医学遗传学丛书编委会名单

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1 医 学 遗 传 学 丛 书 编 委 会 名 单 主 编 : 刘 祖 洞 顾 问 : 谈 家 桢 吴 昊 副 主 编 : 许 由 恩 李 璞 罗 会 元 蒋 左 庶 编 委 : ( 以 下 按 姓 氏 笔 划 为 序 ) 朱 畅 宁 刘 安 吴 文 彦 吴 绍 熙 杜 传 书 杜 若 甫 张 贵 寅 陈 士 葆 陈 仁 彪 陈 瑞 冠 陈 灏 珠 郑 茂 荣 周 焕 庚 胡 诞 宁 赵 寿 元 赵 桐 茂 夏 家 辉 夏 镇 夷 宰 春 和 郭 秉 宽 曾 滔 溢 曾 建 飞 潘 瑞 彭 薛 京 伦

2 医 学 遗 传 学 丛 书 序 医 学 遗 传 学 是 遗 传 学 的 一 个 重 要 分 支, 是 临 床 医 学 与 遗 传 学 相 互 渗 透 形 成 的 一 门 应 用 学 科 近 年 来 随 着 重 组 DNA 技 术 的 建 立 和 分 子 遗 传 学 的 兴 起, 医 学 遗 传 学 的 各 项 研 究 更 是 发 展 迅 速, 目 前 已 成 为 遗 传 学 中 最 为 活 跃 的 研 究 领 域 之 一 在 我 国, 随 着 遗 传 学 研 究 的 日 趋 深 入, 医 学 遗 传 学 的 研 究 也 得 到 了 越 来 越 充 分 的 开 展 现 在 各 大 医 学 院 校 和 医 疗 机 构, 都 设 置 了 与 医 学 遗 传 学 有 关 的 研 究 单 位 和 医 疗 部 门, 并 开 展 了 不 少 有 相 当 水 平 的 科 研 和 咨 询 工 作 但 是, 由 于 医 学 遗 传 学 是 理 论 性 强 应 用 性 广 的 一 门 综 合 性 科 学, 故 如 何 进 一 步 加 强 和 提 高 医 学 遗 传 学 工 作 者 的 理 论 水 平, 尤 其 是 提 高 处 于 第 一 线 的 临 床 医 务 工 作 者 的 医 学 遗 传 学 知 识, 无 疑 是 非 常 需 要 和 十 分 迫 切 的 ; 同 时 把 国 外 的 医 学 遗 传 学 研 究 的 最 新 进 展 及 时 介 绍 到 国 内, 对 于 进 一 步 提 高 我 国 的 医 学 遗 传 学 研 究 工 作 的 水 平 是 相 当 有 益 的 医 学 遗 传 学 丛 书 由 国 内 各 方 面 专 家 分 科 撰 写 内 容 包 括 基 本 原 理 和 临 床 两 大 部 分 ; 详 细 地 介 绍 了 各 个 专 科 遗 传 性 疾 病 的 发 病 机 理 遗 传 学 诊 断 预 防 措 施 和 治 疗 的 可 能 性 ; 比 较 全 面 地 反 映 国 内 外 科 学 家 在 医 学 遗 传 学 研 究 中 所 取 得 的 最 新 成 果 和 研 究 进 展 该 丛 书 的 编 写 成 员 可 以 说 大 多 是 我 国 遗 传 学 界 和 医 务 界 的 精 英, 无 疑 使 该 丛 书 具 有 很 高 的 权 威 性, 也 为 进 一 步 打 入 国 际 出 版 物 市 场 创 造 了 条 件 我 相 信, 该 丛 书 的 出 版 将 对 加 快 我 国 医 学 遗 传 学 研 究 的 发 展 起 积 极 的 推 动 作 用, 对 提 高 我 国 人 口 的 遗 传 素 质 和 进 一 步 执 行 计 划 生 育 这 一 基 本 国 策 等 方 面 有 重 要 意 义 谈 家 桢 1988 年 3 月 16 日 于 复 旦 大 学 遗 传 研 究 所 医 学 遗 传 学 丛 书 前 言 医 学 遗 传 学 是 研 究 人 类 遗 传 性 疾 病 的 发 生 机 理 传 递 规 律 诊 断 方 法, 以 及 治 疗 与 预 防 措 施 的 遗 传 学 分 支 学 科 由 于 医 学 的 进 步 和 治 疗 水 平 的 提 高, 早 先 严 重 危 害 人 类 生 命 的 一 些 疾 病, 如 天 花 霍 乱 鼠 疫 结 核 等 传 染 病 已 渐 趋 绝 迹 或 疾 病 得 以 控 制, 发 病 率 大 幅 下 降 ; 而 与 此 相 比, 一 些 同 遗 传 因 素 密 切 相 关 的 人 类 遗 传 性 疾 病, 如 先 天 性 缺 陷 染 色 体 异 常 及 恶 性 肿 瘤 等, 在 发 病 率 和 死 亡 率 中 所 占 比 例 日 益 突 出, 对 人 类 本 身 的 危 害 也 更 加 明 显 目 前, 已 发 现 的 遗 传 病 有 4000 余 种, 估 计 每 100 个 新 生 儿 中 就 有 3 10 个 患 有 各 种 遗 传 性 疾 病 此 外, 由 于 科 学 和 工 业 发 展 本 身 所 带 来 的 弊 端 和 污 染 未 能 得 到 及 时 治 理, 也 使 发 病 率 有 增 高 的 趋 势 因 此, 有 关 人 类 遗 传 性 疾 病 的 研 究 已 成 为 医 学 及 其 重 要 的 课 题, 也 是 遗 传 学 中 最 为 活 跃 的 研 究 领 域 之 一 近 几 年 来, 医 学 遗 传 学 发 展 迅 速, 在 各 个 领 域 都 取 得 了 许 多 重 要 进 展, 并 形 成 和 建 立 了 不 少 新 的 分 支, 如 染 色 体 遗 传 学 药 物 遗 传 学 免 疫 遗 传 学, 肿 瘤 遗 传 学 毒 理 遗 传 学 和 临 床 遗 传 学 等 随 着 重 组 DNA 技 术 的 建 立 和 在 医 学 遗 传 学 中 的 广 泛 应 用, 对 某 些 遗 传 病 的 产 前 诊 断 和 基 因 治 疗 方 面 也 取 得 了 令 人 鼓 舞 的 突 破 因 此, 医 学 遗 传 学 的 研 究 在 不 断 深 入 与 提 高, 理 论 在 进 一 步 的 完 善 与 发 展, 而 广 大 从 事 医 学 遗 传 学 研 究 的 工 作 者, 对 了 解 和 掌 握 这 些 新 的 知 识 也 日 益 迫 切 值 得 强 调 的 是, 医 学 遗 传 学 是 一 门 遗 传 学 与 临 床 医 学 相 互 渗 透 的 交 叉 学 科, 而 随 着 我 国 医 学 遗 传 学 事 业 的 发 展, 基 础 和 临 床 之 间 尚 未 很 好 沟 通 的 矛 盾 就 显

3 得 越 来 越 突 出 就 我 国 各 级 医 院 临 床 医 生 的 知 识 结 构 来 看, 虽 然 通 过 几 年 来 以 学 遗 传 学 知 识 的 普 及, 已 有 了 一 定 的 基 础 和 梗 概 的 了 解, 但 由 于 人 类 遗 传 性 疾 病 种 类 繁 多, 遗 传 方 式 和 表 型 不 一, 鉴 别 诊 断 困 难, 有 关 疾 病 发 生 的 遗 传 机 理 临 床 表 现 及 防 治 手 段 的 资 料 匮 乏, 即 便 遇 到 一 些 病 例, 最 终 往 往 因 无 法 明 确 诊 断 而 不 了 了 之 因 此, 目 前 我 国 报 道 的 遗 传 病 种 类 还 不 到 世 界 上 已 发 现 的 1/4 左 右, 我 国 是 10 亿 人 口 的 大 国, 有 多 少 遗 传 病 需 要 去 认 识 啊 鉴 于 上 述 的 原 因, 为 了 加 速 我 国 医 学 遗 传 学 事 业 的 发 展, 编 纂 一 套 系 统 完 整 的 医 学 遗 传 学 丛 书 是 十 分 必 要 和 非 常 有 意 义 的 这 套 医 学 遗 传 学 丛 书 共 分 : 医 学 遗 传 学 导 论 遗 传 性 心 血 管 疾 病 遗 传 性 消 化 呼 吸 系 统 疾 病 遗 传 性 血 液 病 遗 传 性 神 经 肌 肉 疾 病 遗 传 与 精 神 疾 病 遗 传 性 骨 与 结 缔 组 织 疾 病 遗 传 性 皮 肤 疾 病 遗 传 性 眼 科 疾 病 遗 传 性 耳 鼻 喉 疾 病 遗 传 性 口 腔 疾 病 染 色 体 病 免 疫 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 毒 理 遗 传 学 医 学 分 子 遗 传 学 法 医 遗 传 学 和 医 学 遗 传 学 中 数 理 统 计 及 应 用 等 21 个 分 册, 其 特 点 是 面 向 广 大 临 床 医 生 丛 书 的 主 要 作 者 是 县 级 医 院 以 上 医 务 工 作 者, 它 也 可 作 为 医 学 院 校 综 合 性 大 学 生 物 系 遗 传 学 专 业 师 生 的 参 考 书, 部 分 分 册 亦 可 作 为 研 究 生 的 参 考 教 材 考 虑 到 我 国 广 大 读 者 的 实 际 购 买 力, 便 于 按 需 购 买, 本 套 丛 书 的 每 个 分 册 都 编 写 成 一 个 独 立 的 系 统, 但 又 不 脱 离 整 套 丛 书 总 的 框 架 本 丛 书 是 由 国 内 医 学 遗 传 学 各 研 究 领 域 的 有 关 专 家 和 临 床 各 科 的 知 名 教 授 负 责 撰 写 审 定 的, 一 些 正 在 从 事 有 关 实 际 研 究 和 医 疗 工 作 的 中 青 年 同 志 也 参 加 了 部 分 分 册 的 撰 写 工 作 这 样, 充 分 体 现 了 本 套 丛 书 基 础 理 论 与 临 床 相 结 合 的 指 导 思 想, 同 时 使 本 丛 书 的 内 容 得 以 互 为 补 充 而 更 加 充 实 和 全 面, 从 而 使 丛 书 具 有 较 高 的 参 考 价 值 和 普 遍 的 实 用 意 义 科 学 出 版 社 在 本 身 出 版 社 任 务 相 当 繁 忙 的 情 况 下, 对 本 套 丛 书 的 出 版 给 予 了 极 大 的 支 持 和 帮 助, 使 这 套 丛 书 得 以 顺 利 出 版, 在 此 表 示 衷 心 的 感 谢 对 本 套 丛 书 的 内 容 上 不 妥 之 处, 还 敬 望 读 者 能 及 早 提 出, 以 便 改 进 刘 祖 洞 1988 年 3 月 12 日 于 复 旦 大 学 遗 传 研 究 所 序 言 夏 家 辉 李 麓 芸 两 位 教 授 所 著 染 色 体 病 一 书, 读 毕 全 稿 之 后, 突 出 地 体 会 到 该 书 具 有 下 列 特 点 : 首 先 感 到 的 是 内 容 新 颖 每 个 问 题 的 讨 论 都 以 作 者 本 人 多 年 实 验 室 工 作 的 经 验 心 得 与 最 新 的 国 内 外 资 料 相 结 合 所 联 系 论 证 的 文 献 基 本 上 都 引 用 到 80 年 代 中 期 特 别 是 有 关 脆 性 X 染 色 体 综 合 症 染 色 体 断 裂 综 合 征 等 较 新 发 现 的 病 种, 均 单 独 分 章 予 以 讨 论, 对 于 染 色 体 异 常 与 肿 瘤 的 关 系 亦 引 用 了 最 新 的 资 料 予 以 论 述, 尤 为 难 得 作 者 将 全 书 的 重 点 放 在 对 染 色 体 病 的 介 绍 而 不 是 广 泛 地 论 述 人 类 细 胞 遗 传 学 的 内 容 想 来, 这 是 作 者 着 意 为 广 大 基 层 医 疗 工 作 者 们 的 安 排 的 书 中 附 有 大 量 表 格 图 解 和 照 片 的 内 容 与 深 浅 程 度 均 经 周 密 斟 酌 和 精 心 挑 选, 达 到 图 文 并 茂, 使 读 者 易 于 理 解 并 得 到 较 强 的 直 观 感 觉 为 了 照 顾 广 大 基 层 医 疗 工 作 者 的 实 践 应 用, 作 者 用 了 较 大 的 篇 幅 撰 写 了 关 于 染 色 体 病 的 诊 断 和 预 防 一 章, 并 举 了 若 干 具 体 病 例, 这 肯 定 会 对 读 者 的 实 践 有 所 裨 益 最 后, 该 书 结 构 严 谨 文 字 精 炼 简 明 扼 要 深 入 浅 出, 可 读 性 很 强, 也 是 一 本 较 好 的

4 自 学 进 修 读 物 基 此, 本 人 正 中 介 绍 该 书 并 乐 于 为 之 作 序 许 由 恩 1988 年 12 月 于 上 海 医 科 大 学

5 目 录 第 一 章 绪 论...11 第 二 章 染 色 体 的 结 构 与 遗 传...12 第 一 节 染 色 体 的 结 构...12 第 二 节 染 色 体 的 遗 传...12 第 三 章 研 究 染 色 体 的 方 法...13 第 一 节 细 胞 培 养 及 染 色 体 标 本 制 作...13 人 体 外 周 血 培 养 及 染 色 体 标 本 制 作...13 人 体 骨 髓 细 胞 培 养 及 染 色 体 标 本 制 作...13 人 羊 水 细 胞 培 养 及 染 色 体 标 本 制 作...15 绒 毛 膜 细 胞 培 养 基 染 色 体 标 本 制 作 [3 4]...16 人 胚 肾 肺 肝 细 胞 培 养 及 染 色 体 标 本 制 作...17 皮 肤 成 纤 维 细 胞 的 培 养 及 染 色 体 标 本 制 作...17 实 体 瘤 细 胞 培 养 及 染 色 体 标 本 制 作...17 第 二 节 性 染 色 质 X 染 色 质 (X 小 体 ) 和 Y 染 色 质 (Y 小 体 )...18 X 小 体 检 测 技 术...18 Y 染 色 体 检 测 技 术...19 第 三 节 染 色 体 显 带 方 法...20 第 四 节 高 分 辨 染 色 体 显 带 技 术...21 外 周 血 细 胞 高 分 辨 染 色 体 显 带 技 术...21 羊 水 细 胞 高 分 辨 染 色 体 显 带 技 术...21 绒 毛 细 胞 高 分 辨 染 色 体 显 带 技 术...22 第 五 节 染 色 体 脆 性 位 点 检 测 技 术...22 外 周 血 细 胞 脆 性 位 点 检 测 技 术...22 皮 肤 成 纤 维 细 胞 脆 性 位 点 检 测 技 术...23 羊 水 细 胞 脆 性 位 点 检 测 技 术...23 第 六 节 显 带 染 色 体 原 位 杂 交 技 术...23 第 四 章 染 色 体 的 命 名...24 第 一 节 非 显 带 染 色 体 的 命 名...25 第 二 节 显 带 染 色 体 的 命 名...26 第 三 节 各 号 染 色 体 的 带 型 特 征...27 第 四 节 高 分 辨 染 色 体 的 命 名...30 带 的 命 名 与 再 分...30 确 定 单 组 染 色 体 带 纹 的 数 的 标 志...30 各 号 染 色 体 的 主 要 识 别 特 征...30 第 五 节 减 数 分 裂 中 成 熟 分 裂 染 色 体 的 命 名...32 第 六 节 染 色 体 脆 性 部 位...32 第 五 章 染 色 体 畸 变...33 第 一 节 在 细 胞 周 期 的 不 同 时 期 所 致 染 色 体 畸 变 的 特 点...33 有 丝 分 裂...33 减 数 分 裂...34 第 二 节 个 体 发 育 的 不 同 阶 段 所 导 致 染 色 体 畸 变 的 特 点...35 第 六 章 从 基 因 染 色 体 到 临 床 特 征...35

6 第 七 章 常 染 色 体 病 p 部 分 单 体 综 合 征 ( 图 7 1) q21 q32 单 体 综 合 征 ( 图 7-2) q42 qter 单 体 综 合 征 ( 图 7-3) q23 qter 三 体 综 合 征 ( 图 7-4)...40 典 型 病 例 [7] 号 环 状 综 合 征 p 部 分 单 体 综 合 征 ( 图 7-6) p 部 分 三 体 综 合 征 ( 图 7-7) q 部 分 单 体 综 合 征 ( 图 7-8) q 部 分 三 体 综 合 征 ( 图 7-9)...42 典 型 病 例 号 环 状 综 合 症 ( 图 7-10) p11 p21 单 体 综 合 症...43 典 型 病 例 p25 pter 单 体 综 合 征 p 部 分 三 体 综 合 征...44 典 型 病 例 q 部 分 单 体 综 合 症 ( 图 7-14) q 部 分 三 体 综 合 症 ( 图 7-15) p 部 分 单 体 并 3q 部 分 三 体 综 合 症 ( 图 7-16) p 部 分 单 体 综 合 症 ( 图 7-17) p 部 分 三 体 综 合 征 ( 图 7-18)...46 典 型 病 例 [25] q21 q31 单 体 综 合 征 ( 图 7-19)...47 典 型 病 例 [27] q31 qter 单 体 综 合 征 ( 图 7-20) q 部 分 三 体 综 合 征 ( 图 7-21)...47 典 型 病 例 p 部 分 单 体 并 4q 部 分 三 体 综 合 征 ( 图 7-22)...49 典 型 病 例 号 环 状 综 合 症 ( 图 7-23) p 部 分 单 体 综 合 症 ( 图 7-24)...49 典 型 病 例 p 部 分 三 体 综 合 征 ( 图 7-25) q 部 分 单 体 综 合 征 ( 图 7-26) q 部 分 三 体 综 合 征 ( 图 7-27) p 部 分 三 体 综 合 征 ( 图 7-28) q 部 分 单 体 综 合 征 ( 图 7-29) q 部 分 三 体 综 合 征 ( 图 7-30) 号 环 状 综 合 征 ( 图 7-31) p 部 分 单 体 综 合 征 ( 图 7-32) p 部 分 三 体 综 合 症 ( 图 7-33)...53 典 型 病 例...53

7 7q11 q31 单 体 综 合 症 ( 图 7-34) q32 qter 单 体 综 合 征 ( 图 7-35)...53 典 型 病 例 q21 q31 三 体 综 合 征 ( 图 7-36) q32 qter 三 体 综 合 征 ( 图 7-37) 号 环 状 综 合 征 ( 图 7-38) 号 三 体 综 合 征 ( 图 7-39)...55 典 型 病 例 p 部 分 单 体 综 合 症 ( 图 7-40) p 部 分 三 体 综 合 征 ( 图 7-41) q 部 分 单 体 综 合 征 ( 图 7-42) q 部 分 三 体 综 合 症 ( 图 7-43) 号 三 体 综 合 症 ( 图 7-44)...56 典 型 病 例 p 部 分 单 体 综 合 征 ( 图 7-45) p 部 分 三 体 综 合 征 ( 图 7-46) q 部 分 单 体 综 合 征 ( 图 7-47)...58 典 型 病 例 q 部 分 三 体 综 合 征 ( 图 7-48)...58 典 型 病 例 号 环 状 综 合 征 号 三 体 综 合 征 ( 图 7-50) p 部 分 单 体 综 合 征 ( 图 7-51)...59 典 型 病 例 p 部 分 三 体 综 合 征 ( 图 7-52)...60 典 型 病 例 q 部 分 单 体 综 合 征 ( 图 7-53)...60 典 型 病 例 [75] q 部 分 三 体 综 合 征 ( 图 7-54) 号 环 状 综 合 征 ( 图 7-55)...61 典 型 病 例 p 部 分 单 体 综 合 征 ( 图 7-56) p 部 分 三 体 综 合 症 ( 图 7-57) p 部 分 单 体 综 合 症 ( 图 7-58) q 部 分 三 体 综 合 征...63 典 型 病 例 p 部 分 单 体 综 合 症 p 部 分 三 体 综 合 征...64 典 型 病 例 q 部 分 三 体 综 合 征 号 环 状 综 合 症 ( 图 7-63) q14 单 体 综 合 症 ( 图 7-64) q21 qter 单 体 综 合 症 ( 图 7-65)...66 典 型 病 例 [91]...66

8 13cen q14 三 体 综 合 症 ( 图 7-66) q21 qter 三 体 综 合 症 ( 图 7-67)...66 典 型 病 例 号 环 状 综 合 征...67 典 型 病 例 三 体 综 合 征 部 分 三 体 综 合 征 q24 qter 三 体 综 合 征 号 环 状 综 合 征 ( 图 7-72)...69 典 型 病 例 三 体 综 合 征 q11 q12 单 体 综 合 征 pter q13 三 体 综 合 征...70 典 型 病 例...71 超 数 的 倒 位 重 复 15 综 合 征...71 典 型 病 例 q22 qter 三 体 综 合 征...71 典 型 病 例 号 环 状 综 合 征...72 典 型 病 例 p 部 分 三 体 综 合 征 q 部 分 单 体 综 合 征 q 部 分 三 体 综 合 征 p13 pter 单 体 综 合 征 p 部 分 三 体 综 合 征 q22 qter 三 体 综 合 征 号 环 状 综 合 征 ( 图 7-85) p 部 分 单 体 综 合 征...74 典 型 病 例 p 部 分 四 体 综 合 征 pter q12 三 体 综 合 征 ( 图 7-88) q21 qter 单 体 综 合 征 ( 图 7-89)...75 典 型 病 例 q12 qter 三 体 综 合 征 ( 图 7-90)...76 典 型 病 例 环 状 综 合 征 ( 图 7-91) 三 体 综 合 征 ( 图 7-92) q13 qter 三 体 综 合 征 ( 图 7-93) 三 体 综 合 征 p 部 分 单 体 综 合 征 ( 图 7-95) p 三 体 综 合 征 ( 图 7-96) 环 状 综 合 征 q13 qter 三 体 综 合 征 ( 图 7-93) 三 体 综 合 征...80

9 20p 部 分 单 体 综 合 征 ( 图 7-95) p 三 体 综 合 征 ( 图 7-96) 环 状 综 合 征 三 体 综 合 症 ( 图 7-98)...81 典 型 病 例 单 体 综 合 症 (7-99)...82 典 型 病 例 部 分 单 体 综 合 症 ( 图 7-100) 环 状 综 合 征 三 体 综 合 征 pter q11 单 体 综 合 征 pter q13 三 体 综 合 征 环 状 综 合 征 ( 图 7-160) 单 体 综 合 症 三 体 综 合 症...86 第 八 章 性 染 色 体 病...87 第 一 节 综 合 征...87 特 纳 (Turner) 综 合 征 ( 图 8-1)...87 典 型 病 例...89 超 X 综 合 征 ( 图 8-2)...90 克 氏 综 合 征...91 超 Y 综 合 征...93 嵌 合 体 (mosaics) 和 开 米 拉 (chimaera)...93 第 二 节 莱 昂 假 说...96 第 九 章 多 倍 体...97 第 一 节 三 倍 体 ( 图 9-1) 第 二 节 四 倍 体...99 典 型 病 例...99 第 十 章 携 带 者...99 第 一 节 相 互 易 位 携 带 者 典 型 病 例 及 家 系 第 二 节 整 臂 易 位 携 带 者 典 型 病 例 及 家 系 第 三 节 罗 伯 逊 易 位 携 带 者 典 型 病 例 及 家 系 第 四 节 倒 位 携 带 者 臂 间 倒 位 携 带 者 典 型 病 例 及 家 系 第 五 节 移 位 携 带 者 典 型 病 例 及 家 系 第 六 节 转 位 携 带 者 典 型 病 例 及 家 系 第 十 一 章 脆 性 X 染 色 体 综 合 征 第 一 节 临 床 特 征...110

10 第 二 节 遗 传 学 典 型 病 例 及 家 系 [8] 第 十 二 章 染 色 体 断 裂 综 合 征 第 一 节 着 色 性 干 皮 病 (XP)[3] 第 三 节 范 可 尼 贫 血 (FA) 第 四 节 布 卢 姆 综 合 征 (BS) 第 五 节 其 他 染 色 体 断 裂 综 合 征 第 十 三 章 染 色 体 异 常 与 肿 瘤 第 一 节 癌 基 因 第 二 节 脆 性 部 位 罕 见 型 脆 性 部 位 普 通 脆 性 部 位 第 三 节 肿 瘤 的 多 倍 体, 双 微 体 和 匀 质 染 色 区 第 四 节 肿 瘤 的 特 异 染 色 体 第 五 节 致 癌 剂, 癌 基 因, 脆 性 部 位 和 特 异 染 色 体 在 肿 瘤 发 生 中 的 相 互 作 用 第 六 节 抗 癌 基 因 第 十 四 章 染 色 体 病 的 诊 断 与 预 防 第 一 节 染 色 体 病 的 遗 传 咨 询 人 类 染 色 体 组 疾 病 图 皮 纹 分 析 遗 传 风 险 遗 传 咨 询 第 二 节 染 色 体 病 的 产 前 诊 断 染 色 体 病 的 产 前 诊 断 对 象 染 色 体 病 的 产 前 诊 断 方 法 及 其 应 用...149

11 第 一 章 绪 论 染 色 体 数 目 或 结 构 异 常 所 致 的 疾 病 称 为 染 色 体 病 染 色 体 是 组 成 细 胞 核 的 基 本 物 质, 是 基 因 的 载 体 人 类 细 胞 遗 传 学 研 究 的 主 要 对 象 是 染 色 体 在 1956 年 以 前, 由 于 人 类 染 色 体 数 目 未 弄 清 楚, 故 根 本 谈 不 上 有 可 靠 的 研 究 资 料 1956 年, 美 籍 华 人 蒋 有 兴 等 查 明, 人 类 染 色 体 数 目 为 46 条, 相 继 于 1960 年 丹 佛,1963 年 伦 敦,1966 年 芝 加 哥 召 开 了 3 次 人 类 细 胞 遗 传 学 国 际 会 议, 制 定 并 不 断 修 改 了 国 际 命 名 体 制, 方 便 了 国 际 间 的 交 流 但 是 由 于 方 法 学 上 的 局 限 性, 在 1970 年 以 前 的 10 多 年 间, 世 界 上 只 记 录 了 10 余 种 染 色 体 异 常 自 Caspersson 等 于 1971 年 巴 黎 国 际 命 名 会 议 以 来, 现 已 发 现 人 类 染 色 体 数 目 异 常 和 结 构 机 变 000 余 种, 染 色 体 综 合 征 00 余 个, 其 中 除 携 带 者 和 少 数 性 染 色 体 异 常 者 外, 智 利 低 下 和 生 长 发 育 迟 缓 几 乎 是 染 色 体 异 常 者 的 共 同 特 点 通 过 对 流 产 和 死 胎 死 产 及 新 生 儿 和 一 般 人 群 的 调 查 表 明, 染 色 体 异 常 占 流 产 胎 儿 的 50%, 占 死 产 的 0.8%, 占 新 生 死 亡 的 0.6%, 占 新 生 活 婴 的 0.5%-1%, 占 一 般 人 群 的 0.5%, 在 一 般 人 群 中, 平 衡 易 位 占 0.05% 不 平 衡 易 位 通 常 会 引 起 严 重 疾 患 而 夭 折, 平 衡 易 位 由 于 没 有 遗 传 物 质 的 丢 失, 本 人 虽 不 表 现 畸 形, 但 可 以 遗 传, 而 且 生 育 异 常 患 者 的 几 率 高 达 %, 给 后 代 带 来 严 重 灾 难 一 次 在 70 年 代, 通 过 羊 水 穿 刺 获 得 胎 儿 脱 落 细 胞, 进 行 胎 儿 染 色 体 分 析 的 宫 内 诊 断 术 得 以 迅 速 发 展 这 项 技 术 现 已 成 为 防 治 染 色 体 病 的 强 有 力 的 措 施, 并 在 各 医 院 设 有 相 应 的 宫 内 诊 断 中 心 1981 年 人 类 细 胞 遗 传 学 国 际 名 命 名 委 员 会 发 表 的 人 类 染 色 体 高 分 辨 率 条 带 的 模 式 图 即 ISCN(1981), 标 志 着 人 类 染 色 体 病 的 研 究 进 入 第 3 个 发 展 阶 段 实 践 证 明, 这 种 高 分 辨 技 术 不 但 是 一 些 过 去 不 知 道 原 因 的 疾 病 在 染 色 体 上 找 到 了 答 案, 而 且 预 计 在 人 类 中 已 知 的 数 千 种 单 基 因 病 中 的 一 部 分 将 在 染 色 体 水 平 上 明 确 病 因, 并 将 实 现 某 些 癌 症 的 宫 内 诊 断 和 预 防 根 据 1985 年 8 月 第 8 届 人 类 基 因 制 图 会 议 的 报 道,, 以 定 位 的 在 染 色 体 上 的 基 因 达 831 个, 与 智 力 低 下 和 肿 瘤 县 官 的 脆 性 位 点 有 89 个, 与 职 工 刘 相 关 的 断 裂 点 有 85 个 前 者 是 细 胞 遗 传 学 和 肿 瘤 遗 传 学 相 结 合 的 研 究 成 果 后 两 者 是 单 一 的 细 胞 遗 传 学 技 术 特 别 是 高 分 辨 技 术 所 获 得 的 研 究 成 果 基 于 分 子 遗 传 学 的 发 展, 已 使 人 们 达 到 了 能 测 定 基 因 中 单 个 核 苷 酸 的 改 变, 而 检 测 出 染 色 体 的 微 小 改 变 的 细 胞 遗 传 学 高 分 辨 技 术 则 能 识 别 这 个 这 个 基 因 是 否 移 位 到 了 能 异 常 表 达 的 位 置 一 些 遗 传 学 家 认 为 : 细 胞 遗 传 学, 特 别 是 与 现 代 生 物 技 术 相 结 合 的 染 色 体 高 分 辨 技 术, 已 经 进 入 了 一 个 研 究 人 类 染 色 体 病 图 谱, 人 类 肿 瘤 基 因 激 活 原 理, 从 而 开 展 染 色 体 病 甚 至 某 些 肿 瘤 的 宫 内 逆 向 诊 断, 以 提 高 人 口 素 质 的 黄 金 时 代 据 此, 本 书 除 向 读 者 介 绍 有 关 人 类 细 胞 遗 传 学 的 一 些 基 本 知 识 外, 为 了 适 应 广 大 医 务 工 作 者, 优 生 和 计 划 生 育 工 作 者 的 需 要, 侧 重 于 收 集 并 介 绍 临 床 细 胞 遗 传 学 和 肿 瘤 细 胞 遗 传 学 的 最 新 研 究 成 果, 介 绍 目 前 最 有 效 的 诊 断 与 预 防 的 技 术 因 此, 这 是 一 本 临 床 医 生, 优 生 和 计 划 生 育 工 作 者 必 备 的 参 考 书 和 工 具 书

12 第 二 章 染 色 体 的 结 构 与 遗 传 第 一 节 染 色 体 的 结 构 组 成 染 色 体 的 基 本 物 质 是 DNA 分 子, 一 条 染 色 体 具 有 一 个 DNA 分 子, 每 个 DNA 分 子 具 有 两 条 互 补 的 多 核 苷 酸 链, 每 条 多 核 苷 酸 链 均 有 腺 嘌 呤 (A), 鸟 嘌 呤 (G), 胞 嘧 啶 (C), 胸 腺 嘧 啶 (T),4 种 核 苷 酸 组 成, 两 条 互 补 的 多 核 苷 酸 链 之 间,A 与 T,C 与 G 各 借 氢 键 险 乎 配 对 ( 图 2-1) 染 色 体 的 基 本 结 构 单 位 是 核 小 体 (nucleosome), 每 个 核 小 体 是 由 组 蛋 白 (H2A,H2B, H3 及 H4 各 2 的 分 子 ) 组 成 的 八 聚 体, 其 外 面 盘 绕 1.75 圈 的 DNA( 含 140 碱 基 对 ), 两 个 核 小 体 以 60 碱 基 对 (bp) 的 DNA 双 螺 旋 与 组 蛋 白 H1 形 成 的 细 丝 相 连 接, 每 6 个 核 小 体 绕 成 一 圈 而 成 空 心 螺 线 管, 以 此 为 基 础, 再 进 一 步 折 叠 和 多 级 螺 旋 化 而 成 为 在 长 度 上 被 压 缩 了 近 万 倍 的 中 期 染 色 体 中 期 染 色 体 则 是 由 两 条 碱 基 排 列 完 全 相 同 的 DNA 链 以 着 丝 粒 相 联 所 形 成 的 ( 图 2-3) 第 二 节 染 色 体 的 遗 传 父 母 传 给 子 女 什 么 东 西? 父 亲 提 供 精 子, 母 亲 提 供 卵 子, 在 母 体 的 输 卵 管 内 精 卵 结 合 成 合 子, 合 子 在 子 宫 内 分 裂 分 化 发 育 成 胎 儿 据 此, 可 以 肯 定 父 母 的 遗 传 信 息 必 然 是 由 精 子 和 卵 子 带 给 子 女 的 近 代 细 胞 遗 传 学 查 明 : 在 人 体 各 类 组 织 中, 细 胞 的 各 种 成 分 及 其 结 构, 除 细 胞 核 中 的 染 色 体 外, 随 着 其 组 织 的 功 能 不 同, 差 别 较 大 但 其 细 胞 核 内 的 染 色 体 则 含 量 是 恒 定 的, 在 活 细 胞 中 它 以 DNA 的 分 子 状 态 存 在 于 细 胞 核 内, 在 光 学 显 微 镜 下 呈 较 均 质 的 染 色 质 ( 图 2-4), 在 电 子 显 微 镜 下 它 以 松 散 的 螺 旋 状 态 满 布 于 细 胞 核 内 ( 图 2-5) 在 细 胞 分 裂 时, 它 经 过 多 级 螺 旋 折 叠 形 成 在 光 学 显 微 镜 下 可 见 的 46 条 染 色 体 ; 按 其 长 短, 形 态 进 行 排 列, 可 分 为 7 组 23 对 由 于 同 对 的 两 条 染 色 体 一 条 源 自 父 方, 一 条 源 自 母 方, 而 且 在 形 态 功 能 上 相 同, 故 称 为 同 源 染 色 体 在 23 对 染 色 体 中, 有 22 对 男 女 相 同 的 染 色 体 称 为 常 染 色 体, 编 号 为 1 22 号 ; 一 对 男 女 有 别 者 称 之 为 性 染 色 体 女 性 的 两 条 等 长, 介 于 6 8 号 染 色 体 之 间, 命 名 为 X 染 色 体 ; 男 性 的 一 条 为 X, 另 一 条 与 21 号 大 小 相 近, 命 名 为 Y 染 色 体 ( 图 2-6) 仔 细 观 察 染 色 体 在 亲 子 代 细 胞 和 亲 子 代 个 体 之 间 的 遗 传, 在 体 细 胞 的 有 丝 分 裂 过 程 中, 46 条 染 色 体 有 规 律 地 复 制 一 次, 而 后 被 均 等 地 分 给 两 个 子 细 胞, 所 以 子 细 胞 也 保 持 了 46 条 染 色 体 ( 图 2-7) 在 性 细 胞 的 成 熟 分 裂 ( 减 数 分 裂 ) 时, 染 色 体 有 规 律 的 复 制, 同 源 染 色 体 间 的 配 对 交 换 及 其 分 离, 染 色 体 仅 复 制 一 次 而 细 胞 连 续 分 裂 两 次, 从 而 形 成 仅 含 有 23 条 染 色 单 体 的 精 子 或 卵 子 ( 图 2-7), 在 通 过 精 卵 结 合 又 恢 复 46 条 (23 对 ), 从 而 保 持 了 亲 子 代 个 体 间 染 色 体 的 恒 定 性 常 染 色 体 和 性 染 色 体 在 亲 子 代 之 间 的 遗 传 如 图 2-8 所 示 从 图 2-8 可 看 出, 子 代 的 成 对 染 色 体, 一 条 来 自 父 方, 一 条 来 自 母 方, 父 亲 的 X 染 色 体, 仅 能 传 给 女 儿, 通 过 女 儿 传 给 外 孙 和 外 孙 女, 父 亲 的 Y 染 色 体 仅 能 传 给 儿 子, 儿 子 的 X 染 色 体 仅 能 从 母 亲 来 估 计 人 类 约 有 5 万 个 基 因, 这 些 基 因 就 是 染 色 体 上 一 段 有 遗 传 功 能 的 DNA 片 段, 同 一 条 染 色 体 上 的 基 因 随 着 这 条 染 色 体 而 连 锁 遗 传 人 类 23 条 染 色 体, 在 减 数 分 裂 中, 通 过 同 源 染 色 体 的 分 离 和 非 同 源 染 色 体 间 的 自 由 组 合, 则 可 形 成 2 23 即 种 类 型 的 精

