗, 以有效缓解率 (PR/CR 疗效患者比例 ) 作为主要观察指标, 并进行两组的差异性分析 单药组和联合治疗组同期进行 受试者数 ( 计划 / 实际 ) 单药组 :14 或 44 例 / 15 例 ; 病例选择 : 单药组 : 入选标准 : 联合治疗组 :144 例 /140 例 ; (1) 常规治疗 ( 手术 放疗或化疗 ) 失败 目前无有效的常规治疗, 或不能耐受常规治疗, 或患者拒绝常规治疗的局部晚期或局部复发的头颈部肿瘤 (2) 有明确的组织细胞学诊断 ; (3) 具有能进行瘤内注射 E10A 的目标病灶 ; (4) 有一个直径 2 cm 的可测量 ( 影像学或照片 ) 的肿瘤病灶 ; 4

5 (5)4 周内未接受化疗, 放疗和生物治疗等抗肿瘤治疗 ; (6) 年龄不小于 18 周岁 ; (7) 预计生存期 12 周 ; (8)ECOG 体力状态评分 0-2; (9) 入组前 1 周之内的实验室检查结果符合以下条件 : 中性粒细胞 (ANC) /L, 血小板 (PLT) /L 血红蛋白 (Hb) 80g/L; 总胆红素 (TBI) 1.5 正常值上限 (2mg/dl) 谷丙转氨酶 (ALT) 谷草转氨酶 (AST) 2 正常值上限 ; 肌酐 (Cr) 1.5 正常值上限 ; 凝血参数 APTT 正常值上限延长不超过 10 秒,PT 正常值上限延长不超过 3 秒 (10) 患者自愿参加, 并且签署知情同意书 排除标准 : (1) 已知对研究药物过敏者 ; (2) 病灶含有重要血管神经不适宜局部注射者 ; (3) 同时进行病灶的放疗者 ; (4) 严重凝血机制障碍 出血倾向 ; (5) 有严重未控制的内科疾病 近期心肌梗塞史 (3 个月内 ); 急性感染者 ; (6) 妊娠或哺乳期妇女 ; (7) 有症状的脑转移患者 联合治疗组 : 入选标准 : (1) 不适合手术或放疗的局部晚期或转移性头颈癌 ( 头颈部鳞癌 鼻咽癌 ); (2) 至少有一个能进行瘤内注射 E10A 的目标病灶 ; (3) 至少有一个最大径 2 cm 的可测量 ( 影像学或照片 ) 的肿瘤病灶 ; (4) 有明确的组织细胞学诊断 ; (5)4 周内未接受化疗, 放疗和生物治疗等抗肿瘤治疗 ; (6) 年龄不小于 18 周岁 ; (7) 预计生存期 12 周 ; (8)ECOG 体力状态评分 0-2; (9) 入组前 1 周之内的实验室检查结果符合以下条件 : 中性粒细胞 (ANC) /L, 血小板 (PLT) /L 血红蛋白 (Hb) 80g/L; 总胆红素 (TBI) 1.5 正常值上限 (2mg/dl) 谷丙转氨酶 (ALT) 谷草转氨酶 (AST) 2 正常值上限 ; 肌酐 (Cr) 1.5 正常值上限 ; 凝血参数 APTT 正常值上限延长不超过 10 秒,PT 正常值上限延长不超过 3 秒 5

6 (10) 患者自愿参加, 并且签署知情同意书 排除标准 : (1) 已知对研究药物过敏者 ; (2) 病灶含有重要血管神经不适宜局部注射者 ; (3) 同时进行病灶的放疗者 ; (4) 紫杉醇类化疗药物治疗后半年内复发者 ; (5) 严重凝血机制障碍 出血倾向 ; (6) 有严重未控制的内科疾病 近期心肌梗塞史 (3 个月内 ); 急性感染者 ; (7) 妊娠或哺乳期妇女 ; (8) 有症状的脑转移患者 受试药物的性状 规格 贮藏 用法用量 : 受试药物包括 E10A 顺铂和紫杉醇 (1)E10A: 性状 : 注射用水针剂 规格 : VP 病毒颗粒 /1ml/ 支 使用方法 : 直接或必要时用生理盐水稀释后肿瘤内注射 药物打开后请立即使用 如有特殊情况, 配置后的溶液需在 2 小时内使用, 并在 2 ~8 保存 贮藏 : 本品需避光, 密闭,-20ºC 以下冷冻保存 (2) 紫杉醇 : 使用上市产品 (3) 顺铂 : 使用上市产品 用法用量 : E10A 单药组 : E10A 剂量为 VP, 肿瘤局部注射, 每周 1 次, 连续 2 周, 每 3 周为一个治疗周期, 连续 2 个周期 (d1,d8,d22,d29 给药 ) 联合治疗组 : 试验组 :E10A 联合紫杉醇 / 顺铂化疗肿瘤局部注射 E10A, 每个周期的用药时间为 d1,d8; 紫杉醇 160mg/m 2 ( 首次剂量允许调整不超过 10%),d3 给药, 按药品说明书要求用药 顺铂 25mg/m2,d3,d4,d5 给药, 按药品说明书要求用药 对照组 : 紫杉醇 / 顺铂单纯化疗 6

7 紫杉醇 160mg/m 2 ( 首次剂量允许调整不超过 10%),d1 给药, 按药品说明书要求用药 顺铂 25mg/m 2,d1,d2,d3 给药, 按药品说明书要求用药 每 21 天为一个治疗周期, 除非患者出现病情进展或不能耐受的毒性反应, 两个治疗周期后进行疗效评估, 疗效达 PR 的患者, 化疗最长 6 个周期,SD 的患者最大疗程数 4 个疗程 试验将采用第 2 疗程到第 4 疗程的最佳疗效作为主要评价指标 疗效评价指标 : 主要指标 : 目标肿瘤病灶有效缓解率 ( 定义为 PR/CR) 次要指标 : 目标肿瘤病灶的疾病控制率 ( 定义为 SD,PR/CR 总和 ); 总体病灶有效缓解率 ; 疾病无进展生存期 (PFS); 疾病进站时间 (TTP); 机体的免疫反应 ( 血清中腺病毒 IgG 抗体定量 ); 血清内皮抑素 ( 选择性病人 ) 治疗前后的变化 统计分析方法 : 统计分析将采用 SAS9.13 统计分析软件进行计算 单药治疗组进行统计学描述 ; 联合化疗 A 组将进行组间比较 单药治疗组不做假设检验, 仅计算主要疗效指标总缓解率及其 95%CI 联合化疗 A 组, 主要疗效指标的假设检验为优效性 : 试验组 (E10A 联合紫杉醇 / 顺铂化疗 ) 与对照组 ( 紫杉醇 / 顺铂单纯化疗 ) 的客观缓解率差异的 95%CI 的下限值大于 0, 则认为 E10A 联合紫杉醇 / 顺铂化疗优于紫杉醇 / 顺铂单纯化疗 计量数据采用均数 标准差 中位数 最大值 最小值描述 计数数据采用频数 百分比描述 结果和结论 : 一般情况 : 本试验 E10A 单药组共入组 15 例病人, 其中 9 例 (60.00%) 完成了试验 联合治疗组的 E10A 联合化疗组 ( 试验组 ) 共入组 70 例病人, 其中 60 例 (85.71%) 完成了试验 ; 单纯化疗组 ( 对照组 ) 共入组 70 例病人, 其中 62 例 (88.57%) 完成了试验 E10A 单药组入组的 15 例病人均使用了试验药物并至少有一次随访记录, 进入安全性数据集 (SS) 和全分析集 (FAS),6 例 (40.0%) 因失访 不良事件等而未进入符合方案集 (PPS 集 ) 联合治疗组的试验组入组的 70 例病人中有 69 例 (98.57%) 使用了试验药物, 进入 SS,03C085 号患者在实际治疗中未使用试验药物 ( 实际使用了对照药物 ), 因此不纳入该组 SS 分析 ; 入组的病人中有 69 例 (98.57%) 病人进入 FAS 分析,07C133 号因原发病灶为腮腺癌, 不符合入选标准, 剔除 FAS 集 FAS 人群中有 59 例 (84.29%) 进入 PPS 集,11 例 (15.71%) 未进入 PPS 患者中, 除上述违反方案 2 例 (2.86%) 外, 拒绝治疗 7 例 (10.00%), 失访和其它原因各 1 例 (1.43%) 对照组入组 70 例病人中, 有 69 人接受了对照药物,02C022 号未接受治疗 但因试验组 03C085 号患者实际接受的是对照药物, 因此共有 70 例病人进入 SS 分析 ; 有 67 例 ( 95.71%) 进入 FAS,07C111 因原发病灶为纤维肉瘤 07C141 因原发病灶为右锁骨转移性腺 7

8 癌, 不符合入选标准, 剔除 FAS 集 FAS 人群中有 62 例 (88.57%) 被纳入 PPS 集 E10A 单药组 FAS 人群中, 男性 9 例 (60.00%), 女性 6 例 (40.00%) 受试者年龄范围 46.3~80.3 岁, 中位年龄 58.6 岁 联合治疗组的 FAS 人群中, 试验组的男性 55 例 (79.71%), 女性 14 例 (20.29%), 年龄范围 20.7~70.0 岁, 中位年龄 53.2 岁 对照组的男性 53 例 (79.10%), 女性 14 例 (20.90%), 年龄范围 21.8~74.4 岁, 中位年龄 51.1 岁 基线期受试者体温 脉搏 呼吸 血压 体重指数 全身体格检查和 APTT 等均在临床可允许范围内波动 E10A 单药组 FAS 人群中, 原发肿瘤为鼻咽癌的有 9 例 (60.00%), 其他头颈部肿瘤 6 例 (40.00%) 试验组原发肿瘤为鼻咽癌的有 23 例 (33.33%), 其它头颈部鳞癌 ( 鼻咽癌除外 )46 例 (66.67%); 对照组原发肿瘤为鼻咽癌和其它头颈部鳞癌 ( 鼻咽癌除外 ) 的分别为 21 例 (31.34%) 46 例 (68.66%) 有效性结果 : 主要疗效指标 : FAS 人群中,E10A 单药组治疗结束时, 目标病灶的有效缓解率为 6.67%(1/15), 目标病灶控制率为 40.00%(6/15) 联合治疗组的试验组目标病灶的有效缓解率为 36.23%(25/69), 目标病灶控制率为 75.36%(52/69); 对照组目标病灶的有效缓解率为 28.36%(19/67), 目标病灶控制率为 71.64%(48/67) 两组目标病灶的有效缓解率差异 7.9%, 试验组略优于对照组, 但组间差异的 95% CI 的下限为 <0, 优效性不成立 联合治疗组亚组分析表明, 二线治疗亚组和其他头颈部鳞癌 ( 鼻咽癌除外 ) 亚组中, 试验组的目标病灶有效缓解率好于对照组, 组间差异分别为 :12.4% 17.4%, 但 95%CI 检验优效性均不成立 一线治疗亚组 鼻咽癌亚组中对照组的目标病灶有效缓解率好于试验组, 试验组与对照组的组间差异分别为 :-5.2% -12.0%, 但无统计学意义 次要疗效指标 : E10A 单药组治疗结束时, 整体疾病的有效缓解率为 6.67%(1/15), 整体疾病控制率为 40.00%(6/15), 中位无进展生存期为 2.48 个月 联合治疗组治疗结束时, 试验组和对照组的整体疾病的有效缓解率为 31.88% (22/69)vs %(17/67), 整体疾病控制率为 69.57% (48/69)vs.58.21%(39/67), 试验组的有效缓解率好于对照组, 组间差异为 6.5%,95% CI 检验优效性不成立 生存分析 : 试验组和对照组的中位无进展生存期为 6.28 月 vs 月, 中位疾病进展时间为 6.28 月 vs 月, 中位生存时间为 8.15 月 vs 月 两组比较, PFS 和 OS 参数无统计学差异, 试验组 TTP 优于对照组,P=0.034<0.05, 有统计学意义 联合治疗组的亚组分析表明, 二线治疗亚组和其他头颈部鳞癌亚组中, 试验组的整体疾病的有效缓解率好于对照组, 组间差异分别为 :9.5% 10.9%, 但 95% CI 的优效性检验不成立 一线治疗亚组 鼻咽癌亚组中对照组的整体疾病的有效缓解率好于试验组, 试验组与对照组的组间差异分别为 :-5.2% -2.5%, 但无统计学意义 生存分析 : 二线治疗亚组和其他头颈部鳞癌亚组中, 试验组 TTP 优于对照组, 且 P< 0.05, 有统计学意义 ; 两组 PFS 和 OS 参数组间无统计学差异 一线治疗亚组 鼻咽癌亚组的 8

9 生存分析, 试验组和对照组无统计学差异 PPS 的结果与 FAS 结果一致 安全性结果 : 本研究中,E10A 单药组的 E10A 中位注射量 4 次 联合治疗组的试验组 E10A 中位注射量 4 次 ; 试验组和对照组的全身化疗药物 ( 紫杉醇 顺铂 ) 暴露量相当 治疗期间,E10A 单药组共发生 6 例 (40.00%,6/15) 不良事件, 其中 5 例 (33.33%, 5/15) 判断为不良反应 联合治疗组的试验组和对照组不良事件发生率为 85.51% (59/69)vs %(55/70), 组间比较无显著性差异 (P=0.378); 其中被研究者判定为不良反应的受试者共 68 例 (48.92%), 试验组和对照组不良反应的发生率为 60.87%(42/69)vs % (26/70), 试验组较对照组不良反应的发生率高, 且 P=0.007<0.05, 有统计学差异 结果提示,E10A 联合使用全身化疗药物, 药物的毒性作用有叠加 E10A 单药组不良反应发生率较高的是发热 20.0%(3/15), 严重程度 :1 级 1 例,3 级 2 例 ; 有皮肤反应 1 例, 严重程度为 1 级 联合治疗组的试验组最常见的不良反应为以发热为主的全身性疾病和给药部位反应 ( 注射部位发热 血肿 ), 发生率为 42.03%(29/69);28 例 (40.58%,28/69) 发热病人, 严重程度为 :1 级 18 例 (26.09%) 2 级 9 例 (13.04%) 3 级 1 例 (1.45%); 注射部位发热 血肿各 1 例 (1.45%), 严重程度分别为 1 级和 2 级 对照组以发热为主的全身性疾病的发生率为 11.43%(8/70);6 例 (8.57%,6/70) 发热病人, 严重程度为 :1 级 4 例 (5.71%,4/70) 2 级 1 例 (1.45%,1/69) 3 级 1 例 (1.45%,1/69) 结果提示, 与 E10A 有关的不良反应主要为以发热为主的全身性疾病和给药部位反应 ( 注射部位发热 血肿 ), 且多数发热和注射部位反应的严重程度均较轻 联合治疗组中其它发生率较高的不良反应主要是以恶心 呕吐为主的胃肠系统疾病, 实验室各类检查异常 ( 包括白细胞计数 红细胞计数 血小板降低, 血红蛋白降低等 ) 和以骨髓功能衰竭 贫血为主的血液及淋巴系统疾病 后两者可能与化疗药物的骨髓抑制作用有关 E10A 单药组大多数病人治疗前后血常规 血生化 尿常规 心电图指标正常, 少数病人治疗后出现血常规指标异常 ( 表现为血细胞数降低 血红蛋白降低 ), 可能由疾病进展引起 个别病人出现肝肾功能异常 尿白细胞 红细胞数增加, 但无临床意义 联合治疗组治疗后, 试验组和对照组血常规异常现象普遍且多数具有临床意义 ; 但组间并无明显差异, 由于两组都使用了全身化疗药物, 故考虑血常规异常变化主要为全身化疗药物导致的骨髓抑制所致 试验组血生化异常改变发生率高于对照组, 主要表现为转氨酶升高 总胆红素升高 试验组和对照组对尿常规 心电图的影响相当 结果提示,E10A 联合使用化疗药物, 可能增加药物对肝脏的损害作用 本次试验中,E10A 单药组发生严重不良事件 2 例, 经研究者判断均与研究药物可能无关或无关 联合治疗组共发生严重不良事件 12 例, 发生与研究药物有关的 SAE 的病例详述如下 : 01C056 号, 男,45 岁, 低分化鳞状细胞癌,2008 年 12 月 5 日入对照组接受治疗,2008 年 12 月 18 日出现呼吸困难, 于当地医院抢救无效, 当日即死亡 经研究者判断该严重不良事件与研究药物可能有关 03C088 号, 男,46 岁, 中耳鳞癌晚期,2010 年 1 月 25 日入对照组接受治疗,2010 年 2 月 1 日 2 月 8 日出现骨髓功能衰竭, 予升白细胞 输血浆后缓解, 无后遗症 经研究者判断该严重不良事件与研究药物肯定有关 血压 呼吸 脉搏 体温等生命体征指标与 ECOG 评分, 数据基本完整, 病例脱落情况控 9

10 制良好, 变化大多不显著 结论 : E10A 单药资料局部晚期或局部复发的头颈部恶性肿瘤患者具有一定的治疗反应和耐受性 ;E10A 联合化疗对晚期头颈鳞癌和鼻咽癌疗效存在优于单纯化疗的趋势 ; 相对于鼻咽癌, E10A 联合化疗对其它头颈鳞癌 ( 鼻咽癌除外 ) 患者疗效较为显著 ; 相对于未接受化疗方案 ( 辅助化疗除外 ) 患者,E10A 联合化疗对于再次化疗患者疗效更好 E10A 联合化疗耐受性良好 报告日期 2011 年 7 月 25 日 10

11 伦理学相关资料 本临床试验严格遵守赫尔辛基宣言 (The Declaration of Helsinki) 的人体医学研究的伦理准则 ICH/GCP 和国家法规部门伦理学的有关要求进行 试验开始前, 中山大学肿瘤防治中心作为组长单位, 该院伦理委员会于 2008 年 1 月 8 日审核批准了本研究方案及知情同意书 其他协作单位均在试验开始前分别进行了伦理备案或伦理审批 伦理委员会批准件 及伦理备案资料和受试者的知情同意书样本见申报资料附件 2009 年 1 月 8 9 日方案进行过一次修订 ( 修订内容详见 3.1.1), 于 2009 年 2 月 10 日在中山大学肿瘤防治中心伦理委员会备案, 并随后在各个分中心伦理委员会备案 所有筛选入组的受试者均获得已签字的知情同意书副本 11

12 试验研究人员 中心号 单位名称 负责人 临床组长单位 01 中山大学肿瘤防治中心 姜文奇 02 天津市肿瘤医院 高明 03 广州军区广州总院 张为民 04 武汉大学人民医院 宋启斌 / 华清泉 05 粤北人民医院 李毅 临床参加单位 06 第四军医大学附属西京医院刘文超 07 中南大学湘雅二医院 胡春宏 08 石家庄白求恩国际和平医院 朱严冰 09 四川大学华西医院 李平 10 江苏省人民医院 ( 未入组病例 ) 束永前 11 中南大学湘雅医院 钟美佐 12 湖北省肿瘤医院 邓万凯 中心实验室 中山大学肿瘤防治中心 李苏 监查单位 杭州泰格医药科技有限公司 聂俊辉 统计单位 杭州泰格医药科技有限公司 魏朝晖博士 < 各主要参加人员简历见附件 > 12

13 13 缩略语缩写解释 AE 不良事件 A/G 白球蛋白比例 ALT 丙氨酸氨基转移酶 AST 天冬氨酸氨基转移酶 BUN 血清尿素氮 Cr 血清肌酐 CR 完全缓解 CRF 病例报告表 CT 计算机体层摄影术 CTC 常用毒性标准 E10A 重组人内皮抑素腺病毒注射液 ECG 心电图 ECOG 东部肿瘤协作组 GCP 药物临床试验质量管理规范 IEC 独立伦理委员会 IRB 伦理委员会 IV 静脉注射 LD 最大直径 NCI 美国国立癌症研究所 PD 疾病进展 PR 部分缓解 RECIST 实体瘤疗效评价标准 SAE 严重不良事件 SD 疾病稳定 SFDA 中国国家食品药品监督管理局 ULN 正常值上限

14 1.1 研究概述 1. 研究背景和原理 重组人内皮抑素腺病毒注射液 ( 以下简写为 E10A) 是由广州达博生物制品有限公司开发的一种新型抗肿瘤基因治疗药物 E10A 采用第二代重组腺病毒为载体携带重组构建的人内皮抑素基因, 转染肿瘤细胞后表达大量的人内皮抑素, 抑制血管内皮细胞增殖, 抑制肿瘤血管生成, 阻断肿瘤组织血液供应, 从而特异地抑制肿瘤生长 诱导肿瘤细胞凋亡 临床前药效研究显示,E10A 注射液有抗鼻咽癌 (CNE-2 瘤株 ) 肝癌 (BEL-7402 瘤株 ) 舌癌 (Tca8113 瘤株 ) 裸鼠移植留生长作用 与空载体组相比对鼻咽癌的抑制率为 46.3% 对肝癌的抑制率为 46.5% 对舌癌的抑制率为 29.9% 动物毒性研究显示,E10A 对大鼠及 Beagle 犬动物模型的肝肾功能无显著影响, 说明 E10A 无显著的生化毒性 长期毒性试验表明,E10A 应用 1 个月对受试动物体重增长 血液系统和生化指标无显著影响 药代动力学试验结果表明, 无论瘤内单次注射还是连续多次注射,E10A DNA 主要分布在注射部位的肿瘤组织内, 此外, 肝和肾等组织中的含量也较高, 其他组织分布很少 2005 年 5-12 月在广州中山大学肿瘤医院开展了 E10A 的 I 期临床试验 I 期临床试验结果表明, 入组的 14 例受试者中有 MR1 例,SD11 例,PD2 例, 显示出一定的客观疗效 在整个试验过程中,E10A 各剂量级均未发生严重不良事件, 未观察到剂量限制性毒性, 各受试者均显示出对 E10A 良好的耐受性 根据 I 期临床试验结果, 拟在进一步临床试验中探索 E10A 治疗晚期头颈部恶性肿瘤和晚期乳腺癌的安全性和有效性 1.2 基本原理及试验药物剂量选择 2005 年 5 月至 2005 年 12 月, 广州中山大学肿瘤医院开展了 E10A 的 I 期临床试验, 共入组了 14 例晚期恶性肿瘤病人, 进行安全性和初步有效性评价 在整个试验过程中, 各剂量级均未发生严重不良事件, 未观察到剂量限制性毒性, 各受试者均显示出对 E10A 良好的耐受性 病人出现的主要的不良事件为 : 局部反应 (6/14,42.9%) 和发热 (8/14, 57.1%) 发热患者最高体温为 , 持续 2-13 小时, 伴有不同程度的心率增快和一过性血压变化, 能自行缓解或给予对乙酰氨基酚或物理降温后迅速缓解 其他不良反应有轻微的肝功能异常 呕吐 流感样症状如头痛 肌痛 乏力等 与治疗无关的不良事件还包括便秘 蛋白尿 镜下血尿 非目标肿瘤疼痛 白细胞下降和一过性贫血等 根据 WHO 的抗肿瘤药物疗效标准评估, 受试者中有 MR1 例,SD11 例,PD2 例 在 E10A 剂量爬升至最大剂量 VP, 第 1,8 天给药后, 受试者均未出现剂量限制性毒性 根据临床试验方案规定, 停止剂量的递增, 将 VP 定为 II 期临床研究推荐剂量 2. 研究目的 1. 探索内皮抑素腺病毒注射液 (E10A) 单药治疗既往治疗失败的局部晚期头颈部恶性肿瘤的有效性和安全性 ; 2. 随机对照比较 E10A 联合化疗与单纯化疗治疗晚期头颈部鳞癌或鼻咽癌的抗肿瘤疗效和安全性 ; 14

15 3. 研究设计 3.1 试验总体设计 本研究为探索性, 多中心 开放性的 II 期临床研究 试验共分 2 组 :E10A 单药组和联合治疗组 E10A 单药组试验计划每组入组 14 例病人, 观察单药治疗的疾病有效缓解率 联合治疗组 : 试验组和对照组采用随机入组, 以保持病人基线水平的均衡性 对照组以单纯紫杉醇 / 顺铂化疗, 称为单纯化疗组 ; 试验组以 E10A+ 紫杉醇 / 顺铂化疗, 称为联合化疗组 合格对象随机分组后治疗, 以有效缓解率 (PR/CR 疗效患者比例 ) 作为主要观察指标, 并进行差异性分析 估计对照组的目标病灶有效缓解率约 15%, 试验组约 35% 或以上, 指定检验中 α=0.05( 单侧检验 ),β=0.20, 估计每组所需样本大小不超过 58 例 随机化方法 : 由与本试验执行数据管理统计分析无关的统计师, 应用 SAS9.13 软件, 以分段区组随机化方法, 按试验组与对照组 1:1 的比例产生 144 个随机号码, 将受试者随机分配到试验组 ( 联合化疗 ) 和对照组 ( 单纯化疗 ) 各 72 例 随机分配表以及产生随机数的种子数 区组长度将作为盲底密封保存在主要研究单位和申办方 在产生随机数的同时, 产生各受试者的随机分配信件 受试者筛选成功后, 研究者拆阅随机分配信件, 根据信件内记录的分组情况确定受试者的分组情况 本研究为开放研究, 不需破盲 单药组和联合治疗组临床试验同期进行 试验进行中方案的修改 2009 年 1 月 8 9 日方案进行过一次修订, 于 2009 年 2 月 10 日在中山大学肿瘤防治中心伦理委员会备案, 具体修改内容如下 : 1. 增加了新的适应症 参试单位及授权管理单位 原方案名称 重组人内皮抑素腺病毒注射液治疗晚期头颈部恶性肿瘤 Ⅱ 期临床试验 修改为 重组人内皮抑素腺病毒注射液治疗晚期头颈部恶性肿瘤 软组织肉瘤和晚期乳腺癌 Ⅱ 期临床试验研究方案 增加第四军医大学附属西京医院, 中南大学湘雅二医院 四川大学华西医院 石家庄白求恩国际和平医院 中南大学湘雅医院 湖北省肿瘤医院 广西肿瘤医院退出, 增加了北京润都科罗生物科技有限公司 2. 单药组适应症更改 因入组困难 同时为了探索新的瘤种, 原方案中单药组适应症 局部晚期或局部复发的头颈部恶性肿瘤 修改为 常规治疗 ( 手术 放疗或化疗 ) 失败 目前无有效的常规治疗, 或不能耐受常规治疗, 或患者拒绝常规治疗的局部晚期或局部复发的头颈部恶性肿瘤 软组织肉瘤 15