13 子 或 卵 子, 精 卵 随 机 结 合 则 可 形 成 即 种 不 同 的 合 子 以 上 就 是 经 典 遗 传 学 的 分 离 自 由 组 合 连 锁 交 换 遗 传 规 律 的 细 胞 学 基 础 ; 也 就 是 亲 子 代 之 间 之 所 以 相 像 而 又 千 差 万 别 的 遗 传 学 基 础 第 三 章 研 究 染 色 体 的 方 法 细 胞 从 前 一 次 分 裂 结 束 到 下 一 次 分 裂 结 束, 这 样 一 个 周 而 复 始 的 过 程 称 为 细 胞 增 殖 周 期, 简 称 为 细 胞 周 期 (cellcycle)( 图 3-1) 在 细 胞 周 期 中, 染 色 体 以 不 同 的 形 态 出 现 在 细 胞 间 期 核 中, 它 以 分 子 状 态 散 布 在 细 胞 核 内 ; 在 进 行 有 丝 分 裂 或 减 数 分 裂 的 细 胞 中, 随 着 细 胞 分 裂 周 期 从 S 期 (DNA 合 成 期 ) 的 末 期 向 M 期 ( 中 期 ) 延 伸,DNA 有 规 律 地 多 级 螺 旋 化, 从 而 形 成 在 光 学 显 微 镜 下 能 清 楚 辨 认 的 染 色 体 因 此, 人 体 的 任 何 一 种 体 内 或 离 体 的 处 于 旺 盛 有 丝 分 裂 的 细 胞 群 体, 按 表 3-1 程 序 进 行 细 胞 学 处 理, 都 可 作 为 研 究 人 类 染 色 体 的 材 料 第 一 节 细 胞 培 养 及 染 色 体 标 本 制 作 人 体 外 周 血 培 养 及 染 色 体 标 本 制 作 用 RPMI1640 液 80%, 加 20% 的 混 合 小 牛 血 清 或 混 合 AB 人 血 清, 每 100ml 培 养 基 中 加 PHA20mg, 每 1ml 培 养 基 中 加 青 链 霉 素 各 100 单 位, 分 装 成 每 瓶 5ml 用 无 菌 干 燥 的 空 针 ( 临 用 时 用 肝 素 湿 润 ) 抽 取 静 脉 血 1-2ml, 每 瓶 用 8 号 针 头 接 种 全 血 8-12 滴 置 37 C 恒 温 箱 中 培 养 72 小 时 左 右, 细 胞 即 进 入 旺 盛 有 丝 分 裂 期 每 毫 升 细 胞 液 中 加 入 秋 水 仙 素 0.8 μg, 继 续 在 37 C 中 培 养 4-6 小 时, 然 后 将 细 胞 液 移 入 10ml 的 离 心 管 中, 以 2500 转 / 分 离 心 10 分 钟, 除 上 清 液, 加 入 已 预 热 到 37 C 的 0.075mol/L 氯 化 钾 溶 液 8ml 立 即 用 吸 管 吹 打 后, 置 37 C 水 浴 中 30 分 钟, 在 离 心 前 向 低 渗 细 胞 液 中 加 入 3:1 的 甲 醇 冰 醋 酸 固 定 剂 1ml 左 右, 轻 轻 混 匀 后, 以 2500 转 / 分 离 心 8-10 分 钟, 除 去 上 清 液, 加 固 定 剂 8ml, 将 细 胞 团 轻 轻 打 散, 使 其 悬 浮 于 固 定 剂 中, 以 2500 转 / 分 离 心 10 分 钟, 如 此 连 续 重 复 固 定 两 次 后, 吸 尽 上 层 固 定 剂, 加 入 新 固 定 剂 8-10 滴, 用 吸 管 轻 轻 将 细 胞 团 打 散 成 细 胞 悬 液, 用 吸 管 滴 在 预 先 用 冰 水 冷 却 的 载 玻 片 上, 每 片 滴 1-2 滴, 立 即 将 载 片 置 75 C 的 烤 箱 中 烘 烤 2-3 小 时, 自 然 冷 却 至 37 C 左 右 即 可 进 行 染 色 和 显 带 处 理 人 体 骨 髓 细 胞 培 养 及 染 色 体 标 本 制 作 直 接 制 片 方 法 取 血 液 病 检 查 中 抽 骨 髓 后 留 下 的 针 头, 用 2-3ml0.85% 氯 化 钠 溶 液 ( 每 毫 升 加 入 秋 水 仙 素 0.8μg) 冲 洗 数 次, 将 洗 下 的 细 胞 在 37 C 中 放 置 2-3 小 时, 有 时 可 获 得 较 多 的 有 丝 分 裂 细 胞 群, 染 色 体 标 本 制 作 按 外 周 血 方 法

14 表 3-1 染 色 体 标 本 制 作 的 基 本 操 作 口 腔 阴 道 上 皮 细 胞 涂 片 X 小 体 Y 小 体 分 析 外 周 血 标 本 骨 髓 标 本 胸 水 腹 水 标 本 性 腺 活 检 标 本 胎 儿 绒 毛 标 本 实 体 瘤 标 本 胎 儿 羊 水 标 本 皮 肤 肝 肾 等 标 本 ( 体 外 悬 浮 培 养 ) ( 不 经 培 养 ) ( 体 外 贴 壁 培 养 ) ( 秋 水 仙 素 处 理 ) ( 低 渗 处 理 ) ( 固 定 ) ( 制 片 ) 非 显 带 染 色 体 技 术 显 带 染 色 体 及 其 其 他 技 术 G 带 分 析 C 带 分 析 Q 带 分 析 R 带 分 析 T 带 分 析 N 带 分 析 G11 带 分 析 达 达 哌 技 术 姐 妹 染 色 单 体 互 换 技 术 迟 复 制 X 染 色 体 技 术 染 色 体 脆 性 部 位 检 测 技 术 高 分 辨 染 色 体 技 术 染 色 体 原 位 杂 交 技 术 短 期 培 养 法 按 常 规 抽 取 骨 髓, 滴 一 滴 于 载 片 上 制 作 骨 髓 玻 片 标 本, 其 余 注 入 2-3ml 无 菌 的 0.85% 氯 化 钠 溶 液 中, 充 分 摇 动 后, 以 1000 转 / 分 离 心 10 分 钟, 在 无 菌 条 件 下, 除 去 上 层 液 ( 如 上 层 液 含 脂 肪 颗 粒 多, 可 再 加 入 2-3mlRPMI1640 培 养 液 离 心 一 次 ) 留 下 细 胞 层, 用 吸 管 将 细 胞 吸 入 含 有 20% 小 牛 血 清 ( 或 人 血 清 ) 的 RPMI1640( 或 199) 培 养 基 中 ( 培 养 基

15 的 用 量 视 细 胞 多 少 而 定, 一 般 5ml) 置 37 C 进 行 培 养 与 此 同 时, 将 骨 髓 玻 片 标 本 用 甲 醇 冰 醋 酸 (3:1) 固 定, 用 吉 姆 萨 染 色 液 染 色 后, 置 120 低 倍 镜 下 观 察, 随 机 推 动, 如 果 每 一 个 视 野 都 可 见 有 丝 分 裂 中 期 细 胞, 则 仅 须 作 2-4 小 时 的 培 养, 如 果 仅 偶 见 或 不 见 有 丝 分 裂 中 期 的 细 胞, 则 作 24 或 48 小 时 的 培 养, 一 般 均 能 获 得 较 多 的 有 丝 分 裂 细 胞 群 染 色 体 标 本 制 作 按 外 周 血 方 法 进 行 人 羊 水 细 胞 培 养 及 染 色 体 标 本 制 作 因 为 妊 娠 10 周 时 羊 水 仅 30ml, 妊 娠 17 周 时 羊 水 可 达 ml 所 以, 羊 水 穿 刺 一 般 常 在 周 进 行 术 前 令 孕 妇 排 空 膀 胱 后 进 行 轻 微 翻 身 活 动, 腹 部 触 诊 定 位, 避 开 儿 头 确 定 穿 刺 点, 多 在 下 腹 正 中 或 脐 与 髂 前 上 棘 连 线 的 中 点, 或 用 B 型 超 声 诊 断 仪 定 位 用 号 腰 穿 针 穿 刺, 当 有 两 个 落 空 感 时, 表 示 针 头 已 穿 过 腹 腔 入 宫 腔, 抽 取 羊 水 20-30ml, 注 入 10ml 离 心 管 中, 立 即 送 往 实 验 室, 以 2000 转 / 分 离 心 10 分 钟, 在 无 菌 条 件 下 吸 去 上 清 液, 约 留 0.5ml, 用 吸 管 轻 轻 打 散 细 胞, 使 成 细 胞 悬 液 并 移 至 30ml 方 形 培 养 瓶 中, 然 后 加 入 ph6.8( 据 我 们 的 经 验 在 密 闭 式 培 养 中, 培 养 基 ph6.8 左 右 是 羊 水 细 胞 贴 壁 培 养 成 功 的 关 键,pH7 以 上 不 利 于 细 胞 贴 壁, 此 点 与 国 外 报 道 的 不 同, 我 们 认 为 主 要 是 与 国 外 使 用 CO 2 孵 育 箱 进 行 开 放 式 培 养 法 有 关 ) 的 培 养 基 (F10,RPMI1640 或 TC199) 3ml 及 小 牛 血 清 1ml, 置 37 C 温 箱 培 养,5 天 后 置 镜 下 观 察, 可 见 成 纤 维 样 或 上 皮 样 细 胞 生 长 当 细 胞 生 长 旺 盛, 在 贴 壁 细 胞 层 的 背 景 上 出 现 圆 形 细 胞 时, 即 可 加 入 秋 水 仙 素 0.4μg/ml,6-10 小 时 左 右 行 细 胞 学 处 理 ; 或 加 入 秋 水 仙 素 0.8μg/ml,2 4 小 时 后 处 理 ( 图 3-4) 用 竹 制 刮 剥 器 ( 图 3-5) 将 贴 壁 生 长 之 细 胞 刮 下, 吸 入 离 心 管 内, 用 吸 管 充 分 吹 打 成 细 胞 悬 液, 以 2000 转 / 分 离 心 10 分 钟, 除 去 上 清 液, 加 0.075mol/L 氯 化 钾 8ml 吹 打 悬 液, 置 37 温 箱 中 低 渗 3 5 分 钟, 或 用 0.4% 的 氯 化 钾,0.4% 的 柠 檬 酸 1:1 混 合 液 低 渗 3 5 分 钟, 然 后 向 低 渗 液 中 加 入 2ml 固 定 剂 ( 甲 醇 3 份, 冰 醋 酸 1 份 ), 轻 轻 吹 打, 立 即 以 2500 转 / 分 离 心 10 分 钟, 除 去 上 清 液, 加 入 新 的 固 定 剂 8ml 左 右, 用 吸 管 轻 轻 吹 打 吸 制 成 细 胞 悬 液 如 此 反 复 固 定 2 3 次, 然 后 滴 在 预 冷 的 玻 片 上, 每 片 1 2 滴, 立 即 置 75 烤 箱 中 烘 烤 3 小 时 左 右, 关 闭 烤 箱 让 其 自 然 冷 却 至 37, 即 可 按 外 周 血 方 法 行 显 带 处 理 必 要 时 可 作 传 代 培 养, 一 般 用 0.25% 胰 酶 2 3ml 消 化 细 胞 表 面 3 5 分 钟, 翻 瓶, 让 胰 酶 脱 离 细 胞 表 面, 此 时 残 留 在 细 胞 表 面 的 胰 酶 尚 继 续 消 化 细 胞, 一 般 经 3 5 分 钟, 待 细 胞 表 面 出 现 肉 眼 可 见 的 皱 形 改 变 时, 说 明 细 胞 层 已 开 始 脱 壁 此 时 可 倒 掉 胰 酶, 然 后 加 入 培 养 基 6ml, 用 吸 管 吹 打 成 细 胞 悬 夜, 分 装 成 两 瓶, 各 加 入 小 牛 血 清 1ml, 置 37 培 养, 也 可 用 竹 制 刮 剥 器 取 代 胰 酶 消 化 作 用, 将 细 胞 从 瓶 壁 刮 下, 制 成 细 胞 悬 液 后, 分 瓶 培 养 一 般 在 4 小 时 开 始 贴 壁,24 小 时 贴 壁 完 毕,48 小 时 进 入 对 数 生 长 期 为 了 获 得 大 量 分 裂 中 期 的 染 色 体, 此 时 即 可 加 入 秋 水 仙 素 如 要 继 续 繁 殖, 则 可 在 72 小 时 左 右 作 第 2 代 传 代

16 绒 毛 膜 细 胞 培 养 基 染 色 体 标 本 制 作 [3 4] 一 般 在 妊 娠 天 时, 经 妇 产 科 医 生 检 查 确 诊 并 作 阴 道 侧 壁 涂 片 观 测 黄 体 功 能 ( 涂 片 立 即 用 2% 碘 酊 染 色 置 显 微 镜 下 观 察 ) 正 常 者, 外 阴 阴 道 常 规 消 毒 后, 查 清 子 宫 位 置, 注 意 子 宫 壁 较 柔 软 处 即 为 绒 毛 丰 富 区, 拭 去 宫 颈 粘 液, 严 密 消 毒 宫 颈 及 颈 管 下 段, 一 般 不 用 宫 颈 钳, 如 子 宫 过 分 前 屈 或 后 屈, 则 由 助 手 用 宫 颈 钳 轻 拉 宫 颈 向 下 固 定, 用 消 毒 绒 毛 取 样 器 ( 其 塑 料 管 长 25cm, 直 径 约 1.5mm 末 端 套 一 个 20ml 的 注 射 器 )( 图 3-5A), 按 子 宫 的 自 然 弯 曲 方 向 沿 着 子 宫 前 壁 或 后 壁 轻 轻 进 入 宫 腔 直 至 有 阻 力 感 为 止, 一 般 进 宫 颈 外 口 6 10cm( 根 据 妊 娠 天 数 及 宫 颈 长 度 而 异, 切 忌 反 复 进 退, 以 防 剥 离 面 加 大 ), 然 后 用 空 针 抽 吸 的 同 时 退 出 塑 料 管, 大 多 吸 出 少 许 血 液, 绒 毛 枝 便 夹 在 其 中 ( 图 3-6B), 将 吸 取 物 立 即 置 于 盛 有 营 养 液 的 无 菌 试 管 中, 并 反 复 推 吸, 以 使 绒 毛 与 蜕 膜 分 离 ; 或 在 B 型 超 声 诊 断 仪 的 指 示 下, 按 同 一 方 法 吸 取 绒 毛 在 无 菌 条 件 下, 将 营 养 液 中 漂 浮 的 绒 毛 枝 贴 于 管 壁 上, 先 在 显 微 镜 下 确 认 无 误 ( 图 3-6C) 然 后, 按 下 述 A B 两 法 培 养 和 制 作 标 本 A 法 取 绒 毛 约 10mg(2 3 小 枝 ), 放 入 20ml 培 养 瓶 中, 用 含 双 抗 的 预 热 至 37 的 RPMI 1640 或 F10(pH7.2, 青 链 霉 素 的 最 终 浓 度 各 200 单 位 /ml) 冲 洗 2 3 次, 加 RPMI 1640 或 F10(pH7.2)2ml, 小 牛 血 清 2ml, 置 37 培 养 箱 中 培 养 22 小 时 左 右, 加 从 秋 水 仙 素 ( 最 终 浓 度 0.8μg/ml) 培 养 1.5 小 时 后, 将 绒 毛 枝 吸 入 离 心 管, 去 上 清 液, 用 0.4% 的 柠 檬 酸 三 钠 与 0.4% 的 氯 化 钾 等 混 合 低 渗 液 8ml 低 渗 处 理 8 分 钟, 去 上 清 液, 加 入 新 配 固 定 剂 ( 甲 醇 : 冰 醋 酸 =3:1)5ml, 轻 轻 吹 吸, 去 固 定 剂, 如 此 重 复 固 定 2 次 后, 加 入 40% 冰 醋 酸 1ml, 静 置 1 2 分 钟, 待 绒 毛 枝 周 围 出 现 混 浊 后, 从 离 心 管 底 部 缓 缓 加 入 甲 醇 2ml, 除 去 较 大 的 绒 毛 枝, 以 1000 转 / 分 离 心 5 分 钟, 去 上 清 液, 加 入 新 配 固 定 剂 2 3 滴, 轻 轻 混 匀, 滴 玻 片,75 烤 片 5 小 时 左 右, 自 然 冷 却 至 37, 即 可 行 染 色 或 显 带 处 理 B 法 取 绒 毛 约 20ml, 用 含 有 双 抗 的 RPMI 1640(pH=7.2, 青 链 霉 素 各 200 单 位 /ml, 预 热 至 37 ) 反 复 冲 洗, 去 除 血 污, 用 眼 科 手 术 小 剪 或 小 镊 分 成 小 枝, 放 入 25ml 培 养 瓶 中, 每 瓶 约 10mg, 加 入 RPMI 1640(pH=7.2) 小 牛 血 清 2mL, 加 入 thymidine( 最 终 浓 度 为 0.3mg/mL),37 培 养 小 时, 用 预 热 至 37 的 RPMI 1640 (ph=7.2) 洗 脱 2 次 后, 加 入 RPMI mL, 小 牛 血 清 2mL 37 培 养 8 小 时 加 入 EB 或 AMD( 最 终 浓 度 分 别 为 10μg/mL,1μg/mL) 陪 养 1 小 时, 加 入 秋 水 仙 素 ( 最 终 浓 度 0.1μg/mL) 培 养 1 小 时 将 绒 毛 用 吸 管 吸 入 离 心 管 中, 吸 去 培 养 液, 加 入 0.4% 柠 檬 酸 三 钠 与 0.4% 氯 化 钾 等 量 混 合 低 渗 液 8mL, 混 匀,37 水 浴 中 处 理 15 分 钟, 去 低 渗 液, 留 下 约 2mL, 加 入 3 1 固 定 剂 2mL, 混 匀, 然 后 更 换 固 定 剂 3 次, 每 次 5mL, 共 30 分 钟 吸 去 固 定 剂, 加 入 预 热 至 37 的 40% 冰 醋 酸 ( 蒸 馏 水 配 制 )0.3mL, 立 即 轻 弹 匀,37 水 浴 中 处 理 约 1 分 钟, 见 绒 毛 枝 周 围 出 现 明 显 混 浊 时, 加 入 4 1 固 定 剂 2mL, 轻 轻 混 匀, 去 除 较 大 的 绒 毛 枝, 离 心 转 / 分 5 分 钟, 去 上 清 液, 加 入 3 1 固 定 剂 3-5 滴, 轻 轻 混 匀, 滴 冰 片, 过 火 焰 2 次,75 烤 片 12 小 时, 自 然 冷 却 至 37 按 本 实 常 规 显 带

17 人 胚 肾 肺 肝 细 胞 培 养 及 染 色 体 标 本 制 作 人 胚 肾 肺 肝 的 培 养 方 法 基 本 相 同, 现 以 肾 为 例, 概 述 如 后 死 后 12 小 时 以 内 的 胎 儿 经 碘 酒 和 酒 精 消 毒 腰 背 部 皮 肤, 在 脊 柱 两 侧 用 解 剖 刀 剖 开 皮 肤 肌 肉 用 镊 子 取 出 肾 脏 放 入 无 菌 培 养 皿 中, 在 无 菌 条 件 下, 用 每 毫 升 含 青 链 霉 素 单 位 的 生 理 盐 水 洗 涤 2-3 次, 用 镊 子 剥 出 包 膜, 用 剪 刀 取 部 分 肾 脏 皮 质, 放 入 培 养 瓶 内, 剪 成 1mm 2 的 小 块, 用 上 述 含 双 抗 的 生 理 盐 水 洗 2-3 次, 以 除 去 血 细 胞, 加 入 5-10mL 左 右 的 0.25% 胰 酶 生 理 盐 水 溶 液, 放 37 水 浴 中 30 分 钟 左 右, 倒 掉 胰 酶, 用 生 理 盐 水 洗 涤 一 次, 加 入 TC199 或 RPMI 1640 液, 用 吸 管 吹 打 组 织 块, 待 组 织 自 然 沉 降 后 取 上 层 细 胞 悬 液 于 另 一 培 养 方 瓶 ( 容 量 20mL 或 50mL) 中, 补 加 小 牛 血 清 或 人 血 清, 置 37 培 养 ( 一 般 每 毫 升 含 细 胞 量 为 30 万 左 右 ) 次 日 可 见 细 胞 贴 壁 生 长, 第 2 或 第 3 天 换 液 一 次, 一 般 5 日 左 右 可 形 成 单 层, 即 可 进 行 传 代, 传 代 一 般 用 0.25% 胰 蛋 白 酶 消 化, 一 1 2 的 比 例 进 行 分 种, 分 钟 后 48 小 时 即 进 入 旺 盛 有 丝 分 裂 期, 染 色 体 标 本 制 作 按 羊 水 细 胞 法 进 行 皮 肤 成 纤 维 细 胞 的 培 养 及 染 色 体 标 本 制 作 用 75% 酒 精 消 毒 待 检 者 大 腿 外 上 方 皮 肤, 待 干 后, 用 消 毒 活 检 钳 取 绿 豆 大 小 带 有 生 发 层 细 胞 的 皮 肤 1 小 块, 置 RPMI 1640 或 其 他 培 养 液 中, 立 即 送 往 实 验 室, 在 无 菌 条 件 下, 用 加 有 双 抗 的 生 理 盐 水 充 分 洗 净, 以 小 牛 血 清 将 皮 肤 块 浸 湿, 置 方 形 瓶 中 剪 成 0.01mm 2 大 小, 均 匀 种 植 于 方 瓶 之 一 侧, 在 其 对 侧 面 加 入 培 养 液 (TC199,RPMI 1640,F10 均 可,pH7.2 左 右 ) 3mL 及 小 牛 血 清 1mL, 静 置 37 温 箱 待 其 干 贴 壁,1-3 小 时 后 翻 瓶, 使 组 织 浸 没 于 培 养 瓶 中, 静 置 5-9 天, 可 见 成 纤 维 样 细 胞 生 长, 无 论 生 长 与 否 10 天 均 需 换 液 一 次, 一 般 天 可 长 满 瓶, 必 要 时 可 行 传 代 处 理 细 胞 收 获 传 代 和 染 色 体 制 作 均 同 羊 水 细 胞 法 实 体 瘤 细 胞 培 养 及 染 色 体 标 本 制 作 直 接 制 片 法 用 无 菌 含 青 链 霉 素 200 单 位 的 生 理 盐 水 或 Hanks 溶 液, 从 门 诊 取 回 活 检 组 织 块, 在 无 菌 条 件 下, 将 组 织 块 移 入 凹 玻 璃 槽 中, 加 入 少 量 的 含 20% 小 牛 血 清 ( 或 人 血 清 ) 的 RPMI 1640 培 养 基 中, 用 圆 头 玻 棒 将 组 织 块 捣 碎, 或 用 竹 签 将 细 胞 分 散, 然 后 用 吸 管 将 细 胞 吸 入 10mL 的 培 养 瓶 中, 加 入 培 养 基 5mL 左 右, 置 37 温 箱 中 培 养 4-12 小 时 ( 或 24 小 时 ), 按 外 周 血 方 法 制 备 染 色 体 标 本, 有 时 可 获 得 较 好 的 结 果 短 期 培 养 法 按 直 接 法 获 取 组 织 块 在 无 菌 操 作 下 将 组 织 块 剪 成 0.01mm 2 小 块, 用 镊 子 或 吸 管 将 其 排 于 方 瓶 壁 上, 在 反 面 加 入 相 应 数 量 的 培 养 基, 放 入 37 温 箱 中 孵 育 2-4 小 时, 让 其 组 织 块 干 贴 于 瓶 壁 上, 翻 瓶 使 组 织 块 浸 入 培 养 基 中, 一 般 培 养 小 时, 可 获 得 较 多 的 有 丝 分 裂 细 胞, 按 羊 水 细 胞 方 法

18 制 备 染 色 体 标 本, 有 时 可 获 得 较 好 的 结 果 第 二 节 性 染 色 质 X 染 色 质 (X 小 体 ) 和 Y 染 色 质 (Y 小 体 ) X 小 体 检 测 技 术 X 小 体 与 X 染 色 体 的 关 系 用 人 体 的 体 细 胞, 如 口 腔 上 皮 细 胞 或 女 性 个 体 的 阴 道 上 皮 细 胞, 通 过 特 异 的 处 理 和 染 色, 在 显 微 镜 下 可 发 现 部 分 细 胞 核 膜 的 内 缘 有 一 块 染 色 较 深 大 小 为 1μm 左 右 的 呈 半 月 形 的 小 块, 即 X 小 体 有 些 细 胞 中,X 小 体 的 位 置 不 在 核 膜 的 内 缘, 那 就 不 容 易 与 其 他 的 染 色 质 块 区 别 了, 所 以 一 般 只 用 紧 贴 于 核 膜 内 缘 的 作 为 阳 性 根 据 有 关 实 验 查 明 一 个 分 裂 间 期 细 胞 核 中 仅 有 一 条 X 染 色 体 呈 松 散 状 态, 参 加 细 胞 生 理 活 动, 另 一 条 X 染 色 体 则 仍 保 持 异 固 缩 的 状 态, 所 以 染 色 较 深 而 成 为 X 小 体 据 此, 正 常 男 性 个 体 不 可 能 出 现 X 小 体 ; 正 常 女 性 可 能 出 现 一 个 X 小 体 其 X 小 体 与 X 染 色 体 的 关 系 如 下 表, 即 X 小 体 数 目 等 于 X 染 色 体 数 目 减 1 性 染 色 体 的 类 型 性 别 X 小 体 的 数 目 X Y 男 0 X O 女 0 X X 女 1 X X Y 男 1 X X X 女 2 X X X X 女 3 口 腔 粘 膜 细 胞 X 小 体 检 测 法 先 漱 口 3 次, 然 后 以 木 质 压 舌 板 刮 取 口 腔 颊 部 粘 膜 细 胞, 放 入 盛 有 生 理 盐 水 的 离 心 管 中, 摇 动 分 散 细 胞, 用 转 / 分 离 心 10 分 钟, 除 去 上 清 液, 细 胞 沉 淀 物 用 3 1 的 甲 醇 冰 醋 酸 固 定 剂 固 定 10 分 钟, 在 用 1000 转 / 分 离 心 10 分 钟, 除 去 上 清 夜, 向 细 胞 沉 淀 物 中 加 入 几 滴 新 的 3:1 的 甲 醇 冰 醋 酸 固 定 剂 制 成 细 胞 悬 液, 将 细 胞 悬 液 滴 入 载 玻 片 上, 让 其 在 空 气 中 干 燥 后, 放 入 5N 1) HCl 中 处 理 10 分 钟, 自 来 水 中 漂 洗 数 秒 钟, 2) 放 入 0.2% 甲 苯 胺 蓝 染 色 液 中 染 色 1~1.5 分 钟 或 放 入 硫 堇 染 色 液 中 染 色 30 分 钟, 自 来 水 漂 洗, 空 气 中 干 燥 后, 在 油 镜 下 依 次 观 察 细 胞 核 着 色 均 质, 核 摸 完 整 的 细 胞 100 个, 并 计 数 具 靠 近 核 膜 边 缘 的 半 月 形 X 小 体 的 细 胞 数 羊 水 细 胞 X 小 体 检 测 法 经 羊 膜 穿 刺 抽 取 羊 水 5~10ml 左 右, 放 入 离 心 管 中, 以 1000 转 / 分 离 心 10 分 钟, 去 上 清 液, 加 入 3:1 甲 醇 冰 醋 酸 固 定 剂 5~10ml, 固 定 30 分 钟 以 后 ; 再 以 1000 转 / 分 离 心 10 分 钟, 去 上 清 液, 再 加 入 新 鲜 的 固 定 剂 3~5 滴 制 成 细 胞 悬 液 ; 然 后 按 口 腔 粘 膜 细 胞 X 小 体 检 测 法 制 片, 染 色 和 读 片 若 抽 取 的 羊 水 呈 乳 白 色, 则 表 明 羊 水 中 含 胎 脂 过 多 如 不 经 处 理, 对 观 察 有 极 大 的 防 碍 为 此, 可 先 用 1:1 乙 醚 酒 精 处 理 20 分 钟, 然 后 用 95% 酒 精 固 定 30 分 钟 后, 按 口 腔 粘 摸 细 胞 制 片 法 制 片 和 读 片 绒 毛 膜 细 胞 X 小 体 检 测 法 取 材 方 法 与 绒 毛 培 养 法 相 同 将 绒 毛 枝 取 出 放 在 玻 片 上, 置 显 微 镜 下 观 察, 确 认 为 绒 毛 丝, 则 行 两 片 对 合 压 片 4~6 张, 立 即 放 入 95% 酒 精 中 固 定 15~20

19 分 钟, 取 出 待 干, 用 0.2% 甲 苯 胺 蓝 染 色 1 分 钟 然 后, 按 口 腔 粘 摸 细 胞 法 进 行 漂 洗, 干 燥 和 镜 检 Y 染 色 体 检 测 技 术 Y 小 体 和 Y 染 色 体 的 关 系 1970 年 Caspersson 等 发 表 了 人 类 第 一 张 中 期 染 色 体 荧 光 带 型 照 片, 发 现 Y 染 色 体 长 臂 经 荧 光 染 料 染 色 后 具 有 特 异 的 辉 煌 的 荧 光 随 后, 不 同 的 研 究 者 用 同 类 的 荧 光 染 料 对 男 性 的 各 种 间 期 细 胞 核, 以 及 精 子 的 头 部 进 行 染 色, 均 可 观 察 到 一 个 类 似 于 Y 染 色 体 长 臂 的 直 径 约 0.3μm 的 圆 形 或 椭 圆 形 的 荧 光 辉 煌 的 亮 点 ( 图 3-9) 而 在 女 性 中 则 没 有 从 而 确 认 Y 小 体 是 Y 染 色 体 长 臂 上 的 一 部 分 人 类 Y 小 体 与 Y 染 色 体 的 关 系 如 下 表 : 性 染 色 体 的 类 型 性 别 Y 小 体 的 数 目 XX 女 0 XY 男 1 XXY 男 1 XXXY 男 1 XYY 男 2 羊 水 细 胞 Y 小 体 检 测 法 按 检 查 X 小 体 的 方 法 获 得 羊 1)1N 1mol/L 离 子 价 数 2)0.2% 甲 苯 胺 蓝 (tolinidine blue) 染 色 液 的 配 制 : 称 取 甲 苯 胺 蓝 0.2g, 先 加 少 量 丙 酮 溶 液 使 之 溶 解, 然 后 加 双 蒸 水 至 100 ml 3) 硫 堇 (thionion) 染 色 液 的 配 制 : 先 配 硫 堇 饱 和 溶 液, 称 硫 堇 1g 溶 于 25ml 的 50% 酒 精 中, 过 滤, 然 后 用 Michaelis 缓 冲 液 14ml+0.1N 盐 酸 16ml+ 硫 堇 饱 和 液 20ml, 即 成 Michaelis 氏 缓 冲 液 : 醋 酸 钠 (NaCH 3 COO 3H 2 O)0,485g 巴 比 妥 酸 钠 (C 8 H 11 O 3 N 2 Na)0.735g 双 蒸 水 25ml 1) 水 细 胞, 进 行 固 定, 制 片 用 0.5% 的 阿 的 平 染 色 液 染 色 15 分 钟 以 上, 然 后 用 ph5.6 2) 的 Mcllvaine 磷 酸 缓 冲 液 洗 去 剩 余 的 染 色 液, 再 滴 上 新 的 缓 冲 液 1~2 滴 并 加 上 盖 玻 片, 立 即 置 荧 光 显 微 镜 下 用 油 镜 进 行 检 查 血 细 胞 Y 小 体 检 测 法 取 外 周 血 2~3 滴, 置 于 玻 片 中 央, 用 玻 棒 涂 敷 成 直 径 约 1cm 的 圆 形 厚 血 片 待 干 后 加 上 数 滴 3% 的 冰 醋 酸 固 定 15 分 钟 左 右, 待 红 细 胞 全 部 溶 解 后, 用 ph5.6 的 Mcllvaime 缓 冲 液 彻 底 冲 洗, 空 气 干 燥 再 滴 加 0.5% 阿 的 平 水 溶 液 染 色 15 分 钟, 用 缓 冲 液 洗 去 剩 余 的 染 液 后, 再 滴 上 新 的 缓 冲 液 1~2 滴 并 加 上 盖 玻 片, 立 即 置 荧 光 显 微 镜 下 用 油 镜 进 行 检 查 绒 毛 细 胞 Y 小 体 检 测 法 取 材 制 片 同 绒 毛 细 胞 X 小 体 检 查 法, 然 后 用 0.5% 的 阿 的 平 溶 液 染 色 20 分 钟 左 右, 用 ph5.6 的 Mcllvaine 缓 冲 液 洗 去 剩 余 的 染 色 液 后, 再 滴 上 新 的 缓 冲 液 1~2 滴 并 加 上 盖 玻 片, 立 即 置 荧 光 显 微 镜 下 用 油 镜 进 行 检 查

20 第 三 节 染 色 体 显 带 方 法 [1] G 式 显 带 法 采 用 75 左 右 烘 烤 2~3 小 时 后, 自 然 冷 却 至 37 左 右 的 染 色 体 玻 片 标 本, 浸 入 已 升 温 至 `37 的 0.025%Difco 胰 酶 ( 用 0.85% 氯 化 钠 溶 液 配 制, 用 0,1N 氢 氧 化 钠 溶 液 调 PH 至 7.2+) 溶 液 中 消 化 5-6 分 钟 左 右, 或 用 % 的 国 产 胰 酶 消 化 15 分 钟 左 右, 立 即 投 入 已 升 温 至 37 度 的 用 磷 酸 盐 缓 冲 液 或 用 双 蒸 水 配 制 吉 姆 萨 染 液 中 ( 每 50ml 中 加 就 吉 姆 萨 原 液 5ml) 染 色 20 分 钟, 自 来 水 漂 洗, 干 燥, 用 普 通 显 微 镜 观 察, 可 见 到 深, 浅, 宽, 窄 相 同 的 带 纹, 即 为 G 带 C 式 显 带 法 用 当 天 制 作 的 染 色 体 玻 片 标 本, 放 入 已 预 热 至 60 的 5% 氢 氧 化 钡 溶 液 中 5 分 钟 左 右, 取 出 用 自 来 水 冲 洗, 然 后 放 入 60 的 2 SSC 溶 液 中 90 分 钟, 取 出 用 自 来 水 冲 洗, 吉 姆 萨 染 色 5 分 钟, 自 然 干 燥 用 光 学 显 微 镜 观 察, 可 见 着 丝 粒 和 1,9,16 号 染 色 体 次 缢 痕 及 Y 染 色 体 长 臂 着 色 较 浓 Q 式 显 带 法 取 常 规 制 备 的 染 色 体 玻 片 标 本, 浸 入 PH4.5,20 的 0.5% 的 无 离 子 水 二 盐 酸 喹 吖 因 (quinacrine dihydrochride) 或 氮 芥 喹 吖 因 (quinacaine mustard) 溶 液 中 15 分 钟, 取 出 后 在 PH4.5 无 离 子 水 2-3 滴, 用 盖 片 封 存, 置 荧 光 显 微 镜 下 观 察, 可 见 到 明, 暗, 宽, 窄 相 同 的 带 纹, 即 为 Q 带 1)0.5% 的 阿 的 平 配 制 方 法 : 称 取 阿 的 平 (atebrine 或 quinacrinedihcl)50mg 溶 于 10ml 的 双 蒸 馏 水 中, 置 有 色 瓶 中 放 4 冰 箱 中, 可 用 1 月 左 右 如 无 阿 的 平 粉 末, 则 可 用 口 服 阿 的 平 片 剂, 取 1 片 ( 含 量 100mg) 溶 于 10ml 的 双 蒸 水 中, 弃 去 赋 形 剂, 吸 取 其 溶 液 即 可 应 用 2)pH5.6 的 Mcllvaine 缓 冲 液 的 配 制 : 称 取 21g 柠 檬 酸 (C 6 H 8 O 7 H 2 O), 加 水 至 1000ml 即 成 0.1mol/L 的 柠 檬 酸 水 溶 液 ; 称 取 71.6g 磷 酸 氢 二 钠 (Na 2 HPO 4 12H 2 O) 加 水 至 1000ml 即 成 0.2mol/L 磷 酸 氢 二 钠 水 溶 液 取 11.60ml 的 磷 酸 氢 二 钠 加 入 8.4ml 的 柠 檬 酸 溶 液 即 成 ph5.6 的 Mcllvaine 缓 冲 液 R( 反 式 ) 显 带 法 常 规 培 养 细 胞, 终 止 培 养 前 6 小 时 加 入 Brdu0.25ml, 最 终 浓 度 为 12ug/ml, 继 续 培 养 3 小 时, 加 秋 水 仙 素 0.8ug/ml, 按 常 规 收 获 细 胞 制 片 将 玻 片 标 本 上 覆 盖 二 层 镜 纸 置 培 养 皿 中, 滴 加 2 ssc 溶 液, 湿 润 擦 镜 纸 后, 置 60 度 恒 温 水 浴 箱 中, 用 30 瓦 紫 外 灯 ( 距 玻 片 6 cm) 照 射 30 分 钟, 然 后 用 自 来 水 冲 洗 玻 璃 片 标 本, 吉 姆 萨 染 色 5 分 钟 自 来 水 漂 洗, 干 燥, 用 普 通 光 学 显 微 镜 观 察, 可 见 到 与 G 带 深 浅 着 色 相 反 的 带 纹, 即 为 R 带 T( 末 端 ) 显 色 法 把 染 色 体 标 本 放 在 PH6.7 磷 酸 盐 缓 冲 吉 姆 萨 染 液 中, 加 热 致 87 度, 接 着 用 丫 定 橙 燃 料 染 色 ( 每 100mlpH6.7 磷 酸 盐 缓 冲 液 中 加 染 料 或 者 经 同 样 的 热 变 用 吉 姆 萨 染 (ph5.1) 液 染 色 5 分 钟 染 色 体 末 端 便 出 现 一 定 的 带 形, 称 为 端 带 形 (T 带 ) 据 报 道, 热 处 理 15 分 钟 后, 用 丫 定 橙 染 色, 和 19 号 染 色 体 末 段 也 稍 显 出 绿 色 T 带, 以 号 染 色 体 长 臂 的 的 端 带 最 为 鲜 明, 和 22 号 染 色 体 末 端 也 稍 显 绿 色,3 1 8 X 和 Y 染 色 体 不 显 端 带, 热 处 理 如 持 续 分 钟,1 号 染 色 体 长 臂 近 侧 段 和 19 号 染 色 体 短 臂 近 侧 段, 以 及 22 号 染 色 体 长 臂 近 侧 段 均 显 示 典 型 的 中 间 绿 带 此 法 特 别 用 于 识 别 22 号 染 色 体 的 长 臂 热 处 理 30 分 钟 或 者 更 长 时 间 就 会 出 现 R 带 形 端 带 可 用 于 分 析 染 色 体 末 端 有 无 缺 失 易 位 等 畸 变 N 式 显 带 法 将 染 色 体 玻 片 标 本 用 二 层 擦 镜 纸 覆 盖 后 放 入 培 养 皿 中, 然 后 滴 上 用 的 甲 酸 溶 液 配 置 的 硝 酸 银 3 5 滴, 立 即 置 60 水 浴 箱 中 15 分 钟 左 右, 待 擦 镜 纸 成 黑 褐 色 即 取 出, 用 自 来 水 冲 洗, 常 规 吉 姆 萨 染 色 3 5 分 钟, 自 然 干 燥 在 光 学 显 微 镜 下 观 察, 可 见 D G 组 染 色 体 短 臂 随 体 区 域 成 深 色 ( 图 3-13) G11 式 显 带 法 蒸 馏 水 50ml 用 氢 氧 化 钠 调 PH 至 之 间, 加 入 3ml 吉 姆 萨 染 液, 混 匀, 将 染 色 体 玻 片 标 本 放 入 其 中 染 色 5 分 钟 左 右, 自 来 水 漂 洗, 干 燥 在 光 学 显 微 镜 下 观

21 察, 可 见 9 号 染 色 体 的 次 缢 痕 染 成 紫 红 色 达 达 哌 (DA/DAPI) 显 带 法 染 色 体 玻 片 标 本 用 PH7 的 Mcllvein 缓 冲 液 配 制 的 distamycin A 溶 液 () 染 色 3 5 分 钟, 然 后 用 PH7 的 Mcllvein 缓 冲 液 漂 洗, 再 在 PH7 的 Mcllvein 缓 冲 液 配 制 的 4-6-diamidino-2*Phenylidole(0.2ug/ml, 简 称 DAPI) 溶 液 中 染 色 15 分 钟, 用 PH7 的 Mcllvein 缓 冲 液 漂 洗 封 片, 荧 光 显 微 镜 下 观 察, 可 见 1,9,16 号 染 色 体 次 缢 痕 15 号 染 色 体 短 臂 Y 染 色 体 长 臂 末 端 有 强 荧 光 姐 妹 染 色 单 体 互 换 (SCE) 技 术 常 规 培 养 细 胞 24 小 时, 加 入 最 终 浓 度 为 12ug/ml 的 BrdU, 继 续 培 养 48 小 时, 按 常 规 收 获 细 胞 制 片 将 玻 片 标 本 覆 盖 两 层 擦 镜 纸, 置 培 养 皿 中, 加 入 2 SSC 溶 液, 湿 润 擦 镜 纸, 将 培 养 皿 置 60 恒 温 水 浴 箱 中, 用 30 瓦 紫 外 线 灯 ( 距 玻 片 6cm) 照 射 30 分 钟, 然 后 用 自 来 水 冲 洗 玻 片 标 本, 吉 姆 萨 染 色 5 分 钟 在 普 通 光 镜 下 观 察, 在 部 分 中 期 细 胞 中, 可 见 两 条 姐 妹 染 色 单 体 的 差 别 着 色 ( 图 3-14) 迟 复 制 X(LX) 染 色 体 技 术 按 常 规 培 养 细 胞, 终 止 培 养 前 10 小 时 加 入 最 终 浓 度 为 12μg/ml 的 BrdU, 继 续 培 养 6 小 时, 加 入 秋 水 仙 素 0.8μg/ml,4 小 时 后 按 常 规 收 获 制 片, 将 玻 片 标 本 覆 盖 2 层 擦 镜 纸, 滴 加 SSC 溶 液, 湿 润 擦 镜 纸, 将 培 养 皿 置 60 恒 温 水 浴 箱 中, 用 30 瓦 紫 外 线 灯 ( 距 玻 片 6cm) 照 射 30 分 钟, 然 后 用 自 来 水 冲 洗 玻 片 标 本, 吉 姆 萨 染 色 5 分 钟 在 普 通 光 镜 下 观 察, 可 见 迟 复 制 X 染 色 体 浅 染 ( 图 3-15) 第 四 节 高 分 辨 染 色 体 显 带 技 术 外 周 血 细 胞 高 分 辨 染 色 体 显 带 技 术 外 周 血 用 含 25% 小 牛 血 清 的 RPMI1640 培 养 基 按 常 规 培 养 72 小 时, 加 胸 腺 嘧 啶 核 苷 0.3 mg/ml,37 培 养 17 小 时, 用 RPMI1640 液 洗 脱 2 次, 以 除 去 过 量 的 胸 腺 嘧 啶, 加 入 含 25% 小 牛 血 清 的 RPMI1640 培 养 基 5ml, 并 加 入 BrdU 12μg/ml, 再 置 37 培 养 5 小 时 后, 然 后 加 放 线 菌 素 D 6μg/ml60 分 钟, 最 后, 加 秋 水 仙 胺 0.4μg/ml,10 分 钟 后 作 细 胞 学 处 理 将 细 胞 液 移 入 10ml 离 心 管 中, 以 3000 转 / 分 离 心 10 分 钟, 除 去 上 清 液, 加 入 已 预 热 37 的 0.4% 氯 化 钾 与 0.4% 柠 檬 酸 钠 1:1 的 混 合 液 8ml, 置 37 水 浴 ( 或 温 箱 ) 中 15 分 钟 后, 在 离 心 前 向 低 渗 细 胞 液 中 加 3:1 的 甲 醇 冰 醋 酸 固 定 剂 1ml, 轻 轻 混 匀 后, 以 3000 转 / 分 离 心 10 分 钟, 除 去 上 清 液, 加 入 固 定 剂 8ml,30 分 钟 以 后 再 换 固 定 液 ( 至 少 要 更 换 2 次 固 定 液 ), 以 后 每 次 均 以 3000 转 / 分 离 心 10 分 钟 一 般 当 天 制 片, 滴 片 前 吸 尽 上 层 固 定 剂, 加 入 新 固 定 剂 8-10 滴 用 吸 管 轻 轻 将 细 胞 团 打 散 成 细 胞 悬 液 滴 在 预 先 用 冰 水 冷 却 的 载 片 上, 采 用 50-60cm 高 滴 片 方 法, 每 片 滴 1-2 滴, 立 即 将 玻 片 在 酒 精 灯 上 过 火 焰 一 次, 不 让 其 燃 烧, 然 后, 置 75 左 右 的 载 箱 中 烘 烤 2-3 小 时, 待 自 然 冷 却 至 37 后, 用 已 在 37 预 热 的 生 理 盐 水 配 成 的 0.05% 新 疆 产 胰 酶 溶 液 (PH7.4±) 显 带 处 理 1-3 分 钟, 吉 姆 萨 染 色 15 分 钟 在 光 学 显 微 镜 下 观 察, 即 可 见 细 微 的 高 分 辨 G 带 ( 图 3-16) 羊 水 细 胞 高 分 辨 染 色 体 显 带 技 术 取 妊 娠 周 的 羊 水, 注 入 10ml 的 离 心 管, 以 1000 转 / 分 离 心 10 分 钟, 在 无 菌 条 件 下 弃 去 上 清 液, 留 取 0.5-1ml, 用 用 吸 管 轻 轻 将 细 胞 团 打 散 成 细 胞 悬 液, 移 入 25ml 方 形 培 养 瓶 中, 加 入 PH6.8 的 F10 3ml 和 小 牛 血 清 1ml, 置 37 恒 温 箱 中 静 置 培 养 5-6 天, 则 呈 成 纤 维 样 或 上 皮 样 细 胞 生 长, 以 后 每 天 或 隔 天 观 察 一 次 一 般 培 养 8-14 天, 细 胞 进 入 旺 盛

22 生 长 期 当 每 瓶 中 有 4-6 个 克 隆 或 更 多, 每 个 克 隆 的 细 胞 密 度 适 宜, 即 将 进 入 而 尚 未 形 成 致 密 单 层 时 换 液 一 次, 其 方 法 是 留 原 培 养 液 1ml, 加 入 新 的 F10 2ml 和 小 牛 血 清 1ml, 继 续 培 养 1-3 天, 在 放 大 倍 的 显 微 镜 下, 每 个 视 野 可 见 3-5 个 圆 形 细 胞 时, 加 胸 苷, 最 终 浓 度 为 0.3 mg/ml 左 右 阻 断 小 时 后, 用 F10 洗 脱 2 次, 然 后 加 入 PH6.8 的 F10 2.5ml 及 小 牛 血 清 1.5ml, 置 37 培 养 10 小 时 左 右, 当 可 见 很 多 圆 形 的 大 细 胞 时, 加 入 放 线 菌 素 D(actinomycin D,AMD), 浓 度 为 0.2μg/ml; 或 溴 乙 锭 (ethidium bromide,eb) 浓 度 为 10μg/ml, 处 理 1 小 时, 收 获 前 30 分 钟 加 秋 水 仙 素 浓 度 为 μg/ml 用 竹 制 括 剥 器 括 脱 贴 壁 细 胞, 并 用 弯 头 吸 管 吹 打 瓶 壁 数 次, 将 细 胞 悬 液 移 入 10ml 离 心 管, 以 转 / 分 离 心 10 分 钟, 弃 上 清 液, 加 0.4% 氯 化 钾 与 0.4% 柠 檬 酸 三 钠 的 1:1 混 合 液 3ml, 并 用 吸 管 打 散 细 胞, 置 37 水 浴 4-6 分 钟, 然 后 加 入 新 配 的 3:1 甲 醇 冰 醋 酸 混 合 液 0.5ml 预 固 定, 再 以 2500 转 / 分 离 心 8 分 钟, 弃 上 清 液, 用 新 配 的 上 述 固 定 剂 再 固 定 2 次, 每 次 30 分 钟 以 上 冰 水 滴 片 后, 即 过 酒 精 灯 火 焰 上 方 2-3 次, 切 勿 使 固 定 剂 燃 烧 然 后 置 75 烤 片 2-3 小 时, 待 自 然 冷 却 至 37 左 右, 即 行 显 带 用 0.25%Difco 胰 酶 溶 液 (ph7.4 左 右 ) 消 化 2-3 分 钟, 吉 姆 萨 染 色 10 分 钟 在 光 镜 下 观 察, 即 可 见 细 微 的 高 分 辨 G 带 ( 图 3-17) 绒 毛 细 胞 高 分 辨 染 色 体 显 带 技 术 取 妊 娠 天 的 绒 毛 约 10mg(2-3) 小 枝, 用 含 双 抗 的 预 热 至 37 的 RPMI 1640 或 F10( 青 链 霉 素 的 最 终 浓 度 各 200 单 位 /ml) 重 洗 2-3 次 放 入 培 养 瓶 中, 加 入 RPMI1640 或 F10(ph7.2), 小 牛 血 清 2ML,thymidine 最 终 浓 度 0.3mg/Ml, 培 养 17 小 时, 用 RPMI1640 或 F10 洗 脱 后 放 入 37 温 箱 培 养 8 小 时, 加 入 AMD( 最 终 浓 度 0.2µg/ml) 培 养 1 小 时, 加 入 秋 水 仙 素 最 终 浓 度 ( 最 终 浓 度 0.2µ/ml),30 分 钟 后, 按 绒 毛 细 胞 染 色 体 制 作 法 处 理 第 五 节 染 色 体 脆 性 位 点 检 测 技 术 外 周 血 细 胞 脆 性 位 点 检 测 技 术 按 其 诱 导 方 式 不 同 可 以 分 成 三 种 : 的 用 缺 乏 叶 酸 和 或 胸 苷 的 培 养 系 统 诱 导 方 法 取 TC199( 日 本 Nissui 产 品 ) 或 MEM-FA( 去 叶 酸 的 培 养 基 ) 和 胸 腺 嘧 啶 的 培 养 基 ) 培 养 液 95ml 加 入 最 终 浓 度 为 3 0mmol/ml 的 PHA, 用 8%NaHCO 3 调 至 Ph7.5, 最 后 加 入 5% 小 牛 血 清, 分 装 成 5ml 备 用, 将 外 周 血 0.5ml, 接 种 在 该 培 养 基 中,37 培 养 92 小 时, 按 常 规 收 获 制 片, 胰 酶 消 化 G 显 带 处 理 在 光 镜 下 观 察 ( 图 3-18), 可 见 fra(x)(q27). 用 二 氢 叶 酸 还 原 酶 抑 制 剂 诱 导 的 方 法 用 或 上 述 培 养 系 统 培 养 淋 巴 细 胞, 在 收 获 前 加 入 最 终 浓 度 为, 只 收 获 前 用 或 洗 2 次, 继 续 培 养 常 规 收 获 制 片, 显 带 处 理 用 胸 苷 合 成 酶 抑 制 剂 诱 导 的 方 法 外 周 血 接 种 于 加 有 小 牛 血 清 的 培 养 基 中 继 续 培 养 小 时 再 加 入 咖 啡 因, 静 小 时 后 按 常 规 收 获 制 片, 显 带 处 理 同 时 显 示 脆 性 和 迟 复 制 性 染 色 体 的 方 法 去 女 性 外 周 血 接 种 于 含 小 牛 血 清 的 培 养 基 中, 培 养 72 小 时 后 加 入 继 续 培 养 17 小 时 与 收 获 前 加 入 咖 啡 因 常 规 收 获 制 片, 显 带 处 理 在 光 镜 下 观 察, 可 见 和

23 皮 肤 成 纤 维 细 胞 脆 性 位 点 检 测 技 术 按 常 规 将 成 纤 维 细 胞 培 养 在 含 16% 小 牛 血 清 的 RPMI1640 批 ph7.2, 培 养 基 中, 传 代 24 小 时 后 加 入 最 终 浓 度 为 0.8 或 0.4µmol/lFrdU 继 续 培 养 17 小 时 后, 同 时 加 入 最 终 浓 度 为 2mmol/l 的 咖 啡 因 和 0.2µg/ml 秋 水 仙 素, 再 经 5-6 小 时 后 常 规 收 获 制 片,G 显 带 处 理 羊 水 细 胞 脆 性 位 点 检 测 技 术 用 含 25 的 小 牛 血 清 的 TC199 培 养 羊 水 细 胞 ph6.8, 至 细 胞 生 长 旺 盛 时, 用 TC199 更 换 培 养 液, 加 入 16% 小 牛 血 清, 与 收 获 前 24 小 时 加 入 最 终 浓 度 为 0.8 或 0.4µmol/LFrdU, 继 续 培 养 17 小 时 后, 同 时 加 入 最 终 浓 度 为 2mmol/L 咖 啡 因 和 0.2µg/ml 秋 水 仙 素, 经 6 小 时 后 常 规 收 获 制 片, 显 带 处 理 第 六 节 显 带 染 色 体 原 位 杂 交 技 术 取 外 周 血 培 养 72 小 时 ; 加 最 终 浓 度 为 0.2µg/ml 的 BrdU, 继 续 培 养 17 小 时 ; 用 1640 培 养 液 洗 脱 2 次, 以 除 去 BrdU; 重 新 接 种 到 含 1640 培 养 液 4ml 肖 牛 血 清 1ml 的 培 养 液 中, 同 时 加 入 最 终 浓 度 为 /ml 的 Hoechst33258 和 最 终 浓 度 为 5µg/ml 的 胸 腺 嘧 啶 核 苷 继 续 培 养 5 小 时 10 分 钟 ; 再 加 入 最 终 浓 度 为 0.4µg/ml 的 秋 水 仙 素 15 分 钟 后 行 细 胞 学 处 理 与 制 片, 置 室 温 保 存 1 个 月 左 右 在 每 片 染 色 体 标 本 上, 加 上 浓 度 为 100µg/ml 的 核 糖 核 酸 酶 液 200µl 加 盖 玻 片, 放 入 装 有 滤 纸 用 2SSC 溶 液 湿 润 的 平 皿 中, 在 37 孵 育 一 小 时 ; 去 盖 玻 片, 在 室 温 下 用 2 SSC 溶 液 漂 洗 4 次, 每 次 2 分 钟 ; 经 70% 80% 90% 100% 的 乙 醇 中 各 2 分 钟 脱 水, 空 气 干 燥, 将 标 本 放 入 已 预 热 到 70 的 70% 甲 酰 胺 中 变 性 2 分 钟, 立 即 转 移 到 -20 的 70% 80% 90% 100% 的 乙 醇 中 各 2 分 钟, 空 气 干 燥 ; 将 探 针 放 到 10 0 水 域 中 变 性 10 分 钟, 立 即 放 到 -20 水 域 中, 然 后 加 入 1 份 50% 的 硫 酸 葡 萄 糖 和 4 份 杂 交 混 合 液 (1.25 倍 杂 交 混 合 液 的 制 备 : 双 蒸 水 0.312ml,Ph7.2 甲 酰 胺 6.35ml,1mol/L 的 Hepes0.625ml,100 Denhardt 缓 冲 液 0.125ml,20 SSC1.875ml,10mg/ml 变 性 鲑 鱼 精 DNA0.525ml, 酵 母 RNA0.188ml 混 匀, 制 成 探 针 杂 交 液 ; 每 玻 片 滴 加 100µl 探 针 杂 交 液, 加 盖 片 放 入 装 有 滤 纸 ( 用 2SSC 湿 润 ) 的 平 皿 中,37 孵 育 16 小 时 ; 去 盖 片, 在 41 水 域 中 用 50% 甲 酰 胺 漂 洗 5 次, 每 次 2 分 钟 ; 用 41 的 1 SSC 漂 洗 3 次, 每 次 3 分 钟 ; 过 70% 80% 90% 100% 的 乙 醇 各 2 分 钟, 空 气 干 燥 ; 在 暗 室 中 将 玻 片 标 本 一 次 性 侵 入 用 蒸 馏 水 等 量 稀 释 的 加 热 至 45 度 的 核 乳 胶 溶 液 中, 立 即 取 出, 用 风 扇 吹 12 小 时 ; 将 吹 干 后 的 玻 片 标 本 转 至 暗 盒 中, 在 4 度 下 暴 光 20 天 左 右 ; 用 Kodak D-19 显 影 液 显 影 4 分 钟,F-5 坚 膜 定 影 液 定 影 10 分 钟, 吹 干 ; 将 玻 片 标 本 放 入 装 有 滤 纸 ( 用 2 SSC 湿 润 ) 的 平 皿 中, 用 长 度 (365A) 紫 外 灯 贴 近 玻 片 标 本 照 射 1 小 时 : 自 来 水 漂 洗, 空 气 干 燥 ; 投 入 3: 1 稀 释 的 ph6.8 磷 酸 盐 缓 冲 液 配 制 的 瑞 士 染 液 中 染 色 15 分 钟, 蒸 馏 水 漂 洗, 空 气 干 燥 ; 在 光 学 显 微 镜 下 观 察, 可 见 黑 色 的 杂 交 银 粒

24 第 四 章 染 色 体 的 命 名 人 类 细 胞 遗 传 学 命 名 的 国 际 体 制 (1985)[An Internatianal Systerm for Hunan Cytogenetic Nomenclature(1985),ISCN(1985)] 是 一 个 包 括 1960 年 1963 年 1966 年 1971 年 1978 年 1981 年 及 1985 年 的 7 次 人 类 细 胞 遗 传 学 国 际 命 名 会 议 主 要 决 议 的 文 本, 是 人 类 细 胞 遗 传 学 的 国 际 法 规 为 了 简 便 的 记 述 人 类 染 色 体 及 畸 变, 提 出 了 一 个 统 一 的 命 名 符 号 和 编 写 术 语 体 系 ( 表 4-1) 表 4-1 符 号 和 缩 写 术 语 表 ( 根 据 需 要 这 些 术 语 可 配 合 使 用 ) AI 第 1 次 成 熟 分 裂 后 期 dir 正 位 AII 第 2 次 成 熟 分 裂 后 期 dis 远 侧 端 ace 无 着 丝 粒 断 片 dit 核 网 期 从 到 dmin 双 微 小 点 * 附 加 说 明 的 标 志 dup 重 复 b 断 裂 e 互 换 cen 着 丝 粒 end 内 复 制 : 断 裂 f 断 片 chi 异 源 嵌 合 体 (chimera) = 总 数 为 :: 断 裂 与 重 接 fem 女 性 cs 染 色 体 fis 开 裂 ( 在 着 丝 粒 处 ) ct 染 色 单 体 fra 脆 性 部 位 cx 复 杂 g 裂 隙 del 缺 失 h 副 缢 痕 der 衍 生 染 色 体 h 等 壁 染 色 体 dia 浓 缩 期 ins 插 入 dic 双 着 丝 粒 inv 倒 位 dip 双 线 期 lep 细 线 期 MI 第 1 次 成 熟 分 裂 中 期 r 还 状 染 色 体 MII 第 2 次 成 熟 分 裂 中 期 rcp 相 互 易 位 Mal 男 性 rea 重 排 Mar 标 记 染 色 体 rec 重 组 染 色 体 Mat 来 自 母 亲 rob 罗 伯 逊 易 位 Med 中 央 s 随 体 Min 微 小 点 ace 姐 妹 染 色 单 体 互 换 - 丢 失 sdl 旁 系, 亚 系 mn 众 数 ; 在 涉 及 与 个 染 色 体 的 结 续 表 mos 嵌 合 体 构 重 排 中, 用 来 分 开 oom 卵 原 细 胞 中 期 各 有 关 染 色 体 p 染 色 体 短 臂 sl 干 系 Pi 第 1 次 成 熟 分 裂 早 期 / 在 描 述 嵌 合 体 或 异 源 嵌 合 体 Pac 粗 线 期 时, 使 细 胞 系 分 开 ( ) 其 内 为 结 构 起 了 变 化 的 染 色 spm 精 原 细 胞 中 期

25 体 t 易 位 pat 来 自 父 亲 tan 串 联 易 位 pcc 成 熟 前 的 染 色 体 浓 缩 ter 染 色 体 的 端 部 ph 费 城 染 色 体 tr 三 射 体 + 多 余 tri 三 着 丝 粒 体 prx 近 侧 端 (=) 用 于 区 别 复 杂 易 位 中 的 psu 假 同 源 染 色 体 pvz 粉 碎 var 染 色 体 的 可 变 区 q 染 色 体 长 臂 xma 交 叉 (ta) qr 四 射 体 zyg 偶 线 期? 第 一 节 非 显 带 染 色 体 的 命 名 一 个 典 型 的 中 期 染 色 体 有 两 条 姐 妹 染 色 单 体 组 成, 两 条 单 体 借 着 丝 粒 ( 主 缢 痕 ) 相 联 系, 着 丝 粒 将 染 色 体 分 成 p 和 q, 根 据 着 丝 粒 在 染 色 体 上 所 处 的 位 置 不 同 分 为 中 着 丝 粒 亚 中 着 丝 粒 和 进 端 着 丝 粒 染 色 体 人 类 号 染 色 体 q 的 近 着 丝 粒 处 另 有 一 个 缢 缩 区 ---- 次 缢 痕 在 近 端 着 丝 粒 染 色 体 上 常 常 借 一 纤 细 的 染 色 质 丝 连 上 一 粒 状 结 构 ---- 随 体, 随 体 在 间 期 核 内 形 成 核 仁 是 核 糖 体 DNA 所 在 处, 并 产 生 日 rrna. 根 据 大 小 递 减 的 次 序 和 着 丝 粒 的 位 置, 把 一 个 细 胞 的 46 条 染 色 体 分 为 A B C D E F G7 组 共 24 种 类 型 A 组 包 括 1-3 号 染 色 体, 为 大 的 中 着 粒 染 色 体 根 据 大 小 和 着 丝 粒 的 位 置 彼 此 易 于 区 别 B 组 包 括 4 5 号 染 色 体, 为 大 的 亚 中 着 丝 粒, 彼 此 不 易 区 分 C 组 包 括 6-12 号 和 X 染 色 体, 为 中 等 大 小 的 亚 中 着 丝 粒 染 色 体,X 染 色 体 类 似 于 7 号 染 色 体 D 组 含 3-15 号 染 色 体, 为 中 等 大 小 的 带 有 随 体 的 近 端 着 丝 粒 染 色 体 E 组 包 括 号 染 色 体, 为 较 短 的 中 着 丝 粒 (16 号 ) 和 亚 中 着 丝 粒 染 色 体 (17 号 18 号 ) F 组 包 括 号 染 色 体, 为 短 的 中 着 丝 粒 染 色 体 G 组 包 括 和 Y 染 色 体,21 和 22 为 短 的 带 随 体 的 近 端 着 丝 粒 染 色 体,Y 染 色 体 无 随 体 在 间 期 细 胞 核 中, 由 于 女 性 的 两 条 X 染 色 体 一 条 基 本 处 于 失 活 状 态 而 形 成 一 种 特 殊 的 深 染 的 块 质 结 构, 故 称 为 X 染 色 质 ( 又 称 X 小 体 性 染 色 质 Barr 小 体 ); 男 性 Y 染 色 体 q 近 端 的 重 复 DNA 序 列 具 有 强 烈 的 荧 光 着 色, 故 称 为 Y 染 色 质 ( 又 称 Y 小 体 ) 在 记 述 一 个 核 型 时, 记 载 的 第 1 项 是 染 色 体 总 数 ( 包 括 性 染 色 体 ), 然 后 是 一 个 逗 号, 后 面 是 性 染 色 体 组 成 正 常 女 性 的 核 型 是 46,XX; 正 常 男 性 的 核 型 是 46,XY 下 面 是 一 些 异 常 核 型 的 记 述 举 例 : 45,X 45 个 染 色 体, 一 个 X 染 色 体 47,XXY 47 个 染 色 体, 性 染 色 体 为 XXY 46,XY,+18, 个 染 色 体, 性 染 色 体 XY, 多 一 个 18 号 染 色 体, 少 一 个 21 号 染 色 体

26 69,XXY, 具 69 个 染 色 体 的 三 倍 体, 其 性 染 色 体 为 XXY End 46,XX 一 个 内 复 制 的 细 胞 ( 图 4-1), 具 46 个 染 色 体, 性 染 色 体 为 XX Mos45,X/46,XY 来 自 同 合 子 的 具 有 两 个 细 胞 系 的 染 色 体 嵌 合 体, 一 个 为 45,X, 另 一 个 为 46,XY Chi 46,XX/46,XY 来 自 不 同 合 子 的 具 有 两 个 细 胞 系 的 异 源 嵌 合 体, 一 个 为 46,XX, 另 一 个 为 46,XY 第 二 节 显 带 染 色 体 的 命 名 用 喹 丫 因 (quinacrine) 等 对 染 色 体 标 本 或 采 用 某 些 特 殊 的 预 处 理 后 用 吉 姆 萨 等 染 料 染 色, 使 染 色 体 的 不 同 区 段 显 出 明 暗 或 砷 铅 不 同 以 及 宽 窄 相 间 的 带 纹 的 染 色 体, 谓 显 带 染 色 体 根 据 不 同 显 带 方 法 所 现 带 纹 的 特 点, 研 究 者 将 用 芥 子 喹 丫 因 或 盐 酸 喹 丫 因 等 为 染 料, 显 示 的 荧 光 带 称 为 Q 带, 其 方 法 称 为 Q 显 带 法 ; 用 吉 姆 萨 染 料 显 示 的 带 称 为 G 带, 其 方 法 称 为 G 显 带 法 ; 同 样 用 吉 姆 萨 或 其 他 荧 光 染 料, 但 在 其 中 加 上 不 同 的 预 处 理 而 获 得 的 与 Q 带 或 G 带 着 色 强 度 正 好 相 反 的 带 称 为 R 带, 其 方 法 称 为 反 式 G 显 带 法 (R 显 带 法 ); 专 一 性 的 显 示 结 构 性 异 染 色 质 的 方 法 称 为 C 显 带 法, 其 带 称 为 C 带 ; 专 业 地 显 示 端 粒 的 方 法 称 为 T 显 带 法, 其 带 称 为 T 带 按 照 国 家 命 名 体 制, 染 色 深 者 ( 或 亮 者 ) 称 深 带 ( 亮 带 ), 染 色 浅 者 ( 或 暗 者 ) 称 浅 带 ( 暗 带 ), 每 一 染 色 体 是 由 一 系 列 连 续 的 深 浅 ( 明 暗 ) 宽 窄 不 同 的 带 所 组 成 的, 没 有 非 带 区 为 了 对 每 一 条 带 命 名, 以 中 期 染 色 体 以 着 丝 粒 末 端 和 两 臂 上 某 些 显 著 的 带 作 为 界 标, 划 分 为 两 臂 和 两 臂 上 的 若 干 区 首 先, 着 丝 粒 把 染 色 体 分 为 短 臂 (p) 和 长 臂 (q), 然 后 根 据 某 一 臂 上 较 显 著 的 带, 把 该 臂 划 分 为 若 干 区, 并 从 邻 近 着 丝 粒 的 带 起, 到 臂 端 为 止, 依 次 编 为 该 区 2 号 3 号 4 号 带 等 按 此 规 定, 在 记 述 某 号 染 色 体 的 每 一 个 带 时, 应 包 括 4 项, 即 染 色 体 号 臂 号 区 号 和 带 号 例 如 1 染 色 体 的 短 臂 3 区 的 6 带, 则 记 述 为 1p36 为 了 精 确 记 述 在 某 一 带 内 的 断 点 的 位 置, 又 可 将 某 一 带 划 分 为 10 等 分, 即 00 到 09, 如 某 一 断 裂 发 生 在 1p36 带 的 5/10 处, 则 以 1p3604 表 示 下 面 是 一 些 异 常 核 型 的 记 述 举 例, 先 列 出 简 式 体 系 命 名 法, 其 次 列 出 繁 式 体 系, 然 后, 再 对 后 者 作 一 一 简 要 说 明 : 46,XY,t(2;5)(q21;q31) 46,XY,t(2;5)(2pter 2q21::5q31 5qter;5pter 5q31::2q21 2qter) 断 裂 和 重 接 分 别 发 生 在 第 2 和 第 5 染 色 体 长 臂 的 2q21 和 5q31 带 上 这 些 带 的 远 侧 片 段 在 这 两 个 染 色 体 之 间 发 生 了 易 位 首 先 写 出 染 色 体 号 数 最 小 的 衍 生 染 色 体 ( 即 第 2 染 色 体 ) 46,XY,t(2;5)(p21;q31) 46, XY,t(2;5)(2qter 2p12::5q31 5qter;5pter 5q31::2p12 2pter) 断 裂 和 重 接 分 别 发 生 也 第 2 染 色 体 短 臂 2p12 带 和 第 5 号 染 色 体 长 臂 的 5q31 带 上 这 些 带 的 远 侧 片 段 在 两 个 染 色 体 之 间 发 生 了 易 位 注 意, 带 有 原 来 的 第 2 染 色 体 的 着 丝 粒 的 那 个 医 生 染 色 体 的 短 臂 没 有 末 端 片 段, 因 此 其 表 示 应 从 染 色 体 号 数 最 小 的 长 臂 端 部 开 始, 即 从 2qter 开 始 46,XX,del(1)(q2104 q3109) 46,XX,del(1)(pte rq2104::q3109 qter) 双 冒 号 (::) 表 示 在 第 1 号 染 色 体 长 臂 的 2 区 1 带 的 1/2 处 和 3 区 1 带 的 远 侧 端 发 生 了 断 裂 和 重 接 处 于 这 些 之 间 的 片 段 缺 少 了 46,XX,t(2;5;7)(p21;q23;q22) 46,XX,t(2;5;7)(2qter 2p21::7q22 7qter;5pter 5q23::2p21 2pter;7pter 7q22::5q23 5qter)

27 断 裂 和 重 接 分 别 发 生 于 第 2 染 色 体 短 臂 的 2p21 带, 以 及 第 5 和 第 7 染 色 体 长 臂 的 5q23 和 7q22 带 上 第 2 染 色 体 远 侧 2q21 带 的 片 段 易 位 至 第 5 染 色 体 的 5q23 带 上, 而 第 5 染 色 体 远 离 5q23 带 的 片 段 易 位 至 第 7 染 色 体 的 7q22 带 上 第 7 染 色 体 远 离 7q22 带 的 片 段 易 位 至 第 2 染 色 体 的 2p21 带 上 注 意, 染 色 体 号 数 最 小 的 那 个 染 色 体 写 在 前 面, 其 次 是 写 从 第 1 个 染 色 体 接 受 1 个 片 段 的 那 个 染 色 体, 最 后 写 为 第 1 个 染 色 体 提 供 片 段 的 那 个 染 色 体 45,XX,ter rea(12;14)(p13;p13) 45,XX,ter rea(12;14)(12qter cen 12p13::14p13 14qter) 这 种 细 胞 有 45 个 染 色 体, 含 有 一 个 由 12 染 色 体 短 臂 的 末 端 带 1 区 3 带 和 一 个 由 第 14 染 色 体 短 臂 的 末 端 带 1 区 3 带 相 接 而 形 成 的 末 端 重 排 的 染 色 体 缩 写 词 ter rea 表 示 异 常 的 染 色 体 是 一 个 只 具 有 一 个 活 性 着 丝 粒 的 末 端 重 排 染 色 体, 而 不 是 一 般 的 双 着 丝 粒 染 色 体 先 提 到 的 那 个 染 色 体, 也 即 第 12 染 色 体, 其 着 丝 粒 具 有 活 性 在 繁 式 表 达 中, 那 个 有 活 性 的 着 丝 粒 用 cen 表 示 47,XX,+psudic(15)t(15; 13)(q12;q12) 47,XX, +psudic(15)t(15; 13)(15pter cen 15q12:13q12 13pter) 这 种 细 胞 有 47 个 染 色 体, 含 一 个 额 外 的 假 双 着 丝 粒 染 色 体, 它 来 自 第 15 和 第 13 染 色 体 之 间 的 易 位 由 于 有 活 性 的 着 丝 粒 属 于 第 15 号 染 色 体, 因 此, 应 先 写 15 号 染 色 体 第 三 节 各 号 染 色 体 的 带 型 特 征 在 描 述 每 一 染 色 体 上 的 带 时, 我 们 使 用 臂 的 近 侧 段 中 段 远 侧 段 等 名 称 所 谓 远 中 近 系 指 距 离 着 丝 粒 的 远 近 而 言 为 了 避 免 与 深 带 和 浅 带 相 混 淆, 我 们 用 浓 淡 二 字 来 表 示 深 带 染 色 的 程 度 各 号 染 色 体 的 带 型 特 征 如 下 1 号 染 色 体 着 丝 粒 和 次 缢 痕 染 色 深 短 臂 近 侧 段 和 中 段 各 有 一 条 深 带, 其 中 段 深 带 稍 宽 在 处 理 较 好 的 标 本 上, 远 侧 段 可 显 出 2 3 条 淡 染 的 深 带 此 臂 分 为 三 个 区, 近 侧 的 深 带 为 2 区 1 号 带, 中 段 深 带 为 3 区 1 号 带 长 臂 次 缢 痕 紧 贴 着 丝 粒, 染 色 浓 其 远 侧 为 一 宽 的 浅 带, 中 段 和 远 侧 段 各 有 两 条 深 带, 以 中 段 第 2 深 带 染 色 较 浓, 中 段 两 条 深 带 稍 靠 近 此 臂 分 为 4 个 区, 次 缢 痕 远 侧 的 浅 带 为 2 区 1 号 带, 中 段 第 2 深 带 为 3 区 1 号 带, 远 侧 段 第 3 深 带 为 4 区 1 号 带 2 号 染 色 体 短 臂 可 见 4 条 深 带, 中 段 的 两 条 深 带 稍 靠 近 此 臂 分 为 2 个 区, 中 段 第 2 3 深 带 之 间 的 浅 带 为 2 区 1 号 带 长 臂 可 见 6 7 条 深 带, 此 臂 分 为 3 个 区, 第 2 和 第 3 深 带 之 间 的 浅 带 2 区 1 号 带, 第 4 和 第 5 深 带 之 间 的 浅 带 为 3 区 1 号 带 3 号 染 色 体 着 丝 粒 染 色 浓 在 短 臂 和 长 臂 的 中 段 各 有 一 条 明 显 而 宽 阔 的 浅 带, 是 该 染 色 体 的 特 征 短 臂 一 般 在 近 侧 段 可 见 两 条 深 带, 远 侧 段 可 见 3 条 深 带, 其 中 远 侧 近 端 部 的 一 条 较 窄, 且 着 色 较 淡, 这 是 区 别 3 号 染 色 体 短 臂 的 显 著 特 征 此 臂 分 为 2 个 区, 中 段 浅 带 为 2 区 1 号 带 长 臂 一 般 在 近 侧 段 和 远 侧 段 各 有 一 条 较 宽 的 深 带, 在 处 理 较 好 的 标 本 上, 远 侧 段 的 深 带 可 分 为 3 条 深 带, 此 臂 分 为 两 个 区, 中 段 浅 带 为 2 区 1 号 带 4 号 染 色 体 短 臂 可 见 一 条 深 带, 短 臂 只 有 一 个 区 长 臂 可 见 均 匀 分 布 的 4 条 深 带, 在 处 理 较 好 的 标 本 上, 第 2 3 深 带 之 间 还 可 显 出 一