16 3. 为了更好的让有效患者收益, 联合治疗组疗程由原方案的 疗效最长为 4 个周期 修订为 疗效达 PR 的患者, 化疗最长 6 个周期,SD 的患者最大疗程数 4 个疗程 试验将采用第 2 疗程到第 4 疗程的最佳疗效作为主要评价指标 4. 参照临床批件要求, 增加目标病灶血流量监测 增加考察肿瘤细胞凋亡 肿瘤局部组织微血管的生成 ( 仅限于中山大学肿瘤防治中心 ) 5. 参照临床批件要求, 增加环境安全性检测 : (1) 给 E10A 前后空气中病毒检测 ; (2) 在临床试验前后直接接触 E10A 医护人员腺病毒抗体检测 6. 入选 / 排除标准更改, 扩大受试者筛选范围 限定凝血参数及紫杉醇用量调整 研究者认为不适合入组者更改为有症状的脑转移患者 具体为 : (1) 年龄不小于 18 周岁 ( 单药组和联合治疗组 ) (2) 凝血参数 ( 单药组和联合治疗组 ) APTT 正常值上限延长不超过 10 秒,PT 正常值上限延长不超过 3 秒 (3) 排除标准 ( 单药组和联合治疗组 ) 有症状的脑转移患者 (4) 紫杉醇用量 ( 单药组 联合治疗组 ) 160mg/m 2 ( 剂量允许调整不超过 10%) 3.2 受试人群 目标受试人群为晚期头颈部恶性肿瘤 软组织肉瘤和晚期乳腺癌患者 入选标准 单药组入选标准 : (1) 常规治疗 ( 手术 放疗或化疗 ) 失败 目前无有效的常规治疗, 或不能耐受常规治疗, 或患者拒绝常规治疗的局部晚期或局部复发的头颈部恶性肿瘤, 软组织肉瘤或晚期乳腺癌 (2) 有明确的组织细胞学诊断 ; (3) 具有能进行瘤内注射 E10A 的目标病灶 ; (4) 有一个直径 2 cm 的可测量 ( 影像学或照片 ) 的肿瘤病灶 ; (5)4 周内未接受化疗, 放疗和生物治疗等抗肿瘤治疗 ; (6) 年龄不小于 18 周岁 ; (7) 预计生存期 12 周 ; (8)ECOG 体力状态评分 0-2; (9) 入组前 1 周之内的实验室检查结果符合以下条件 : 16

17 中性粒细胞 (ANC) /L, 血小板 (PLT) /L 血红蛋白 (Hb) 80g/L; 总胆红素 (TBI) 1.5 正常值上限 (2mg/dl) 谷丙转氨酶 (ALT) 谷草转氨酶 (AST) 2 正常值上限 ; 肌酐 (Cr) 1.5 正常值上限 ; 凝血参数 APTT 不超过正常值上限 10 秒,PT 不超过正常值上限 3 秒 (10) 患者自愿参加, 并且签署知情同意书 联合治疗组入选标准 : (1) 不适合手术或放疗的局部晚期或转移性头颈癌 ( 头颈部鳞癌 鼻咽癌 ); (2) 至少有一个能进行瘤内注射 E10A 的目标病灶 ; (3) 至少有一个最大径 2 cm 的可测量 ( 影像学或照片 ) 的肿瘤病灶 ; (4) 有明确的组织细胞学诊断 ; (5)4 周内未接受化疗, 放疗和生物治疗等抗肿瘤治疗 ; (6) 年龄不小于 18 周岁 ; (7) 预计生存期 12 周 ; (8)ECOG 体力状态评分 0-2; (9) 入组前 1 周之内的实验室检查结果符合以下条件 : 中性粒细胞 (ANC) /L, 血小板 (PLT) /L 血红蛋白 (Hb) 80g/L; 总胆红素 (TBI) 1.5 正常值上限 (2mg/dl) 谷丙转氨酶 (ALT) 谷草转氨酶 (AST) 2 正常值上限 ; 肌酐 (Cr) 1.5 正常值上限 ; 凝血参数 APTT 不超过正常值上限 10 秒,PT 不超过正常值上限 3 秒 (10) 患者自愿参加, 并且签署知情同意书 排除标准 单药组排除标准 : (1) 已知对研究药物过敏者 ; (2) 病灶含有重要血管神经不适宜局部注射者 ; (3) 同时进行病灶的放疗者 ; (4) 严重凝血机制障碍 出血倾向 ; (5) 有严重未控制的内科疾病 近期心肌梗塞史 (3 个月内 ); 急性感染者 ; (6) 妊娠或哺乳期妇女 ; (7) 有症状的脑转移患者 联合治疗组排除标准 : (1) 已知对研究药物过敏者 ; 17

18 (2) 病灶含有重要血管神经不适宜局部注射者 ; (3) 同时进行病灶的放疗者 ; (4) 紫杉醇类化疗药物治疗后半年内复发者 ; (5) 严重凝血机制障碍 出血倾向 ; (6) 有严重未控制的内科疾病 近期心肌梗塞史 (3 个月内 ); 急性感染者 ; (7) 妊娠或哺乳期妇女 ; (8) 有症状的脑转移患者 终止治疗标准 任何患者在两个阶段的试验中出现以下任一情况, 则应中止试验 : 1) 因肿瘤进展 ; 2) 治疗周期间隔时间延长超过 14 天 ; 3) 病人不能继续耐受治疗 ; 4) 病人不能遵守本试验方案接受治疗 ; 5) 目标病灶同时接受其它抗肿瘤治疗措施 ( 生物治疗 放射治疗等 ); 6) 病人要求退出试验 3.3 试验过程 共有 11 家中心参加本临床试验, 第一例受试者入组时间为 2008 年 3 月 4 日, 最后一例受试者出组时间为 2011 年 6 月 3 日, 总计入组 155 例受试者, 试验过程历时约 39 个月 详细试验流程见各研究流程表 3.3.1E10A 单药组试验流程 E10A 单药组试验流程图 研究规程 筛选期 治疗期 ( 天 ) 随访天数 ±2 (d) -7~0 天 随访 知情同意 入组 / 排除标准 病史 体格检查 ECOG 评分 血常规 18

19 尿常规 肝功能 肾功能 凝血时间 心电图 肿瘤病灶评估 血清免疫指标 血清内皮抑素 第 天抽血检查 第 天抽血检查 E10A 给药 监测不良事件 连续观察 1. 肿瘤评价在入组前 14 天内完成采用影像学 (CT MR) 或拍照 ( 带标尺 ) 检查, 基线评估和治疗后疗效评估采用同一方法和同一研究者评估 2. 全身体格检查 : 对全身各系统的检查, 包括体重 身高和生命体征检查 ( 血压 心率 呼吸 脉搏 ) 3. 血常规包括血红蛋白 红细胞 白细胞计数及分类 血小板计数 4. 肝功能包括 TBIL ALT AST A/G, 肾功能包括 Cr, 凝血时间包括 APTT TT 5. 血清免疫指标为 V 型腺病毒抗体 IgG, 标本采集时间和留取方法详见临床药代动力学检测 6. 血清内皮抑素检测仅限于中山大学肿瘤防治中心入组患者, 标本采集时间和留取方法详见临床药代动力学检测 7. 治疗结束后每 3 个月随访 1 次, 直至肿瘤进展, 随访项目包括体格检查 ECOG 评分 血常规 尿常规 肝功能 肾功能 心电图和肿瘤病灶评估. 19

20 3.3.2 联合治疗试验流程 E10A 联合化疗试验流程图 研究流程 筛选期 第 1 周期第 2 周期第 3 周期第 4 周期第 5 周期第 6 周期 随访天数 ±2 (d) 知情同意 入组 / 排除标准 病史 体格检查 ECOG 评分 尿常规 肝功能 肾功能 凝血时间 心电图 肿瘤病灶评估 血常规 血清免疫指标 血清内皮抑素 化疗期间每周监测血常规 第 (PR 患者增加 ) 天抽血检查 第 (PR 患者增加 ) 天抽血检查 20

21 E10A 给药 紫杉醇 / 顺铂 监测不良事件 用法详见研究方案 连续观察 1. 肿瘤评价在入组前 28 天内完成, 采用影像学 (CT MR) 或拍照 ( 带标尺 ) 检查, 基线评估和治疗后疗效评估采用同一方法和同一研究者评估 2. 全身体格检查 : 对全身各系统的检查, 包括体重 身高和生命体征检查 ( 血压 心率 呼吸 脉搏 ) 3. 血常规包括血红蛋白 红细胞 白细胞计数及分类 血小板计数, 治疗期每周复查 1 次至末次化疗结束后 3 周 白细胞 /L, 每天检查一次 /L< 白细胞 /L, 两天检查一次 4. 肝功能包括 TBL ALT AST A/G, 肾功能包括 Cr, 凝血时间包括 APTT TT 5. 血清免疫指标为 V 型腺病毒抗体 IgG, 标本采集时间和留取方法见方案中临床药代动力学检测 6. 血清内皮抑素检测仅限于中山大学肿瘤防治中心入组患者, 标本采集时间和留取方法详见临床药代动力学检测 7. 试验组 E10A 于每治疗周期 d1 d8 使用, 紫杉醇 / 顺铂化疗于每周期 d3 开始 8. 对照组紫杉醇 / 顺铂化疗于每周期 d1 开始 9. 治疗结束后每 3 个月随访 1 次, 直至肿瘤进展, 随访项目包括体格检查 ECOG 评分 血常规 尿常规 肝功能 肾功能 心电图和肿瘤病灶评估 21

22 3.4 试验药物 试验用药包括 E10A, 顺铂和紫杉醇 (1)E10A: 性状 : 淡白色澄明液体 规格 :(1.0±0.1) VP 病毒颗粒 /1ml/ 支 使用方法 : 直接或必要时用生理盐水稀释后肿瘤内注射 药物打开后请立即使用 如有特殊情况, 配置后的溶液需在 2 小时内使用, 并在 2 ~8 保存 贮藏 : 本品需避光, 密闭,-20ºC 以下冷冻保存 (2) 紫杉醇 : 使用上市产品 (3) 顺铂 : 使用上市产品 3.5 治疗分组和研究方案 E10A 单药组 : 受试者在签署知情同意书, 筛选符合入组 / 排除标准后入组 E10A 剂量为 VP, 肿瘤局部注射, 每周 1 次, 连续 2 周, 每 3 周为一个治疗周期, 连续 2 个周期 (d1,d8,d22, d29 给药 ), 于第 57 天进行疗效评估 试验药品按稀释规程稀释至所需剂量, 总体积约为目标肿瘤体积的 30% 使用前, 先予局部皮肤消毒麻醉, 按不同剂量级别用注射器吸入等量药物, 然后垂直目标病灶中心点用注射器穿至肿瘤内, 回抽无血后再注入药物 肿瘤面积 <3cm 2, 单点注射 ; 肿瘤面积 3cm 2-5cm 2, 将肿瘤平分为两部分, 每部分各注射 1/2 总药量 肿瘤面积 >5cm 2, 将肿瘤平分为四个象限, 每象限各注射 1/4 总药量 允许通过调整进针方向进行多点注射 给药后压迫穿刺点 10 分钟以止血, 注射口贴无菌贴 联合治疗组 : 受试者在签署知情同意书, 筛选符合入组 / 排除标准后入组, 采用随机信封法将受试者随机分入试验组或对照组 试验组 :E10A 联合紫杉醇 / 顺铂化疗 E10A VP 用于肿瘤局部注射, 每个周期的用药时间为 d1 d8, 选择最容易进行瘤内注射的一个病灶为目标病灶, 避免选择皮肤浸润或癌性溃疡的病灶, 如果目标病灶取得 CR 则不再继续使用 E10A 紫杉醇 160mg/m 2 ( 剂量允许调整不超过 10%),d3 给药, 按药品说明书要求用药 顺铂 75mg/m 2, 分 3 天给药 (d3,d4,d5) 每天给药 25mg/m 2 /d, 按药品说明书要求用药 每 21 天为一个治疗周期, 除非患者出现病情进展或不能耐受的毒性反应, 至少接受 2 周期治疗, 每 2 个治疗周期进行疗效评估, 疗效达 PR 的患者, 化疗最长 6 个周期,SD 的患者 4 个疗程即可 试验将采用最佳疗效作为主要评价指标 22

23 对照组 : 紫杉醇 / 顺铂单纯化疗 紫杉醇 160mg/m 2 ( 剂量允许调整不超过 10%),d1 给药, 按药品说明书要求用药 顺铂 75mg/m 2, 分 3 天给药 (d1,d2,d3) 每天给药 25mg/m 2 /d, 按药品说明书要求用药 每 21 天为一个治疗周期, 除非患者出现病情进展或不能耐受的毒性反应, 至少接受 2 周期治疗, 每 2 个治疗周期进行疗效评估, 疗效达 PR 的患者, 化疗最长 6 个周期,SD 的患者最大疗程数 4 个疗程 试验将采用最佳疗效作为主要评价指标 病人完成治疗或退出研究后, 由研究者根据病人的最大利益, 按临床实践要求, 决定治疗方案 治疗监测 临床监测 E10A 瘤内注射后监测生命体征 ( 血压 脉搏 呼吸 体温等 )4 小时 1 次 3 次, 并严密监测急性毒副反应 目标病灶血流量监测 (N=8 例 ) 每疗程采用动态增强超声监测目标病灶血流量的变化, 并与治疗前进行比较 ( 仅限于中山大学肿瘤防治中心 ) 考察肿瘤细胞凋亡 肿瘤局部组织微血管的生成 (N=8 例 ) 在治疗前和每给药周期后肿瘤组织活检进行病理检查 ( 仅限于中山大学肿瘤防治中心 ) 环境安全性检测 (1) 给 E10A 前后空气中病毒检测 ; (2) 在临床试验前后直接接触 E10A 医护人员腺病毒抗体检测 临床药代动力学检测 包括内皮抑素检测和 V 型腺病毒抗体 IgG 检测, 其中内皮抑素检测仅限于中山大学肿瘤防治中心试验组患者 药物剂量调整 紫杉醇和顺铂的剂量应该根据上一次治疗中最严重的毒性反应进行剂量调整详见下表 : 试验用药剂量调整方案 NCI 毒性分级 下一周期剂量水平 下一周期开始 23