28 条 较 窄 的 深 带 此 臂 分 为 3 区, 近 侧 段 第 1 2 深 带 之 间 的 浅 带 为 2 区 1 号 带 远 侧 段 第 3 4 深 带 之 间 的 浅 带 为 3 区 1 号 带 5 号 染 色 体 短 臂 可 见 1 2 条 深 带, 其 远 侧 的 深 带 宽 而 且 色 浓 此 臂 仅 有 1 个 区 长 臂 近 侧 段 有 一 条 深 带, 染 色 较 淡 ; 中 段 可 见 3 条 深 带, 染 色 较 浓 ; 远 侧 段 可 见 1 2 条 深 带, 近 末 端 的 一 条 着 色 较 浓 此 臂 分 为 3 区, 中 段 第 2 深 带 为 2 区 1 号 带 ; 之 间 的 浅 带 为 2 区 1 号 带 中 段 第 3 深 带 与 远 侧 段 第 1 深 带 之 间 的 宽 阔 的 浅 带 为 3 区 1 号 带 6 号 染 色 体 着 丝 粒 染 色 浓 短 臂 中 段 有 一 条 明 显 而 宽 阔 的 浅 带, 近 侧 段 和 远 侧 段 各 有 一 条 深 带, 近 侧 段 的 深 带 紧 贴 着 丝 粒 在 处 理 较 好 的 标 本 上, 远 侧 段 的 深 带 可 分 为 两 条 深 带, 此 臂 分 为 2 个 区, 中 段 的 明 显 而 宽 阔 的 浅 带 为 2 区 1 号 带 长 臂 可 见 5 条 深 带, 近 侧 的 一 条 紧 贴 着 丝 粒 远 侧 段 末 端 的 一 条 深 带 窄 而 且 着 色 较 淡 此 臂 分 为 2 个 区, 第 3 深 带 之 间 的 浅 带 为 2 区 1 号 带 7 号 染 色 体 着 丝 粒 染 色 浓 短 臂 有 3 条 深 带, 中 间 的 一 条 深 带 窄 而 且 着 色 极 淡, 有 时 不 明 显, 远 侧 段 末 端 的 深 带 着 色 浓 而 稍 宽, 宛 如 瓶 盖, 这 常 常 是 辩 别 7 号 的 明 显 特 征 此 臂 分 为 2 个 区, 远 侧 深 带 为 2 区 1 号 带 长 臂 有 3 条 明 显 的 深 带, 远 侧 段 近 末 端 的 一 条 深 带 着 色 较 淡, 第 2 和 第 3 深 带 稍 接 近 此 臂 分 为 3 个 区, 近 侧 第 1 深 带 为 2 区 1 号 带, 中 段 的 第 2 深 带 为 3 区 1 号 带 8 号 染 色 体 短 臂 有 两 条 深 带, 其 间 有 一 条 较 明 显 的 浅 带, 这 是 与 10 号 染 色 体 相 区 别 的 主 要 特 征 此 臂 分 为 2 个 区, 中 段 浅 带 为 2 区 1 号 带 长 臂 近 侧 段 可 见 2 3 条 分 界 不 明 显 的 深 带 远 侧 段 有 一 明 显 而 恒 定 的 深 带 此 臂 分 为 2 区, 中 段 深 带 为 2 区 1 号 带 9 号 染 色 体 着 丝 粒 染 色 浓 短 臂 远 侧 段 可 见 两 条 深 带, 在 有 的 标 本 上 融 合 成 一 条 深 带 此 臂 分 为 2 个 区, 近 侧 的 第 一 深 带 为 2 区 1 号 带 长 臂 可 见 两 条 明 显 的 深 带, 次 缢 痕 一 般 不 着 色, 在 有 些 标 本 上 呈 现 特 有 的 狭 长 的 颈 部 区 此 臂 分 为 3 个 区, 近 中 段 的 一 深 带 为 2 区 1 号 带, 远 侧 段 的 一 深 带 为 3 区 1 号 带 10 号 染 色 体 着 丝 粒 染 色 浓 短 臂 近 中 段 有 一 条 深 带 此 臂 只 有 一 个 区 长 臂 可 见 两 条 明 显 的 3 条 深 带, 近 侧 的 一 条 着 色 最 浓 该 长 臂 上 的 这 3 条 明 显 的 深 带 是 与 8 号 染 色 体 相 区 别 的 一 个 主 要 特 征 此 臂 分 为 两 个 区, 近 侧 段 的 第 一 深 带 为 2 区 1 号 带 11 号 染 色 体 着 丝 粒 染 色 浓 短 臂 近 中 段 可 见 一 条 宽 的 深 带, 在 处 理 较 好 的 标 本 上, 这 条 深 带 可 分 为 两 条 较 窄 的 深 带, 此 臂 只 有 一 个 区 长 臂 近 侧 有 一 条 深 带, 紧 贴 着 丝 粒, 近 中 段 可 见 一 条 明 显 的 较 宽 的 深 带, 在 这 条 深 带 与 近 侧 深 带 之 间 有 一 条 宽 阔 的 浅 带 在 处 理 较 好 的 标 本 上, 近 中 段 的 这 条 较 宽 的 深 带 可 分 为 两 条 较 窄 的 深 带, 两 深 带 之 间 有 一 条 很 窄 的 浅 带, 后 者 虽 常 不 明 显, 但 却 是 分 区 上 的 一 个 界 标 在 有 些 标 本 近 末 端 处 尚 可 见 一 条 窄 的 淡 色 的 深 带 此 臂 分 为 2 个 区, 界 标 即 2 区 1 号 带 为 上 述 近 中 段 两 深 带 之 间 的 那 条 很 窄 的 浅 带 12 号 染 色 体 着 丝 粒 染 色 浓 短 臂 中 段 可 见 一 条 深 带 此 臂 只 有 一 个 区 长 臂 近 侧 有 一 条 深 带 紧 贴 着 丝 粒 中 段 有 一 条 宽 的 深 带, 在 这 条 深 带 与 近 侧 深 带 之 间

29 有 一 条 明 显 的 浅 带 但 与 11 号 染 色 体 比 较, 这 条 浅 带 较 窄, 这 是 鉴 别 11 号 与 12 号 染 色 体 的 一 个 主 要 特 征 在 处 理 较 好 的 标 本 上, 中 段 这 条 较 宽 的 深 带 可 显 出 3 条 较 窄 的 深 带, 且 正 中 的 一 条 着 色 较 浓 在 有 些 标 本 上, 远 侧 段 还 可 见 1 2 条 窄 的 染 色 较 淡 的 深 带 此 臂 分 为 2 个 区, 中 段 正 中 着 色 较 浓 的 深 带 为 2 区 1 号 带 X 染 色 体 其 长 度 介 于 7 号 和 8 号 染 色 体 之 间 着 丝 粒 有 时 染 色 淡 短 臂 中 段 有 一 条 明 显 的 深 带 宛 如 竹 节 状 在 有 些 标 本 上 其 远 侧 还 可 见 一 条 窄 的 着 色 淡 的 深 带 此 臂 分 为 两 个 区, 中 段 的 深 带 为 2 区 1 号 带 长 臂 可 见 4 条 深 带, 近 侧 一 条 最 明 显 此 臂 分 为 2 个 区, 近 侧 的 这 条 最 明 显 的 深 带 为 2 区 1 号 带 13 号 染 色 体 着 丝 粒 和 短 臂 染 色 浓 长 臂 可 见 4 条 深 带, 第 一 和 第 四 深 带 较 窄 染 色 较 淡 ; 第 2 和 第 3 深 带 较 宽 染 色 较 浓 此 臂 分 为 3 个 区, 第 2 深 带 为 2 区 1 号 带, 第 3 深 带 为 3 区 1 号 带 13 号 染 色 体 着 丝 粒 和 短 臂 染 色 浓 长 臂 近 中 段 和 远 侧 段 各 有 一 条 较 明 显 的 深 带 在 处 理 较 好 的 标 本 上 其 近 侧 可 显 出 一 条 深 带, 其 中 段 可 显 出 一 条 着 色 较 淡 的 深 带 此 臂 分 为 3 个 区, 近 侧 第 二 条 深 带 为 2 区 1 号 带, 远 侧 第 4 深 带 为 3 区 1 号 带 15 号 染 色 体 着 丝 粒 和 短 臂 染 色 浓 长 臂 中 段 有 一 条 明 显 的 深 带, 染 色 较 浓 近 中 段 和 远 侧 段 各 有 一 条 较 明 显 的 深 带 在 有 的 标 本 上 其 近 侧 端 可 见 1 2 条 淡 染 的 深 带, 此 臂 分 为 2 个 区, 中 段 深 带 为 2 区 1 号 带, 16 号 染 色 体 着 丝 粒 和 次 缢 痕 染 色 浓 短 臂 中 段 有 一 条 着 色 较 淡 的 深 带 在 有 的 标 本 上 可 见 2 条 深 带, 此 臂 只 有 一 个 区 长 臂 除 次 缢 痕 外 有 2 条 深 带, 远 侧 段 的 一 条 有 时 不 明 显 此 臂 分 为 2 个 区, 中 段 深 带 为 2 区 1 号 带 17 号 染 色 体 着 丝 粒 染 色 浓 短 臂 中 段 有 一 条 深 带, 此 臂 只 有 一 个 区 长 臂 远 侧 段 可 见 一 条 深 带, 这 条 深 带 与 着 丝 粒 相 连 深 带 之 间 为 一 明 显 而 宽 的 浅 带 此 臂 分 为 2 个 区, 上 述 浅 带 为 2 区 1 号 带 18 号 染 色 体 短 臂 一 般 为 浅 带 此 臂 只 有 一 个 区 长 臂 近 侧 和 远 侧 各 有 一 条 明 显 的 深 带 此 臂 分 为 2 个 区, 两 条 带 之 间 的 浅 带 为 2 区 1 号 带 19 号 染 色 体 着 丝 粒 及 其 周 围 为 深 带, 其 余 均 为 浅 带 在 有 的 标 本 上 其 长 臂 近 中 部 可 显 出 一 条 着 色 极 淡 的 深 带, 短 臂 和 长 臂 均 只 有 一 个 区 20 号 染 色 体 着 丝 粒 染 色 浓 短 臂 中 段 有 一 条 深 带, 此 臂 只 有 一 个 区 长 臂 在 远 侧 段 可 见 1 2 条 染 色 较 淡 的 深 带, 但 有 时 不 明 显 此 臂 只 有 一 个 区 21 号 染 色 体 着 丝 粒 染 色 浓 比 22 号 染 色 体 短, 其 长 臂 近 着 丝 粒 处 有 一 明 显 而 宽 的 深 带, 此 臂 分 为 2 个 区, 其 深 带 为 2 区 1 号 带 22 号 染 色 体 着 丝 粒 染 色 浓 比 21 号 染 色 体 长, 在 长 臂 上 可 见 两 条 深 带, 近 侧 的 一 条 着 色 浓 而 且 紧 贴 着 丝 粒, 呈 点 状, 近 中 段 的 一 条 着 色 淡, 在 有 的 标 本 上 不 显 现 此 臂 只 有 一 个 区 Y 染 色 体 长 度 变 化 较 大, 有 时 整 个 长 臂 被 染 成 深 带, 在 处 理 较 好 的 标 本 上 可 见 2 条 深 带, 此 臂 只 有 一 个 区

30 第 四 节 高 分 辨 染 色 体 的 命 名 随 着 染 色 体 高 分 辨 技 术 的 发 展, 原 来 的 一 个 带 可 以 再 分 为 3 到 5 个 亚 带, 一 个 亚 带 又 可 1,3,4 再 分 为 3 到 5 个 次 亚 带, 这 种 染 色 体 谓 高 分 辨 显 带 染 色 体 ; 在 记 述 其 亚 带 时, 在 原 来 带 名 之 后 加 一 小 点, 接 着 给 每 个 亚 带 由 着 丝 粒 向 外 依 次 编 号 例 如 原 来 的 1p36 带 再 分 成 3 个 亚 带 时, 则 依 次 编 为 1p36.1 1p36.2 和 1p36.3; 而 亚 带 1p36.1 又 分 为 3 个 次 亚 带, 依 次 编 为 1p p361.2 和 1p36.13( 图 4-4) 下 面 是 人 类 高 分 辨 染 色 体 1000 条 带 的 命 名 及 识 别 特 征 带 的 命 名 与 再 分 由 于 高 分 辨 带 (ISCN,1981) 的 命 名 体 制 是 在 巴 黎 会 议 (1971) 和 人 类 细 胞 遗 传 学 命 名 的 国 际 体 制 (ISCN,1978) 基 础 上 的 发 展, 仅 做 了 某 些 修 改, 此 点 清 楚 的 说 明, 掌 握 常 规 染 色 体 和 320 条 带 显 带 染 色 体 的 识 别, 乃 是 一 个 细 胞 遗 传 工 作 者 进 入 高 分 辨 领 域 的 基 础 有 关 从 550 条 带 到 850 条 带 阶 段 各 号 染 色 体 上 的 再 分 化 及 其 命 名 参 考 (ISCN,1981), 此 处 不 再 赘 述 基 于 中 期 染 色 体 的 形 成 中,DNA 分 子 的 非 同 步 的 多 级 螺 旋 化 是 形 成 深 带 的 物 质 基 础, 当 我 们 从 中 期 向 前 期 逆 向 追 溯 染 色 体 不 断 延 长 的 特 征 时, 我 们 可 以 设 想 起 螺 旋 也 是 非 同 步 化 的 这 样, 由 中 期 染 色 体 上 的 一 条 深 带 分 化 出 来 的 深 带 不 然 是 较 深 的, 而 由 浅 带 分 化 出 来 的 深 带 必 然 是 较 浅 的 确 定 单 组 染 色 体 带 纹 的 数 的 标 志 1 号 染 色 体 带 型 的 的 演 变 是 我 们 确 认 一 个 分 裂 期 细 胞 阶 段 的 标 志, 当 p36.2 带 出 现 时, 该 细 胞 即 处 于 550 条 带 阶 段, 当 短 臂 末 端 出 现 p36.32 带 同 时 p36.2 再 分 化 成 p36.21 p36.22 p36.23 带 时, 则 该 细 胞 处 于 850 条 带 阶 段, 当 q12 分 化 成 q12.1 q12.2 q12.3, 同 时 q21.2 分 化 成 q21.21 q21.22 q21.23 时, 该 细 胞 处 于 1000 条 带 阶 段 各 号 染 色 体 的 主 要 识 别 特 征 1 号 染 色 体 p12 带 浓 染,q12 带 分 化 为 12.1\12.3 两 条 浓 染 的 深 带, 着 丝 粒 浓 染 短 臂 远 端 分 化 出 两 条 浓 染 的 伸 带 这 是 区 别 长 短 臂 的 主 要 特 征, 长 臂 近 侧 段 可 见 由 所 组 成 排 列 整 齐 的 8 条 深 带, 其 远 侧 段 可 见 由 ;41;43 所 组 成 的 3 个 明 显 的 深 带 阶 段 2 号 染 色 体 着 丝 粒 分 化 为 p11.1 和 q11.1 短 臂 可 见 由 未 分 化 的 p12 p14 p25.2 带, 以 及 再 分 的 所 组 成 的 6 个 深 带 节 段 长 臂 可 见 有 和 ,, 以 及 各 自 相 邻 的 4 条 带 所 组 成 的 3 个 深 带 群 3 号 染 色 体 着 丝 粒 分 化 为 p11.1 和 q11.1 在 短 臂 上 可 见 由 , 3 条 带 和 , 4 条 带 所 组 成 的 两 个 深 带 群, 其 间 由 淡 染 的 和 所 组 成 的 节 段 相 隔, 它 是 区 别 长 短 臂 的 一 个 重 要 特 征 长 臂 上 有

31 带 共 14 条 教 均 匀 分 布 的 深 带, 其 末 端 平 头 整 齐 并 封 底 的 29.2 淡 染 深 带 也 是 区 别 3 号 染 色 体 及 其 长 短 臂 的 一 个 可 借 鉴 的 特 征 4 号 染 色 体 着 丝 粒 分 化 为 p11 和 q11 带 短 臂 中 部 明 显 的 3 条 深 带 为 带 这 是 与 5 号 染 色 体 短 臂 相 区 别 的 一 个 主 要 特 征 长 臂 可 以 这 7 条 着 色 较 浓 的 深 带 为 标 志, 进 一 步 辨 认 其 有 关 的 带 5 号 染 色 体 着 丝 粒 分 化 为 p11.1 和 q11.1 带 当 短 臂 13.2 带 未 分 化 时 其 短 臂 的 带 所 构 成 的 深 带 节 段 与 长 臂 的 带 所 构 成 的 深 带 节 段 极 其 相 似, 可 能 造 成 长 短 臂 的 识 别 错 误 其 主 要 识 别 特 征 是 : 1) 短 臂 末 端 的 带 较 长 臂 带 着 色 深 ; 2) 在 长 臂 上 有 由 这 5 条 带 所 组 成 的 两 个 想 邻 而 相 似 的 节 段 此 点 也 是 它 与 4 号 和 5 号 染 色 体 相 区 别 的 一 个 重 要 特 征 6 号 染 色 体 着 丝 粒 分 化 为 p11.1 和 q11.1 带 短 臂 上 有 由 21 带 所 分 化 车 来 的 带 所 组 成 的 浅 染 区 ; 长 臂 则 可 以 带 及 其 所 分 化 的 深 带 节 段 为 标 志 进 行 识 别 7 号 染 色 体 着 丝 粒 分 化 为 p11.1 和 q11.1 带 在 短 臂 上 可 见 由 和 所 组 成 的 两 个 深 带 节 段, 在 长 臂 上 则 可 见 分 别 由 ; ; 带 所 组 成 的 3 个 深 带 群 后 者 是 它 与 6 号 8 号 染 色 体 相 区 别 的 重 要 特 征 8 号 染 色 体 着 丝 粒 分 化 为 p11.1 和 q11.1 带 平 头 整 齐 而 浓 染 的 p23.2 深 带 是 识 别 8 号 染 色 体 短 臂 的 一 大 特 征 这 也 是 它 与 7 号 和 9 号 染 色 体 短 臂 相 区 别 的 极 重 要 的 特 征 短 臂 上 有 ,4 条 明 显 的 深 带, 长 臂 上 各 深 带 分 布 较 均 匀 9 号 染 色 体 着 丝 粒 紧 邻 p12 带 短 臂 中 部 可 见 两 条 明 显 而 浓 染 的 深 带 长 臂 可 见 分 别 由 , 以 及 所 组 成 的 两 个 深 带 群 这 也 是 它 与 8 号 和 10 号 染 色 体 相 鉴 别 的 主 要 特 征 10 号 染 色 体 着 丝 粒 分 化 为 p11.1 和 q11.1 带 短 臂 可 见 这 3 条 浓 染 的 深 带 其 长 臂 近 侧 部 的 21.1 和 21.3 带 规 则 且 浓 染, 它 是 与 9 号 和 11 号 染 色 体 相 区 别 的 一 个 重 要 特 征 其 中 部 和 远 侧 部 有 分 别 由 和 带 各 自 组 成 的 两 个 深 带 群 11 号 染 色 体 着 丝 粒 分 化 为 p11.1 和 q11 带 短 臂 上 可 见 这 5 条 分 布 均 匀 的 深 带, 这 是 它 与 12 号 染 色 体 相 鉴 别 的 重 要 特 征 长 臂 中 段 有 由 这 5 条 带 组 成 的 深 带 群, 末 端 有 由 所 组 成 的 深 带 节 段 12 号 染 色 体 着 丝 粒 分 化 为 p11.1 和 q11 带 短 臂 中 部 有 由 12.1 和 12.3 所 组 成 的 深 带 节 段 长 臂 中 部 有 由 这 5 条 带 所 组 成 的 深 带 群, 其 远 侧 段 有 另 外 3 个 明 显 的 深 带 13 号 染 色 体 长 臂 上 可 见 分 别 由 ; ; ;33 带 所 组 成 的 4 个 较 均 匀 分 布 的 深 带 节 段 14 号 染 色 体 长 臂 近 侧 部 可 见 浓 染 的 12 和 21 带 中 部 为 由 带 所 组 成 的 染 色 稍 淡 的 深 带 节 段, 其 远 侧 31 带 明 显 而 浓 染 15 号 染 色 体 在 长 臂 近 侧 部 中 部 远 侧 部 有 分 别 由 和 , 以 及 带 所 组 成 的 3 个 深 带 群 16 号 染 色 体 着 丝 粒 位 于 q11.2 带 的 顶 部 其 短 臂 远 侧 端 有 1 条 浓 染 而 规 则 的 深 带 13.2 其 长 臂 的 近 侧 部 和 中 部 各 有 1 条 明 显 而 浓 染 的 深 带 11.2 和 21 带, 其 远 侧 部 有 由 带 所 组 成 的 深 带 节 段 17 号 染 色 体 着 丝 粒 分 化 为 p11.1 和 q11.1 带 短 臂 中 部 有 1 条 浓 染 的 12 带, 其 远 侧 为 1 条 淡 染 的 13.2 带 长 臂 中 部 有 一 个 由 组 成 的 浅 染 区 值

32 得 注 意 的 是 其 远 侧 段 带 的 排 列 与 5 号 染 色 体 长 臂 远 侧 段 带 的 排 列 是 极 其 相 似 的, 两 者 的 区 别 在 于 17q23.2 带 比 5q33.2 带 染 色 稍 浓 18 号 染 色 体 着 丝 粒 分 化 为 p11.1 和 q11.1 带 短 臂 远 侧 端 有 1 条 浓 染 的 深 带 长 臂 可 见 由 和 22.1 这 4 条 均 匀 分 布 的 浓 染 的 深 带 19 号 染 色 体 着 丝 粒 分 化 为 p11 和 q11 带 其 短 臂 中 部 有 由 所 组 成 的 明 显 的 深 带 节 段 其 长 臂 上 可 见 由 ; ; 所 组 成 的 3 个 两 两 成 对 的 深 带 节 段 20 号 染 色 体 着 丝 粒 分 化 为 p11.1 和 q11.1 带 其 短 臂 中 部 可 见 1 条 浓 染 的 p12 深 带 长 臂 近 侧 部 有 1 条 明 显 而 浓 染 的 深 带 q12 带, 其 远 侧 部 有 由 所 组 成 的 明 显 的 而 浓 染 的 深 带 节 段 21 号 染 色 体 着 丝 粒 分 化 为 p11.1 和 q11.1 带 长 臂 近 侧 和 远 侧 段 有 分 别 由 21.1 和 21.3, 以 及 和 22.2 带 组 成 的 2 个 深 带 节 段 22 号 染 色 体 着 丝 粒 分 化 为 浓 染 的 p11.1 和 q11.1 带 长 臂 上 可 见 由 和 这 6 条 较 均 匀 分 布 的 深 带 X 染 色 体 着 丝 粒 分 化 为 p11.1 和 q11.1 带 短 臂 中 部 有 1 条 由 带 组 成 的 深 带 节 段, 其 近 侧 端 的 1 条 规 则 的 深 带 为 11.3 带, 其 远 侧 端 的 1 条 稍 宽 的 深 带 为 22.2 带 长 臂 的 近 侧 部 可 见 1 条 紧 靠 着 丝 粒 的 明 显 而 浓 染 的 q12 带, 以 及 由 带 所 组 成 的 深 带 群, 其 远 侧 部 可 见 分 别 由 和 , 以 及 带 所 组 成 的 3 个 深 带 节 段 Y 染 色 体 着 丝 粒 分 化 为 p11.1 和 q11.1 带 短 臂 远 侧 有 一 条 深 染 的 带 长 臂 近 侧 的 规 则 浓 染 的 深 带 即 为 带, 其 远 侧 部 的 q12 带 已 再 分 为 这 3 条 明 显 的 深 带 第 五 节 减 数 分 裂 中 成 熟 分 裂 染 色 体 的 命 名 [1] 在 减 数 分 裂 的 第 一 次 成 熟 分 裂 的 晚 前 期 至 中 期 阶 段, 特 别 是 粗 线 期, 可 根 据 大 小 将 二 价 体 分 组, 第 9 二 价 体 有 时 可 根 据 它 的 次 缢 痕 (9q12) 所 特 有 的 颗 粒 或 类 蓬 松 结 构 加 以 鉴 别 在 粗 线 期, 未 经 任 何 预 处 理 的 常 染 色 体 的 二 价 体 所 显 示 的 G 带 和 Q 带 带 型 是 与 体 细 胞 染 色 体 的 带 型 相 同 的, 其 螺 旋 紧 缩 的 染 色 粒 为 阳 性 带, 其 间 的 间 隔 区 则 为 阴 性 带 ( 图 4-5) 由 于 Y 染 色 体 长 臂 上 有 强 荧 光, 所 以 在 成 熟 分 裂 的 所 有 时 期 均 能 予 以 识 别 Q 带 和 C 带 均 已 揭 示, 在 第 1 次 成 熟 分 裂 中 期,Y 染 色 体 的 短 臂 和 X 染 色 体 的 短 臂 相 接 ( 图 4-6) 第 六 节 染 色 体 脆 性 部 位 [1] 在 某 一 染 色 体 特 异 位 点 上 恒 定 地 发 生 的 一 种 结 构 性 的 染 色 体 或 染 色 单 体 的 断 裂 或 裂 隙 叫 脆 性 部 位, 缩 写 为 fra 这 些 脆 性 部 位 呈 孟 德 尔 共 显 性 遗 传, 常 可 导 致 丢 失 多 辐 射 构 型 和 无 着 丝 粒 断 片 等 多 种 染 色 体 异 常 (4-7) 在 加 有 不 同 成 分 的 培 养 基 中 培 养 细 胞, 可 诱 发 出 各 种 不 同 类 型 的 脆 性 部 位 其 表 示 方 法 举 例 如 下 : fra(x)(q27) 在 X 染 色 体 q27 带 上 的 1 个 脆 性 部 位 fra(10)(q23.3q25.2) 在 同 一 条 10 号 染 色 体 上 的 2 个 脆 性 部 位 q23.3 与 q25.2 fra(10)(q23.3)fra(10)(q25.3) 在 2 条 同 源 的 10 号 染 色 体 上 各 有 一 个 脆 性 部 位 q23.3 和 q25.3 fra(10)(q25.3)fra(16)(q22.1) 在 10 号 染 色 体 和 16 号 染 色 体 上 各 有 1 个 脆 性 部 位 q25.3

33 和 q21.1 在 基 因 制 图 中, 采 用 大 写 并 省 去 亚 带 的 记 述, 如 :fra(x)(q27) 被 写 成 FRAXQ27; fra(10)(q25.2) 被 写 成 FRA10Q25 第 五 章 染 色 体 畸 变 染 色 体 畸 变 是 染 色 体 病 形 成 的 根 本 原 因 它 包 括 数 目 畸 变 和 结 构 畸 变 两 大 类 前 者 是 细 胞 有 丝 分 裂 机 制 被 损 伤 的 结 果 ; 后 者 是 染 色 体 断 裂 和 变 位 重 接 的 产 物 在 细 胞 周 期 的 不 同 时 期 和 个 体 发 育 的 不 同 阶 段, 所 致 染 色 体 畸 变 的 遗 传 效 应 是 不 完 全 相 同 的 第 一 节 在 细 胞 周 期 的 不 同 时 期 所 致 染 色 体 畸 变 的 特 点 人 体 细 胞 分 裂 包 括 有 丝 分 裂 和 减 数 分 裂 两 种 类 型, 前 者 是 体 细 胞 增 殖 的 唯 一 方 式, 后 者 是 配 子 形 成 的 必 经 阶 段, 它 们 的 每 个 周 期 均 包 括 G1 期 (DNA 合 成 前 期 ) S 期 (DNA 合 成 期 ) G2 期 (DNA 合 成 后 期 ) 和 M 期 ( 分 裂 期, 包 括 前 中 后 末 4 期 ) 在 各 个 时 期 发 生 的 染 色 体 畸 变, 既 有 其 相 似 性, 又 有 其 独 特 性 现 分 述 如 下 : 有 丝 分 裂 在 G1 期 和 早 S 期 发 生 的 畸 变 是 染 色 体 型 的 畸 变 ( 图 5-1) 而 在 晚 S 期 G2 期 和 分 裂 期 发 生 的 畸 变 是 染 色 单 体 型 的 畸 变 ( 图 5-2) 如 果 畸 变 仅 涉 及 到 一 条 染 色 体 或 者 形 成 的 畸 变 染 色 体 仅 具 有 一 个 着 丝 粒, 或 者 虽 有 两 个 或 两 个 以 上 着 丝 粒, 但 只 有 一 个 具 活 性, 其 余 都 是 失 活 的 着 丝 粒, 这 些 畸 变 的 染 色 体 在 细 胞 有 丝 分 裂 中 能 稳 定 地 传 给 子 细 胞, 故 称 为 稳 定 型 染 色 体 畸 变 无 着 丝 粒 断 片 在 有 丝 分 裂 的 后 期 因 不 能 定 向 运 动 而 丢 失 ; 具 有 两 个 或 两 个 以 上 有 活 性 的 着 丝 粒 的 染 色 体, 在 有 丝 分 裂 的 后 期, 常 常 形 成 染 色 体 桥 而 导 致 细 胞 死 亡 或 产 生 新 的 畸 变, 这 两 种 情 况 统 称 为 非 稳 定 性 染 色 体 畸 变 在 有 丝 分 裂 的 中 期, 由 于 纺 锤 体 机 制 被 部 分 破 坏, 可 造 成 姐 妹 染 色 体 不 分 离, 就 会 形 成 具 有 三 体 或 单 体 型 的 子 细 胞 ; 若 某 一 分 裂 中 期 细 胞 的 纺 锤 体 机 制 被 完 全 破 坏, 则 可 造 成 所 有 姐 妹 染 色 单 体 的 不 分 离, 从 而 进 一 步 形 成 内 复 制 而 产 生 多 倍 体 上 述 改 变 如 发 生 在 体 细 胞 中 则 影 响 其 子 细 胞, 如 发 生 在 性 细 胞 中 则 可 导 致 减 数 分 裂 的 异 常

34 减 数 分 裂 减 数 分 裂 与 有 丝 分 裂 的 差 别 在 于 前 者 是 一 个 细 胞 经 过 两 次 连 续 的 分 裂 而 染 色 体 只 复 制 一 次 中 间 经 历 了 一 个 同 源 染 色 体 的 配 对 交 换 和 分 离 的 过 程, 从 而 导 致 染 色 体 畸 变 产 生 不 同 的 遗 传 效 应 如 相 互 易 位 染 色 体 在 减 数 分 裂 中, 经 过 同 源 染 色 体 间 的 配 对 交 换 和 分 离, 不 再 产 生 新 的 结 构 重 排 的 染 色 体, 这 类 畸 变 染 色 体 由 于 是 原 发 性 重 排 的 产 物, 在 减 数 分 裂 中 不 再 产 生 新 的 重 排, 故 谓 之 衍 生 染 色 体 (der); 如 插 入 或 倒 位 染 色 体 在 减 数 分 裂 中, 由 于 在 移 位 片 段 和 正 常 位 置 的 相 应 片 段 发 生 了 交 换, 从 而 产 生 了 由 新 的 片 段 组 成 的 染 色 体, 由 于 表 5-1 相 互 易 位 携 带 者 可 能 产 生 的 18 种 类 型 的 配 子 及 其 与 正 常 配 子 结 合 可 能 形 成 的 合 子 的 类 型 CD AD AB CB 染 色 体 分 离 后 配 子 类 型 AB CB AD CD AB CD AD CB AB AD CB CD AB AB* CD CD* CB CB* AD AD* AB CB AD CB CD AB CD AD CB AD AB CD 与 正 常 配 子 可 能 形 成 的 合 子 核 型 46,XX 或 XY,-5,+der(5)t(2;5)(q21;q31) 46, XX 或 XY,-2,+der(2)t(2;5)(q21;q31) 46, XX 或 XY 46, XX 或 XY,-2,-5,+der(2),+der(5),t(2;5)(q21;q31) 46, XX 或 XY,-5,+der(2), t(2;5)(q21;q31) 46, XX 或 XY,-2,+der(5) t(2;5)(q21;q31) 46, XX 或 XY,+2,-5 46, XX 或 XY,-2,+5 46, XX 或 XY,-2,-5.+2der(5) t(2;5)(q21;q31) 46, XX 或 XY,-2,-5,+2der(2) t(2;5)(q21;q31) 47, XX 或 XY,+2der(5) t(2;5)(q21;q31) 45, XX 或 XY,-2,-5,+der(2) t(2;5)(q21;q31) 47, XX 或 XY,-2,+der(2),+der(5), t(2;5)(q21;q31) 45, XX 或 XY,-5 47, XX 或 XY,+der(2) t(2;5)(q21;q31) 45, XX 或 XY,-2,-5,+der(5) t(2;5)(q21;q31) 47, XX 或 XY,-5,+der(2),+der(5) t(2;5)(q21;q31) 45, XX 或 XY,-2

35 * 要 产 生 这 四 种 类 型 的 配 子, 必 须 在 着 丝 粒 和 交 换 点 之 间 的 中 间 节 段 中 发 生 交 换 它 是 继 发 性 重 排 的 产 物, 在 减 数 分 裂 中 发 生 了 新 的 重 排, 故 叫 重 组 染 色 体 (rec) 作 为 衍 生 染 色 体 的 一 个 例 子 如 46,XX,t(2;5)(q21;q31), 在 减 数 分 裂 中, 通 过 同 源 染 色 体 间 的 配 对, 将 形 成 四 射 体 ( 图 5-3), 不 论 在 哪 一 位 点 发 生 互 换, 通 过 邻 近 1 和 邻 近 2 分 离, 以 及 12 种 可 能 的 3:1 分 离, 至 少 可 形 成 18 种 类 型 的 配 子, 它 们 分 别 与 正 常 配 子 结 合, 则 可 形 成 18 种 合 子, 其 中 仅 一 种 为 正 常 者, 一 种 为 表 型 正 常 的 易 位 携 带 者, 其 他 均 为 部 分 三 体 或 部 分 单 体 患 者, 但 没 有 任 何 一 种 类 型 出 现 新 的 结 构 重 排, 故 称 为 衍 生 染 色 体, 可 记 述 为 der(2) 和 der(5)( 表 5-1) 作 为 倒 位 染 色 体 的 一 个 例 子 如 46,XX,inv(2)(p21 q31), 在 减 数 分 裂 中 通 过 同 源 染 色 体 间 的 配 对, 将 形 成 倒 位 环 ( 图 5-4), 如 果 在 倒 位 环 内 发 生 交 换, 则 在 一 个 重 组 染 色 体 中 将 导 致 2p 重 复,rec(2)dup p,inv(2)(p21 q31), 而 在 另 一 组 重 组 染 色 体 中, 将 导 致 2q 重 复,rec(2)dup q,inv(2) (p21 q31) 的 合 子, 在 第 1 个 核 型 中 表 示 2pter 到 2p21 的 重 复 和 从 2q31 到 2qter 的 缺 失, 在 第 2 个 核 型 中, 表 明 从 2q31 到 2qter 重 复 和 从 2pter 到 2p2 的 缺 失 由 于 它 是 继 发 性 重 排 的 产 物, 故 称 为 重 组 染 色 体, 记 述 为 rec(2) 第 二 节 个 体 发 育 的 不 同 阶 段 所 导 致 染 色 体 畸 变 的 特 点 人 类 个 体 发 育 从 精 卵 发 生 开 始 可 大 致 分 为 配 子 形 成 期 合 子 期 胚 胎 期 胎 儿 期 及 出 生 后 各 期 等, 每 个 时 期 产 生 的 染 色 体 畸 变 所 致 之 遗 传 效 应 不 尽 相 同 一 般, 在 配 子 形 成 期 或 合 子 期 ( 约 在 受 精 后 的 24 小 时 内 ) 发 生 的 染 色 体 畸 变, 将 导 致 整 个 个 体 带 有 畸 变 的 染 色 体, 即 形 成 各 种 常 见 的 单 体 型 三 体 型 部 分 单 体 型 部 分 三 体 型 三 倍 体 等 各 种 类 型 的 染 色 体 病 患 者 ; 在 胚 胎 早 期 的 卵 裂 及 桑 椹 胚 期 ( 约 受 精 后 3 4 天 内 ) 发 生 的 染 色 体 畸 变, 将 导 致 某 一 个 体 发 育 为 含 有 不 同 百 分 比 的 核 型 的 嵌 合 体 的 染 色 体 病 患 者 其 后 由 于 3 个 胚 层 的 分 化, 某 一 胚 层 发 生 的 染 色 体 畸 变, 将 累 及 由 此 胚 层 发 育 而 来 的 有 关 器 官 系 统, 目 前 研 究 甚 少 ; 胎 儿 出 生 后, 在 各 种 内 外 环 境 因 素 的 影 响 下, 可 以 导 致 各 种 类 型 的 体 细 胞 突 变, 它 常 常 通 过 有 丝 分 裂 传 给 其 子 细 胞 而 形 成 克 隆, 由 于 它 往 往 导 致 恶 性 肿 瘤 的 发 生, 故 研 究 的 较 为 深 入 第 六 章 从 基 因 染 色 体 到 临 床 特 征 临 床 所 见 往 往 是 智 力 低 下 发 育 不 良 五 官 不 正 四 肢 畸 形 心 肾 功 能 不 全 或 各 器 官 系 统 的 异 常 所 导 致 的 症 状 和 体 症, 形 成 这 些 临 床 特 征 的 基 础, 往 往 可 追 溯 到 细 胞 形 态 的 异 常 代 谢 的 异 常 蛋 白 质 的 异 常 酶 的 异 常 等 等, 但 其 本 质 都 是 基 因 或 染 色 体 的 异 常, 甚 至 包 括 某 些 传 染 病 在 内, 如 疟 疾 的 易 感 性 等, 均 可 以 在 基 因 水 平 上 找 到 答 案