24 无毒性维持原剂量水平维持原剂量水平 血液毒性 I 度 II 度 III 度 IV 度 维持原剂量水平维持原剂量水平紫杉醇减量 25% 紫杉醇顺铂减量 25% 在治疗开始时, 血液学毒性 II 度, 应暂停用药 如果治疗推迟时间超过 2 周以上, 应中止试验 非血液学毒性 ( 脱发除外 ) I 度 II 度 III 度 IV 度 维持原剂量水平维持原剂量水平紫杉醇顺铂减量 25% 终止试验 在治疗开始时, 非血液学毒性 II 度, 应暂停用药 如果治疗推迟时间超过 2 周以上, 应中止试验 若出现上表中未涉及的特殊情况, 可由研究者决定如何调整剂量 3.6 合并用药 试验中联合治疗组可以预防使用止呕药及紫杉醇给药前预防用药 如果出现 II 度以上中性粒细胞减少时, 可给予粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 治疗 ; 当出现 II 度以上 ( 包括 II 度 ) 发热 皮疹 呕吐等不良反应时, 可给予对症等治疗 由于不良事件而给予的伴随用药, 需要予以记录 E10A 主要不良反应为发热, 用药后记录 3.7 疗效评估 临床疗效评估 试验组分别评估目标病灶疗效和总体病灶疗效 主要疗效指标 目标肿瘤病灶有效缓解率 : 根据 RECIST 实体瘤近期客观疗效标准评价, 所有患者的疗效分为 CR PR SD 和 PD 四个等级, 本研究中以 PR 和 CR 作为有效缓解率计算 疗效为 PR或 CR的病例数有效缓解率 = 完成治疗观察的病例数 CR 或 PR 患者必须在 4 周后再次确认 在整个试验过程中必须用同一评估方法测量病灶的大小, 以保持结果的可比性 次要疗效指标 1) 总体病灶有效缓解率 ; 2) 目标病灶疾病控制率 ( 定义为 SD,PR/CR 总和 ); 3) 疾病无进展生存率 (Progression-free survival,pfs,includes all deaths): 以疾病进展或死亡为生存终点 PFS 定义为病人随机入组直到客观肿瘤进展或病人死亡 ; 24

25 4) 疾病进展时间 (Time to progression, TTP,deaths before progression censored): 从入组开始至第一次可证实的疾病进展的时间 TTP 定义为病人随机入组直到客观肿瘤进展的时间 ; 5) 机体的免疫反应变化 ( 腺病毒 IgG 抗体检测 ); 6) 血清内皮抑素 ( 选择性病人 ) 治疗前后的变化 疗效评估时间 E10A 单药组于 2 个周期治疗结束后 ( 第 57 天 ) 及后续随访中进行疗效评估 联合治疗组分别于第 2 和第 4 个治疗周期结束后 ( 第 天和第 99 天 ) 及后续随访中进行疗效评估 血清免疫指标分别在第 天抽血检查 血清内皮抑素分别在第 天抽血检查 安全性评估 安全性评价包括观察和记录所有的不良事件和严重不良事件, 全身体格检查 体力状态评分 实验室检查 心电图等 不良事件按照美国国立癌症研究所常见毒性分级标准 (NCI-CTC)2.0 版进行分级 研究者有责任对不良事件采取相应的治疗措施, 在 CRF 的相应表格中填写报告, 并判断该不良事件和严重不良事件与试验药物中间的关系 不良事件定义 不良事件 : 病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件, 但并不一定与治疗有因果关系 不良反应 : 与试验药物 肯定有关 很可能有关 可能有关 的不良事件 重要不良事件 (Significant Adverse Event) 是指除严重不良事件外, 导致停药或需要采用医学干预措施以缓解或阻止其进展的非预期医学事件 严重不良事件 : 按照 ICH-E6 的定义 生命体征 各访视受试者的心率 呼吸 血压 实验室检查 化疗期间每周监测血常规 ; 每个周期末监测肝肾功能 尿常规 心电图 3.8 数据质量保证 临床采用 ClinStar 数据库 数据核查包括计算机化的程序核查 (Edit Check), 人工核查以及数据核查会议 所有数据为双份录入, 即由两个录入员分别独立地录入到两个数据库中, 再由数据管理软件对两个数据库文件进行对比 录入不同之处可以输出, 由录入员对照原始的 CRF 对数据库进行修改 反复进行该过程, 直至两个数据库完全相同, 期间所有的校对结果都打印并保存 所有的 CRF 进行双份录入, 双份录入后的差异报告存档 25

26 实验室数据由各自实验室刻盘保存 数据核查会议于 2011 年 4 月 12 日召开, 由统计专家和试验相关人员参加, 对数据进行审核及锁定 3.9 统计方法 数据集选择 采用全分析集 (FAS) 符合方案集 (PPS) 和安全性数据集 (SS) 进行统计分析 FAS 集是本研究的主要有效性评价人群,PPS 集是有效性的次要分析人群 安全性分析采用 SS 集 安全性数据集 单药治疗组 : 使用过至少一次试验药的病例 联合化疗组 A: 所有随机化入组 ( 或入组 ) 并使用过至少一次试验药的病例 全分析集 单药治疗组 : 未违反入选标准 1, 至少用过一次药物 并有至少一次的随访记录的受试者 联合化疗组 A: 未违反入选标准 1, 所有随机化入组的病例, 而且至少用过一次药物, 并有至少一次的随访记录的受试者 符合方案集 在 FAS 人群中, 所有符合试验方案 ( 至少一次的疗效评价 ) 依从性好 试验期间未使用禁止用药物的受试者 本研究将对 PP 数据集进行有效性统计分析 由于 PD 或死亡提前退出的受试者将纳入 PPS 中 对严重违背 / 偏离方案的情况, 在数据审核时由研究者 统计师共同确定 统计方法 一般原则 统计分析将采用 SAS9.13 统计分析软件进行计算 单药治疗组与联合化疗 B 组进行统计学描述 ; 联合化疗 A 组将进行组间比较 计量数据采用均数 标准差 中位数 最大值 最小值描述 计数数据采用频数 百分比描述 显著性水平 所有统计推断的显著性水准 α=0.05( 双侧 ), 计算 95%CI 假设检验 单药治疗组和联合化疗 B 组, 不做假设检验, 仅计算主要疗效指标总缓解率及其 95%CI 联合化疗 A 组, 主要疗效指标的假设检验为优效性 : 26

27 试验组 (E10A 联合紫杉醇 / 顺铂化疗 ) 与对照组 ( 紫杉醇 / 顺铂单纯化疗 ) 的客观缓解率差异的 95%CI 的下限值大于 0, 则认为 E10A 联合紫杉醇 / 顺铂化疗优于紫杉醇 / 顺铂单纯化疗 缺失值的估计 治疗后缺失 肿瘤评价 的病例, 以 无法评价 参与主要疗效指标 ( 客观缓解率 ) 的分析 ; 在进行 PFS TTP 的计算时, 采用寿命表法对于缺失的时间数据, 用已知区间的中位数估计 :( 最后访视日期 - 治疗第 1 天日期 )+ 理论随访间隔时间的一半 研究人群 病例分布 分中心 分治疗组, 采用例数 ( 百分比 ) 描述受试者入组情况 完成情况 完成病例的定义 : 按照方案完成整个疗程 在用药期间, 出现 PD 或死亡 发生严重毒性反应终止试验 研究者认为应结束治疗的情况 各数据集的病例分布情况 ; 脱落 剔除病例的病例 : 用药情况 提前退出试验的原因等 方案违背与偏离 汇总与描述严重违背 / 偏离方案的病例情况 人口学特征 疾病特点与病史 年龄采用均数 标准差 最大值 最小值 中位数描述, 计算 :( 知情同意书签署日期 - 出生日期 )/ 身高 体重和体重指数 : 分性别描述 性别 : 计算各组的性别构成比 原发性头颈部恶性肿瘤病史 : 病程 肿瘤类型 肿瘤分期 临床分期 治疗前体格检查 : 生命体征 身高体重 ECOG 全身各系统体格检查 合并用药 ( 入组前 / 入组后 ) 分类 分药物通用名汇总合并用药的使用情况, 各药物的使用频率 依从性 完成病例的比例 实际用药量依从性 = 100%, 依从性在 80%~120% 为依从性好, 否则为差 应该用药量 27

28 3.9.4 疗效分析 同时采用全分析集和符合方案数据集进行疗效分析, 以 FAS 分析为主要分析,PPS 分析结果作为次要分析 主要疗效指标 计算单药组 联合治疗组的有效缓解率及其 95% 的可信区间 ; 次要疗效指标 目标病灶控制率, 有效缓解率加上 SD 的比例 总体有效缓解率, 病人的总体肿瘤评估 ( 不局限于目标肿瘤 ) 血清 IgG 的治疗前后变化 血清内皮抑素 ( 选择性病人 ) 治疗前后的变化 采用 kaplan-meier 法估计起效时间 (TTR) 缓解持续时间 (DOR) 和无进展生存时间 (PFS) 在各时间点上的生存率, 并绘制生存曲线图 安全性分析 研究期的暴露剂量 分周期描述受试者的暴露剂量 受试者完成治疗周期数 不良事件 不良事件将按 CTC-V2.0 的等级进行分级 汇总不良事件 不良反应 重要不良事件 导致退出试验的不良事件 导致死亡的不良事件 严重不良事件等的发生率 若同一受试者发生多个不良事件, 计算发生率时, 记为 1 例 ; 受试者多次发生同一 AE 时, 在该 AE 发生率的计算中, 记为 1 例 不良事件 / 反应的严重程度 : 同一受试者发生多个 AE, 以最严重的 AE 参与分析 ; 受试者多次发生同一 AE 时, 以最严重的一次参与该 AE 的严重程度分析 提供发生不良事件的病例清单 实验室检查指标 血常规 血生化指标 : 采用交叉分类表描述治疗前后正常 异常的变化情况 方案中有 CTC 分级的指标, 采用 CTC 分级, I 级为异常 ; 方案中无 CTC 分级的指标, 与各研究中心的正常值范围比较, 低于或高于正常值范围为异常 尿常规 : 描述治疗前后正常 异常的变化情况 尿蛋白采用 CTC 分级, I 级为异常 ; 尿糖 : 阴性为正常, 阳性为异常 尿红细胞 尿白细胞 : 根据各研究中心的正常范围判断正常与异常 心电图 : 描述治疗前后正常 异常的变化情况 根据研究者判断的正常 异常 CTC 毒性分级的指标见

29 生命体征 血压 : 描述血压升高或血压降低的情况, 收缩压 >140mmHg 或舒张压 >90mmHg 为血压升高 ; 舒张压 <60mmHg 为血压降低, 血压升高与降低为血压异常 心率 : 心率 >120 次 / 分为心率过快, 心率 <60 次 / 分为心率过缓, 心率过快或过缓为异常 体温 : 体温 >37.0 为异常 全身体格检查 描述治疗后相对于基线有异常变化的病例情况 其它分析 亚组分析 对一线治疗 二线治疗 鼻咽癌 其他头颈部鳞癌病人分别进行疗效指标的亚组分析 一线治疗指未接受过化疗方案的晚期头颈部恶性肿瘤患者 ( 除外辅助治疗 ) 二线治疗指至少接受过一次化疗方案的晚期头颈部恶性肿瘤患者 4. 试验管理 申办方为广州达博生物制品有限公司, 委托的合同研究机构为泰格医药科技有限公司 国内共有 10 家中心参与研究, 中山大学肿瘤防治中心的姜文奇教授为本研究的主要研究者 申办者和研究者均应采用 SOP 执行临床试验的 QC 和 QA 系统 试验相关原始记录分别保存在每个研究中心至少 5 年, 试验期间各中心试验药品由专人管理, 严格按照已有的 SOP, 并符合相应的药品管理办法 研究期间泰格医药科技有限公司负责研究的监查工作 数据管理和统计学分析, 对所用观察结果和发现都应加以核实, 以保证数据的可靠性, 确保整个研究遵循临床研究的 GCP 指导原则 数据管理由泰格医药统计部单独完成 于 2011 年 4 月 12 日由统计专家 泰格项目相关人员在对数据库进行审核及锁定, 由泰格统计部门进行统计分析并负责给主要研究者出具统计分析报告, 并由主要研究者出具终版研究总结报告 5. 结果 5.1 受试者的描述 本项试验是探索内皮抑素腺病毒注射液 (E10A) 单药治疗或联合紫杉醇 顺铂化疗对局部晚期头颈部恶性肿瘤的有效性和安全性的 II 期临床试验 试验开始于 2008 年 3 月 4 日, 截止于 2011 年 6 月 3 日, 共历时 39 个月, 共有 11 家中心参与研究 E10A 单药组共入组 15 例病人, 其中 9 例 (60.00%) 完成了试验, 见表 1 联合治疗组的 E10A 联合化疗组 ( 试验组 ) 共入组 70 例病人, 其中 60 例 (85.71%) 完成了试验 ; 单纯化疗组 ( 对照组 ) 共入组 70 例病人, 其中 62 例 (88.57%) 完成了试验, 见表 2 29