36 分 子 遗 传 学 证 明, 基 因 是 组 成 染 色 体 的 DNA 分 子 的 一 个 区 段,DNA 链 上 的 核 苷 酸 有 一 定 的 序 列, 这 序 列 就 是 遗 传 信 息 在 分 裂 型 细 胞 中,DNA 的 双 链 拆 开, 以 每 条 单 链 为 模 板, 按 照 核 苷 酸 互 补 原 则 进 行 半 保 留 复 制 ( 图 6-1); 在 代 谢 型 细 胞 中, 以 DNA 双 链 中 的 一 条 ( 基 因 链 ) 为 模 板, 按 照 互 补 的 原 则 转 录 为 信 使 RNA(mRNA),mRNA 与 DNA 仅 有 一 个 核 苷 酸 的 差 别 ( 即 尿 嘧 啶 U 代 替 了 胸 腺 嘧 啶 T),mRNA 由 细 胞 核 进 入 细 胞 之 中, 在 核 糖 体 上 指 导 合 成 相 应 的 多 肽 ( 图 6-2), 即 以 mrna 分 子 的 3 个 相 邻 的 核 苷 酸 ( 又 称 遗 传 密 码 子 ) 决 定 一 个 氨 基 酸 的 方 式 翻 译 为 多 肽 链 再 加 工 成 蛋 白 质 或 酶 各 种 氨 基 酸 的 遗 传 密 码 子 见 表 6-1 UUU UCU GCU GAA UUC 苯 丙 氨 酸 UCC GCC GAG UUA UCA GCA 丙 氨 酸 UGU UUG UCG 丝 氨 酸 GCG UGC CUU 亮 氨 酸 AGU UAA UGA CUC AGC UAG 终 点 UGG CUA CCU CAU CGU CUG CCC CAC 组 氨 酸 CGC AUU CCA 脯 氨 酸 CAA CGA AUC CCG CAG 谷 氨 酰 氨 异 亮 氨 酸 CGG AUA ACU AAU AGA AUG + 合 成 起 步 信 号 ACC AAC 天 冬 酰 胺 AGG GUU ACA 苏 氨 酸 AAA GGU GUC ACG AAG 赖 氨 酸 GGC GUA 缬 氨 酸 UAU GAU GGA GUG * UAC 酪 氨 酸 GAC 天 冬 氨 酸 GGG * 如 在 起 始 位 点 上 则 是 甲 硫 氨 酸 的 符 号, 否 则 照 旧 表 6-1 各 种 氨 基 酸 的 Mrna 三 联 体 密 码 子 由 此 可 知, 人 体 内 蛋 白 质 或 酶 是 在 基 因 所 携 带 的 遗 传 信 息 的 控 制 下 合 成 的 通 俗 地 说, 有 什 么 样 的 基 因, 就 决 定 产 生 什 么 样 的 蛋 白 质 或 酶, 就 导 致 出 现 什 么 样 的 遗 传 性 状 一 旦 发 生 了 改 变, 即 遗 传 学 上 所 说 的 基 因 突 变, 蛋 白 质 或 酶 亦 随 之 发 生 改 变, 遗 传 性 状 也 就 会 跟 着 发 生 某 种 相 应 的 变 化, 许 多 分 子 病 和 遗 传 代 谢 病 就 是 如 此 例 如, 人 类 有 一 种 严 重 的 遗 传 疾 病 叫 做 镰 形 细 胞 贫 血 症, 正 常 人 的 红 细 胞 好 似 一 个 双 凹 的 圆 碟 子, 而 这 种 病 的 患 者 的 细 胞 在 缺 氧 时 像 一 把 镰 刀 ( 图 6-3) 患 者 严 重 贫 血 发 育 不 良, 容 易 感 染 各 种 疾 病, 一 般 都 在 成 年 之 前 死 亡 本 病 主 要 分 布 在 非 洲, 也 散 发 于 地 中 海 区, 由 于 杂 合 子 对 疟 疾 有 较 大 的 抗 性, 故 与 疟 疾 的 地 理 分 布 相 一 致 早 在 40 年 代 末, 人 们 就 知 道 这 种 疾 病 是 一 种 发 生 在 血 红 蛋 白 分 子 上 的 遗 传 病 血 红 蛋 白 分 子 (HbA) 是 由 4 条 多 肽 链 组 成 : 两 条 α 链, 每 条 链 含 有 141 个 氨 基 酸, 决 定 该 链 的 基 因 位 于 16 号 染 色 体 ; 两 β 条 链, 每 条 链 含 有 146 个 氨 基 酸, 决 定 该 链 的 基 因 位 于 11 号 染 色 体 上 镰 细 胞 的 血 红 蛋 白 (HbS) 和 正 常 人 的 血 红 蛋 白 在 组 成 上 有 什 么 不 同 呢? 原 来 正 常 人 的 β 链 从 氨 基 开 始 的 一 端 数 起, 第 6 位 上 的 氨 基 酸 是 带 有 负 电 荷 和 极 性 侧 链 的 亲 水 性 的 谷 氨 酸, 而 镰 细 胞 贫 血 症 患 者 在 这 个 位 置 上 的 氨 基 酸 变 成 了 不 带 电 荷 且 具 有 非 极 性 侧 链 的 疏 水 性 的 缬 氨 酸, 也 就 是 说, 在 血 红 蛋 白 分 子 的 4 条 多 肽 链 的 574 个 氨 基 酸 中, 只 由 2 个 氨 基 酸 的 差 别, 即 2 个 疏 水 的 缬 氨 酸 替 代 了 2 个 亲 水 的 谷 氨 酸 为 什 么 会 出 现 这 2 个 氨 基 酸 的 替 代 呢? 原 来 是 位 于 11 号 染 色 体 上 的 决 定 β 链 mrna 形 成 DNA 分 子 发 生 了 一 个 核 苷 酸 T 被 A 替 换 的 突 变, 即 CTT 变 成 了 CAT 基 因 的 突 变 导 致 mrna 中 这 谷 氨 酸 半 胱 氨 酸 终 点 色 氨 酸 精 氨 酸 甘 氨 酸

37 个 有 关 的 遗 传 密 码 子 中 的 第 2 个 核 苷 酸 由 A 变 成 了 U, 即 GAA 变 成 了 GUA, 从 而 使 血 红 蛋 白 的 β 链 氨 基 端 地 6 位 上 的 谷 氨 酸 变 成 了 缬 氨 酸 ( 表 6-2) β 链 氨 基 酸 序 列 HbA 的 氨 基 酸 谷 谷 谷 组 HbA 的 密 码 子 GAA GAA GAA GAU HbA 的 基 因 CTT CTT CTT CTA HbS 的 氨 基 酸 缬 谷 谷 组 HbS 的 密 码 子 GUA GAA GAA GAU HbS 的 基 因 CAT CTT CTT CTA 表 6-2 正 常 血 红 蛋 白 与 镰 状 血 红 蛋 白 的 比 较 由 于 被 2 个 缬 氨 酸 替 代 了 谷 氨 酸 的 这 种 异 常 的 血 红 蛋 白, 在 脱 氧 状 态 下, 比 正 常 血 红 蛋 白 的 溶 解 度 低 5 倍, 于 是 在 氧 分 压 低 的 毛 细 血 管 区,HbS 的 溶 解 度 大 大 降 低 而 形 成 管 状 结 构 和 凝 胶 化, 导 致 红 细 胞 变 形 成 镰 刀 状, 即 镰 变 ( 图 6-3) 镰 变 是 可 逆 的, 氧 张 力 增 加 时, 红 细 胞 能 够 恢 复 但 如 果 镰 变 时 间 延 长, 细 胞 膜 便 遭 受 到 不 可 逆 的 损 害, 这 种 镰 形 细 胞 就 被 网 状 内 皮 细 胞 从 循 环 系 统 中 清 除 掉, 造 成 严 重 的 贫 血 虚 弱 和 疲 乏 无 力 由 于 异 常 的 红 细 胞 变 得 很 僵 硬, 不 能 通 过 微 循 环, 又 加 上 凝 胶 化 的 结 构 使 血 液 粘 滞 性 增 加, 致 使 微 循 环 阻 塞, 局 部 组 织 缺 血 缺 氧 甚 至 坏 死, 从 而 出 现 急 性 骨 关 节 痛 和 腹 部 疼 痛 ; 根 据 血 管 闭 塞 的 部 位 不 同 临 床 上 可 出 现 不 同 器 官 的 病 变 如 果 涉 及 肾 血 管, 可 引 起 肾 功 能 衰 竭 ; 如 果 涉 及 心 脏 的 血 管, 可 引 起 心 力 衰 竭 ; 如 果 累 及 肝 脾 神 经, 则 可 造 成 肝 脾 神 经 损 伤 等 等 这 就 告 诉 我 们, 虽 然 基 因 (DNA 分 子 ) 并 没 有 携 带 红 细 胞 的 形 态 及 贫 血 症 等 性 状, 而 只 带 有 合 成 有 关 蛋 白 质 的 遗 传 信 息, 信 息 变 了, 翻 译 出 来 的 蛋 白 质 结 构 也 就 改 变 了, 由 此 引 起 的 蛋 白 质 构 型 和 功 能 发 生 改 变, 从 而 破 坏 了 人 体 代 谢 调 节 的 正 常 活 动, 造 成 了 一 系 列 的 临 床 症 状 腹 痛 四 肢 疼 痛 血 尿 肾 衰 心 衰 脾 大 梗 塞 及 至 脑 血 管 意 外 等 等 人 类 约 5 万 个 基 因, 分 别 位 于 46 条 即 23 对 染 色 体 上, 组 成 24 个 基 因 连 锁 群 每 个 连 锁 群 中 基 因 的 排 列 顺 序, 其 毗 邻 关 系 是 恒 定 的 染 色 体 重 排 往 往 改 变 基 因 之 间 的 毗 邻 关 系, 而 导 致 具 有 相 同 的 基 因 组 成 ( 基 因 型 genotype) 的 个 体 表 现 出 不 同 的 性 状 ( 表 现 型 phenotype) 的, 即 位 置 效 应 (position effect) 例 如 视 网 膜 母 细 胞 瘤 (RB), 是 一 种 较 常 见 于 婴 幼 儿 眼 部 的 恶 性 肿 瘤, 可 分 为 遗 传 型 和 非 遗 传 型 两 类 通 常 认 为 双 眼 发 病 的 为 遗 传 型, 单 眼 发 病 的 多 为 非 遗 传 型 大 约 有 5% 的 RB 患 者 体 细 胞 可 出 现 13q 的 缺 失, 虽 对 缺 失 片 段 的 长 度 因 人 而 异, 但 均 包 括 13q14 带, 并 证 明 RB 基 因 与 酯 酶 D(ESD) 基 因 位 点 紧 密 连 锁 曾 报 道 一 例 具 有 X/13 易 位 的 RB 女 性 患 者, 易 位 断 裂 点 发 生 在 13q13 带 远 侧 端,13q14 qter 易 位 到 了 X 染 色 体 上,13q14 带 完 整 无 缺 迟 复 制 X 染 色 体 技 术 检 查, 有 部 分 易 位 X 染 色 体 失 活 体 细 胞 杂 交 和 ESD 定 量 测 定 表 明, 易 位 的 失 活 X 染 色 体 将 其 失 活 效 应 扩 展 到 了 与 之 连 接 的 13q14 带 上, 由 于 位 置 效 应 的 结 果 引 起 了 ESD 基 因 位 点 和 RB 基 因 位 点 的 失 活, 即 ESD 基 因 和 RB 基 因 功 能 性 丧 失 ( 基 因 失 活 ), 导 致 了 与 13q14 带 的 缺 失 的 同 样 遗 传 效 应, 即 ESD 基 因 活 性 的 降 低 和 视 网 膜 母 细 胞 瘤 的 形 成 又 如 :Duchenne 型 肌 营 养 不 良 症 (DMD) 是 一 种 X 染 色 体 的 p21 带 处 患 者 通 常 为 5 岁 左 右 发 病, 最 初 表 现 为 行 走 笨 拙, 易 跌 倒, 逐 渐 表 现 出 鸭 步 查 体 可 见 躯 干 及 四 肢 近 端 肌 肉 萎 缩, 并 有 翼 状 肩, 腓 肠 肌 棘 上 肌 三 角 肌 和 三 头 肌 等 肌 肉 萎 缩 导 致 死 亡 通 常 是 带 有 该 隐 性 基 因 的 男 性 患 病, 女 性 杂 合 子 为 隐 性 基 因 的 携 带 者, 表 型 正 常 近 年 来, 对 少 数 带 有 Xp21/ 常 染 色 体 易 位 的 女 性 杂 合 子 患 者 的 研 究 表 明, 发 现 有 % 的 细 胞 具 有 一 条 迟 复 制 的 正 常 X 染 色 体 ; 而 在 一 些 同 时 具 有 智 力 低 下 的 DMD 患 者 中, 其 易 位 到 X 染 色 体 上 的 常 染 色 体 片 段 常 基 因 突 变 ( 由 T A)

38 纯 合 性 基 因 (ss) 异 常 血 红 蛋 白 (Hbs) β 链 第 6 位 上 的 谷 氨 酸 被 缬 氨 酸 替 代 还 原 型 Hbs 可 溶 性 低 镰 变 ( 氧 分 压 低 时 ) X 射 线 显 示 头 颅 异 常 镰 形 细 胞 的 破 坏 贫 血 脾 肿 大 虚 弱 倦 怠 心 心 脏 功 能 衰 竭 血 液 粘 性 增 加 和 细 胞 凝 集 局 部 缺 血 血 栓 形 成 梗 塞 肺 [ 肺 炎 ] 肾 肾 功 能 衰 竭 血 尿 脑 脑 血 管 意 外 骨 髓 炎 四 肢 [ 风 湿 病 ] 骨 触 痛 肢 痛 脾 脾 梗 塞 肠 腹 痛 图 为 镰 形 细 胞 贫 血 基 因 的 多 效 性 图 解 常 是 失 活 的, 也 就 是 说, 这 些 常 染 色 体 上 的 基 因, 由 于 位 置 的 改 变 ( 位 置 效 应 ) 而 导 致 了 其 功 能 的 丧 失 ( 基 因 失 活 ), 从 而 使 患 者 表 现 了 部 分 单 体 患 者 常 见 的 特 征 即 智 力 低 下 再 如 高 度 恶 性 的 Burkitt 淋 巴 瘤 具 有 t(8;14) (q24.13;q32.3) 易 位 染 色 体 ; 恶 性 程 度 低 的 滤 泡 性 小 裂 开 细 胞 淋 巴 瘤 具 有 t(18;14) (q21.3;q32.3) 的 染 色 体 异 常 它 们 的 供 体 染 色 体 8q24.13 和 18q21.3 带 分 别 为 原 癌 基 因 c-myc 和 c-bc12 的 位 点, 其 共 同 的 受 体 染 色 体 14q32.3 带 是 免 疫 球 蛋 白 的 重 链 编 码 基 因 的 位 点 ; 在 Burkitt 淋 巴 瘤 的 变 型 中, 常 具 有 t(8;2) (q24;p11) 和 t(8;22)(q24;q11) 的 异 常 染 色 体, 而 其 2p11 和 22q11 带 正 好 也 是 免 疫 球 蛋 白 的 κ 和 λ 轻 链 基 因 的 所 在 部 位 据 此, 有 人 提 出, 供 体 染 色 体 ( 如 8 号 或 18 号 ) 所 携 带 的 一 个 癌 基 因, 当 它 与 免 疫 球 蛋 白 的 基 因 邻 接 时, 由 于 位 置 效 应, 这 个 癌 基 因 就 被 激 活 了, 并 可 以 引 起 某 种 类 型 的 肿 瘤 综 上 所 述, 我 们 一 方 面 可 以 清 楚 地 认 识 到 染 色 体 上 的 DNA 分 子 就 是 基 因 的 化 学 成 分,

39 其 核 苷 酸 序 列 就 是 遗 传 信 息 另 一 方 面, 也 使 我 们 清 楚 地 认 识 到 父 母 遗 传 给 子 女 的, 并 不 是 一 个 个 具 体 的 器 官, 也 不 是 一 个 个 具 体 的 疾 病, 而 是 一 条 染 色 体 及 其 上 的 基 因 排 列 顺 序, 以 及 基 因 的 DNA 分 子 所 携 带 的 遗 传 信 息, 它 通 过 基 因 间 的 相 互 作 用 ( 位 置 效 应 等 ), 通 过 基 因 控 制 蛋 白 质 或 酶 的 合 成, 通 过 不 同 蛋 白 质 ( 或 酶 ) 所 表 现 特 性 的 差 异 显 示 出 其 具 体 的 特 征 这 提 示 我 们, 从 基 因 到 性 状 不 但 有 一 个 基 因 表 达 的 过 程, 而 且 表 达 还 需 要 有 一 定 的 条 件, 如 缺 氧 等 因 此, 作 为 一 个 临 床 医 生, 看 到 的 虽 然 是 一 个 个 具 体 的 疾 病, 一 个 个 具 体 的 临 床 特 征, 但 脑 子 里 必 须 时 刻 记 住 一 条 从 基 因 染 色 体 到 临 床 特 征 的 逆 向 诊 断 的 思 路 : 即 基 因 (DNA) 染 色 体 的 改 变 蛋 白 质 或 酶 的 改 变 细 胞 进 化 特 征 的 改 变 病 理 特 征 的 改 变 临 床 特 征 的 改 变 第 七 章 常 染 色 体 病 常 染 色 体 病 (autosomal disease) 是 由 于 1 22 号 染 色 体 先 天 性 数 目 异 常 或 结 构 畸 变 所 引 起 的 疾 病 由 于 它 涉 及 到 数 十 百 千 甚 至 上 万 个 基 因 的 增 减, 故 常 表 现 为 严 重 多 发 的 先 天 性 异 常 或 畸 形 我 们 根 据 至 少 应 有 3 个 来 自 不 同 家 系 的 患 者, 具 有 相 同 的 染 色 体 异 常 及 相 似 的 临 床 表 现, 才 能 构 成 一 个 综 合 征 的 原 则, 从 有 关 文 献 共 收 集 了 常 染 色 体 综 合 征 108 个 常 染 色 体 共 同 的 临 床 表 现 为 先 天 性 非 进 行 性 的 智 力 异 常, 生 长 发 育 迟 缓, 常 伴 有 五 官 四 肢 内 脏 等 方 面 的 畸 形 按 照 常 染 色 体 畸 变 的 特 点 可 分 为 单 体 综 合 征 三 体 综 合 征 部 分 单 体 综 合 征 和 部 分 三 体 综 合 征 4 大 类 其 共 同 的 发 病 机 理 是 破 坏 了 基 因 的 平 衡, 对 单 体 和 部 分 单 体 来 说, 可 能 与 基 因 的 剂 量 效 应 和 ( 或 ) 等 位 基 因 的 缺 失 导 致 隐 性 基 因 的 表 达 相 关 : 对 三 体 部 分 三 体 来 说, 则 可 能 与 基 因 的 剂 量 效 应 和 ( 或 ) 位 置 效 应 相 联 系 根 据 1986 年 4 月 第 8 次 国 际 人 类 基 因 定 位 工 作 会 议 (HGM8) [1] 所 制 定 的 人 类 基 因 图, 定 位 于 常 染 色 体 上 的 基 因 位 点 共 641 个, 其 中 374 个 是 肯 定 的 在 叙 述 每 个 综 合 征 时, 我 们 对 染 色 体 该 区 带 的 主 要 基 因 作 一 简 介, 以 便 于 加 深 对 该 综 合 征 的 临 床 表 现 的 理 解 1p 部 分 单 体 综 合 征 ( 图 7 1) [2] 1972 年 由 Gray 等 首 报 一 般 由 新 发 生 的 中 间 或 末 端 缺 失 所 至 有 些 病 例 源 自 平 衡 易 位 的 亲 本 根 据 Petrosky(1983) Petrosky 和 Borgaonkar(1984) 的 报 道,1p 易 位 携 带 者 生 育 非 整 倍 体 患 者 的 经 验 风 险 率 为 7.03±3.38 常 见 核 型 有 46,XX,del(1)(p21p32) [2] ; 45,XX,ter rea(1;21)(p36;13) 已 定 位 于 1p 上 的 基 因 有 40 个, 如 葡 萄 糖 脱 氢 酶 (pter p36.13); 神 经 母 细 胞 瘤 (p32 p36); 凝 固 因 子 Ⅲ(pter p21);6 磷 酸 葡 糖 脱 氢 酶 (p36.2 p36.13); 椭 圆 形 红 细 胞 增 多 症 1 和 表 皮 恶 性 黑 色 素 瘤 (p36.2 p34); 线 粒 体 腺 苷 酸 酶 -2 α-l- 岩 藻 糖 苷 酶 -1 和 尿 胆 素 原 脱 羧 酶 (p34); 尿 嘧 啶 单 磷 酸 激 酶 (p32);β- 神 经 生 长 因 子 和 磷 酸 葡 糖 变 位 酶 -1(p22.1); 胰 淀 粉 酶 和 唾 液 淀 粉 酶 (p21); 精 子 生 成 缺 乏 因 子 (p13) 等 临 床 表 现 出 生 前 后 生 长 迟 缓, 在 婴 儿 期 经 常 出 现 紫 绀 性 癫 痫 发 作 和 阵 发 性 窒 息, 重 度 智 力 障 碍, 畸 形 和 ( 或 ) 不 对 称 的 头 盖 骨, 眼 异 常, 构 形 简 单 和 ( 或 ) 低 位 的 耳, 短 颈, 先 天 性 心 脏 病, 骨 畸 形, 四 肢 异 常 生 存 期 有 报 告 生 存 到 成 人 期

40 1q21 q32 单 体 综 合 征 ( 图 7-2) [4] 1980 年 由 Schinzel 等 首 报 多 源 自 于 新 的 突 变, 也 可 由 平 衡 易 位 携 带 者 遗 传 常 见 核 型 有 46,XX,del(1)(q21q25);46,XY(XX),del(1) (q22q25);46,xx,del(1)(q23q25); 46,XX,del(1)(q24q31);46,XX,del(1)(q24q3201);46,XY,del(1)(q25q32) 等 已 定 位 于 该 片 断 的 基 因 有 14 个, 如 β 酸 性 葡 糖 苷 酶, 葡 糖 脑 苷 脂 酶 (q21); 尿 苷 二 磷 酸 葡 糖 焦 磷 酸 化 酶 -1(q21 q23); 抗 凝 血 酶 Ⅲ(q23.1 q2309); 小 带 状 粉 末 样 白 内 障 进 行 性 神 经 性 腓 骨 肌 萎 缩 病 慢 性 神 经 传 导 型 和 椭 圆 形 红 细 胞 增 多 症 -2(q2); 胸 腺 不 发 育 (q21 qter); 无 胆 囊 (q25 qter); 真 性 小 头 畸 形 (q31 q32.1) 等 临 床 表 现 生 长 迟 缓, 智 力 障 碍, 内 眦 赘 皮, 塌 鼻 梁, 宽 鼻 尖, 唇 裂 和 ( 或 ) 腭 裂, 耳 畸 形, 指 ( 趾 ) 异 常, 骨 骼 畸 形 生 存 期 可 活 到 儿 童 期, 已 报 道 8 岁 的 患 者 1q42 qter 单 体 综 合 征 ( 图 7-3) [5] 1976 年 由 Mankinen 等 首 报 可 源 自 于 平 衡 易 位 携 带 者, 但 常 常 起 源 于 新 的 突 变 常 见 核 型 有 46,XX, del(1)(q43); 46, XX, del(1)(q42);46,xy,-1,+der(1)t(1;16)(q43;q24)mat 等 已 定 位 于 该 片 断 的 基 因 有 6 个, 如 肽 酶 C(1q42);5S 核 糖 体 RNA(1q42 q43); 延 胡 索 酸 (1q42.1) 等 临 床 表 现 宫 内 生 长 迟 缓, 出 生 后 缺 乏 吸 吮 能 力, 常 发 生 呕 吐 和 胃 食 道 逆 流, 智 力 障 碍, 小 头 畸 形, 稀 少 而 细 的 头 发, 眼 睑 异 常, 塌 鼻 梁, 宽 鼻 尖, 小 颌, 上 腭 异 常, 耳 畸 形, 短 颈, 先 天 性 心 肌 缺 损 ( 室 间 隔 缺 损 肺 动 脉 瓣 狭 窄 假 动 脉 干 肺 动 脉 瓣 闭 锁 动 脉 导 管 闭 锁 等 ), 单 侧 肾, 腹 股 沟 疝, 脐 疝, 生 殖 器 异 常, 尖 叫 的 哭 声, 癫 痫 发 作, 肌 张 力 减 退, 骨 骼 畸 形, 手 和 足 畸 形, 皮 纹 异 常 生 存 期 在 婴 儿 期 可 发 生 死 亡, 曾 报 告 过 一 个 17 岁 的 患 者 男 性 患 者 可 能 被 误 诊 为 Simth-Lemli-Opitz 综 合 征 ( 脑 性 肝 肾 综 合 征 ) 1q23 qter 三 体 综 合 征 ( 图 7-4) 1973 年 由 Neu 等 首 报 [6] 一 般 源 自 平 衡 易 位 携 带 者, 也 有 起 源 于 新 发 生 的 突 变 常 见 核 型 有 46, XX, -4, +der(4)t(1;4) (q2;2)mat;46,xy,-3+der(3)t(1;3) (q23;p25)pat; 46,XY,-21, +der(21) t(1;21) (q25;q22)pat; 46,XY,-3, +der(3) t(1;3) (q25;p25)mat; 46,XX, +der(5),ins (5;1) (q15;q32 q25)pat; 46,XY,-4, +der(4) t(1;4) (q25;q35)mat; 46,XX,dir dup(1) (q25 q32);46,xy, dir dup(1) (q31 q43);46,xy, dir dup(1) (q31 q44);46,xx,-10,+der (10) t (1;10) (q32;q26) pat; 46,XY, dir dup (1) (q31 q43); 46, XX (XY), -13,+der (13) t(1;13) (q32;q34) mat; 46, XY,-6,+der (6) t (1;6) (q32;p25) mat 等 已 定 位 于 该 片 段 上 的 基 因 有 12 个, 具 体 名 称 如 前 所 述 临 床 表 现 分 娩 体 重 轻, 轻 度 到 严 重 的 智 力 障 碍, 眼 距 宽, 上 睑 下 垂, 老 人 样 连 眉, 眼 球 深 陷, 低 位 畸 形 耳, 先 天 性 心 脏 病, 胆 囊 缺 乏, 长 指, 肾 异 常, 老 人 样 脊 柱 后 侧 弯, 隐 睾 ( 男 ), 低 发 际, 多 毛 症 ( 女 ) 生 存 期 多 数 在 出 生 时 死 亡, 少 数 可 活 到 成 年

41 典 型 病 例 [7] 患 儿, 女,9 个 月, 第 一 胎 第 一 产, 孕 37+ 周, 因 胎 儿 窘 迫 急 诊 剖 腹 产 娩 出 时 脐 带 绕 颈 一 周, 青 紫 窒 息 父 31 岁 ; 母 28 岁, 于 妊 娠 早 期 曾 有 阴 道 少 量 流 血 及 腹 泻, 但 未 服 药 父 母 均 系 工 人, 非 近 亲 结 婚, 无 特 殊 接 触 史 体 检 : 身 长 49cm, 体 重 2640g, 头 围 36cm 青 紫 窒 息, 哭 声 低, 眼 小, 鼻 与 口 位 置 靠 近, 耳 小, 儿 位 低, 前 后 卤 相 连, 约 5 X 5 cm 大 小, 矢 状 缝 宽 齿 龈 显 露 内 陷, 张 口 小 心 肺 无 异 常, 乳 头 间 距 较 宽 腹 软, 肝 肋 下 2.5cm, 脾 未 扪 及 右 侧 大 阴 唇 较 左 侧 隆 起, 结 实 感 二 手 拇 指 为 6 指 并 指 畸 形, 右 手, 通 贯 掌 染 色 体 检 查, 父 为 46,XY,t (1;9) (q25;p23 或 24), 系 平 衡 易 为 携 带 者 患 儿 核 型 为 46, XX,-9,+der (9)t (1;9)(q25;p23 或 24)pat, 其 母 核 型 正 常 1 号 环 状 综 合 征 1964 年 由 Gordon 等 首 报 [8] 全 部 病 例 均 源 自 新 发 生 的 突 变 所 报 告 的 核 型 有 46, XX,r(1);46,XY, r(1);46,xy,r(1)(p36 q44) 等 临 床 表 现 分 娩 体 重 轻, 智 力 障 碍, 严 重 侏 儒, 小 头, 内 眦 赘 皮, 先 天 性 髋 关 节 脱 位, 张 力 减 退, 常 患 慢 性 粒 细 胞 性 白 血 病 生 存 期 已 报 告 的 病 例 均 活 到 了 儿 童 期 2p 部 分 单 体 综 合 征 ( 图 7-6) 1981 年 由 Duca 等 首 报 [9] 多 源 自 新 的 突 变, 也 可 由 携 带 者 遗 传 所 报 道 的 核 型 有 46, XY Del(2)(p11 p21)+f;46,xx,del(2)(p13 p15);46,xx,del(2)(q31 q33) pat;46,xx,del(2)(p22 p24);46,xx,del(2)(p24) 等 已 定 位 于 2p 上 的 基 因 有 20 个, 如 肢 端 角 化 弹 性 样 变 和 视 神 经 萎 缩 (p); 无 虹 膜 症 前 极 性 白 内 障 和 酸 性 磷 酸 酶 -1 (p25); 免 疫 球 蛋 白 κ 轻 链 基 因 簇 (p12); 苹 果 酸 脱 氢 酶 (p23) 等 临 床 表 现 生 长 迟 缓, 婴 儿 期 发 绀 和 喂 养 困 难, 智 力 障 碍, 前 额 高, 窄 颞, 睑 裂 下 斜, 眼 异 常, 鲤 鱼 嘴, 骨 骼 异 常 等 生 存 期 一 般 在 婴 儿 期 死 亡, 有 报 道 活 到 青 春 期 者 2p 部 分 三 体 综 合 征 ( 图 7-7) 1974 年 由 Stoll 等 首 报 [10] 多 数 由 携 带 者 遗 传, 亦 可 源 自 新 的 突 变 已 报 道 的 核 型 有 46,XY,dup(2)(p14 p23);46,xy,-3,+der(3)t(2;3)(p23;p26)mat;46, XY,-6,+der(6)t(2;6)(p21;q27)pat;46,XX(XY),-7,+der(7)t(2;7)(p23; q36)mat;46,xy,-14,+der(14)t(2;14)(p22;p11)mat;46,xx(xy),-15,+der (15)t(2;15)(p21;q26)pat 等 几 乎 每 个 病 例 均 涉 及 到 p23 带 的 重 复, 定 位 在 该 带 上 的 基 因 有 可 溶 性 苹 果 酸 脱 氢 酶 等 临 床 表 现 生 长 迟 缓, 重 度 智 力 障 碍, 小 头, 小 颌, 高 额, 眼 距 宽, 斜 视, 内 眦 赘 皮, 上 睑 下 垂, 鼻 塌 而 短, 鼻 孔 朝 天, 耳 大 而 发 育 不 良, 长 躯 干, 胸 骨 及 指 ( 趾 ) 异 常, 男 性 有 隐 睾 小 阴 茎 等 先 天 性 畸 形 生 存 期 一 般 可 活 到 儿 童 期 的 早 期

42 2 q 部 分 单 体 综 合 征 ( 图 7-8) 1976 年 由 Warter 等 首 报 [11] 多 数 病 例 起 源 于 新 的 突 变, 也 有 源 自 平 衡 易 位 携 带 者 已 报 告 的 核 型 有 46,XX,del(2)(q21 q24);mos 46,XX/46,XX,del(2)(q23 q31); 46,XX,del(2)(q31 q33);46,xx,t(2;6)(q33;q21)del(2)(q33 q37) 等 已 定 位 于 2q 上 的 基 因 有 17 个, 如 胶 原 -Ⅲ,a-1(q31); 可 溶 性 异 柠 檬 酸 脱 氢 酶 (q33.3); 蛋 白 C 缺 乏 (q); 胰 高 血 糖 素 (q36 q37); 由 地 斯 明 异 常 所 致 的 肌 病 (q) 等 临 床 表 现 智 力 障 碍 程 度 和 其 他 异 常 特 征 均 随 缺 失 片 段 的 大 小 和 位 置 而 改 变 多 数 病 例 表 现 出 生 长 障 碍, 小 头, 小 鼻 子, 手 和 足 异 常, 先 天 性 心 脏 病, 骨 骼 异 常 和 张 力 减 退 生 存 期 一 般 在 儿 童 期 死 亡, 已 报 道 30 岁 的 患 者 2 q 部 分 三 体 综 合 征 ( 图 7-9) 1973 年 由 Forabosco 等 首 报 [12] 多 源 自 于 携 带 者, 亦 可 源 自 新 的 突 变 已 报 道 的 核 型 有 : 46,XX,dir dup(2)(q21 q33);46,xy,-6,+der(6),ins(6;2)(p22;q24 q34) mat;46,xy,-9,+der(9)t(2;9)(q31;p24)mat;46,xy,-18,+der(18) t (2;18)(q31; p11 ) mat ; 46,XX,-15,+der(15)t(2;15)(q32;q26)mat;46,XX,-17,+der(17)t(2;17)(q32;q25)mat;46,XX(XY),-8, +der(8)t(2;8)(q34;p23)mat(pat);46,xx,inv dup(2)(q34 q37) 等, 几 乎 每 个 病 例 均 涉 及 到 q34 qter 的 重 复 已 定 位 于 该 片 段 的 基 因 有 睾 丸 特 异 的 α 管 蛋 白 (q),γ 多 肽 簇 - 晶 状 体 蛋 白 (q33 q35); 弹 性 蛋 白 (q31 qter); 核 酮 糖 5- 磷 酸 3- 差 向 异 构 酶 (q32 qter) 等 临 床 表 现 分 娩 体 重 轻, 小 头, 前 额 圆 凸, 头 不 对 称, 眼 距 宽, 鼻 短 而 塌, 鼻 孔 朝 天, 人 中 突 出, 鱼 形 颌, 腭 裂, 耳 位 低, 颈 短, 曲 指, 先 天 性 心 脏 病, 阴 蒂 肥 大, 肌 张 力 减 退, 智 力 障 碍, 掌 远 轴 三 射 线, 指 纹 计 数 低 生 存 期 一 般 早 夭, 有 的 可 活 到 成 年 典 型 病 例 女,1 岁 零 4 个 月, 因 智 力 低 下 就 诊 出 生 时 父 31 岁, 母 26 岁, 孕 3 产 3; 二 兄 正 常 出 生 时 体 重 3620g, 身 长 55cm, 经 特 护 4 天, 入 睡 时 眼 不 能 闭 合 体 查 : 生 长 发 育 迟 缓, 智 力 相 当 于 9-11 月 小 孩, 肌 张 力 低, 无 血 色 的 病 态 面 容, 前 额 凸 出, 头 稍 呈 三 角 形, 眼 距 宽, 眼 大, 眼 球 突 出, 下 睑 松 弛, 由 于 睑 不 全 闭 合 而 致 暴 露 性 部 分 角 膜 混 浊, 瞳 孔 对 光 反 应 迟 钝, 塌 鼻, 鼻 尖 宽, 耳 大 而 结 构 简 单, 人 中 长, 环 状 的 弓 形 唇, 牙 槽 嵴 宽, 腭 弓 高, 胸 廓 长, 背 部 多 毛, 双 膝 和 小 指 甲 屈 曲 挛 缩, 第 5 指 弯 曲, 全 部 远 侧 指 节 屈 曲 核 型 为 : 46,XX,-11,+der(11),t(2;11)(q32;q25)pat, 即 2q33 qter 三 体 其 母 及 一 兄 核 型 正 常, 其 父 亲 另 一 兄 核 型 为 :46,XY,t(2;11)(q33;q25)

43 2 号 环 状 综 合 症 ( 图 7-10) 1979 年 由 Maraschip 等 确 认 大 部 分 病 例 源 自 新 的 突 变, 有 报 道 由 携 带 者 遗 传 者 已 报 道 的 核 型 有 46,XY,r(2)(pq);46,XX,r(2)(p25q37);46,XY,r(2)(p25q37)pat;mos 46,XX/46,XX,r(2)(p25q37);mos46,XY,r(2)(p2502q3302)/46,XY,dup(2q)del(2p)(qter q3302::p2502 pter) 等 大 部 分 病 例 的 断 点 均 在 p25q37, 而 p24.2 和 q37.3 带 是 1985 年 人 类 基 因 图 (HGM8) 记 载 的 常 见 型 脆 性 部 位 临 床 表 现 小 头, 眼 裂 上 斜, 内 眦 赘 皮, 鼻 塌, 耳 位 低, 颌 小 而 后 缩, 颈 短, 发 育 不 良 的 外 生 殖 器, 手 指 弯 曲 畸 形, 胚 胎 期 生 长 障 碍, 出 生 后 生 长 障 碍, 精 神 运 动 障 碍 在 嵌 合 体 中, 上 述 临 床 表 现 随 正 常 细 胞 数 的 百 分 比 增 加 而 减 轻 生 存 期 一 般 在 婴 儿 期 死 亡 已 报 道 活 到 5 岁 者 3p11 p21 单 体 综 合 症 1980 年 由 Wyandt 等 首 报 一 般 是 新 发 生 的 突 变, 亦 可 由 携 带 者 遗 传 常 见 核 型 为 46,XX,del(3)(p11 p14.2);46,xx(xy),del(3)(p13p21);46,xy,del(3)(p13.5p21.1)pat 等 定 于 该 片 段 的 基 因 有 7 个, 如 Greig 颅 多 发 性 并 指 综 合 征 (p21.1); 氨 基 酰 化 酶 -1(p21);β 半 乳 糖 苷 酶 -1(p21 cen); 肾 细 胞 癌 (p14.2); 小 细 胞 肺 癌 (p14 p23) 临 床 表 现 生 长 迟 缓, 智 力 障 碍, 心 室 扩 大, 脑 发 育 不 良, 小 头, 眼 异 常, 睑 裂 下 垂, 小 颌, 畸 形 和 ( 或 ) 低 位 耳, 多 指 ( 趾 ) 生 存 期 一 般 在 婴 儿 期 死 亡 有 报 道 活 到 12 岁 者 典 型 病 例 患 者,12 岁, 男, 因 先 天 性 语 言 障 碍 及 智 力 低 下 就 诊 体 查 : 面 容 痴 呆, 眼 距 宽, 内 眦 赘 皮, 语 言 障 碍, 脑 发 育 不 良 核 型 为 46,XY,del(3)(p11 p12.09) 3p25 pter 单 体 综 合 征 1978 年 由 Verjoal 等 首 报 以 报 道 的 病 例 均 为 新 发 生 的 突 变 其 核 型 为 46,XX(XY), del(3)(p25.3) 全 部 病 例 的 断 点 均 在 p25 带, 以 定 位 于 该 带 的 基 因 有 癌 基 因 RAF1 邻 近 的 p24.2 带 为 HGM8 所 记 载 的 常 见 型 脆 性 部 位 临 床 表 现 重 度 智 力 障 碍 和 生 长 发 育 迟 缓, 枕 骨 扁 平, 小 头, 长 头, 连 眉, 上 睑 下 垂, 内 眦 赘 皮, 塌 鼻, 上 颌 突 出, 下 颌 隆 起, 低 位 耳, 严 重 的 心 脏 畸 形 和 肛 门 闭 锁, 以 及 四 肢 异 常, 指 尖 箕 纹 增 多 生 存 期 曾 报 道 过 18 岁 的 患 者

44 3p 部 分 三 体 综 合 征 1972 年 由 Rethore 等 首 报 多 数 病 例 有 携 带 着 遗 传 常 见 核 型 有 46,XX,-4,-14,+der(14) t(3;4;14)(p12;q13;p13)mat,9qh+mat;46,xy,-7,+der(7)? inv ins(7;3)(q31;p21;p26)mat;46, XY,-22,+der(22)t(3;22)(p21.2;q13.3);46,XY,-4,+der(4)t(3;4)(p23;q25)mat;46,XX (XY),-15,+der(15)t(3;15)(p23;p12)mat;46,XY,-18,+der(18),t(3;18)(p25;q23)mat 等 临 床 表 现 头 小 而 粗, 前 额 圆 凸, 方 型 脸, 两 颞 凹 陷, 小 鼻, 眼 距 宽, 眼 裂 成 水 平 位, 内 眦 赘 皮, 鲤 鱼 嘴, 小 颌, 缩 颈, 唇 裂 或 腭 裂, 大 耳, 短 颈, 多 乳 头, 先 天 性 心 脏 病, 隐 睾, 阴 茎 发 育 不 良, 消 化 道 畸 形, 中 度 到 严 重 的 智 力 障 碍, 指 纹 多 斗 纹 生 存 期 多 数 患 者 在 婴 儿 期 死 亡, 幸 存 者 可 活 到 儿 童 期 典 型 病 例 46,XY,dir dup(3)(pter p25::p25 p21.3::p25 qter). 患 儿, 男,7 岁, 因 智 力 差 就 诊 患 儿 在 出 生 时 父 亲 年 龄 38 岁, 母 亲 29 岁, 双 亲 表 型 正 常, 母 亲 在 妊 娠 期 间 常 患 感 冒, 服 中 药, 足 月 分 娩 出 生 时 体 重 3200 克, 身 长 49 厘 米 出 生 后 逐 渐 发 现 智 力 运 动 发 育 迟 缓, 肌 张 力 低 下,8-9 个 月 始 竖 头,1 岁 方 会 坐,3 岁 开 始 学 步 ;5 岁 开 始 发 单 音 节 词, 但 发 音 不 清, 至 今 语 言 任 无 明 显 进 步 6 岁 前 常 感 冒 抽 搐, 抽 搐 时 全 身 及 手 脚 痉 挛 患 儿 好 动, 表 情 欢 乐, 常 傻 笑, 但 生 活 可 自 理 并 可 完 成 指 定 的 简 单 动 作 体 检 : 身 高 107 厘 米, 体 重 36 千 克, 头 围 49 厘 米 头 面 部 轻 度 发 育 畸 形, 表 现 为 左 右 两 侧 不 对 称, 头 短, 鼻 梁 隆 起, 下 唇 外 翻, 招 风 耳, 左 侧 大 于 右 侧, 耳 廓 及 耳 轮 轻 度 异 形 ; 颌 小, 颚 弓 较 高, 多 数 牙 齿 因 釉 质 剥 落 而 呈 黑 色 ; 发 际 低, 后 发 际 延 至 第 六 颈 椎 ; 枕 部 双 侧 亦 不 对 称, 右 侧 扁 平 双 手 大 鱼 际 部 发 达, 指 纹 为 2 箕 8 斗 ( 左 拇 指 反 冀, 右 小 指 正 箕, 余 均 为 斗 形 纹 ), 左 手 通 贯 掌, 右 手 桥 贯 手,atd 角 分 别 为 35 及 36 头 部 X 照 片 证 实 颅 面 骨 不 对 称, 颞 部 突 出, 前 后 径 小 于 横 径, 全 身 X 线 透 射 未 见 其 它 异 常 临 床 血 尿 生 化 及 免 疫 学 检 查 除 lga E 玫 瑰 花 结 形 成 率 淋 巴 细 胞 转 化 率 偏 低 及 lgm 偏 高 外, 均 在 正 常 范 围 内 细 胞 遗 传 学 检 查 : 双 亲 及 其 妹 染 色 体 正 常, 患 儿 核 型 为 :46,XY,dir dup(3)(pter p25::p25 p21.3::p25 qter) 3q 部 分 单 体 综 合 症 ( 图 7-14) 1981 年 由 Williamson 等 确 认 多 数 病 例 由 携 带 者 遗 传 常 见 核 型 有 46,XX(XY), -3+der(3)dir ins(11;3)(q22.1;q22.1q24)pat;46,xy,der(3)(q23q25);46,xx,del(3)(q25.1 q25.3) 等 已 定 位 在 3q 上 的 基 因 有 11 个, 如 转 铁 蛋 白 (q21); 血 浆 铜 蓝 蛋 白 (q21 q25); 转 铁 蛋 白 受 体 (q26.2); 生 长 激 素 抑 制 剂 (q28) 等 临 床 表 现 出 生 体 重 低, 智 力 障 碍, 矮 身 材, 小 头, 短 头 畸 形, 眼 睑 下 垂, 第 5 指 弯 曲 生 存 期 多 数 患 者 在 婴 儿 期 死 亡, 曾 报 告 生 存 到 成 年 期 者

45 3q 部 分 三 体 综 合 症 ( 图 7-15) 1978 年 由 Sod 等 首 报 大 部 分 患 者 源 自 平 衡 易 位 携 带 者 常 见 的 核 型 有 46,XX, -18,+der(18)t(3;18)(q12;p11);46,XX,-10,+der(10)t(3;10)(q21;p15)pat;46,XX,-13,+d er(13)t(3;13)(q21;q34)mat;46,xx,-21,+der(21)t(3;21)(q21;qter)mat;46,xy,-22,+der (22)t(3;22)(q21;p11)mat;46,XY,-15,+der(15)t(3;15)(q26;p12)mat;46,XY,-12,+der(12 )t(3;12)(q21;q24)mat;46,xx,-5,+der(5)t(3;5)(q21;p15)mat;46,xx,-9,+der(9)t(3;9)( q25;p24)mat;46,xy,-2,+der(2)t(2;3)(q37;q25)pat;46,xx,-2,+der(2)t(2;3)(q37;q25); 46,XX,dir ins(3)(q21;q21q27);46,xy,-22,+der(22)t(3;22)(q25;p11)mat 等 全 部 病 例 均 包 括 q27 带 的 重 复, 而 q27 带 是 1985 年 HGM8 记 载 的 常 见 型 脆 性 部 位 临 床 表 现 出 生 前 和 ( 或 ) 出 生 后 生 长 迟 缓, 小 头, 面 部 畸 形, 连 眉, 眼 距 宽, 青 光 眼, 鼻 短, 宽 鼻 梁, 鼻 梁 突 出, 鼻 孔 朝 天, 人 中 长, 上 唇 薄, 小 颌, 鲤 鱼 嘴, 裂 腭 或 二 裂 的 悬 雍 垂, 低 位 的 畸 形 耳 颈 短 而 具 蹼, 脊 柱 一 侧 发 育 不 全, 有 的 病 例 患 有 与 双 侧 骨 盆 先 天 性 脱 位 相 关 联 的 腰 部 脊 椎 膜 脊 髓 膨 出 乳 距 宽 手 足 短, 足 和 趾 畸 形, 足 底 摇 椅 状, 曲 指, 宽 而 近 侧 位 拇 指 男 性 具 隐 睾 及 小 阴 茎, 肾 异 常, 脐 疝 先 天 性 心 脏 病, 多 毛 症, 具 持 久 的 角 弓 反 张 的 肌 张 力 亢 进 与 语 言 发 育 特 别 延 迟 相 联 系 的 严 重 智 力 障 碍, 癫 痫 掌 远 轴 三 射 线, 通 贯 掌, 真 皮 嵴 发 育 不 良 生 存 期 大 部 分 患 者 在 婴 儿 期 死 亡, 幸 存 者 可 活 到 儿 童 期 3p 部 分 单 体 并 3q 部 分 三 体 综 合 症 ( 图 7-16) 1975 年 由 Allderdice 等 首 报 源 自 一 个 带 3 号 染 色 体 臂 间 倒 位 的 携 带 者 已 报 道 的 核 型 为 46, XX,rec(3),dup q,inv(3)(p25q21);46,xy,rec(3),dup q,inv(3)(p25q23);46,xx(xy),rec(3),dup q,inv(3)(p25q25);46,xx(xy),rec(3),dup q,inv(3)(p25.3 q26.2) 等 全 部 病 例 的 短 臂 断 裂 点 均 在 p25 带, 这 是 HGM8 记 载 的 原 癌 基 因 RAF1 和 RAF2 的 位 点 ; 大 部 分 病 例 的 长 臂 断 裂 点 在 q21 及 q25 带 临 床 表 现 智 力 障 碍, 生 长 障 碍, 小 头, 头 形 异 常, 眼 距 宽, 宽 而 低 的 鼻 梁, 上 颌 突 出, 耳 低 位, 短 的 蹼 颈, 先 天 性 心 脏 病, 脐 膨 出, 隐 睾, 泌 尿 生 殖 器 异 常, 短 的 四 肢 和 指 ( 趾 ), 脊 柱 裂 生 存 期 婴 儿 可 发 生 死 亡, 有 报 导 或 到 22 岁 者 4p 部 分 单 体 综 合 症 ( 图 7-17) 1965 年 由 Wolf 等 首 报 又 名 Wolf-Hirschhorn 综 合 症, 其 关 键 性 片 断 为 p16.1 约 90% 的 病 源 自 新 发 生 的 突 变 男 女 性 比 为 1:2, 平 均 分 娩 年 龄 母 为 27.2 岁, 父 为 31 岁 过 期 分 娩 为 40%, 早 产 占 25% 已 报 道 的 核 型 有 46,XX,der(4)(p11p15.2);46,XY(XX),del(4)(p1); 46,XX,del(4)(p11p13) ; 46,XY,del(4)(p12p15) ; 46XY(XX),del(4)(p13) ; 46,XY(XX),del(4)(p14);46,XY(XX),del(4)(p15);46,XX,del(4)(p16) 等 已 定 位 于 4p 的 基 因 有 5 个, 如 腕 骨 - 跗 骨 和 骨 盆 骨 化 明 显 延 迟 (p15); 及 Hunting-ton 舞 蹈 病 (p16.1)

46 等 临 床 表 现 宫 内 生 长 障 碍, 平 均 出 生 体 重 为 2000g, 平 均 出 生 身 长 为 44cm 头 小 而 长 平 均 出 生 头 围 为 30.7cm, 前 额 突 出, 中 线 头 皮 缺 陷 眼 距 宽, 眼 眶 发 育 不 良, 偶 有 眉 间 血 管 瘤, 内 眦 赘 皮, 外 眦 下 斜, 虹 膜 和 晶 状 体 异 常 斜 视 鹫 形 鼻, 鼻 孔 呈 三 角 形, 唇 和 ( 或 ) 腭 裂, 人 中 深, 短, 人 中 柱 显 著, 下 颌 小 而 后 缩, 耳 大 而 低 位, 结 构 简 单 颈 细 而 长, 长 躯 干, 细 四 肢, 手 指 尖, 指 甲 狭 而 凸 圆, 拇 指 近 侧 深 置, 先 天 性 马 蹄 内 翻 足, 肘 及 膝 部 有 小 陷 窝 先 天 性 心 脏 病 脊 柱 侧 凸, 脊 柱 裂 和 骶 骨 裂, 髋 脱 位, 多 肋 男 性 常 见 隐 睾 尿 道 下 裂, 女 性 具 条 索 状 性 腺 子 宫 发 育 不 良 或 子 宫 阴 道 缺 如 张 力 减 退 癫 痫 严 重 的 智 力 障 碍 约 1/4 的 患 者 为 通 贯 掌, 指 多 具 弓 纹, 低 的 指 纹 计 数, 真 皮 嵴 发 育 不 良 生 存 期 约 1/3 的 病 人 在 两 岁 内 死 亡, 个 别 极 度 智 力 障 碍 (1Q 20) 的 患 者 曾 活 到 30 岁 4p 部 分 三 体 综 合 征 ( 图 7-18) 1974 年 由 Giovannelli 等 首 报 绝 大 多 数 患 者 由 携 带 者 遗 传, 且 半 数 患 者 是 4p 易 [24] 位 到 近 端 着 丝 粒 染 色 体 上 已 报 道 50 余 例, 其 核 型 有 46,XX,-22,+der(22)t(4;22)(p11; p12)mat ; 46,XX,dir ins(4)(p16 ; p12p16) ; 46,XX,dup(4)(p14p16) ; 46,XX,-12,+der(12)t(4;12)(p14;p13)pat;46,XY,-18,+der(18)t(4;18)(p1;qter)pat; 46,XY,-21,+der(21)t(4;21)(p15;p11)pat 等 临 床 表 现 宫 内 生 长 迟 缓, 平 均 出 生 身 长 为 47.7cm, 平 均 出 生 体 重 为 2680g 小 头, 前 凸 的 眉 间, 在 婴 儿 期 圆 脸, 鼻 小 而 圆, 在 儿 童 期 为 盒 形 鼻, 宽 眼 距, 一 字 眉, 斜 视, 睑 裂 狭 小, 宽 嘴, 人 中 长 而 欠 发 育, 薄 而 朱 砂 色 的 上 唇, 上 颚 高 尖, 牙 齿 异 常, 点 状 颏, 小 颌, 带 有 突 出 的 对 耳 轮 的 低 位 耳, 短 颈, 后 发 际 低, 脊 柱 侧 凸, 椎 骨 和 肋 股 异 常, 宽 乳 距 手 和 足 畸 形, 指 ( 趾 ) 弯 曲, 多 指 ( 趾 ), 男 性 阴 囊 小, 尿 道 下 裂, 偶 见 隐 睾, 女 性 有 面 部 多 毛 症 骨 成 熟 延 迟 严 重 的 智 力 障 碍 婴 儿 期 张 力 亢 进 或 张 力 减 退 癫 痫 昏 迷, 通 贯 掌, 掌 远 轴 三 射 线, 多 为 螺 形 指 纹 生 存 期 1/3 以 上 的 患 者 在 婴 儿 期 死 亡, 幸 存 者 具 严 重 的 智 力 障 碍 典 型 病 例 [25] 患 者 男,17 岁, 生 长 迟 缓, 智 力 低 下, 面 容 呆 滞, 说 话 发 音 含 糊, 不 会 认 字 和 计 数, 只 能 自 理 生 活 及 从 事 简 单 劳 动, 因 要 求 参 加 工 作 而 来 院 作 体 检 患 者 为 第 5 胎, 足 月 产, 出 生 体 重 2000g 置 暖 箱 内 行 鼻 乳 喂 养 出 生 时 父 母 年 龄 分 别 为 32 和 34 岁 非 亲 缘 婚 配 母 亲 妊 娠 期 内 无 服 药 和 射 线 接 触 史 6 岁 开 始 会 走,7 岁 学 讲 话 身 长 148cm, 指 间 距 147cm, 体 重 40kg, 头 围 54cm, 浓 眉, 低 耳 位, 牙 齿 发 育 不 良, 颚 弓 高, 发 际 低, 乳 头 间 距 增 宽, 四 肢 张 力 亢 进,atd 角 左 右 分 别 为 40 和 44 十 指 均 为 斗 纹, 总 皮 嵴 数 为 136 父 母 表 型 正 常, 其 母 孕 5 产 3, 有 2 次 流 产 史, 有 兄 (26) 姐 (29) 备 一, 表 型 正 常 染 色 体 检 查, 母 和 姐 正 常, 父 亲 和 兄 为 46,XY,-4,-21,+der(4),+der(21)t(4;21)(p15;p11), 即 携 带 者, 患 者 为 46,XY,-21,+der(21)t(4;21)(p15;p11)pat, 即 为 4p15 pter 三 体 患 者

47 4q21 q31 单 体 综 合 征 ( 图 7-19) 1981 年 由 Mitchell 等 确 认 大 部 分 病 例 源 自 新 的 突 变 常 见 核 型 有 [26] 46,XX,del(4)(q22q25) ; 46,XX,del(4)(q25q31) ; 46,XY,del(4)(q25q27) ; 46,XX,del inv(4)(pter p16::q24 p16::q32 qter) ; 46,XY,del(4)(q27q31) ; 46,XX(XY),del(4)(q21.1q25) ; 46,XX(XY),del(4)(q21.3q26) ; 46,XX(XY),del(4)(q27q31.3);46,XX,del(4)(q23q27) 等 已 定 位 于 该 片 断 的 基 因 有 15 个, 如 乙 醇 脱 氢 酶 -1 型 (q21 q25), 白 蛋 白 (q11 q13), 前 节 间 充 质 发 育 障 碍 (q28 q31); 甲 醛 脱 氢 酶 (q21 q25);α β r 链 纤 维 蛋 白 原 和 纤 维 蛋 白 原 基 因 簇 (q26 q28);mn 血 型 (q28 q31)rieger 综 合 症 (q23 q27); 硬 性 胼 胝 形 成 (q28 q31) 等 临 床 表 现 智 力 低 下, 生 长 发 育 迟 缓, 眼 裂 上 斜, 小 耳 伴 畸 形 低 位 耳, 鼻 短, 塌 鼻 梁, 腭 裂, 舌 下 垂, 后 缩, 缩 颌, 先 天 性 心 脏 病, 肾 畸 形, 骶 骨 凹, 肘 伸 展 受 限, 趾 错 位, 惊 厥, 抽 搐 生 存 期 一 般 在 婴 幼 儿 期 死 亡, 曾 报 道 9 岁 的 患 者 典 型 病 例 [27] 女 性, 检 查 号 (B2451),2 岁 零 5 个 月, 因 智 力 低 下 其 母 第 2 胎 妊 娠 要 求 产 前 诊 断 而 就 诊 足 月 顺 产, 出 生 时 无 特 殊 表 征, 出 生 后 20 天 发 热 抽 搐, 发 热 3 天, 抽 搐 反 复 发 作 持 续 50 余 天, 抽 搐 时 两 眼 上 翻, 双 手 握 拳, 四 肢 强 直 以 后 未 患 其 他 疾 患, 智 力 低 于 同 龄 儿, 双 亲 表 型 正 常, 非 近 亲 婚 配, 否 认 家 族 流 产 史 及 毒 物 接 触 史 外 周 血 染 色 体 检 查, 父 母 核 型 正 常, 患 儿 核 型 为 46,XX,del(4)(q2109 q2507) 其 母 妊 娠 中 期 行 羊 水 细 胞 染 色 体 检 查 胎 儿 核 型 为 46,XY, 已 出 生 并 证 实 为 一 表 型 正 常 的 男 孩 4q31 qter 单 体 综 合 征 ( 图 7-20) 1973 年 由 Golbus 等 首 报 [28] 大 部 分 病 例 源 自 新 的 突 变 常 见 核 型 有 46,XX,del(4)(q3) ; 46, XX(XY),del(4)(q31) ; 46,XY,-4,+der(4)t(4 ; 20)(q31 ; q13)pat;46,xy,del(4)(q28.2); 46,XY,del(4)(q28.2);46,XX,del(4)(q32.1);46,XX(XY),del(4)(q33) 等 已 定 位 于 该 片 段 的 基 因 有 乙 醇 脱 氢 酶 Ⅲ 型 (q25 qter) 和 天 冬 氨 酰 胺 基 葡 萄 糖 苷 酶 (q21 qter) 等 临 床 表 现 生 长 迟 缓, 智 力 低 下 面 骨 发 育 不 良, 耳 廓 畸 形, 眼 距 宽, 狮 子 鼻, 缩 颌, 腭 裂, 咽 部 或 上 呼 吸 道 张 力 低 伴 喉 水 肿 复 杂 的 先 天 性 心 脏 畸 形 曲 指, 第 五 指 指 褶 缺 如, 通 贯 掌, 拇 指 弯 曲 或 异 位, 常 伏 卧 儿 至 伤 痕 生 存 期 由 于 严 重 的 呼 吸 困 难 导 致 死 亡 率 增 高, 有 报 道 12 岁 患 者 4q 部 分 三 体 综 合 征 ( 图 7-21) 1972 年 由 Surana 等 首 报 29 大 部 分 病 例 源 自 保 携 带 者, 根 据 1984 年 Borgaonkar 等 的 观 察, 又 携 带 者 产 生 患 者 的 经 验 危 险 是 10.53±2.87 几 乎 所 有 病 例 均 涉 及 到 的 片 段, 常

48 见 核 型 有 46,XX,-9, +der(11) t (4;9)(q23;p24)mat; 46, XX, -11,+der(11)t (4;11)(q25;qter)mat; 46,XX,-9 +der(9) t(4;9)(q23;q24)mat; 46, XX,-11 +der(11)(4;11)(q25;qter)pat; 46,XY,-20,+der(20)t(4;20)(q25;q13)mat; 46,XX,-18,+der(18)t(4;18)(q26;q23)mat; 46,XY,inv dup(4)(pter q35::q35 q26::q35 qter); 46,XX,(XY),-18,+der(18)t(4;18)(q27;p11)pat; 46,XX,(XY),-18,+der(18)t(4;18)(q27;q23)mat; 46,XX,-21,+der(21)t(4;21)9q332;q22)mat; 46,XX,dup(40(pter q34::q34 q25::q34 qter); 46,XX,invdup(4)(q28;q35);46,XY,-5,+der(5)t(4;5)(q31;p15) 临 床 表 现 宫 内 生 长 障 碍, 平 均 体 重 2700g, 平 均 长 度 47cm, 头 小 而 短, 平 均 出 生 头 围 33.6cm 颈 短 或 蹼 低, 低 额, 额 缝 凸 出, 睑 眦 小, 外 眦 下 斜, 眼 距 宽, 内 眦 赘 皮, 小 眼 畸 形, 鼻 梁 突 出 的 长 鼻 子, 人 中 长 而 突 出, 上 唇 突 出, 在 下 唇 下 方 带 有 酒 窝 的 点 状 颏, 带 有 显 著 的 附 耳 轮 的 耳 轮 后 翻 耳, 宽 乳 距, 拇 指 异 常, 隐 睾 ( 男 ), 肾 畸 形, 先 天 性 心 脏 病, 张 力 减 退, 癫 痫, 严 重 的 智 力 障 碍 有 些 病 例 具 通 贯 掌 生 存 期 约 1/4 的 患 者 死 于 婴 儿 期, 幸 存 者 有 严 重 的 智 力 障 碍 (IQ 50), 有 报 道 42 岁 的 患 者 典 型 病 例 一 个 具 家 族 性 断 裂 易 位 热 点 的 4q25 4qter 三 体 家 系 患 儿, 男,1979 年 11 月 24 日 生 第 二 胎 ( 第 一 胎 自 然 流 产 ), 经 保 胎 治 疗 足 月 剖 腹 娩 出, 出 生 后 17 天 出 现 阵 发 性 抽 搐, 发 作 时 头 部 摆 动, 张 口 呼 吸 气 促 发 绀, 有 时 眼 球 固 定, 四 肢 伸 直, 持 续 数 分 钟 至 数 小 时, 缓 解 后 无 异 常 临 床 实 验 室 检 查 无 异 常, 病 因 不 明, 治 疗 无 效 转 遗 传 咨 询 门 诊 体 检 : 患 儿 面 容 痴 呆, 双 耳 低 位, 上 颚 高 尖, 双 手 6 指 畸 形, 考 虑 为 染 色 体 异 常 疾 患 取 外 周 血 G 显 带 染 色 体 分 析, 核 型 为 46,XY,-13,+der(13)t(13;?), 疑 为 某 号 染 色 体 部 分 三 体 型 家 系 调 查, 母 核 型 正 常 ; 父 亲 和 伯 父 的 核 型 为 :46, XY,t(1;4)(q43;q25), 表 型 为 正 常 的 易 位 携 带 者 根 据 患 儿 der(13) 号 染 色 体 上 的 多 余 片 段 与 父 亲 伯 父 的 易 位 到 1 号 染 色 体 上 的 4q25 4qter 的 带 型 完 全 一 致, 确 认 患 儿 核 型 为 46, XY,-13, +der(13) t(4;13) q25;q34) pat, 即 为 源 自 父 方 的 4q 片 段 (q25 qter) 三 体 型 根 据 其 父 亲 与 伯 父 核 型 的 一 致 性, 可 推 断 其 der(1) 和 der(4) 至 少 源 自 祖 父 母 代 按 照 经 典 的 遗 传 规 律, 衍 生 染 色 体 是 原 发 性 重 排 的 产 物, 在 减 数 分 裂 中 不 会 出 现 新 的 重 排, 即 不 会 产 生 新 的 染 色 体 患 者 具 der(13) 衍 生 染 色 体, 与 一 般 的 遗 传 规 律 不 符, 为 了 解 释 这 种 现 象, 推 测 患 儿 的 der(13) 染 色 体 是 由 父 亲 的 染 色 体 在 配 子 形 成 的 早 期 有 丝 分 裂 中 der(1) 与 13 号 染 色 体 发 生 相 互 易 位 而 产 生 的, 即 提 示 这 一 家 系 的 易 位 染 色 体 的 断 裂 易 位 点 可 能 具 有 不 稳 定 的 特 性 鉴 于 SCE 分 析 是 研 究 染 色 体 稳 定 性 的 一 个 较 敏 感 的 手 段, 而 在 患 者 父 亲 和 伯 父 的 细 胞 中 der(1) 染 色 体 特 别 巨 大, 不 经 显 带 也 可 准 确 识 别, 通 过 分 析 100 个 细 胞 中 1 号 和 der(1) 染 色 体 上 SCE 的 分 布, 发 现 在 染 色 体 的 断 裂 易 位 部 位 ( 即 1q43 4q25 及 其 紧 邻 区 段 ) 上 SCE 频 率 较 该 染 色 体 的 其 他 部 位 明 显 增 高, 也 较 1 号 染 色 体 相 应 节 段 上 的 SCE 频 率 明 显 增 高, 从 而 证 实 了 这 一 家 系 中 存 在 染 色 体 不 稳 定 的 遗 传 特 性 为 了 描 述 这 种 特 殊 类 型 的 易 位, 提 出 了 家 族 性 染 色 断 裂 易 位 热 点 这 一 名 称, 以 与 一 般 的 易 位 相 区 别 该 患 儿 家 系 中 存 在 3 个 热 点,1q43,4q25,13q34 和 相 应 的 活 性 末 端, 在 上 下 代 传 递 中 表 现 出 同 一 活 性 末 端 的 多 次 断 裂 和 变 位 重 接, 由 此 产 生 的 衍 生 染 色 体 在 配 子 形 成 中 的 行 为 较 一 般 的 易 位 所 产 生 的 衍 生 染 色 体 更 复 杂, 并 将 导 致 产 生 更 多 的 种 类 的 不 平 衡 配 子 为 了 防 止 出 生 染 色 体 异 常 后 代, 在 染 色 体 病 的 诊 断 和 预 防 中, 对 已 确 诊 的 易 位 携 带 者 应 进 行 家 系 染 色 体 分 析, 以 查 明 是 否 属 于 这 一 特 殊 的 易 位 类 型 并 在 产 前 诊 断 方 面 予 以 更 大 注 意

49 4p 部 分 单 体 并 4q 部 分 三 体 综 合 征 ( 图 7-22) 1974 年 由 Dallapiccola 等 首 报 至 今 已 报 告 近 30 例, 全 部 病 例 均 源 自 倒 位 携 带 者 遗 传 常 见 核 型 有 46, XX, rec(4) dup q,inv(4)(p12q34); 46,XY, rec(4), dup q, inv(4)(p13q35)pat; 46,XY,rec(4), dup q, inv(4)(p14q35)pat; 46,XX(XY), rec(4), dup q, inv(4)(p12q33)mat 和 pat; 46,XX(XY), rec(4), dup q, inv(4)(p11q33)mat 和 pat; 46,XY, rec(4), dup q, inv(4)(p16 q31)pat 等 临 床 表 现 出 生 体 重 轻, 生 长 发 育 迟 缓, 智 力 低 下, 反 应 迟 钝 小 头, 眼 距 宽, 小 咀, 上 腭 高 尖, 小 下 颌 手 足 异 常, 肌 张 力 低 语 言 障 碍 生 存 期 一 般 在 婴 幼 儿 期 死 亡 典 型 病 例 患 儿, 男,9 个 月 第 一 胎, 足 月 臀 位 产, 出 生 体 重 2.5kg., 娩 出 后 有 窒 息 现 象, 上 氧 一 天 后 好 转 患 儿 生 长 发 育 迟 缓, 智 力 低 下, 不 会 哭 笑, 不 能 坐 稳, 双 眼 经 常 上 翻, 但 无 抽 搐 史 出 生 时 父 29 岁, 母 26 岁 父 母 非 近 亲 结 婚 体 查 : 表 情 痴 呆, 反 应 迟 钝, 身 高 62cm, 头 围 41cm, 前 囟 1 1cm, 双 眼 距 2.5cm, 嘴 小, 上 腭 高 尖, 下 颌 小 胸 围 44cm, 腹 围 35cm, 心 脏 听 诊 无 杂 音, 肺 清, 肝 肋 下 1.5cm 手 足 细 小, 与 躯 体 发 育 不 成 比 例 四 肢 张 力 低, 针 刺 皮 肤 反 应 迟 钝 X 线 检 查 : 未 见 明 显 脑 积 水 征 患 儿 于 出 生 后 11 个 月 死 于 肺 部 感 染 核 型 为 :46,XY, rec(4), dup q, inv(4)(p16q31)pat 其 母 核 型 正 常, 父 核 型 :46,XY, inv(4)(p16 q31)mat 4 号 环 状 综 合 症 ( 图 7-23) 1975 年 由 Niss 等 首 报 均 源 自 新 的 突 变 常 见 核 型 有 46,XY(XY),r(4); 46, XX, r(4)(pterq34); 46,XY, r(4)(p15q35) ; 46, XX ( XY ), r(4)(p16 q35); 46,XY, r(4)(p16.2q35.1); 46,XY/46, XY, r(4)/46, XY,4q - 等 临 床 表 现 嵌 合 体 的 症 状 随 其 正 常 细 胞 的 比 例 增 高 而 减 轻 小 头, 鹰 钩 鼻, 裂 腭 拇 指 畸 形, 第 5 至 弯 斜 生 殖 器 异 常 骨 龄 延 迟, 分 娩 体 重 轻, 生 长 障 碍 智 力 障 碍 生 存 期 虽 在 婴 儿 期 发 生 死 亡, 但 有 的 可 活 到 儿 童 早 期 5p 部 分 单 体 综 合 症 ( 图 7-24) 1963 年 由 Lejeune 等 首 报 常 见 核 型 有 46,XX(XY), 5p-; 46,XX(XY), del(5)(p1); 46,XY/46,XY, del(5)(p13); 46,XX(XY), del(5)(p13); 46,XX, del(5)(p14); 46,XYq+, r(5)(p15q35); 46,XX(XY), del(5)(p15); 46,XX, del(5)(p15.1); 45,XX, t(5;4)(p11;q11)mat 等 又 名 猫 叫 综 合 征 (cridu-chat syndrome) 至 今 已 报 告 200 例 以 上 性 比 : 女 6/ 男 5 早 期 的 研 究 证 明, 这 个 综 合 征 是 一 个 早 复 制 的 B 组 染 色 体 的 短 臂 丢 失 35-55% 所 引 起 的, 而 且 多 数 的 缺 失 使 由 于 两 次 断 裂 的 结 果, 如 果 这 种 断 裂 完 全 发 生 在 短 臂, 这 是 一 种 中 间 缺 失 ; 如 果 断 裂 发 生 在 两 臂, 将 形 成 一 个 环 状 染 色 体 染 色 体 显 带 技 术 证

50 明,5p14 或 5p15 的 缺 失 是 该 综 合 征 的 关 键 性 片 断 而 且 将 喉 软 化 症 早 熟 灰 发 性 状 基 因 定 位 于 5p15, 约 10-15% 是 由 于 易 位 的 结 果, 其 它 嵌 合 体, 臂 间 倒 位 型 也 有 记 载 ; 大 部 分 病 例 源 自 新 突 变, 约 10-15% 病 例 源 自 平 衡 重 排 的 亲 本 出 生 时 平 均 双 亲 年 龄 母 为 29 岁, 父 为 32.5 岁 临 床 表 现 宫 内 生 长 缓 慢, 平 均 出 生 体 重 2650g, 体 长 47cm 哭 声 咪 咪 类 似 猫 叫 小 头, 平 均 出 生 头 围 31cm, 婴 儿 满 月 脸, 少 年 长 脸, 在 婴 儿 期 脸 部 不 对 称, 眼 距 宽, 内 眦 赘 皮, 外 眦 下 斜, 视 神 经 萎 缩, 白 内 障, 散 开 性 非 会 聚 性 斜 视, 鼻 梁 宽 而 扁 平, 在 婴 儿 期 下 颌, 牙 齿 错 位 咬 合, 小 的 手 和 足, 脊 柱 侧 凸, 肋 和 脊 柱 畸 形 先 天 性 心 脏 病, 肾 畸 形 具 广 泛 的 大 脑 萎 缩 脑 室 扩 张 小 脑 萎 缩 脑 积 水 在 婴 儿 期 张 力 减 退, 成 年 患 者 张 力 亢 进, 两 岁 才 能 坐 稳,4 岁 才 能 独 立 行 走, 极 度 的 智 力 障 碍 (IQ 20) 通 贯 掌, 掌 远 轴 三 射 线, 指 纹 弓 斗 频 率 高 生 存 期 大 部 分 患 者 可 活 到 儿 童 期, 少 数 成 年 者 带 有 严 重 的 智 力 障 碍 大 部 分 能 行 走, 但 具 严 重 的 语 言 障 碍 典 型 病 例 例 1 46,XX,del(5)(p13) 患 者,10 岁, 身 高 68cm, 孕 2 产 1, 足 月 儿 分 娩 年 龄 母 33 岁, 父 37 岁, 患 儿 出 生 后 5 个 月, 因 患 肠 炎 而 多 次 住 院 患 者 哭 声 略 似 猫 咪 叫 体 检 : 头 围 36.3cm, 满 月 脸, 两 眼 间 距 3.5cm, 阔 鼻 梁, 前 囟 门 未 闭 cm, 心 尖 区 有 Ⅲ 级 收 缩 期 杂 音 患 儿 两 眼 经 常 凝 视, 对 外 界 反 应 迟 钝, 平 时 只 喝 牛 奶 和 麦 乳 精 之 类, 如 果 喂 以 稀 粥 会 咳 嗽 患 儿 抵 抗 力 场, 常 易 患 上 感 核 型 为 46,XX,del(5)(p1) 例 2 男, 第 2 胎, 足 月 产,3 岁 半 就 诊, 小 头, 发 育 差, 刚 会 坐, 不 会 站 立 及 说 话 体 查 : 身 长 80cm, 头 围 39.5cm, 睾 丸 小 右 耳 廓 及 耳 道 畸 形, 体 重 不 足 8kg, 牙 齿 错 位 咬 合, 宽 眼 距, 外 眦 下 斜, 双 目 呆 滞, 左 眼 斜 视, 智 力 低 下, 张 力 减 退, 通 贯 掌, 远 轴 三 射 线 染 色 体 检 查 : 患 儿 为 46,XY,del(5)(p13)pat, 母 为 46,XX; 父 为 46,XY,t(5;10)(p13; p15)pat, 即 此 异 常 源 自 父 方 5 p 部 分 三 体 综 合 征 ( 图 7-25) 1975 年 由 Stoll 等 确 认 [38] 多 数 源 自 携 带 者, 且 常 在 已 出 现 5p 部 分 单 体 家 系 的 同 辈 中 发 现 常 见 核 型 有 46,XX,-13,+der(13)t(5;13)(p14;q34)mat;46,XX(XY),- 12,+der(12)t(5;12)(p14;q24.5)mat;46,XX,rec(5) dup p,inv(5)(p14q35)mat 等 临 床 表 现 常 具 与 猫 叫 综 合 征 相 反 的 表 型 特 征 无 生 长 迟 缓 的 现 象, 肥 胖, 矮 身 材 前 额 扁 平, 枕 骨 突 出, 窄 眼 距, 鼻 梁 突 出 而 窄, 鼻 孔 前 倾, 耳 异 常, 凸 颌 畸 形 隐 睾 ( 男 ) 肌 张 力 减 退 中 度 到 严 重 的 智 力 障 碍, 癫 痫 指 纹 尺 攀 频 率 加 大 生 存 期 婴 儿 死 亡 率 低, 有 报 道 生 活 到 成 年 期 者 5 q 部 分 单 体 综 合 征 ( 图 7-26) [39] 1971 年 由 Lindenbaum 等 首 报 大 部 分 源 自 新 的 突 变, 平 均 分 娩 年 龄 母 为 28 岁, 父 为 31 岁 已 报 道 的 核 型 有 46,XX(XY), del(5)(q - );46,XX,-5,+der(5)t(5;14)(q1; p1)mat;46,xx, del(5)(q14 或 15q22 或 23);46,XX(XY), del(5) (q21 q23);46,xx, del(5) (q13q22);46,xx(xy), del(5) (q13q15);46,xx(xy), del(5) (q15q31);46,