30 表 1 病例分布情况 ( 单药组 ) 病例例数 (%) 入组病例 15 完成研究病例数 9 ( 60.00%) 未完成研究病例数 6 ( 40.00%) 未完成原因 失访 2 ( 33.33%) 患者拒绝继续进行治疗 0 ( 0.00%) 不良事件 2 ( 33.33%) 违反研究方案 0 ( 0.00%) 其他 2 ( 33.33%) 来源 : 单药组统计表格 表 2 病例分布情况 ( 联合治疗组 ) 病例例数 (%) 单药 + 化疗 单纯化疗 入组病例 完成研究病例数 60 ( 85.71%) 62 ( 88.57%) 未完成研究病例数 10 ( 14.29%) 8 ( 11.43%) 未完成原因失访 1 ( 10.00%) 2 ( 25.00%) 患者拒绝继续进行治疗 6 ( 60.00%) 2 ( 25.00%) 不良事件 1 ( 10.00%) 1 ( 12.50%) 违反研究方案 1 ( 10.00%) 2 ( 25.00%) 其他 1 ( 10.00%) 1 ( 12.50%) 来源 : 联合治疗组统计表格 试验方案的偏离 E10A 单药组无方案偏离 见单药组统计表格

31 联合治疗组共有 4 例出现方案偏离, 分别为 : 03C085, 入试验组, 实际使用对照组方案, 剔除 PPS 集 07C111, 入对照组, 原发病灶为纤维肉瘤, 不属于头颈部鳞癌或鼻咽癌, 不符合入选标准, 剔除 FAS 集和 PPS 集 07C133, 入试验组, 原发病灶为腮腺癌, 不属于头颈部鳞癌或鼻咽癌, 不符合入选标准, 剔除 FAS 集和 PPS 集 07C141, 入对照组, 原发病灶为右锁骨转移性腺癌, 不属于头颈部鳞癌或鼻咽癌, 不符合入选标准, 剔除 FAS 集和 PPS 集 见联合治疗组统计表格 统计分析集 E10A 单药组入组的 15 例病人均使用了试验药物并至少有一次随访记录, 进入安全性数据集 (SS) 和全分析集 (FAS),6 例 (40.0%) 因失访 不良事件等而未进入符合方案集 (PPS 集 ), 见表 3 表 5 联合治疗组的试验组入组的 70 例病人中有 69 例 (98.57%) 使用了试验药物, 进入 SS,03C085 号患者在实际治疗中未使用试验药物 ( 实际使用了对照药物 ), 因此不纳入该组 SS 分析 ; 入组的病人中有 69 例 (98.57%) 病人进入 FAS 分析,07C133 号因原发病灶为腮腺癌, 不符合入选标准, 剔除 FAS 集 FAS 人群中有 59 例 (84.29%) 进入 PPS 集,11 例 (15.71%) 未进入 PPS 患者中, 除上述违反方案 2 例 (2.86%) 外, 拒绝治疗 7 例 (10.00%), 失访和其它原因各 1 例 (1.43%) 对照组入组 70 例病人中, 有 69 人接受了对照药物,02C022 号未接受治疗 但因试验组 03C085 号患者实际接受的是对照药物, 因此共有 70 例病人进入 SS 分析 ; 有 67 例 ( 95.71%) 进入 FAS,07C111 因原发病灶为纤维肉瘤 07C141 因原发病灶为右锁骨转移性腺癌, 不符合入选标准, 剔除 FAS 集 FAS 人群中有 62 例 (88.57%) 被纳入 PPS 集, 见表 4 表 6 表 3 统计分析数据集 ( 单药组 ) 入选病例 15 病例例数 (%) 单药组 安全性数据集 15 (100.00%) 剔除出安全性数据集的病例数 0 ( 0.00%) 全分析数据集 15 (100.00%) 剔除出全分析数据集的病例数 0 ( 0.00%) 符合方案数据集 9 ( 60.00%) 剔除出符合方案数据集的病例数 6 ( 40.00%) 剔除原因 31

32 失访 2 ( 13.33%) 不良事件 2 ( 13.33%) 其他 2 ( 13.33%) 来源 : 单药组统计表格 表 4 统计分析数据集 ( 联合治疗组 ) 病例例数 (%) 单药 + 化疗 单纯化疗 入选病例 安全性数据集 69 ( 98.57%) 70 (100.00%) 剔除出安全性数据集的病例数 0 ( 0.00%) 1 ( 1.43%) 剔除原因未用药 0 ( 0.00%) 1 ( 1.43%) 全分析数据集 69 ( 98.57%) 67 ( 95.71%) 剔除出全分析数据集的病例数 1 ( 1.43%) 3 ( 4.29%) 剔除原因违反试验方案 1 ( 1.43%) 2 ( 2.86%) 未用药 0 ( 0.00%) 1 ( 1.43%) 符合方案数据集 59 ( 84.29%) 62 ( 88.57%) 剔除出符合方案数据集的病例数 11 ( 15.71%) 8 ( 11.43%) 剔除原因不良事件 0 ( 0.00%) 1 ( 1.43%) 患者拒绝继续进行治疗 7 ( 10.00%) 2 ( 2.86%) 失访 1 ( 1.43%) 2 ( 2.86%) 违反试验方案 2 ( 2.86%) 2 ( 2.86%) 未用药 0 ( 0.00%) 1 ( 1.43%) 其他 1 ( 1.43%) 0 ( 0.00%) 注释 : 受试者 03C085 随机组为单药 + 化疗, 但是实际使用药物为单纯化疗 来源 : 联合治疗组统计表格

33 表 5 剔除病例情况 ( 单药组 ) 病例号 用药开始时间 最后联系时间 完成疗程数 剔除原因 剔除数据集 03S031 09NOV DEC2009 不良事件 PPS 04S001 09APR MAY2008 失访 PPS 04S003 28MAY JUN2009 失访 PPS 04S004 21OCT2009 其他 PPS 04S403 06MAR MAY2010 其他 PPS 11S002 07JUN JUN2010 K 不良事件 PPS 来源 : 单药组统计表格 表 6 剔除病例情况 ( 联合治疗组 ) 病例号 组别 用药开始时间 最后联系时间 完成疗程数 剔除原因 剔除数据集 01C058 单纯化疗 09JAN SEP 不良事件 PPS 01C060 单药 + 化疗 11FEB MAR 患者拒绝继续进行治疗 PPS 02C022 单纯化疗 03NOV 其他 SS/FAS/PPS 03C077 单药 + 化疗 18AUG NOV 患者拒绝继续进行治疗 PPS 03C085 单药 + 化疗 01SEP OCT 违反试验方案 PPS 03C092 单药 + 化疗 17MAR MAY 患者拒绝继续进行治疗 PPS 04C002 0 其他 SS/FAS/PPS 04C003 单纯化疗 22MAY JUN 患者拒绝继续进行治疗 PPS 04C005 单纯化疗 12SEP OCT 失访 PPS 04C007 单药 + 化疗 28AUG SEP 其他 PPS 04C130 单药 + 化疗 03AUG AUG C018 单药 + 化疗 03JUN JUN 患者拒绝继续进行治疗 患者拒绝继续进行治疗 PPS PPS 07C109 单药 + 化疗 26NOV DEC 失访 PPS 07C111 单纯化疗 22OCT JAN 违反试验方案 FAS/PPS 33

34 07C133 单药 + 化疗 05FEB MAR 违反试验方案 FAS/PPS 07C137 单纯化疗 23FEB MAR 患者拒绝继续进行治疗 PPS 07C141 单纯化疗 22SEP NOV 违反试验方案 FAS/PPS 07C142 单药 + 化疗 09SEP SEP C144 单药 + 化疗 24NOV DEC 患者拒绝继续进行治疗 患者拒绝继续进行治疗 PPS PPS 11C120 单纯化疗 15MAY JUN 失访 PPS 来源 : 联合治疗组统计表格 疗效评估 疗效分析集 疗效分析以 FAS 人群为主,PPS 人群作为支持性分析 FAS/PPS 人群分布见 5.3 章节和表 人口学资料及基线体格检查 受试者人口学资料 E10A 单药组 FAS 人群中, 男性 9 例 (60.00%), 女性 6 例 (40.00%) 受试者年龄范围 46.3~80.3 岁, 中位年龄 58.6 岁, 见表 7 联合治疗组的 FAS 人群中, 试验组的男性 55 例 (79.71%), 女性 14 例 (20.29%), 年龄范围 20.7~70.0 岁, 中位年龄 53.2 岁 对照组的男性 53 例 (79.10%), 女性 14 例 (20.90%), 年龄范围 21.8~74.4 岁, 中位年龄 51.1 岁, 见表 8 表 7 受试者的人口学资料 ( 单药组 ) 数据集 指标 全分析人群 (N=15) 符合方案集 (N=9) 年龄 ( 岁 ) N(Nmiss) 15(0) 9(0) Mean(S.D) 61.58(9.737) 64.97(8.571) Median Min~Max 性别 女 6 (40.00%) 3 (33.33%) 男 9 (60.00%) 6 (66.67%) 来源 : 单药组统计表格

35 表 8 受试者的人口学资料 ( 联合治疗组 _FAS 集 ) 组别 指标 单药 + 化疗 (N=69) 单纯化疗 (N=67) 年龄 ( 岁 ) N(Nmiss) 69(0) 67(0) Mean(S.D) 51.20(12.064) 51.11(11.887) Median Min~Max 性别女 14 (20.29%) 14 (20.90%) 来源 : 联合治疗组统计表格 男 55 (79.71%) 53 (79.10%) 受试者基线生命体征和体格检查 E10A 单药组 FAS 人群中, 基线期受试者腋下体温范围为 36.0 C~36.7 ;ECOG 评分 :0 分 1 例 (6.67%) 1 分 11 例 ( 73.33%) 2 分 3 例 ( 20.00%);APTT 的范围为 19.5s~40.7s, 中位时间 27.9s 详见联合治疗组统计表格 联合治疗组 FAS 人群中, 基线期试验组受试者腋下体温范围为 36.0 C~37.4 ; ECOG 评分 0 分 24 例 (34.78%) 1 分 43 例 ( 62.32%) 2 分 2 例 ( 2.90%);APTT 的范围为 12.6s~41.6s, 中位时间 28.5s 对照组受试者腋下体温范围为 36.0 C~38.4 C;ECOG 评分 0 分 18 例 (26.87%) 1 分 47 例 ( 70.15%) 2 分 2 例 ( 2.99%);APTT 的范围为 18.2s~50.7s, 中位时间 29.3s 详见联合治疗组统计表格 基线期受试者脉搏 呼吸 血压 体重指数 全身体格检查等均在临床可允许范围内波动 原发性头颈部恶性肿瘤病史 E10A 单药组 FAS 人群中, 原发肿瘤为鼻咽癌的有 9 例 (60.00%), 其他头颈部肿瘤 6 例 (40.00%), 见表 9 联合治疗组 FAS 人群中, 试验组原发肿瘤为鼻咽癌的有 23 例 (33.33%), 其它头颈部鳞癌 ( 鼻咽癌除外 )46 例 (66.67%); 对照组原发肿瘤为鼻咽癌和其它头颈部鳞癌 ( 鼻咽癌除外 ) 的分别为 21 例 (31.34%) 46 例 (68.66%), 详见表 10 表 9 原发性头颈部恶性肿瘤病史 ( 单药组 ) 数据集 全分析人群 (N=15) 符合方案集 (N=9) 肿瘤类型鼻咽癌 9 ( 60.00%) 6 ( 66.67%) 35

36 其它头颈部肿瘤 ( 鼻咽癌除外 ) 6 ( 40.00%) 3 ( 33.33%) 来源 : 单药组统计表格 表 10 原发性头颈部恶性肿瘤病史 ( 联合治疗组 _FAS 集 ) 肿瘤类型 单药 + 化疗 (N=69) 组别 单纯化疗 (N=67) 鼻咽癌 23 ( 33.33%) 21 ( 31.34%) 头颈部鳞癌 ( 鼻咽癌除外 ) 46 ( 66.67%) 46 ( 68.66%) 来源 : 联合治疗组统计表格 治疗过程中新增合并用药 本次试验,E10A 单药组 FAS 人群中, 7 例 (46.67%) 有新增合并用药, 未发现合并用其它化疗药 详见单药组统计表格 联合治疗组 FAS 人群中, 试验组有 60 例 (86.96%), 对照组有 61 例 ( 87.14%) 新增合并用药, 涉及全身多个系统, 但未发现有合并用其它化疗药 详见联合治疗组统计表格 主要疗效指标 本研究对 E10A 治疗晚期头颈部肿瘤的有效缓解率包括完全缓解 (CR) 和部分缓解 (PR), 疾病控制率为有效缓解率加上 SD 的比例 在 FAS 集和 PPS 集进行评估, 以 FAS 为主 目标病灶的有效缓解率和控制率 ( 总体 ) FAS 人群中,E10A 单药组治疗结束时, 目标病灶 PR 1 例 (6.67%,1/15) SD 5 例 (33.33%,5/15), 目标病灶的有效缓解率为 6.67%(1/15), 其 95% CI: , 目标病灶控制率为 40.00%(6/15), 其 95% CI: , 见表 11 联合治疗组 : 试验组 69 例 FAS 人群中, 目标病灶 CR 3 例 (4.35%,3/69) PR 22 例 (31.88%, 22/69) SD 27 例 (39.13%,28/69), 目标病灶的有效缓解率为 36.23%(25/69), 其 95% CI: , 目标病灶控制率为 75.36% (52/69), 其 95% CI: ; 对照组 67 例 FAS 人群中, 目标病灶 CR 1 例 (1.49%,1/67) PR 18 例 (26.87 %, 18/67) SD 29 例 (43.28%,29/67), 目标病灶的有效缓解率为 28.36%(19/67), 其 95% CI: , 目标病灶控制率为 71.64%(48/67), 其 95% CI: 两组目标病灶的有效缓解率差异 7.9%, 试验组略优于对照组, 但组间差异的 95% CI 的下限为 <0, 优效性不成立 见表 12 PPS 结果与 FAS 集一致, 试验组目标病灶缓解率 42.37%, 对照组 30.65% SS 集灵敏度分析, 试验组目标病灶缓解率为 35.71%, 目标病灶控制率为 75.71% 对照组目标病灶缓解率为 27.54%, 目标病灶控制率为 69.57% 两组目标病灶的有效缓解率 36