51 XY, del(5) (q12);46,xx,-5,+der(5)t(5;21)(q13;p11)mat;46,xy,del(5) (q14); 46,XY,del(5) (q14q21);46,xx, del(5) (q15q22);46,xx, del(5) (q15);46,xy, del(5) (q21q28);46,xx, del(5) (q31);46,xx, del(5) (q34) 等, 多 数 病 例 包 括 q13 q31 片 段 的 缺 失 已 定 位 的 基 因 有 19 个, 如 伴 性 反 转 的 躯 体 发 育 不 良 (q33.1); 二 氢 叶 酸 还 原 酶 (q15 qter); 白 喉 毒 素 敏 感 性 (q15 q32); 顽 固 性 巨 细 胞 贫 血 (q12 q13); Tay-Sachs 病 和 Maroteaux-Lamy 综 合 征 (MPSVI)(q11 q13), 以 及 Sandhoff 氏 病 (q13) 等 临 床 表 现 发 育 迟 缓, 智 力 障 碍, 多 发 性 先 天 性 异 常, 重 度 肌 张 力 弛 缓 长 头 ( 头 颅 指 数 在 75.9 以 下 ), 前 额 圆 凸, 睑 裂 下 斜, 眼 球 突 出, 内 眦 赘 皮, 鼻 梁 低 平, 鼻 孔 朝 天, 腭 裂, 低 位 耳 畸 形 足 马 蹄 肾, 隐 睾 ( 男 ) 红 细 胞 发 育 不 全, 常 患 顽 固 性 再 生 障 碍 性 巨 细 胞 性 贫 血 生 存 期 一 般 在 幼 儿 期 死 亡, 已 报 道 有 26 岁 的 患 者 5q 部 分 三 体 综 合 征 ( 图 7-27) 1975 年 由 Jalbert 等 首 报 [40] 多 源 自 携 带 者 报 道 的 核 型 有 46,XX,dup(5)(q13q22) ; 46,XX,-9,+der(9)t(5;9)(q31;p24) pat ;46,XX,-8,+der(5;8)(q33;q23); 46,XX,-16,+der(16)t(5;16)(q34;p24) mat ;46,XY,-22,+der(22)t(5; 22)(q33;p13) pat ; 等 临 床 表 现 出 生 前 或 出 生 后 生 长 障 碍, 小 头, 斜 视, 宽 眼 距, 极 长 而 结 构 简 单 的 人 中, 上 唇 薄, 耳 低 位 和 ( 或 ) 发 育 不 良, 鼻 孔 前 倾, 手 指 弯 曲 先 天 性 心 脏 病 智 力 障 碍 生 存 期 至 少 能 活 到 儿 童 期 6p 部 分 三 体 综 合 征 ( 图 7-28) 1978 年 由 Cote 等 确 认 [41] 均 源 自 携 带 者, 据 1984 年 Borgaonkar 等 报 道, 携 带 着 出 生 患 者 的 经 验 危 险 为 ±3.39 已 报 道 的 核 型 有 46,XX,-2,+der(2)t(2;6)(p25; p21) mat ;46,XX,-20,+der(20)t(6;20)(p21;p13) pat ;46,XX (XY),inv dup(6) (p21 q27) mat 或 pat ;46,XX,-15,+der(15)t(6;15)(p21;p12 或 13) pat ;46, XY,-22,+der(22)t(6;22)(p22;q13) mat ;46,XX,-10,+der(10)t(6;10) (p22;q26) pat ;46,XY,-13,+der(13)t(6;13)(p22;q34) pat 等, 几 乎 全 部 病 例 都 涉 及 到 p21 pter 片 段 已 定 位 的 基 因 有 36 个, 如 HLA 继 发 型 房 间 隔 缺 损 21 羟 化 酶 缺 乏 所 致 的 先 天 性 肾 上 腺 增 生 ;QT 延 长 综 合 征 神 经 氨 基 酶 -1 粘 脂 质 沉 积 病 Ⅰ 和 Paget 骨 病 等 (p21.3) 临 床 表 现 宫 内 生 长 迟 缓, 早 产, 平 均 出 生 体 重 2 100g, 身 长 45.4cm 小 头, 平 均 出 生 头 围 32cm, 高 额, 枕 骨 扁 平, 卤 门 与 颅 缝 开 放, 眼 距 宽, 睑 裂 小 而 短, 眼 球 震 颤, 鼻 梁 窄 而 突 出, 小 口, 唇 薄, 耳 低 位 畸 形 四 肢 纤 细, 大 拇 趾 短 粗, 第 1 趾 间 增 宽 先 天 性 心 脏 病, 肾 小 智 力 障 碍 生 存 期 一 般 在 婴 儿 期 死 亡, 已 报 告 活 到 2 岁 以 上 者 6q 部 分 单 体 综 合 征 ( 图 7-29) [42] 1978 年 由 Liberfarb 等 确 认 常 源 自 新 突 变, 通 过 一 个 患 者 所 确 认 的 6q 易 位 携 带

52 者 生 育 患 者 的 经 验 危 险 为 9.72±3.49 常 见 核 型 为 46,XY /46,XY,6q- ;46,XX,del(6)(q13 q15);46,xx, del(6)(q14 q23);46,xy(xx), del(6)(q15 q21);46,xy,del(6)(q16.2 q21.5);46,xy /46,XY,del(6)(q25);46,XX,del(6)(q16 q22);46,xy,del(6)(q23); 46,XY,del(6)(q25); 等 已 定 位 的 基 因 有 7 个, 如 α 链 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 (q12 q21); 可 溶 性 苹 果 酸 酶 和 磷 酸 葡 糖 变 位 酶 -3(q12); 血 纤 维 蛋 白 溶 酶 原 (q25 qter) 等 临 床 表 现 小 头, 小 颌 先 天 性 心 脏 病 癫 痫, 张 力 减 退, 精 神 运 动 障 碍 通 贯 掌, 智 力 低 下 生 存 期 有 报 道 活 到 儿 童 时 期 6q 部 分 三 体 综 合 征 ( 图 7-30) 1976 年 由 Chen 等 确 认 常 源 自 携 带 者 核 型 有 46,XY, 5, +dirins(5;6)(q33;q15q27)mat; 46,XX, 22,+der(22)t(6;22)(q26;p12)mat; 46,XX, 11,+der(11)t(6;11)(q25;q25)mat; 46,XY, 14,+der(14)t(6;14)(q25;qter)mat 等 临 床 表 现 宫 内 或 出 生 后 生 长 迟 缓, 婴 儿 期 喂 养 困 难. 小 头, 鼻 梁 扁 平, 鼻 孔 前 倾, 人 中 长, 小 颌, 耳 异 常 曲 指, 通 贯 掌, 第 5 指 单 一 屈 曲 折, 第 4 指 有 3 个 屈 曲 折 极 度 智 力 障 碍 生 存 期 一 般 可 活 过 婴 儿 期, 有 报 道 7 岁 的 患 者 6 号 环 状 综 合 征 ( 图 7-31) 1973 年 Moore 等 首 报 源 自 新 的 突 变 多 数 患 者 为 嵌 合 体 报 道 的 核 型 有 46,XX(XY),r(6); 46,XX,r(6)(pq);46,XY,r(6)/45,XY, 6; 46,XY,r(6)(p23 或 p24 q26 或 q27); 46,XY,r(6)(p25 q26) 或 ( p24 q27 ) /46,XY; 46,XY,r(6)(p25 q26 或 q27); 46,XX(XY)/46,XX(XY),r(6) 等 临 床 表 现 分 娩 体 重 低 小 头, 小 眼, 内 眦 赘 皮, 塌 鼻 梁, 耳 低 位 畸 形, 小 颌, 腭 弓 高 生 长 障 碍, 矮 身 材, 骨 龄 发 育 延 迟 中 度 智 力 障 碍, 通 贯 掌 生 存 期 一 般 在 婴 儿 期 死 亡, 有 报 道 7 岁 的 患 者 7p 部 分 单 体 综 合 征 ( 图 7-32) 1975 年 由 Friedrich 等 首 报, 一 般 是 新 的 突 变, 亦 可 源 自 携 带 者 已 报 道 的 核 型 有 46,XX(XY),del(7)(p15); 46,XX,del(7)(p13p15);46,XX(XY),del(7)(p13p21); 已 定 位 于 7p 的 基 因 有 12 个, 如 颅 缝 早 闭 (p21.3 p21.2); 表 皮 生 长 因 子 受 体 (p13 q11);greig 颅 多 并 指 综 合 症 (p13);γ 谷 氨 酸 环 化 转 移 酶 (p14 pter);goldenhar 综 合 症 (p) 等 临 床 表 现 分 娩 体 重 轻, 生 长 发 育 迟 缓, 轻 度 智 力 障 碍, 小 头, 颅 缝 早 闭, 眼 裂 狭 小, 外 眦 下 斜, 鼻 突 出, 耳 低 位, 颈 短 而 宽, 后 发 际 低, 乳 距 宽, 先 天 性 心 脏 病, 关 节 活 动 受 限, 并 指 或 畸 形 趾, 通 贯 掌, 女 性 阴 蒂 肥 大 生 存 期 在 婴 儿 期 死 亡, 有 报 道 活 到 青 春 期 患 者

53 7p 部 分 三 体 综 合 症 ( 图 7-33) 1978 年 又 Carnevali 等 确 认 源 自 携 带 者 或 新 的 突 变 据 1984 年 Borgaonkar 等 报 道 通 过 一 个 患 者 确 认 的 7p 易 位 携 带 者, 其 后 裔 为 患 者 的 经 验 危 险 率 为 11.11±4.68 已 报 道 的 核 型 有 46,XX/46,XX,dup(7)(p); 46,XY, 14,+der(14)t(7;14)(p11;q11)mat; 46,XY, 8,+der(8) t (7;8)(p13;p23)pat; 46,XY, 22+der(22) t (7;22)(p21;q13)pat; 46,XX,dup(7)(p13 p22) 等 临 床 表 现 严 重 智 力 障 碍, 宽 的 前 囟 门 和 ( 或 ) 骨 缝 线, 眼 裂 下 斜, 眼 距 宽, 小 颌, 耳 大 和 ( 或 ) 低 位, 先 天 性 心 脏 病 手 和 ( 或 ) 足 异 常 以 斗 纹 为 主 的 皮 纹 异 常, 骨 骼 异 常 生 存 期 一 般 在 婴 儿 期 死 亡, 儿 童 期 患 者 已 有 报 道 典 型 病 例 患 儿 女 性,1 岁 零 7 个 月, 因 智 力 低 下 生 长 发 育 迟 缓 就 诊 系 8 个 半 月 顺 产,56 天 时 因 支 气 管 炎 住 院 7 天 此 后 经 常 感 冒 发 烧, 多 次 住 院 治 疗 1 岁 时 左 胫 骨 骨 折 患 儿 智 力 低 于 同 龄 人, 至 今 不 会 发 音 喊 爸 妈, 不 能 坐 站, 不 认 识 父 母 出 生 时 母 37 岁, 父 38 岁, 否 认 孕 期 用 药 及 毒 物 接 触 史 体 查 : 身 高 58cm 体 重 4kg, 头 颅 扁 圆 形, 头 围 38cm, 横 径 17.3cm, 前 后 径 12.1cm, 前 囟 未 闭 约 cm2, 眼 距 宽, 眼 外 角 上 翘, 鼻 梁 高, 上 颚 高 尖, 招 风 耳, 耳 位 低, 心 肺 正 常, 出 牙 仅 两 颗 皮 纹 学 检 查, 双 手 十 指 无 指 纹, 大 小 鱼 际 无 花 纹 经 外 周 血 染 色 体 检 查, 核 型 为 46,XX,dup(7)(p13 p22); 父 母 核 型 均 正 常 7q11 q31 单 体 综 合 症 ( 图 7-34) 1976 年 由 Ayrand 等 首 报 大 部 分 源 自 新 的 突 变 已 报 道 的 核 型 有 46,XX(XY),del(7)(q11 q21);46,xx,del(7)(q11 q21);46,xy,del(7)(q11 q21.2);46,xx,del(7)(q21 q31); 46,XX,del(7)(q21 q32);46,xx,del(7)(q22 q31);46,xx,del(7)(q22.1 q31.3) 等 已 定 位 于 该 片 段 的 基 因 有 5 个, 如 红 细 胞 生 成 素 (q11-q22);β- 葡 萄 糖 苷 酸 酶 (cen-q22); 组 蛋 白 基 因 簇 A 囊 性 纤 维 化 和 二 乙 基 对 硝 基 苯 磷 酸 脂 酶 (q22) 等 临 床 表 现 出 生 体 重 低, 生 长 发 育 迟 缓 眼 眶 骨 发 育 不 良, 上 眼 睑 小, 耳 廓 软 骨 发 育 不 良, 嘴 大 而 下 颌 突 出 心 脏 缺 损 智 力 障 碍 小 指 骨 发 育 不 良 女 性 阴 蒂 肥 大 生 存 期 一 般 在 婴 儿 期 死 亡, 曾 报 道 2 岁 的 患 者 7q32 qter 单 体 综 合 征 ( 图 7-35) 1977 年 由 Harris 等 首 报 已 报 道 30 余 例, 大 部 分 源 自 新 的 突 变 常 见 核 型 有 46,XX (XY)del(7)(q32);46,XX,del(7)(q3105 q3405);46,xx,del(7)(q33 q35); 46,XX,del(7)(q34);46,XY(XX),del(7)(q35) 等 已 定 位 在 该 片 段 的 基 因 有 锥 体 蓝 色 素 及 肌 动 蛋 白, 细 胞 骨 架 B, 假 基 因 -5(q22 qter);p- 糖 蛋 白 -1(q36) 等 临 床 表 现 出 生 后 生 长 迟 缓 小 头, 前 额 浮 凸, 球 状 鼻 尖, 低 位 和 ( 或 ) 畸 形 耳, 唇 裂 和 ( 或 ) 腭 裂 腹 股 沟 疝, 外 生 殖 器 异 常 肌 张 力 减 退 智 力 障 碍, 通 贯 掌 生 存 期 一 般 能 活 到 2 岁 左 右

54 典 型 病 例 患 者, 男,14 月, 足 月 顺 产, 出 生 时 母 31 岁, 父 32 岁 其 母 第 1 胎 为 早 期 自 发 流 产, 第 2 3 胎 各 娩 出 一 个 政 党 女 婴, 此 次 妊 娠 早 期 喉 部 曾 严 重 感 染 患 儿 出 生 时 体 重 2.5kg, 身 长 45cm, 头 围 29.5cm 小 头, 颅 缝 宽 裂, 双 侧 完 全 性 唇 裂 及 腭 裂, 眼 裂 上 斜, 左 眼 睑 外 翻, 斜 视, 双 侧 晶 状 体 半 脱 位, 严 重 小 眼 及 小 角 膜, 大 的 视 网 膜 缺 损, 肛 门 闭 锁 及 重 叠 趾 X 光 片 显 示 骶 骨 发 育 不 全, 心 脏 有 室 间 隔 缺 损 超 声 波 检 查 有 一 来 自 后 尿 道 之 管 状 物, 可 能 是 副 中 肾 管 遗 迹 或 发 育 不 全 的 异 位 盲 端 输 尿 管 家 族 中 未 发 现 类 似 患 者 患 儿 在 出 生 后 曾 行 肛 门 成 形 术 及 双 侧 唇 裂 修 补 术 随 访 发 现 患 儿 发 育 迟 缓, 智 力 低 下,14 月 时 体 重 6.5kg, 头 围 38cm 此 后 失 访 染 色 体 检 查, 父 母 正 常, 患 者 为 46,XY,del(7)(q34) 7q21 q31 三 体 综 合 征 ( 图 7-36) 1974 年 由 Berger 等 首 报 多 源 自 于 携 带 者 遗 传 已 报 道 的 核 型 有 46,XX(XY),dup (7)(q22 q31);46,xy,-5,-17,+der(5),+der(17)t(5;7;17)(q31;q22q31; p13)mat 等,q31.1 带 是 HCM8 记 载 的 常 见 脆 性 部 位 临 床 表 现 生 长 障 碍 颅 骨 异 常, 绒 毛 状 毛 发, 枕 骨 突 出, 前 额 圆 凸, 睑 裂 窄, 眼 距 宽, 斜 视, 内 眦 赘 皮, 塌 鼻, 耳 低 位 肌 张 力 异 常 智 力 障 碍 生 存 期 已 报 道 的 病 例 均 在 1 岁 左 右 7q32 qter 三 体 综 合 征 ( 图 7-37) 1977 年 由 Berger 等 确 认 大 部 分 源 自 携 带 者 已 报 道 的 核 型 有 46,XY,,-2,+der(2) t(2;7)(q37 q32)pat;46,xy,-18,+der(18)t(7;18)(q33;p11.3)mat;46, XX,-21,+der(21)t(7;21)(q31;p13)mat;46,XX,-19,+der(19)t(7;19) (q32;q13)mat;46,xx,-9,+der(9)t(7;9)(q31;p24)mat;46,xy,-14, +der(14)t(7;14 )(q31,q32) 等,7q32.3 带 是 HGM8 记 载 的 常 见 脆 性 部 位 临 床 表 现 宫 内 生 长 迟 缓, 平 均 出 生 体 重 2480g 枕 骨 部 突 出, 前 额 浮 凸, 耳 低 位 或 畸 形, 宽 眼 距, 睑 裂 短, 眼 异 常 或 杏 仁 眼, 巨 舌 畸 形, 短 鼻 子, 鼻 孔 前 倾, 小 颌 而 后 缩, 腭 裂, 短 颈 骨 骼 异 常, 髋 关 节 脱 位 严 重 的 智 力 障 碍, 异 常 的 音 调 指 纹 嵴 总 数 减 少 和 弓 形 纹 增 加 生 存 期 常 在 婴 儿 期 死 亡, 但 幸 存 者 一 般 可 活 过 儿 童 期 7 号 环 状 综 合 征 ( 图 7-38) 1972 年 由 Breg 等 首 报 源 自 新 发 生 的 突 变 已 报 道 的 核 型 有 46,XY(XX),r(7); 45,XY,-7/46,XY,r(7)(p22 q36) 等 临 床 表 现 身 材 矮 皮 肤 色 素 沉 着 包 括 焰 色 痣, 在 前 额 上 长 血 管 瘤 café-au-last 斑 色 素 痣 虽 然 有 的 病 例 具 有 智 力 障 碍, 但 大 多 智 力 正 常 生 存 期 已 报 道 的 年 龄 最 大 的 病 人 是 19 岁

55 7 号 三 体 综 合 征 ( 图 7-39) 1980 年 由 Yunis 等 确 认 源 自 新 发 生 的 突 变 已 报 道 的 核 型 有 46,XX/47,XX,+7; XX(XY),+7 临 床 表 现 其 特 征 类 似 1959 年 由 Curpentier 所 描 述 的 Potter 综 合 征 包 括 早 产 婴 小 头 眼 距 宽 塌 鼻 梁 低 位 耳 小 颌 短 颈 窄 骨 盆 畸 形 足 外 生 殖 器 异 常 肛 门 闭 锁 等 生 存 期 在 新 生 儿 期 死 亡 典 型 病 例 患 者, 女, 生 存 期 2 天, 是 一 个 异 卵 双 生 子, 生 育 年 龄 母 为 24 岁, 父 26 岁, 孕 1 产 1 患 者 于 孕 32 周 出 生 分 娩 时 早 破 水 出 生 时 体 重 1300g, 头 围 28.5cm, 内 眦 距 30mm 眼 距 宽 鼻 梁 塌, 耳 位 低, 小 颌, 短 颈, 骨 盆 窄, 杆 状 趾, 张 力 减 退 外 生 殖 器 异 常, 阴 道 与 尿 道 同 一 开 口, 无 肛 门 因 呼 吸 机 能 不 全 而 亡 腹 部 X 线 检 查, 其 背 部 和 腰 部 显 示 出 半 脊 椎 和 严 重 的 椎 体 结 合 尸 体 解 剖, 肝 胰 脑 垂 体 甲 状 腺 正 常 中 枢 神 经 系 统 特 别 在 小 脑 柄 上 有 水 肿 和 出 血 性 病 灶 肺 发 育 不 良, 含 糊 的 外 生 殖 器 阴 道 末 端 为 盲 囊 状 左 肾 发 育 不 全, 右 肾 多 囊 状 且 肾 盂 积 水 输 尿 管 水 肿 膀 胱 发 育 不 全, 具 纤 维 性 变 患 者 的 挛 生 是 一 男 性, 重 1700g, 仅 活 了 数 小 时 长 41cm, 头 围 29.5cm, 胸 围 22.5cm, 尸 解 后 经 组 织 学 研 究 发 现 在 肺 中 存 在 透 明 膜, 在 蛛 网 膜 下 的 间 隙 和 心 室 中 有 广 泛 的 出 血 区 8p 部 分 单 体 综 合 症 ( 图 7-40) 1976 年 由 Orye 等 确 认 {55} 大 多 数 病 例 是 新 发 生 的 通 过 患 者 确 认 的 8p 易 位 携 带 者, 在 后 代 中 产 生 患 者 的 经 验 危 险 率 是 9.40±2.70 已 报 道 的 核 型 有 46,XY, del(8)(p12p23); 46,XX,(XY),del(8)(p21); 46,XY,del(8)(p21.2); 46,XY,del(8)(p22) 等, 大 部 分 病 例 均 涉 及 到 p21 pter 片 段 已 定 位 在 8p 上 的 基 因, 如 球 形 红 细 胞 症 (p11) 谷 胱 甘 肽 还 原 酶 (p21) 黄 体 生 成 素 释 放 激 素 (p11 p21) 等 临 床 表 现 出 生 前 或 出 生 后 生 长 迟 缓 小 头, 窄 的 头 盖, 内 眦 赘 皮, 缩 颌, 突 出 的 双 弓 形 的 上 唇, 短 颈 宽 胸, 乳 距 宽 生 殖 器 异 常, 隐 睾 ( 男 ) 先 天 性 心 脏 病 中 度 到 严 重 的 智 力 障 碍 掌 远 轴 三 射 线, 小 鱼 际 型 生 存 期 一 般 可 活 到 青 春 期 8p 部 分 三 体 综 合 征 ( 图 7-41) [ 56 ] 1975 年 由 Chiyo 等 确 认 多 源 自 于 携 带 者 已 报 道 的 核 型 有 46,XY,-15,+der(15)t(8;15)(p11;p11)pat;46,XX(XY),-13,+der(13)t8;13)(p11;q34)pat; 46,XX(XY),dup(8)(p12); 46,XX,inv dup(8)(p12p23); 46,XY,dup(8)(p21p23) 等 临 床 表 现 平 均 分 娩 重 3000g, 出 生 后 生 长 迟 缓, 个 子 小 内 眦 赘 皮, 斜 视, 鼻 梁 突 出, 耳 低 位, 小 颌, 口 角 下 弯, 上 颚 高 尖 先 天 性 心 脏 病 颈 短, 长 胸 骨, 多 肋 脊 椎 及 骼 骨 畸 形, 足 畸 形, 指 甲 发 育 不 良, 短 指, 指 ( 趾 ) 骨 关 节 过 度 伸 展 男 性 阴 茎 小 隐 睾 胼 胝 体 发 育 不 全, 严 重 的 智 力 障 碍 (IQ 20~30) 癫 痫, 通 贯 掌, 手 指 缺 乏 屈 曲 皱 褶

56 生 存 期 多 数 患 者 可 活 过 青 春 期, 最 大 的 患 者 为 20 岁 8q 部 分 单 体 综 合 征 ( 图 7-42) 1979 年 由 Fryns 等 首 报 [57] 又 名 Langer-Giedion 综 合 症 (LGS), 其 关 键 性 片 段 为 q24 多 源 自 新 发 生 的 突 变 已 报 道 的 核 型 有 46XY,del(8)(q13q22); 46,XY,del(8)(q21); 46,XY(XX),del(8)(q23.3q24.13); 46,XY,del(8)(q1309 q2200); 46,XX,del(8)(q22 q23.4); 46,XY,del(8)(q23); 46,XX,-18,+der(18)t(8;18)(q2309;p11.3) 等 定 位 的 基 因 有 7 个, 如 多 发 性 外 生 骨 疣 (q23 q24); 甘 氨 酸 营 养 缺 陷 B(q21.1 qter);lgs 又 名 毛 发 鼻 指 骨 发 育 不 良 综 合 症 Ⅱ 型 (q23 q24.1);dna 聚 合 酶 和 甲 状 腺 球 蛋 白 (q24) 等 临 床 表 现 生 长 迟 缓 小 头, 头 发 少, 浓 眉, 球 茎 状 的 梨 形 鼻, 突 出 而 伸 长 的 人 中, 上 唇 薄, 缩 小 颌, 异 位 齿, 耳 大 而 突 出 翼 状 肩 短 指 ( 趾 ), 长 骨 多 发 性 外 生 骨 疣, 关 节 异 常, 指 甲 发 育 不 良 生 存 期 可 活 到 成 年 期 8q 部 分 三 体 综 合 症 ( 图 7-43) 1977 年 由 Abnelo 等 首 报 [58] 大 部 分 病 例 源 自 携 带 者 常 见 核 型 有 46,XX(XY),-2,+der (2)t(2;8)(q37;q23)mat; 46,XY, -13, +der (13)t(8;13)(q21;p34)mat; 46, XY,-13, +der(13) t(8;13)(q21;p11) mat; 46, XY, -9, +der(9) t(8;9)(q21;p24); 46, XY, -15, +der(15) t(8;15)(q22;cen) 等 临 床 表 现 前 额 突 出, 长 脸, 宽 眼 距, 外 眦 上 斜, 鼻 孔 前 倾, 小 颌, 招 风 耳, 外 耳 发 育 不 良 趾 ( 指 ) 弯 曲, 趾 排 列 异 常 窄 的 肩 膀 和 盆 骨, 椎 骨 异 常, 胸 骨 异 常 先 天 性 心 脏 病 隐 睾 ( 男 ), 性 功 能 减 退, 闭 经 ( 女 ) 从 轻 度 到 重 度 的 智 力 障 碍 掌 远 轴 三 射 线 生 存 期 至 少 可 活 过 儿 童 期, 有 几 例 直 到 成 年 才 被 确 诊 8 号 三 体 综 合 症 ( 图 7-44) [59] 1972 年 由 Caspersson 等 确 认 常 见 核 型 有 46,XX/47,XX,+8; 46,XY/47.XY,+8; 47,XY(XX),+8 等 至 今 已 报 告 100 余 例, 性 比 为 男 3/ 女 1, 全 是 源 自 新 突 变, 而 且 有 2/3 的 病 例 是 带 有 正 常 细 胞 系 的 嵌 合 体, 平 均 母 亲 生 育 年 龄 为 32 岁, 父 亲 生 育 年 龄 为 33 岁 有 一 例 病 人 表 型 正 常, 有 两 次 自 然 流 产 史, 经 检 查 为 46,XX/47,XX,+8 患 者 ; 经 统 计 有 1/3 的 病 例, 直 到 成 年 才 被 确 诊 ; 因 此, 不 能 排 除 从 双 亲 遗 传 的 可 能 性 临 床 表 现 出 生 后 有 轻 度 的 生 长 迟 缓 前 额 突 出, 深 位 眼, 宽 眼 距, 斜 视 或 其 他 眼 异 常, 鼻 根 宽, 鼻 孔 朝 天, 满 唇, 特 别 是 下 唇 如 此 ; 小 颌, 上 颚 高 尖, 耳 大 而 低 位, 外 耳 发 育 不 良, 听 觉 传 导 下 降 短 颈, 四 肢 长, 趾 ( 指 ) 弯 曲, 趾 位 异 常, 短 指 ( 趾 ) 畸 形 或 珠 状 指, 指 甲 异 常 肘 旋 后 受 限, 缺 髌 骨, 脊 梁 偏 弯, 脊 柱 裂, 具 多 肋 和 椎 骨 异 常, 肩 窄, 盆 骨 窄, 肾 异 常, 胸 骨 异 常 先 天 性 心 脏 病 隐 睾 ( 男 ), 轻 度 尿 道 下 裂, 青 春 期 延 迟 张 力 亢 进 癫 痫, 语 言 障 碍, 智 力 从 正 常 到 中 度 或 严 重 智 力 障 碍 手 掌 或 脚 底 具 深 沟, 小 鱼 际 鱼 际 和 大 趾 斗 纹, 指 的 弓 纹 频 率 增 加 生 存 期 8 号 完 全 三 体 常 在 自 然 流 产 中 出 现, 其 嵌 合 体 常 可 生 活 到 成 人 期 曾 报 告 一 例 嵌 合 型 病 人, 在 40 岁 时 于 髓 质 发 育 不 良 后 患 急 性 白 血 病

57 典 型 病 例 46,XY/47,XY,+8 [60] 患 者, 男, 足 月 剖 腹 娩 出, 身 长 62cm 体 重 4350kg, 分 娩 年 龄 父 26 岁, 母 27 岁 4 个 月 检 查 : 体 重 4700kg, 哭 声 嘶 哑, 头 形 不 对 称, 前 囟 2 2cm, 头 大, 前 额 突 出, 突 眼, 面 容 特 殊, 鼻 大, 眼 距 宽, 耳 低 位, 短 颈, 心 前 区 可 听 到 II 级 收 缩 期 吹 风 样 杂 声, 关 节 运 动 受 限, 双 足 内 翻, 小 趾 内 弯, 左 侧 隐 睾, 生 长 发 育 迟 缓, 脑 发 育 不 全 外 周 血 染 色 体 检 查 有 47 个 细 胞 为 46,XY;63 个 细 胞 为 47,XY,+8, 核 型 为 :46,XY/47,XY,+8 9p 部 分 单 体 综 合 征 ( 图 7-45) 1974 年 由 Alfi 等 首 报 大 部 分 病 例 源 自 新 的 突 变 病 儿 双 亲 平 均 生 育 年 龄 母 30.3 岁, 父 32.5 岁 常 见 核 型 有 46,XX(XY),del(9)(p13);46,XX,del(9)(p13.3;p23);46, XX,del(9)(p2);46,XX(XY),del(9)(p21);46,XY(XX),del(9)(p22);45,XX, 9, 15, +der(9) t (9;15)(p22;q11) ; 46, XX ( XY ), 14,+der(14),+der(14) t (9;14)(p22,q32)mat 成 pat 等 多 数 病 例 涉 及 到 p21 pter 片 段 的 缺 失 已 定 位 的 基 因 有 淋 巴 瘤 型 急 性 成 淋 巴 瘤 细 胞 性 白 血 病 (p21 p22); 白 细 胞 干 扰 素 基 因 簇 α 干 扰 素 (p21); 半 乳 糖 基 转 移 酶 -1 和 半 乳 糖 -1- 磷 酸 尿 苷 酰 转 移 酶 (p13); 可 溶 性 乌 头 酸 酶 (p13 p22) 等 临 床 表 现 三 角 形 头, 额 和 额 脊 突 出, 眼 球 凸 出, 睑 裂 上 斜, 内 眦 赘 皮, 眼 距 宽, 眉 毛 弯 曲, 鼻 短, 鼻 梁 塌, 鼻 孔 前 倾, 人 中 长, 上 腭 高 尖, 耳 低 位 异 常, 耳 垂 缺 如 或 发 育 不 全, 颈 短 而 宽 或 蹼 颈, 小 阴 唇 过 度 发 育 ( 女 ), 尿 道 下 裂 ( 男 ) 长 指 ( 趾 ), 第 2 指 骨 延 长 并 多 一 个 屈 曲 褶 纹, 超 凸 的 方 形 指 甲, 指 多 螺 纹, 远 轴 三 射 线 其 中 三 角 头, 眼 球 凸 出, 外 睑 裂 上 斜, 鼻 孔 朝 天, 长 上 唇, 长 中 指 骨, 指 纹 多 螺 形 等 构 成 所 谓 与 p 部 分 三 体 综 合 征 相 对 的 反 型 特 征 生 存 期 大 多 数 病 例 可 活 到 幼 儿 期 9p 部 分 三 体 综 合 征 ( 图 7-46) 1974 年 由 Podruch 等 确 认 常 见 核 型 有 47,XY,+der(9)(q11); 46,XX,dup(9)(p12 p24);46,xy,dup(9)(p13p21); 46,XX,dup(9)(p13 p22);46,xx, 7, 9, +der(7) t (7;9)(qter;q11) +i(9p); 46,XX(XY), 14,+der(14)t(9;14)(p22;q32)pat 或 mat; 46,XY, 22,+der(22)t(9;22) (cen;p11)mat; 46,XY, 22,+der(22)t(9;22)(p13;p12); 46,XX, 13,+der(13)t(9;13)(p11;p11); 46,XX, 15,+der(15)t(9;15)(p11;p11) 等 至 今 已 报 到 百 余 例 是 人 群 中 比 较 常 见 的 一 类 染 色 体 综 合 征 性 比 为 男 1/ 女 2 虽 然 可 源 自 新 的 突 变, 但 最 常 见 的 是 源 自 平 衡 重 排 的 亲 本 嵌 合 体 的 四 体 性 9p 患 者 的 临 床 特 征 与 三 体 9p 相 类 似, 但 更 严 重 p13 pter 片 段 三 体 的 最 典 型 的 特 征 是 产 生 该 综 合 征 特 有 的 面 容 临 床 表 现 头 小 而 短, 大 的 前 囟 门 和 开 放 的 额 缝 ( 婴 儿 ) 小 眼, 眼 球 深 陷, 外 眦 下 斜, 眼 距 宽, 瞳 孔 偏 心, 斜 视, 球 形 鼻, 短 上 唇, 张 口 时 露 齿 不 对 称, 非 对 称 的 微 笑, 嘴 巴 下 弯, 下 唇 外 翻, 耳 大, 招 风 耳, 颈 短 或 具 蹼 漏 斗 胸, 宽 乳 距 脊 柱 前 凸 或 脊 梁 侧 弯 性 腺 发 育 不 良, 初 潮 延 迟 ( 女 ) 手 掌 长, 中 指 骨 短, 曲 指, 拇 指 近 侧 植 入, 指 甲 小 而 发 育 不 良, 骨 成 熟 延 迟 与 语 言 发 育 特 别 延 迟 相 连 系 的 中 度 智 力 障 碍 共 济 失 调 通 贯 掌, 掌 远 轴 三 射 线, 稀 有 的 低 鱼 际 类 型, 指 纹 多 弓 形 其 中 短 头 眼 球 凹 陷 外 睑 裂 下 斜 鼻 孔 朝 下 球 形 鼻