37 差异 8.2%, 但组间差异的 95% CI 的下限为 <0, 优效性不成立 与 FAS 集结果一致 表 11 目标病灶的最佳疗效评估 ( 单药组 ) 数据集 总例数 CR PR SD PD FAS 15 0 ( 0.00%) 1 ( 6.67%) 5 ( 33.33%) 3 ( 20.00%) PPS 9 0 ( 0.00%) 1 ( 11.11%) 5 ( 55.56%) 3 ( 33.33%) 来源 : 单药组统计表格 缓解率 (95%CI) 6.67% ( ) 11.11% ( ) 疾病控制率 (95%CI) 40.00% ( ) 66.67% ( ) 表 12 目标病灶的最佳疗效评估 ( 联合治疗组 ) 数据集疗效评估单药 + 化疗单纯化疗 FAS 总例数 CR 3 ( 4.35%) 1 ( 1.49%) PR 22 ( 31.88%) 18 ( 26.87%) SD 27 ( 39.13%) 29 ( 43.28%) PD 6 ( 8.70%) 11 ( 16.42%) 缓解率 (95%CI) 36.23% ( ) 28.36% ( ) 疾病控制率 (95%CI) 75.36% ( ) 71.64% ( ) 组间差异 (95%CI) ( ) PPS 总例数 CR 3 ( 5.08%) 1 ( 1.61%) PR 22 ( 37.29%) 18 ( 29.03%) SD 26 ( 44.07%) 29 ( 46.77%) PD 6 ( 10.17%) 11 ( 17.74%) 缓解率 (95%CI) 42.37% ( ) 30.65% ( ) 疾病控制率 (95%CI) 86.44% ( ) 77.42% ( ) 组间差异 (95%CI) ( ) 37

38 SS 集总例数 CR 3 ( 4.29%) 1 ( 1.45%) PR 22 ( 31.43%) 18 ( 26.09%) SD 28 ( 40.00%) 29 ( 42.03%) PD 6 ( 8.57%) 12 ( 17.39%) 缓解率 (95%CI) 35.71% ( ) 27.54% ( ) 疾病控制率 (95%CI) 75.71% ( ) 69.57% ( ) 组间差异 (95%CI) ( ) 来源 : 联合治疗组统计表格 联合治疗组主要疗效亚组分析 一线治疗亚组分析 : 联合治疗组 FAS 人群中, 试验组中一线治疗病人共有 25 例, 治疗结束时, 目标病灶 PR 9 例 ( 36.00%,9/25) SD 12 例 (48.00%,12/25), 目标病灶的有效缓解率为 36.00%(9/25), 其 95% CI: , 目标病灶控制率为 84.00%(21/25), 其 95% CI: ; 对照组中一线治疗病人共有 17 例, 治疗结束时, 目标病灶 CR 1 例 (5.88%,1/17) PR 6 例 ( 35.29%,6/17) SD 8 例 (47.06%,8/17), 目标病灶的有效缓解率为 41.18%(7/17), 其 95% CI: , 目标病灶控制率为 88.24% (15/17), 其 95% CI: 两组目标病灶的有效缓解率差异为 -5.2%, 但无统计学意义 见表 13 PPS 结果与 FAS 集一致 SS 集灵敏度分析, 试验组目标病灶缓解率为 36.00%, 目标病灶控制率为 84.00% 对照组目标病灶缓解率为 38.89%, 目标病灶控制率为 83.33% 两组目标病灶的有效缓解率差异为 -2.9%, 但无统计学意义, 与 FAS 集结果一致 表 13 目标病灶的最佳疗效评估 _ 一线治疗 ( 联合治疗组 ) 数据集疗效评估单药 + 化疗单纯化疗 FAS 总例数 CR 0 ( 0.00%) 1 ( 5.88%) PR 9 ( 36.00%) 6 ( 35.29%) SD 12 ( 48.00%) 8 ( 47.06%) PD 2 ( 8.00%) 0 ( 0.00%) 缓解率 (95%CI) 36.00% ( ) 41.18% ( ) 38

39 疾病控制率 (95%CI) 84.00% ( ) 88.24% ( ) 组间差异 (95%CI) ( ) PPS 总例数 CR 0 ( 0.00%) 1 ( 6.25%) PR 9 ( 39.13%) 6 ( 37.50%) SD 11 ( 47.83%) 8 ( 50.00%) PD 2 ( 8.70%) 0 ( 0.00%) 缓解率 (95%CI) 39.13% ( ) 43.75% ( ) 疾病控制率 (95%CI) 86.96% ( ) 93.75% ( ) 组间差异 (95%CI) ( ) SS 总例数 CR 0 ( 0.00%) 1 ( 5.56%) PR 9 ( 36.00%) 6 ( 33.33%) SD 12 ( 48.00%) 8 ( 44.44%) PD 2 ( 8.00%) 0 ( 0.00%) 缓解率 (95%CI) 36.00% ( ) 38.89% ( ) 疾病控制率 (95%CI) 84.00% ( ) 83.33% ( ) 组间差异 (95%CI) ( ) 来源 : 联合治疗组统计表格 a 二线治疗亚组分析 : FAS 人群中, 联合治疗组的试验组中二线治疗病人共有 44 例, 治疗结束时,CR 3 例 (6.82%,3/44) PR 13 例 (29.55%,13/44) SD 15 例 (34.09%,15/44), 目标病灶的有效缓解率为 36.36%(16/44), 其 95% CI: , 目标病灶控制率为 70.45% (31/44), 其 95% CI: ; 对照组中二线治疗病人共有 50 例, 治疗结束时, PR 12 例 (24.0%,12/50) SD 21 例 (42.00%,21/50), 目标病灶的有效缓解率为 24.00%(12/50), 其 95% CI: , 目标病灶控制率为 66.00%(33/50), 其 95% CI: 两组目标病灶的有效缓解率差异 12.4%, 试验组好于对照组, 但组间差异的 95% CI 的下限为 <0, 优效性不成立 见表 14 PPS 结果与 FAS 集一致 39

40 SS 集灵敏度分析, 试验组目标病灶缓解率为 35.56%, 目标病灶控制率为 71.11% 对照组目标病灶缓解率为 23.53%, 目标病灶控制率为 64.71% 两组目标病灶的有效缓解率差异为 12.0%, 试验组好于对照组, 但组间差异的 95% CI 的下限为 <0, 优效性不成立 与 FAS 集结果一致 表 14 目标病灶的最佳疗效评估 _ 二线治疗 ( 联合治疗组 ) 数据集疗效评估单药 + 化疗单纯化疗 FAS 总例数 CR 3 ( 6.82%) 0 ( 0.00%) PR 13 ( 29.55%) 12 ( 24.00%) SD 15 ( 34.09%) 21 ( 42.00%) PD 4 ( 9.09%) 11 ( 22.00%) 缓解率 (95%CI) 36.36% ( ) 24.00% ( ) 疾病控制率 (95%CI) 70.45% ( ) 66.00% ( ) 组间差异 (95%CI) ( ) PPS 总例数 CR 3 ( 8.33%) 0 ( 0.00%) PR 13 ( 36.11%) 12 ( 26.09%) SD 15 ( 41.67%) 21 ( 45.65%) PD 4 ( 11.11%) 11 ( 23.91%) 缓解率 (95%CI) 44.44% ( ) 26.09% ( ) 疾病控制率 (95%CI) 86.11% ( ) 71.74% ( ) 组间差异 (95%CI) ( ) SS 总例数 CR 3 ( 6.67%) 0 ( 0.00%) PR 13 ( 28.89%) 12 ( 23.53%) SD 16 ( 35.56%) 21 ( 41.18%) PD 4 ( 8.89%) 12 ( 23.53%) 缓解率 (95%CI) 35.56% ( ) 23.53% ( ) 40

41 疾病控制率 (95%CI) 71.11% ( ) 64.71% ( ) 组间差异 (95%CI) ( ) 来源 : 联合治疗组统计表格 b 鼻咽癌亚组分析 : FAS 人群中, 试验组共入组 23 例鼻咽癌患者, 治疗结束时, 目标病灶 CR 1 例 (4.35%,1/23) PR 5 例 (21.74%,5/23) SD 8 例 (34.78%,8/23), 目标病灶的有效缓解率为 26.09%(6/23), 其 95% CI: , 目标病灶控制率为 60.87% (14/23), 其 95% CI: ; 对照组共入组 21 例鼻咽癌患者, 治疗结束时, 目标病灶 CR 1 例 (4.76%,1/21) PR 7 例 (33.33%,7/21) SD 12 例 (57.14%,12/21), 目标病灶的有效缓解率为 38.10%(8/21), 其 95% CI: , 目标病灶控制率为 95.24%(20/21), 其 95% CI: 试验组与对照组目标病灶的有效缓解率差异为 -12.0% 见表 15 PPS 结果与 FAS 集一致 SS 集灵敏度分析, 试验组目标病灶缓解率为 26.09%, 目标病灶控制率为 60.87% 对照组目标病灶缓解率为 38.10%, 目标病灶控制率为 95.24% 两组目标病灶的有效缓解率差异为 -12.0%, 与 FAS 集结果一致 表 15 目标病灶的最佳疗效评估 _ 鼻咽癌 ( 联合治疗组 ) 数据集疗效评估单药 + 化疗单纯化疗 FAS 总例数 CR 1 ( 4.35%) 1 ( 4.76%) PR 5 ( 21.74%) 7 ( 33.33%) SD 8 ( 34.78%) 12 ( 57.14%) PD 4 ( 17.39%) 0 ( 0.00%) 缓解率 (95%CI) 26.09% ( ) 38.10% ( ) 疾病控制率 (95%CI) 60.87% ( ) 95.24% ( ) 组间差异 (95%CI) ( ) PPS 总例数 CR 1 ( 5.56%) 1 ( 5.00%) PR 5 ( 27.78%) 7 ( 35.00%) SD 7 ( 38.89%) 12 ( 60.00%) 41

42 PD 4 ( 22.22%) 0 ( 0.00%) 缓解率 (95%CI) 33.33% ( ) 40.00% ( ) 疾病控制率 (95%CI) 72.22% ( ) 100.0% ( ) 组间差异 (95%CI) ( ) SS 总例数 CR 1 ( 4.35%) 1 ( 4.76%) PR 5 ( 21.74%) 7 ( 33.33%) SD 8 ( 34.78%) 12 ( 57.14%) PD 4 ( 17.39%) 0 ( 0.00%) 缓解率 (95%CI) 26.09% ( ) 38.10% ( ) 疾病控制率 (95%CI) 60.87% ( ) 95.24% ( ) 组间差异 (95%CI) ( ) 来源 : 联合治疗组统计表格 c 其他头颈部鳞癌亚组分析 : FAS 人群中, 试验组共入组 46 例除鼻咽癌外的其他头颈部鳞癌患者, 治疗结束时, 目标病灶 CR 2 例 (4.35%,2/46) PR 17 例 (36.96%,17/46) SD 19 例 (41.30%, 19/46), 目标病灶的有效缓解率为 41.30%(19/46), 其 95% CI: , 目标病灶控制率为 82.61%(38/46), 其 95% CI: ; 对照组共入组 46 例除鼻咽癌外的其他头颈部鳞癌患者, 治疗结束时, 目标病灶 PR 11 例 (23.91%,11/46) SD 17 例 (36.96%,17/46), 目标病灶的有效缓解率为 23.91%(11/46), 其 95% CI: , 目标病灶控制率为 60.87%(28/46), 其 95% CI: 两组目标病灶的有效缓解率差异 17.4%, 试验组好于对照组, 但组间差异的 95% CI 的下限为 <0, 优效性不成立 见表 16 PPS 结果与 FAS 集一致 SS 集灵敏度分析, 试验组目标病灶缓解率为 40.43%, 目标病灶控制率为 82.98% 对照组目标病灶缓解率为 22.92%, 目标病灶控制率为 58.33% 两组目标病灶的有效缓解率差异为 17.5%, 试验组好于对照组, 但组间差异的 95% CI 的下限为 <0, 优效性不成立 与 FAS 集结果一致 表 16 目标病灶的最佳疗效评估 _ 其他头颈部肿瘤 ( 联合治疗组 ) 数据集疗效评估单药 + 化疗单纯化疗 42

43 FAS 总例数 CR 2 ( 4.35%) 0 ( 0.00%) PR 17 ( 36.96%) 11 ( 23.91%) SD 19 ( 41.30%) 17 ( 36.96%) PD 2 ( 4.35%) 11 ( 23.91%) 缓解率 (95%CI) 41.30% ( ) 23.91% ( ) 疾病控制率 (95%CI) 82.61% ( ) 60.87% ( ) 组间差异 (95%CI) ( ) PPS 总例数 CR 2 ( 4.88%) 0 ( 0.00%) PR 17 ( 41.46%) 11 ( 26.19%) SD 19 ( 46.34%) 17 ( 40.48%) PD 2 ( 4.88%) 11 ( 26.19%) 缓解率 (95%CI) 46.34% ( ) 26.19% ( ) 疾病控制率 (95%CI) 92.68% ( ) 66.67% ( ) 组间差异 (95%CI) ( ) SS 总例数 CR 2 ( 4.26%) 0 ( 0.00%) PR 17 ( 36.17%) 11 ( 22.92%) SD 20 ( 42.55%) 17 ( 35.42%) PD 2 ( 4.26%) 12 ( 25.00%) 缓解率 (95%CI) 40.43% ( ) 22.92% ( ) 疾病控制率 (95%CI) 82.98% ( ) 58.33% ( ) 组间差异 (95%CI) ( ) 来源 : 联合治疗组统计表格 d 43

44 5.4.6 次要疗效指标 整体疾病的控制情况 ( 总体 ) FAS 人群中,E10A 单药组治疗结束时, 整体疾病 PR 1 例 (6.67%,1/15) SD 5 例 (33.33%,5/15), 整体疾病的有效缓解率为 6.67%(1/15), 其 95% CI: , 整体疾病控制率为 40.00%(6/15), 其 95% CI: , 见表 17 联合治疗组 : 试验组 69 例 FAS 人群中, 整体疾病 CR 1 例 (1.45%,1/69) PR 21 例 (30.43%, 21/69) SD 26 例 (37.68%,26/69), 整体疾病的有效缓解率为 31.88%(22/69), 其 95% CI: , 整体疾病控制率为 69.57% (48/69), 其 95% CI: ; 对照组 67 例 FAS 人群中, 整体疾病 PR 17 例 (25.37%,17/67) SD 22 例 (32.84%,22/67), 整体疾病的有效缓解率为 25.37%(17/67), 其 95% CI: 0.155~0.375, 整体疾病控制率为 58.21%(39/67), 其 95% CI: 试验组的有效缓解率好于对照组, 组间差异 6.5%,95% CI 检验优效性不成立 见表 18 PPS 结果与 FAS 集呈一致趋势 表 17 整体疾病最佳疗效评估 ( 单药组 ) 数据集 总例数 CR PR SD PD FAS 15 0 ( 0.00%) 1 ( 6.67%) 5 ( 33.33%) 3 ( 20.00%) PPS 9 0 ( 0.00%) 1 ( 11.11%) 5 ( 55.56%) 3 ( 33.33%) 来源 : 单药组统计表格 缓解率 (95%CI) 6.67% ( ) 11.11% ( ) 疾病控制率 (95%CI) 40.00% ( ) 66.67% ( ) 表 18 整体疾病最佳疗效评估 ( 联合治疗组 ) 数据集 疗效评估 单药 + 化疗 单纯化疗 FAS 总例数 CR 1 ( 1.45%) 0 ( 0.00%) PR 21 ( 30.43%) 17 ( 25.37%) SD 26 ( 37.68%) 22 ( 32.84%) PD 10 ( 14.49%) 20 ( 29.85%) 缓解率 (95%CI) 31.88% ( ) 25.37% ( ) 疾病控制率 (95%CI) 69.57% ( ) 58.21% ( ) 44

45 组间差异 (95%CI) ( ) PPS 总例数 CR 1 ( 1.69%) 0 ( 0.00%) PR 21 ( 35.59%) 17 ( 27.42%) SD 25 ( 42.37%) 22 ( 35.48%) PD 10 ( 16.95%) 20 ( 32.26%) 缓解率 (95%CI) 37.29% ( ) 27.42% ( ) 疾病控制率 (95%CI) 79.66% ( ) 62.90% ( ) 组间差异 (95%CI) ( ) 来源 : 联合治疗组统计表格 联合治疗组次要疗效亚组分析 一线治疗亚组分析 ( 整体有效缓解率 ): FAS 人群中, 试验组中有 25 例一线治疗病人, 治疗结束时, 整体疾病 PR 9 例 ( 36.00%,9/25) SD 11 例 (44.00%,11/25), 整体疾病的有效缓解率为 36.00% (9/25), 其 95% CI: , 整体疾病控制率为 80.00%(18/25), 其 95% CI: ; 对照组中有 17 例一线治疗病人, 治疗结束时, 整体疾病 PR 7 例 (41.18%,7/17) SD 7 例 (41.18%,7/17), 整体疾病的有效缓解率为 41.18% (7/17), 其 95% CI: , 整体疾病控制率为 82.35%(14/17), 其 95% CI: 两组整体疾病的有效缓解率组间差异为 -5.2%, 但无统计学意义 见表 19 PPS 结果与 FAS 集一致 表 19 整体疾病最佳疗效评估 _ 一线治疗 ( 联合治疗组 ) 数据集疗效评估单药 + 化疗单纯化疗 FAS 总例数 CR 0 ( 0.00%) 0 ( 0.00%) PR 9 ( 36.00%) 7 ( 41.18%) SD 11 ( 44.00%) 7 ( 41.18%) PD 3 ( 12.00%) 1 ( 5.88%) 缓解率 (95%CI) 36.00% ( ) 41.18% ( ) 疾病控制率 (95%CI) 80.00% ( ) 82.35% ( ) 组间差异 (95%CI) ( ) 45

46 PPS 总例数 CR 0 ( 0.00%) 0 ( 0.00%) PR 9 ( 39.13%) 7 ( 43.75%) SD 10 ( 43.48%) 7 ( 43.75%) PD 3 ( 13.04%) 1 ( 6.25%) 缓解率 (95%CI) 39.13% ( ) 43.75% ( ) 疾病控制率 (95%CI) 82.61% ( ) 87.50% ( ) 组间差异 (95%CI) ( ) 来源 : 联合治疗组统计表格 a 二线治疗亚组分析 ( 整体有效缓解率 ): FAS 人群中, 联合治疗组的试验组中有 44 例二线治疗病人, 治疗结束时, 整体疾病 CR 1 例 (2.27%,1/44) PR 12 例 (27.27%,12/44) SD 15 例 (34.09%,15/44), 整体疾病的有效缓解率为 29.55%(13/44), 其 95% CI: , 整体疾病控制率为 63.64%(28/44), 其 95% CI: ; 对照组中有 50 例二线治疗病人, 治疗结束时, 整体疾病 PR 10 例 (20.00%,10/50) SD 15 例 (30.00%,15/50), 整体疾病的有效缓解率为 20.00%(10/50), 其 95% CI: , 整体疾病控制率为 50.00% (25/50), 其 95% CI: 试验组好于对照组, 有效缓解率差异为 9.5%, 但 95% CI 的优效性检验不成立 见表 20 PPS 结果与 FAS 集一致 表 20 整体疾病最佳疗效评估 _ 二线治疗 ( 联合治疗组 ) 数据集疗效评估单药 + 化疗单纯化疗 FAS 总例数 CR 1 ( 2.27%) 0 ( 0.00%) PR 12 ( 27.27%) 10 ( 20.00%) SD 15 ( 34.09%) 15 ( 30.00%) PD 7 ( 15.91%) 19 ( 38.00%) 缓解率 (95%CI) 29.55% ( ) 20.00% ( ) 疾病控制率 (95%CI) 63.64% ( ) 50.00% ( ) 组间差异 (95%CI) ( ) 46

47 PPS 总例数 CR 1 ( 2.78%) 0 ( 0.00%) PR 12 ( 33.33%) 10 ( 21.74%) SD 15 ( 41.67%) 15 ( 32.61%) PD 7 ( 19.44%) 19 ( 41.30%) 缓解率 (95%CI) 36.11% ( ) 21.74% ( ) 疾病控制率 (95%CI) 77.78% ( ) 54.35% ( ) 组间差异 (95%CI) ( ) 来源 : 联合治疗组统计表格 b 鼻咽癌亚组分析 ( 整体有效缓解率 ): FAS 人群中, 试验组共入组 23 例鼻咽癌患者, 治疗结束时, 整体疾病 PR 6 例 (26.09%,6/23) SD 6 例 (26.09%,6/23), 整体疾病的有效缓解率为 26.09% (6/23), 其 95% CI: , 整体疾病控制率为 52.17%(12/23), 其 95% CI: ; 对照组共入组 21 例鼻咽癌患者, 治疗结束时, 整体疾病 PR 6 例 (28.57%, 6/21) SD 9 例 (42.86%,9/21), 整体疾病的有效缓解率为 28.57%(6/21), 其 95% CI: , 整体疾病控制率为 71.43%(15/21), 其 95% CI: 两组整体疾病的有效缓解率差异为 -2.5% 见表 15 PPS 结果与 FAS 集一致 表 21 整体疾病最佳疗效评估 _ 鼻咽癌 ( 联合治疗组 ) 数据集疗效评估单药 + 化疗单纯化疗 FAS 总例数 CR 0 ( 0.00%) 0 ( 0.00%) PR 6 ( 26.09%) 6 ( 28.57%) SD 6 ( 26.09%) 9 ( 42.86%) PD 6 ( 26.09%) 5 ( 23.81%) 缓解率 (95%CI) 26.09% ( ) 28.57% ( ) 疾病控制率 (95%CI) 52.17% ( ) 71.43% ( ) 组间差异 (95%CI) ( ) PPS 总例数

48 CR 0 ( 0.00%) 0 ( 0.00%) PR 6 ( 33.33%) 6 ( 30.00%) SD 5 ( 27.78%) 9 ( 45.00%) PD 6 ( 33.33%) 5 ( 25.00%) 缓解率 (95%CI) 33.33% ( ) 30.00% ( ) 疾病控制率 (95%CI) 61.11% ( ) 75.00% ( ) 组间差异 (95%CI) ( ) 来源 : 联合治疗组统计表格 c 其他头颈部鳞癌亚组分析 ( 整体有效缓解率 ): FAS 人群中, 试验组共入组 46 例除鼻咽癌外的其他头颈部鳞癌患者, 治疗结束时, 整体疾病 CR 1 例 (2.17%,1/46) PR 15 例 ( 32.61%,15/46) SD 20 例 (43.48%, 20/46), 整体疾病的有效缓解率为 34.78%(16/46), 其 95% CI: , 整体疾病控制率为 78.26%(36/46), 其 95% CI: ; 对照组共入组 46 例除鼻咽癌外的其他头颈部鳞癌患者, 治疗结束时, 整体疾病 PR 11 例 (23.91%,11/46) SD 13 例 (28.26%,13/46), 整体疾病的有效缓解率为 23.91%(11/46), 其 95% CI: , 整体疾病控制率为 52.17%(24/46), 其 95% CI: 两组整体疾病的有效缓解率差异为 10.9%, 试验组好于对照组, 但差异的 95% CI 检验优效性不成立 见表 22 PPS 结果与 FAS 集一致 表 22 整体疾病最佳疗效评估 _ 其他头颈部肿瘤 ( 联合治疗组 ) 数据集疗效评估单药 + 化疗单纯化疗 FAS 总例数 CR 1 ( 2.17%) 0 ( 0.00%) PR 15 ( 32.61%) 11 ( 23.91%) SD 20 ( 43.48%) 13 ( 28.26%) PD 4 ( 8.70%) 15 ( 32.61%) 缓解率 (95%CI) 34.78% ( ) 23.91% ( ) 疾病控制率 (95%CI) 78.26% ( ) 52.17% ( ) 组间差异 (95%CI) ( ) PPS 总例数

49 CR 1 ( 2.44%) 0 ( 0.00%) PR 15 ( 36.59%) 11 ( 26.19%) SD 20 ( 48.78%) 13 ( 30.95%) PD 4 ( 9.76%) 15 ( 35.71%) 缓解率 (95%CI) 39.02% ( ) 26.19% ( ) 疾病控制率 (95%CI) 87.80% ( ) 57.14% ( ) 组间差异 (95%CI) ( ) 来源 : 联合治疗组统计表格 d 生存分析 ( 总体 ) FAS 人群中,E10A 单药组治疗期间发生 PD 共 3 例 (20.00%,3/15), 发生 PD 或死亡的共 7 例 (46.67,7/15), 中位无进展生存期为 2.48 个月, 其 95% CI:1.08~6.87 见表 23 联合治疗组 : 试验组 69 例 FAS 人群中, 共有 32 例 (46.38%,32/69) 发生 PD 或死亡, 中位无进展生存期 (PFS) 为 6.28 个月, 其 95% CI:3.94~8.67; 治疗期间发生 PD 共 16 例 (23.19%,16/69), 中位疾病进展时间 (TTP) 为 6.28 个月, 其 95% CI:3.22~8.34;25 例 (36.23%,25/69) 死亡, 中位生存时间 (OS) 为 8.15 个月, 其 95% CI:6.24~10.78 对照组 67 例 FAS 人群中, 共有 40 例 (59.70%,40/67) 发生 PD 或死亡, 中位无进展生存期 (PFS) 为 3.94 个月, 其 95% CI:3.06~6.11; 治疗期间发生 PD 共 29 例 ( 43.28%, 29/67), 中位疾病进展时间 (TTP) 为 3.38 个月, 其 95% CI:2.99~4.73;23 例 ( 34.33%,23/67) 死亡, 中位生存时间 (OS) 为 8.67 个月, 其 95% CI:6.90~14.32 两组比较, PFS 和 OS 参数无统计学差异, 试验组 TTP 优于对照组,P=0.034< 0.05, 有统计学意义 见表 24 图 1 表 23 生存分析 ( 单药组 ) 数据集 FAS(N=15) PPS(N=9) 疾病进展时间 (TTP) Total 15 9 No. of Failed 3 ( 20.00%) 3 ( 20.00%) No. of Censored 12 ( 80.00%) 6 ( 40.00%) Median (95% C.I.) NA ( 1.61, NA) NA ( 1.61, NA) Mean(Std) 1.01 ( 1.192) 1.69 ( 1.099) 无进展生存期 (PFS) Total

50 No. of Failed 7 ( 46.67%) 5 ( 33.33%) No. of Censored 8 ( 53.33%) 4 ( 26.67%) Median (95% C.I.) 2.48 ( 1.08, 6.87) 3.12 ( 1.61, 6.87) Mean(Std) 1.54 ( 1.935) 2.43 ( 2.044) 来源 : 单药组统计表格 表 24 生存分析 ( 联合治疗组 ) 组别 单药 + 化疗 (N=69) 单纯化疗 (N=67) 组间比较 Log-rank 检验 P 值 无进展生存期 (PFS) Total No. of Failed 32 ( 46.38%) 40 ( 59.70%) No. of Censored 37 ( 53.62%) 27 ( 40.30%) Median (95% C.I.) 6.28 ( 3.94, 8.67) 3.94 ( 3.06, 6.11) Mean(Std) 4.23 ( 4.424) 3.83 ( 4.529) 疾病进展时间 (TTP) Total No. of Failed 16 ( 23.19%) 29 ( 43.28%) No. of Censored 53 ( 76.81%) 38 ( 56.72%) Median (95% C.I.) 6.28 ( 3.22, 8.34) 3.38 ( 2.99, 4.73) Mean(Std) 2.57 ( 2.620) 2.57 ( 2.763) 生存时间 (OS) Total No. of Failed 25 ( 36.23%) 23 ( 34.33%) No. of Censored 44 ( 63.77%) 44 ( 65.67%) Median (95% C.I.) 8.15 ( 6.24, 10.78) 8.67 ( 6.90, 14.32) Mean(Std) 4.34 ( 4.967) 4.47 ( 5.275) 采用 Kaplan-Meier 法估计 来源 : 联合治疗组统计表格

51 图 1 疾病进展时间 (TTP TTP) 曲线图 ( 联合治疗组 ) 来源 : 联合治疗组统计图 联合治疗组的亚组生存分析 一线治疗亚组分析 : FAS 人群中, 试验组 25 例一线治疗病人中, 有 8 例 (32.00%,8/25) 发生了 PD 或死亡, 中位无进展生存期为 6.24 个月, 其 95% CI:3.12~17.77; 治疗期间发生 PD 共 3 例 (12.00%,3/25);7 例 (28.00%,7/25) 死亡, 中位生存时间为 9.43 个月, 其 95% CI: 3.12~11.89 对照组 17 例一线治疗病人中, 有 6 例 (35.29%,6/17) 发生 PD 或死亡, 中位无进展生存期为 8.21 个月, 其 95% CI:3.61~20.90; 治疗期间发生 PD 3 例 (17.65%, 3/17), 中位疾病进展时间为 8.94 个月, 其 95% CI:8.94~20.90;3 例 ( 17.65%,3/17) 死亡, 中位生存时间为 8.21 个月, 其 95% CI:2.96~11.53 上述 PFS,TTP 和 OS 参数组间比较无统计学差异 见表 25 表 25 生存分析 (FAS 集 )_ 一线治疗组 ( 联合治疗组 ) 组别 单药 + 化疗 (N=25) 单纯化疗 (N=17) 组间比较 Log-rank 检验 P 值 无进展生存期 (PFS) Total No. of Failed 8 ( 32.00%) 6 ( 35.29%) No. of Censored 17 ( 68.00%) 11 ( 64.71%) Median (95% C.I.) 6.24 ( 3.12, 17.77) 8.21 ( 3.61, 20.90) Mean(Std) 3.20 ( 3.843) 3.96 ( 5.004) 51

52 疾病进展时间 (TTP) Total No. of Failed 3 ( 12.00%) 3 ( 17.65%) No. of Censored 22 ( 88.00%) 14 ( 82.35%) Median (95% C.I.) NA ( 3.22, NA) 8.94 ( 8.94, 20.90) Mean(Std) 1.90 ( 1.047) 3.31 ( 4.898) 生存时间 (OS) Total No. of Failed 7 ( 28.00%) 3 ( 17.65%) No. of Censored 18 ( 72.00%) 14 ( 82.35%) Median (95% C.I.) 9.43 ( 3.12, 11.89) 8.21 ( 2.96, 11.53) Mean(Std) 3.35 ( 4.030) 2.74 ( 2.818) 采用 Kaplan-Meier 法估计 来源 : 联合治疗组统计表格 a 二线治疗亚组分析 : FAS 人群中, 试验组 44 例二线治疗病人中, 有 24 例 (54.55%,24/44) 发生 PD 或死亡, 中位无进展生存期为 6.41 个月, 其 95% CI:4.11~8.67; 治疗期间发生 PD 共 13 例 (29.55%,13/44), 中位疾病进展时间为 6.28 个月, 其 95% CI:3.15~8.34;18 例 (40.91%,18/44) 死亡, 中位生存时间为 8.15 个月, 其 95% CI:5.95~11.83 对照组 50 例二线治疗病人中, 有 34 例 (68.00%,34/50) 发生 PD 或死亡, 中位无进展生存期为 3.38 个月, 其 95% CI:2.83~5.06; 治疗期间发生 PD 26 例 (52.00%,26/50), 中位疾病进展时间为 3.22 个月, 其 95% CI:2.73~3.94;20 例 ( 40.00%,20/50) 死亡, 中位生存时间为 8.67 个月, 其 95% CI:5.29~15.01 见表 26 两组比较, 试验组 TTP 优于对照组,P=0.003<0.05, 有统计学意义,PFS 和 OS 无统计学差异 采用 Kaplan-Meier 法分析二线治疗亚组的疾病进展时间 (FAS 集 ) 见图 2 表 26 生存分析 (FAS 集 )_ 二线治疗组 ( 联合治疗组 ) 组别 单药 + 化疗 (N=44) 单纯化疗 (N=50) 组间比较 Log-rank 检验 P 值 无进展生存期 (PFS) Total No. of Failed 24 ( 54.55%) 34 ( 68.00%) No. of Censored 20 ( 45.45%) 16 ( 32.00%) Median (95% C.I.) 6.41 ( 4.11, 8.67) 3.38 ( 2.83, 5.06) Mean(Std) 4.82 ( 4.663) 3.78 ( 4.409) 52

53 疾病进展时间 (TTP) Total No. of Failed 13 ( 29.55%) 26 ( 52.00%) No. of Censored 31 ( 70.45%) 24 ( 48.00%) Median (95% C.I.) 6.28 ( 3.15, 8.34) 3.22 ( 2.73, 3.94) Mean(Std) 2.96 ( 3.134) 2.32 ( 1.481) 生存时间 (OS) Total No. of Failed 18 ( 40.91%) 20 ( 40.00%) No. of Censored 26 ( 59.09%) 30 ( 60.00%) Median (95% C.I.) 8.15 ( 5.95, 11.83) 8.67 ( 5.29, 15.01) Mean(Std) 4.90 ( 5.391) 5.06 ( 5.788) 采用 Kaplan-Meier 法估计 来源 : 联合治疗组统计表格 b 图 2 疾病进展时间 (TTP TTP) 曲线图 _ 二线治疗组 来源 : 联合治疗组统计图 b 鼻咽癌亚组分析 : FAS 人群中, 试验组 23 例鼻咽癌病人中, 有 10 例 (43.48%,10/23) 发生了疾病进展的终点事件, 中位无进展生存期为 3.94 个月, 其 95% CI:2.89~8.67; 治疗期间发生 PD 共 9 例 (39.13%,9/23), 中位疾病进展时间为 3.94 个月, 其 95% CI:2.07~8.34;5 例 53

54 (21.74%,5/23) 出现死亡, 中位生存时间为 9.43 个月, 其 95% CI:7.52~22.01 对照组 21 例鼻咽癌病人中, 有 13 例 (61.90%,13/21) 出现了疾病进展的终点事件, 中位无进展生存期为 4.24 个月, 其 95% CI:2.99~6.11; 治疗期间发生 PD 9 例 (42.86%,9/21), 中位疾病进展时间为 3.22 个月, 其 95% CI:2.73~ 4.24;10 例 (47.62%,10/21) 发生死亡, 中位生存时间为 9.91 个月, 其 95% CI:6.90~15.01 上述 PFS,TTP 和 OS 参数组间无统计学差异 见表 27 表 27 生存分析 (FAS 集 )_ 鼻咽癌 ( 联合治疗组 ) 组别 单药 + 化疗 (N=23) 单纯化疗 (N=21) 组间比较 Log-rank 检验 P 值 无进展生存期 (PFS) Total No. of Failed 10 ( 43.48%) 13 ( 61.90%) No. of Censored 13 ( 56.52%) 8 ( 38.10%) Median (95% C.I.) 3.94 ( 2.89, 8.67) 4.24 ( 2.99, 6.11) Mean(Std) 3.12 ( 3.052) 4.24 ( 5.121) 疾病进展时间 (TTP) Total No. of Failed 9 ( 39.13%) 9 ( 42.86%) No. of Censored 14 ( 60.87%) 12 ( 57.14%) Median (95% C.I.) 3.94 ( 2.07, 8.34) 3.22 ( 2.73, 4.24) Mean(Std) 2.53 ( 2.068) 2.36 ( 1.283) 生存时间 (OS) Total No. of Failed 5 ( 21.74%) 10 ( 47.62%) No. of Censored 18 ( 78.26%) 11 ( 52.38%) Median (95% C.I.) 9.43 ( 7.52, 22.01) 9.91 ( 6.90, 15.01) Mean(Std) 4.23 ( 5.114) 6.05 ( 6.134) 采用 Kaplan-Meier 法估计 来源 : 联合治疗组统计表格 c 54

55 其他头颈部鳞癌亚组分析 : FAS 人群中, 试验组 46 例除鼻咽癌外的其他头颈部鳞癌病人中, 有 22 例 (47.83%, 22/46) 发生 PD 或死亡, 中位无进展生存期为 6.41 个月, 其 95% CI:4.73~10.78; 治疗期间发生 PD 共 7 例 (15.22%,7/46), 中位疾病进展时间为 7.03 个月 ;20 例 (43.48%, 20/46) 死亡, 中位生存时间为 6.37 个月, 其 95% CI:4.80~ 对照组 46 例除鼻咽癌外的其他头颈部鳞癌病人中, 有 27 例 (58.70%,27/46) 发生 PD 或死亡, 中位无进展生存期为 3.61 个月, 其 95% CI:2.96~8.21; 治疗期间发生 PD 20 例 (43.48%,20/46), 中位疾病进展时间为 3.38 个月, 其 95% CI:2.83~ 7.82;13 例 (28.26%,13/46) 死亡, 中位生存时间为 8.67 个月, 其 95% CI:3.68~16.92 两组比较, 试验组 TTP 优于对照组,P=0.02<0.05, 有统计学差异,PFS 和 OS 参数组间无统计学差异 见表 28 采用 Kaplan-Meier 法分析其他头颈部肿瘤亚组的疾病进展时间 (FAS 集 ) 见图 3 表 28 生存分析 (FAS 集 )_ 其他头颈部鳞癌 ( 联合治疗组 ) 组别 单药 + 化疗 (N=46) 单纯化疗 (N=46) 组间比较 Log-rank 检验 P 值 无进展生存期 (PFS) Total No. of Failed 22 ( 47.83%) 27 ( 58.70%) No. of Censored 24 ( 52.17%) 19 ( 41.30%) Median (95% C.I.) 6.41 ( 4.73, 10.78) 3.61 ( 2.96, 8.21) Mean(Std) 4.79 ( 4.905) 3.64 ( 4.279) 疾病进展时间 (TTP) Total No. of Failed 7 ( 15.22%) 20 ( 43.48%) No. of Censored 39 ( 84.78%) 26 ( 56.52%) Median (95% C.I.) 7.03 ( 5.98, NA) 3.38 ( 2.83, 7.82) Mean(Std) 2.60 ( 2.877) 2.67 ( 3.231) 生存时间 (OS) Total No. of Failed 20 ( 43.48%) 13 ( 28.26%) No. of Censored 26 ( 56.52%) 33 ( 71.74%) Median (95% C.I.) 6.37 ( 4.80, 10.78) 8.67 ( 3.68, 16.92) Mean(Std) 4.39 ( 4.948) 3.75 ( 4.732) 采用 Kaplan-Meier 法估计 55