58 短 上 唇 短 中 指 骨 指 纹 多 弓 形 等 构 成 所 谓 与 9p 部 分 单 体 综 合 征 相 对 的 正 型 特 征 生 存 期 多 数 能 活 到 成 年 典 型 病 例 见 本 书 第 268 页 一 个 t(9;22)(p13;p12) 相 互 易 位 携 带 者 家 系 9q 部 分 单 体 综 合 征 ( 图 7-47) 1974 年 由 Smith 等 首 报, 多 源 自 新 发 生 突 变 核 型 有 46,XX,del(9)(q11 q21); 46,XX,del(9)(q11 q13 ; 46,XY,del(9)(q11 q22) ; 46,XY,del(9)(q32 q34) ; 46,XY,del(9)(q13 q22);46,xy,del(9)(q22 q32);46,xy,del(9)(q12) 等 大 部 分 病 例 涉 及 q12 q21 片 短 的 缺 失 已 定 位 的 基 因 有 10 个, 如 ABO 血 型 β 多 巴 胺 水 解 酶 可 溶 性 腺 苷 激 酶 -1 和 甲 膑 综 合 征 (q34); 醛 缩 酶 B(q22); 浆 膜 DNA(q12) 等 临 床 表 现 身 材 矮 小, 前 额 突 出, 眼 距 宽, 外 眦 下 斜, 鼻 孔 前 倾, 鼻 短, 耳 低 位, 耳 轮 后 旋, 人 中 突 出, 窄 而 呈 朱 红 色 的 上 唇, 中 度 的 小 颌 智 力 障 碍 生 存 期 一 般 能 活 到 幼 年 期 以 后 典 型 病 例 46,XX,del(9),del(9)(q11 q13)mat [30,64,65] 患 者, 女,24 岁, 未 婚 因 自 幼 严 重 智 力 低 下 而 就 诊 患 者 系 第 5 胎, 足 月 平 产, 出 生 时 体 重 2.5 kg 近 1 岁 时, 父 母 发 现 患 儿 较 同 年 龄 者 差 1 岁 半 时 开 始 走 路, 喜 欢 咬 手 指 和 经 常 有 一 些 无 意 的 动 作 及 傻 笑 7 岁 时 虽 能 发 出 单 个 音 节, 但 至 今 不 会 说 话 14 岁 月 经 初 潮, 周 期 正 常 体 检 : 发 育 营 养 中 等, 身 高 1.55m, 体 重 45 kg 面 部 表 情 痴 呆, 外 眦 上 斜, 上 颚 稍 高, 下 颌 略 前 突 乳 房 及 第 2 性 征 发 育 正 常, 心 肺 正 常, 肝 脾 未 扪 及, 脊 柱 四 肢 外 生 殖 器 和 子 宫 均 正 常 外 周 血 染 色 体 检 查 : 患 者 :46,XX,-9,-9,+del(9),+del(9) (pter q11::q13 qter); 患 者 母 亲 :46,XX,-9,+del(9)(pter q11::q13 qter) 由 于 患 者 母 亲 为 单 条 9 号 染 色 体 的 次 缢 痕 (q12) 丢 失 的 携 带 者, 表 型 正 常 ; 而 患 者 的 两 条 9 号 染 色 体 次 缢 痕 (q12) 同 时 丢 失 则 出 现 异 常 表 型 故 推 论,9 号 染 色 体 次 缢 痕 (q12) 可 能 与 人 的 智 力 语 言 表 达 有 关 在 单 条 9 号 染 色 体 次 缢 痕 缺 失 的 情 况 下 ( 如 母 亲 ) 这 种 功 能 可 被 另 一 条 代 偿, 而 当 两 条 9 号 染 色 体 次 缢 痕 (q12) 同 时 丢 失 时, 患 者 的 智 力 和 语 言 表 达 则 发 生 异 常 9q 部 分 三 体 综 合 征 ( 图 7-48) 1975 年 由 于 Turleau 等 首 报 源 自 新 的 突 变 或 携 带 者 核 型 有 46,XY(XX),dup(9) (q11q33);46,xy,-15,+der()15t(9;15)(q12;q12)mat 等 临 床 表 现 宫 内 生 长 迟 缓, 平 均 出 生 体 重 2500g 头 小 而 长, 小 脸, 额 突 出, 眼 深 位, 喙 状 鼻, 小 嘴, 上 唇 覆 盖 下 唇, 劾 小, 尖 而 后 缩, 耳 廓 发 育 不 全 骨 盆 窄 显 著 的 肌 萎 缩 异 位 的 长 而 细 的 指 ( 趾 ) 关 节 运 动 受 限, 运 动 和 智 力 障 碍 生 存 期 至 少 能 活 到 幼 年 期, 已 报 告 生 活 到 6 岁 者

59 典 型 病 例 患 儿, 女, 第 2 胎, 父 28 岁, 母 29 岁, 非 近 亲 婚 配 孕 42 周 剖 腹 产 分 娩 出 生 体 重 2680g, 身 长 46cm 两 侧 唇 裂, 硬 腭 裂, 外 耳 廓 畸 形, 颈 前 左 侧 有 一 赘 生 物 左 手 4 5 指 及 右 手 第 5 指 指 骨 均 为 2 节, 左 手 第 2 指 指 纹 为 弓 状 纹, 第 1 4 指 为 挠 侧 箕, 右 足 内 翻 4 天 后 死 于 肺 炎 核 型 为 :46,XX,-13,+der(9)t(9;13)(q32;q14)mat, 即 为 9q32 qter 的 三 体 及 13pter q14 的 单 体 其 母 第 1 胎 分 娩 性 别 不 清 唇 裂 双 眼 紧 闭 双 手 弯 曲 无 肛 门 的 多 发 畸 形 儿 出 生 后 3 天 死 亡 患 儿 父 亲 核 型 正 常 ; 母 亲 核 型 为 46,XX,(9; 13)(q32;q14) 9 号 环 状 综 合 征 1974 年 由 Fraisse 等 首 报 源 自 新 突 变 核 型 有 46,XX(XY),r(9);46,XX,r(9) (p22q33);46,xy,r(9)(p23 q33);46,xx,r(9)(p23q34);46,xy(xx),r(9)(p24q34) 等 临 床 表 现 常 带 有 许 多 由 9 号 染 色 体 短 臂 末 端 确 实 所 致 的 特 征 出 生 前 或 出 生 后 轻 度 的 生 长 迟 缓 小 头 三 角 形 头 眼 球 突 出 面 孔 中 部 发 育 不 全, 鼻 孔 前 倾, 耳 畸 形, 小 颌, 先 天 性 心 脏 病, 生 殖 器 异 常, 智 力 障 碍, 在 新 生 儿 期 张 力 减 退 生 存 期 知 道 可 活 到 儿 童 期 9 号 三 体 综 合 征 ( 图 7-50) 1973 年 由 Feingold 等 首 报 全 部 病 例 源 自 新 突 变 母 亲 平 均 分 娩 年 龄 为 26.8 岁 在 妊 娠 头 3 个 月, 孕 妇 常 发 生 阴 道 流 血 已 报 道 的 核 型 有 46,XX/47,XX,+9;46,XY/47, XY,+9;47,XX(XY)+9 临 床 表 现 出 生 前 或 出 生 后 生 长 迟 缓, 平 均 出 生 体 重 2630g, 平 均 出 生 身 长 50cm 小 睑 裂, 外 眦 上 斜, 眼 深 陷, 耳 低 位 畸 形, 鼻 尖 球 星, 后 缩 颌, 上 颚 高 尖, 带 状 的 面 颊 先 天 性 心 脏 病 脊 柱 异 常 中 指 骨 关 节 活 动 受 限, 有 的 病 人 有 腓 骨 跟 骨 及 趾 骨 发 育 不 全 与 单 一 趾 隐 睾 ( 男 ) 张 力 减 退 智 力 障 碍 幸 存 者 5 岁 才 能 行 走,6 岁 才 开 始 说 话, 通 贯 掌 生 存 期 纯 三 体 型 一 般 自 然 流 产, 嵌 合 型 个 体 可 成 活, 但 常 在 婴 儿 期 死 亡, 也 有 活 到 儿 童 期 这, 曾 报 告 一 例 已 活 到 9 岁 10p 部 分 单 体 综 合 征 ( 图 7-51) 1975 年 由 Franche 等 首 报 大 多 数 病 例 源 自 新 突 变 已 报 道 的 核 型 有 46,XX(XY), del(10)(p1);46,xx(xy),del(10)(p13);46,xy,del(10)(p11p15);46,xx(xy), del(10)(p14) 等 定 位 短 臂 上 的 基 因 有 磷 酸 果 糖 激 酶 血 小 板 型 (p11.1 pter); 白 细 胞 介 素 -2 受 体 (p14 p15) 等 临 床 表 现 宫 内 生 长 迟 缓, 短 头 或 三 角 形 头 内 眦 赘 皮, 外 眦 下 斜, 眼 距 过 近, 眼 睑 下 垂, 耳 低 位 且 发 育 不 良, 双 侧 具 有 前 窦, 小 颌, 单 侧 唇 裂 乳 距 框 先 天 性 心 脏 病 肾 畸 形, 尿 道 异 常, 生 殖 器 异 常 智 力 障 碍 (IQ 为 33 或 47) 生 存 期 多 数 患 者 在 婴 儿 期 死 亡, 一 例 女 性 患 者 已 活 到 6 岁

60 典 型 病 例 患 者, 检 查 号 2172, 女,2 岁, 因 智 力 低 下 就 诊 第 1 胎, 足 月 顺 产, 孕 期 无 特 殊, 出 生 重 2400g, 出 生 时 唇 发 见 绀 哭 声 低 弱, 至 今 不 能 讲 话 及 站 立, 双 亲 表 型 正 常, 否 认 有 家 族 流 产 史 体 查 : 生 长 发 育 迟 缓, 面 容 痴 呆, 反 应 差, 鼻 孔 前 倾, 眼 距 稍 宽, 张 口 弄 舌, 心 脏 有 明 显 杂 音 外 周 血 染 色 体 检 查, 父 母 核 型 正 常, 患 儿 核 型 为 46,XX,inv del(10)(qter q2205::p1505 cen q2205:) 10 p 部 分 三 体 综 合 征 ( 图 7-52) 1977 年 由 Stene 等 确 认 [72] 多 源 自 携 带 者 由 患 者 所 确 诊 的 易 位 携 带 者 产 生 非 整 倍 体 后 代 的 经 验 危 险 率 为 16.33±5.23 已 报 告 30 余 例, 常 见 核 型 有 46,XX,-5,+der(5) t(5;10)(p15;p11)mat;46,xx,-12,+der(12)t(10;12)(p11;q24)pat;46, XX,-13,+der(13)t(10;13)(p11;p11);46,XY,-18,+der(18)t(10;18)(p13; q23)pat;46,xy,-15,der(15)t(10;15)(p11;p11)mat 等 临 床 表 现 一 般 足 月 或 过 期 分 娩 宫 内 生 长 迟 缓, 平 均 出 生 体 重 2500g, 平 均 出 生 身 长 48.4cm 出 生 时 可 有 窒 息, 缺 乏 吸 吮 反 射, 持 续 性 新 生 儿 黄 疸 及 明 显 的 青 斑 长 头, 宽 而 开 放 的 头 盖 缝 ( 婴 儿 ), 额 高 而 凸, 眉 高 而 突 出, 眼 缺 损, 眼 球 震 颤, 鼻 塌 而 短, 类 海 龟 嘴, 唇 裂 和 ( 或 ) 颚 裂, 耳 位 低 而 发 育 不 良 先 天 性 心 脏 病 肾 异 常, 偶 尔 两 性 畸 形 手 屈 曲 而 畸 形, 足 棒 状 张 力 减 退 严 重 的 智 力 障 碍 生 存 期 1/4 婴 儿 为 死 产, 半 数 在 14 个 月 前 死 亡, 少 数 可 活 到 青 春 期 典 型 病 例 一 个 10 p11.2 pter 三 体 的 家 系 [73] 先 证 者, 男,5 岁 零 4 个 月, 因 生 长 迟 缓, 智 力 低 下, 步 态 蹒 跚 就 诊 体 查 : 身 高 92cm, 体 重 12.2kg, 痴 呆, 喜 弄 舌 前 额 高 凸, 皱 纹 较 深, 眉 骨 稍 突 出 类 海 龟 嘴, 上 腭 高 尖 其 弟,4 岁, 病 史 与 兄 雷 同 体 查 : 身 高 90cm, 体 重 13kg 除 肌 张 力 明 显 低 下, 双 睾 未 降 外, 余 体 征 同 其 兄 兄 弟 的 核 型 均 为 :46,XY,-14,+der(14)t(10;14)(p11.2; q32.3)pat, 其 父 核 型 为 :46,XY,t(10;14)(p11.2;q32.3) 10 q 部 分 单 体 综 合 征 ( 图 7-53) 1978 年 由 Lewandowski 等 确 认 [74] 源 自 携 带 者 或 新 的 突 变 由 患 者 所 确 认 的 携 带 者 生 育 非 整 倍 体 后 代 的 经 验 危 险 率 为 18.32±2.72 常 见 的 核 型 有 :46,XX,del(10) (q24 q25.2);46,xx(xy),del(10)(q26);46,xx,del(10)(q25.3);46,xx,del (10)(q25.2);46,XX,del(10)(q23);46,XY,del(10)(q11 q21);46,xy,del (10)(q25);46,XX,del(10)(q26) 等 已 定 位 于 长 臂 上 的 基 因 有 8 个, 如 腺 苷 激 酶 (q11 q24); 谷 氨 酰 脱 氢 酶 (q23 q24); 溶 酶 体 酸 性 脂 酶 A(q24 q25); 磷 酸 果 糖 激 酶 血 小 板 型 (p11.1 qter); 磷 酸 甘 油 酸 变 位 酶 A(q25.3); 无 机 焦 磷 酸 化 酶 (q11.2 q24); 末 端 脱 氧 核 苷 转 移 酶 (q23 q25) 等

61 临 床 表 现 出 生 体 重 轻, 约 g, 早 产, 妊 娠 周 数 为 周 矮 身 材, 头 小 而 短, 鼻 梁 凸 出, 眼 距 宽, 内 眦 赘 皮, 斜 视, 人 中 长, 双 弓 形 的 上 唇, 畸 形 低 位 耳, 短 颈 手 和 足 畸 形, 并 指 ( 趾 ) 男 性 睾 丸 未 降 骨 瘘 先 天 性 心 脏 病, 呼 吸 困 难 严 重 的 智 力 障 碍, 通 贯 掌, 远 轴 三 射 线 偶 见 张 力 减 退, 三 角 形 脸, 低 额, 无 眼 球, 下 睑 无 睫 毛, 小 鼻 小 颏, 曲 指, 疝 等 生 存 期 在 婴 儿 可 发 生 死 亡, 有 的 患 者 已 活 到 11 岁 典 型 病 例 [75] 患 者, 女 性, 检 查 号 2584,16 岁, 因 周 期 性 腹 痛 就 诊 患 者 为 第 3 胎, 过 期 妊 娠 (12 月 ) 平 产 出 生 时 发 现 左 眼 较 右 眼 大, 余 无 特 殊 2-3 月 时 发 现 耳 聋, 遗 尿, 因 此 而 未 上 学 2 岁 始 讲 话,3 岁 始 走 路, 能 进 行 简 单 的 运 算, 生 活 基 本 自 理, 智 力 较 同 龄 儿 差 生 长 发 育 迟 缓 14 岁 时 出 现 每 月 一 次 的 周 期 性 腹 痛, 持 续 1-2 天 父 母 表 型 正 常, 否 认 家 族 中 有 类 似 患 者 和 流 产 史 体 查 : 轻 度 痴 呆 面 容, 右 耳 聋, 下 颌 前 突, 颈 短, 心 脏 听 诊 无 杂 音, 双 掌 Atd 角 上 移 妇 查 : 尿 道 口 松 弛, 阴 道 口 仅 见 痕 迹, 未 见 阴 道 盆 腔 内 可 扪 及 韧 带 样 物 和 立 方 厘 米 大 小 的 团 块 状 物, 两 者 无 明 显 的 直 接 联 系 膀 胱 镜 检, 疑 有 输 尿 管 异 位 开 口 剖 腹 探 查 : 右 侧 团 块 立 方 厘 米, 剖 开 为 实 心 物, 病 理 切 片 证 实 为 发 育 不 良 的 始 基 子 宫, 右 侧 卵 巢 黄 体 囊 肿 左 侧 宫 体, 宫 颈 为 3:2, 子 宫 长 约 4+cm, 剖 开 见 宫 腔 大 小 正 常, 内 有 陈 旧 性 淤 血, 病 理 切 片 证 实 为 卵 巢 黄 体 囊 肿, 左 侧 子 宫 内 膜 为 增 生 期 内 膜 临 床 诊 断 为 先 天 性 无 阴 道, 双 子 宫, 子 宫 积 血, 卵 巢 黄 体 囊 肿, 增 生 期 子 宫 内 膜, 张 力 性 尿 失 禁 外 周 血 染 色 体 检 查, 双 亲 核 型 正 常, 患 者 为 46,XX,inv(8)(p11 q22), del(10)(q24) 10 q 部 分 三 体 综 合 征 ( 图 7-54) 1975 年 由 Prieur 等 确 认 [76] 多 数 病 例 源 自 携 带 者 常 见 的 核 型 有 46, XY,-22,+der(22)t(10;22)(q24;p12);46,XX(XY),inv(3)(q13 q26),-9,+der (9)t(9;10)(p24;q23)pat;46,XY,dir dup(10)(q11 q22);46,xx,-12,+der (12)t(10;12)(q24;p13);46,XY(XX),-17,+der(17)t(10;17)(q25;p13) mat 或 pat;46,xy,-17,+der(17)t(10;17)(q24;q25)pat;46,xy,-18,+der (18)t(10;18)(q24;p11)pat 等 有 人 统 计 9 例 10 q 部 分 三 体, 其 中 8 例 为 10q24 qter 片 段 的 三 体 因 而 认 为 10q24 带 有 特 殊 的 表 现 是 必 须 的 临 床 表 现 宫 内 生 长 障 碍, 平 均 出 生 体 重 2500g, 小 头, 额 高 而 突 出, 脸 部 发 育 不 良, 眉 毛 稀, 内 眦 赘 皮, 外 眦 下 斜, 眼 睑 下 垂, 眼 小 畸 形, 眼 距 宽, 鼻 孔 前 倾, 鼻 短, 人 中 长, 小 颌 畸 形, 裂 腭 或 腭 高 尖, 耳 位 低, 耳 轮 后 旋 颈 短, 脊 柱 后 侧 凸, 关 节 松 弛, 曲 指, 第 1 和 第 2 趾 间 距 离 增 大 先 天 性 心 脏 病 肾 异 常, 隐 睾 严 重 的 智 力 障 碍 通 贯 掌, 指 纹 多 为 尺 箕 生 存 期 多 数 患 者 在 婴 儿 期 死 亡, 少 数 可 活 到 成 人 期 10 号 环 状 综 合 征 ( 图 7-55) 1978 年 由 Sparkes 确 认 全 源 自 新 的 突 变 已 报 道 的 核 型 有 46,XX,r(10)/45,XX,

62 -10;46,XX,r(10)(p14 q25)/45,xx,-10;46,xx,r(10)(p15 q26)/45,xx, -10;46,XY,r(10)(p15.3 q26.3)/45,xy,-10;46,xy,r(10)(p15 q26) 等 临 床 表 现 宫 内 和 出 生 后 严 重 的 生 长 障 碍, 体 矮 中 度 的 小 头 宽 眼 距, 眼 异 常, 突 起 的 鼻 梁, 粗 短 的 鼻, 耳 低 位, 点 状 颏, 颈 部 皮 肤 松 弛 男 性 睾 丸 未 降 偶 见 先 天 性 心 脏 病 中 度 的 智 力 障 碍 (IQ40 到 80), 掌 远 轴 三 射 线, 指 纹 多 箕 生 存 期 至 少 可 活 到 儿 童 期 典 型 病 例 患 者, 女,3 岁, 因 生 长 发 育 迟 缓, 智 力 低 下 就 诊 系 2 胎 2 产,41 周 孕 娩 出 生 体 重 2500g, 外 观 无 明 显 畸 形, 无 窒 息 发 热 其 母 孕 前 接 受 避 孕 注 射, 停 药 即 孕 孕 早 期 有 感 冒 史 父 母 表 型 正 常, 非 近 亲 婚 配 病 儿 出 生 时 父 母 年 龄 分 别 为 28 岁 和 25 岁 母 亲 无 流 产 史, 孕 2 产 2, 第 1 胎 在 生 后 20 天 因 肺 炎 死 亡 患 儿 出 生 后 逐 渐 显 露 下 列 异 常 :1) 身 材 矮 小, 发 育 迟 缓, 至 今 不 能 独 自 站 立, 不 能 独 自 进 餐 和 解 便, 无 语 言 能 力 ;2) 摄 食 量 少, 嚼 咽 缓 慢, 常 有 恶 心, 顽 固 性 便 秘 ;3) 羞 明 ; 4) 排 尿 困 难, 尿 流 涓 细, 时 而 中 断 体 格 检 查 : 体 重 6.5kg, 身 长 69cm, 头 围 42.5cm, 智 力 低 下, 前 囟 cm 间 歇 性 双 眼 球 水 平 震 颤 眼 底 : 双 乳 头 正 圆, 较 小, 血 管 细, 视 网 膜 呈 青 铜 色 黄 斑 光 反 射 不 可 见 耳 位 略 低, 乳 牙 18 枚 心 肺 正 常 腹 部 平 坦, 肝 脾 不 肿 大, 尿 道 口 稍 小 拇 指 低 位, 小 指 发 育 不 良, 间 断 不 自 主 地 咂 唇, 弹 舌 磨 牙 耸 肩 和 晃 头, 骨 骼 肌 均 匀 性 细 小 而 松 软 四 肢 肌 力 均 匀 性 下 降, 约 4 级 腱 反 射 未 引 出, 痛 触 觉 存 在, 病 理 征 未 引 出 X 线 检 查 : 腕 骨 每 侧 2 枚, 心 肺 未 见 异 常 实 验 室 检 查 : 血 钙 8.6mg/dl, 血 磷 5.3mg/dl, 碱 性 磷 酸 酶 18.9 金 氏 单 位, 血 清 总 T 3 T 4 在 正 常 范 围 内 ; 染 色 体 检 查, 父 母 正 常, 患 者 镜 下 观 察 100 个 分 裂 相, 其 中 正 常 细 胞 5 个, 异 常 细 胞 95 个 核 型 为 46,XX, r(10)/46,xx, 正 常 与 异 常 之 比 为 1:19 11p 部 分 单 体 综 合 征 ( 图 7-56) 1976 年 由 Peakman 等 首 报 大 部 分 病 例 源 自 新 的 突 变 常 见 核 型 有 46,XY(XX), del(11)(p12 p15);46,xx,del(11)(p12 p14)46,xy,del(11)(p12 p15.1);46, XY,del(11)(p12.2 p14.2);46,xy,del(11)(p12.8 p14.9);46,xx,del(11)(p13.4 p14.7); 46,XY,del(11)(p13p14);46,XY,del(11)(p130.2p14)inv(7)(q21.1 q31);46,xx,del(11)(p1300p15.1) 等, 已 定 位 的 基 因 有 35 个, 如 Beckwith-Wiedemann 综 合 症 (p15.4 pter); 过 氧 化 氢 酶 和 无 虹 膜 症 -2(p13); 组 织 蛋 白 酶 基 因 簇 和 组 织 蛋 白 酶 BHL, 杂 细 胞 型 遗 传 型 胎 儿 血 红 蛋 白 持 续 存 在 症 和 和 甲 状 旁 腺 激 素 (p15); 酪 氨 酸 水 解 酶 (p15 p15.5); 乳 酸 脱 氢 酶 A(p1203 p1208) 胰 岛 素 和 HBBC 血 红 蛋 白 B 簇 (p15.5); 胃 蛋 白 酶 A 簇 A 3 A4 A5(pter q12) 等 临 床 表 现 多 数 患 者 表 现 AGR 三 联 症 ( 无 虹 膜, 男 性 含 糊 的 生 殖 器 和 智 力 障 碍 ) 额 突 出, 头 部 不 对 称, 眼 睑 下 垂, 宽 眼 距, 无 虹 膜, 鼻 梁 突 出, 上 额 高 尖 男 性 具 有 含 糊 的 性 腺, 有 发 生 Wilms 肿 瘤 和 ( 或 ) 性 腺 肿 瘤 的 倾 向 智 力 障 碍 生 存 期 一 般 能 活 到 儿 童 期, 有 的 患 者 能 活 到 15 岁

63 11p 部 分 三 体 综 合 症 ( 图 7-57) 1972 年 由 Frane 首 报 又 叫 Beckwith-Wiedeman 综 合 症, 其 关 键 性 片 段 为 及 其 关 键 片 段 为 p11.1 及 p11.2 多 数 病 例 源 自 携 带 者 以 报 道 的 核 型 有 46,XY,-2,+ der(2)t(2;11)(q3;p1)pat;46,xx,-3,-20,+der(3),+der(20)t(3;11;20)(p13;p11;q13)mat ;46,XX,dup(11)(p113p141)mat;46,XY(XX),5,der(5)t(5;11)(p15;p14)mat 或 pat 等 临 床 表 现 生 长 障 碍 前 额 突 出 而 圆 凸 在 婴 儿 期 囟 门 大 发 育 不 良 的 眶 上 脊, 斜 视, 外 眦 下 斜, 小 额, 舌 大, 宽 鼻 梁, 短 鼻 子, 唇 裂 或 腭 裂 哭 泣 异 常 脐 疝 低 血 糖 严 重 的 智 力 障 碍 肌 张 力 减 退, 下 肢 痉 挛, 宽 的 指 和 趾, 通 贯 掌, 掌 远 轴 三 射 线 生 存 期 一 般 活 到 儿 童 期, 肾 上 腺 癌 及 肾 母 细 胞 瘤 发 生 率 高 11p 部 分 单 体 综 合 症 ( 图 7-58) 1973 年 由 jacobsen 等 首 报 多 数 病 例 源 自 新 突 变 已 报 告 的 核 型 有 46,XX(XY),del(11)(q23);46,XX,del(11)q(23.1);46,XX,del(11)(q23.3);46,XX,-11,+der (11)t(11;21)(q23;q22)pat; 46,XX, del(11)q21); 46,XX,del(11)(q22) 等, 大 多 数 病 例 涉 及 q23 qter 片 段 的 缺 矢 定 位 在 长 臂 上 的 基 因 有 16 个, 如 胆 色 素 原 脱 氨 酶 (q23.2 qter); 神 经 细 胞 粘 着 分 子 (q22 q23); 酯 酶 A(q13 q22);b 细 胞 白 血 病 -1(q13.3); 阴 茎 发 育 不 全 (q23 qter); 丙 酮 酸 缩 化 酶 (q) 等 临 床 表 现 宫 内 发 育 迟 缓, 生 长 障 碍, 平 均 出 生 体 重 2250g, 平 均 出 生 身 长 45.5cm 舟 状 头 或 三 角 形 头, 额 脊 突 出, 宽 眼 距 内 眦 赘 皮, 外 眦 上 斜 或 下 斜, 斜 视, 鼻 短, 鼻 根 宽, 鼻 孔 前 倾, 人 中 发 育 不 良, 窄 的 朱 砂 色 的 上 唇, 耳 低 位, 耳 廓 突 出 而 后 旋, 中 度 的 小 颌, 曲 指 不 规 则 的 短 指 ( 趾 ) 畸 形 偶 见 耳 聋 多 乳 头 心 脏 与 肾 畸 形 马 蹄 形 内 翻 足 睾 丸 异 位 和 尿 道 下 裂, 幽 门 狭 窄 隐 性 脊 柱 裂 与 语 言 发 育 特 别 延 迟 相 联 系 的 重 度 到 极 度 的 智 力 障 碍, 通 贯 掌 生 存 期 幸 存 者 至 少 可 以 活 过 童 年 11q 部 分 三 体 综 合 征 1972 年 由 Rott 等 首 报 多 数 病 例 源 自 携 带 者 一 报 告 的 核 型 有 46,XX(XY)-5, +der(4)t(4;11)(q35;q231)mat 和 pat;46, XX, -5, +der(5)t(5;11)(p15;p21)mat;46xx,-6,+der(6)t(6;11)(q27;q23);46,xy,-21,+dre(21)t( 11;21)(q23;q22)mat;47,XX,+der(22)t(11;22)(q111;q231)mat 等 多 数 病 例 涉 及 q23 qter 片 段 的 三 体 临 床 表 现 宫 内 生 长 障 碍, 平 均 出 生 体 重 2250 克, 小 头, 鼻 短, 肉 质 鼻, 人 中 长 而 人 中 柱 突 出, 腭 裂, 下 颌 小 而 后 缩, 耳 大 而 位 低 宽 乳 距 屈 曲 肢, 并 指 ( 趾 ), 曲 指 小 阴 茎, 隐 睾 髋 关 节 脱 位, 锁 骨 异 常 先 天 性 心 脏 病 皮 肤 松 弛 严 重 的 智 力 障 碍 总 指 纹 计 数 高 生 存 期 一 般 在 婴 儿 期 死 亡, 有 的 患 者 已 活 到 童 年 期

64 典 型 病 例 患 儿, 男,3+ 岁, 第 一 胎, 第 一 产 过 期 产, 破 膜 引 产 出 生 体 重 3600 克 出 生 时 重 度 窒 息, 有 先 天 性 心 脏 病, 经 抢 救 后 置 暖 箱, 治 疗 一 周 出 院 生 后 皮 肤 较 白, 头 发 稀 少, 喂 养 困 难, 生 产 和 智 力 发 育 明 显 迟 滞,2 岁 始 抬 头 发 音 至 今 不 能 坐 翻 身 站 立 说 话 和 行 走 经 常 感 冒, 有 两 次 高 烧 惊 厥 史, 患 过 多 次 肺 炎 腹 泻 和 心 力 衰 竭 父 母 非 近 亲 分 配, 生 患 儿 时 父 32 岁, 母 29 岁 怀 孕 时 拟 诊 宫 内 发 育 迟 缓, 因 工 作 接 触 含 苯 和 酚 的 试 剂 已 十 年 婚 前 体 质 差, 常 低 热, 淋 巴 结 肿 大,10 年 前 患 过 急 性 黄 疸 型 肝 炎 体 检 : 身 长 98cm, 体 重 12.5kg, 头 围 45cm, 生 长 发 育 迟 缓, 智 力 甚 差, 表 情 痴 呆, 不 会 说 话, 不 能 行 走 皮 肤 松 弛, 肌 张 力 低 下, 鼻 梁 略 宽, 翼 状 鼻 孔, 人 中 偏 长, 耳 壳 稍 大, 耳 位 不 低, 口 呈 喙 状, 唇 色 略 暗, 高 鹗 弓, 出 牙 8 只, 颈 短, 轻 颈 蹼, 胸 骨 左 缘 第 3-4 肋 间 隙 闻 及 3-4 级 收 缩 期 杂 音, 腹 壁 松 弛, 染 色 体 检 查 : 目 核 型 正 常, 其 父 为 46,XY,t(3;11)(p25;q13) 系 平 衡 易 位 携 带 者 患 者 核 型 为 46,XY,-3,+der(3)t(3;11)(p25;q13)pat, 即 11 号 染 色 体 长 臂 q13 qter 部 分 三 体 12p 部 分 单 体 综 合 症 1974 年 由 Mayeda 等 首 报 源 自 新 的 突 变 平 均 生 育 年 龄 母 亲 为 30.8 岁, 父 亲 为 33.8 岁 核 型 有 46,XX(XY),del(12)(p11);46,XX,del(12)(p11p13);46,XX(XY),del(12)(p1) 等 已 定 位 的 基 因 有 25 个, 如 腮 腺 唾 液 蛋 白 (p13.2); 甘 油 醛 -3- 磷 酸 脱 氢 酶 (p13.1 p13.31); 乳 酸 脱 氢 酶 B(p12.1 p12.2); 磷 酸 丙 糖 异 构 酶 (p13) 等 临 床 表 现 生 前 或 生 后 生 长 障 碍, 平 均 出 生 体 重 1930g 小 头, 颅 狭 窄, 枕 骨 突 出, 弓 形 眉, 尖 鼻 子, 小 颌, 耳 大 而 位 低 窄 手, 曲 指 隐 睾, 偶 见 小 阴 茎 先 天 性 心 脏 病 严 重 的 智 力 障 碍, 癫 痫 生 存 期 多 数 病 人 至 少 能 活 到 儿 童 期 曾 报 告 一 个 35 岁 的 患 者 12p 部 分 三 体 综 合 征 1975 年 由 Armendares 等 确 认 多 数 病 例 源 自 携 带 者 已 报 道 的 核 型 有 46, XX(XY),-21,+der(21)t(12;21)(p11;p11)mat 或 pat,46,xy,-22,+der(22)t(12;22) (p11;p11)pat;46,xy/47,xy,+der(12)(q11);46,xy,-21,+der(21)t(12;21)(p12.1;p11)mat 等 临 床 表 现 枕 骨 扁 平, 前 额 浮 凸, 宽 眼 距, 内 眦 赘 皮, 眼 球 震 颤, 脸 中 部 发 育 不 良, 宽 鼻 梁, 面 颊 突 起, 鼻 极 短, 鼻 孔 前 倾, 人 中 长 而 宽 下 唇 外 翻, 耳 位 低 而 后 翻, 中 度 的 小 颌 短 颈, 胸 骨 短 先 天 性 心 脏 病 手 圆 胖 而 宽, 手 指 细 长 而 尖, 呈 永 久 屈 曲 平 足, 张 力 减 退 癫 痫, 严 重 的 智 力 障 碍 偶 见 通 贯 掌, 掌 远 轴 三 射 线, 第 三 指 ( 趾 ) 间 攀 型 生 存 期 至 少 活 到 儿 童 期 典 型 病 例 患 儿, 女 性,3 岁, 第 一 胎, 足 月 平 产, 出 生 体 重 3kg, 身 长 48cm, 母 乳 喂 养,1 岁 出 芽,1 岁 3 个 月 会 坐, 两 岁 时 囟 门 闭 合, 两 岁 5 个 月 才 能 手 持 物, 但 不 紧, 至 今 刚 能 站

65 立 和 扶 物 行 走 不 能 听 与 说, 有 时 乱 喊 乱 叫, 智 力 严 重 障 碍 父 母 非 近 亲 结 婚, 患 儿 出 生 时 母 23 岁, 父 24 岁, 母 在 妊 娠 50 天 时 曾 有 煤 气 中 毒 史 家 族 中 无 类 似 患 者 查 体 : 患 儿 表 情 痴 呆, 双 目 距 宽, 鼻 梁 低 平, 眼 球 震 颤, 内 眦 赘 皮, 上 颚 高 尖, 右 耳 廓 后 翻, 颈 短, 对 呼 唤 无 反 应, 平 足, 坐 后 能 站 起, 扶 物 缓 慢 行 走, 肌 张 力 差 肢 体 及 脏 器 未 见 其 他 畸 形 染 色 体 检 查 : 父 母 正 常, 患 儿 核 型 为 46,XX,-4,-12,+der(4)(4pter 4q35::12q12 12qter),+iso(12)(12pter cen 12pter) 为 12 号 短 臂 的 整 臂 三 体 型 12q 部 分 三 体 综 合 征 1980 年 由 de Muelenaere 等 确 认 源 自 新 的 突 变 或 携 带 者 前 者 常 常 是 带 有 正 常 细 胞 系 嵌 合 体 已 报 道 地 核 型 有 46,XX,-18,+der(18)t(12;18)(q24;qter)pat;46,XY,-21, +der(21)t(12;21)(q24;p11)mat;46,xx,-13,+der(13)t(12;13)(q24;q1) 码 头 ;46,XY,-9, +der(9)t(9;12)(p24.3;q24.3)mat 等, 几 乎 全 部 病 例 均 涉 及 到 q24 qter 片 段 的 三 体 已 定 位 的 基 因 有 5 个, 如 胶 原 II,α-1(q ); 苯 丙 氨 酸 羟 化 酶 (q24.1); 肽 酶 B(p21) 等 临 床 表 现 宫 内 生 长 障 碍, 前 额 浮 凸, 眼 距 宽, 脸 中 部 发 育 不 良, 鼻 梁 扁, 鼻 孔 前 倾, 短 鼻, 小 颌, 鲤 鱼 嘴, 下 唇 下 方 具 皮 皱, 而 低 位 而 后 旋, 后 颈 赘 皮 屈 指, 第 5 指 仅 一 个 皱 折 畸 形 足, 尺 骨 歪 斜 关 节 脱 位 隐 睾 重 度 智 力 障 碍 生 存 期 至 少 可 活 到 儿 童 期 12 号 环 状 综 合 症 ( 图 7-63) 1973 年 由 Hamerton 等 首 报 [88] 源 自 新 的 突 变 核 型 有 46,XX(XY),r(12); 46,xx,r(12)(p13q24); 46,XX,r(12)(p11q24), inv(9)(p11q13) ; 46,XX/46,XX,r(12)(p12q24) 等 临 床 表 现 宫 内 发 育 迟 缓, 出 生 后 生 长 障 碍 头 小 而 短, 额 部 血 管 瘤, 内 眦 赘 皮, 塌 梁 鼻, 耳 小 而 低 位, 上 颚 高 尖, 颈 短 而 具 蹼, 后 发 际 低 屈 指, 单 侧 第 5 指 距 单 一 皱 褶 阴 囊 发 育 不 全, 隐 睾 ( 男 ) 重 度 的 语 言 和 智 力 发 育 障 碍, 通 贯 掌 生 存 期 一 般 可 活 到 儿 童 期, 已 记 载 的 病 例 年 龄 最 大 者 6 岁 13q14 单 体 综 合 症 ( 图 7-64) 1979 年 由 Riccardi 等 确 认 [89] 多 源 自 新 突 变 在 活 婴 中 的 发 生 率 约 为 1/ 百 万, 其 精 确 的 断 点 各 异, 一 般 认 为 13q14.1 q14.3 片 段 的 缺 失 是 视 网 膜 母 细 胞 瘤 发 生 的 关 键 片 段 已 报 告 的 核 型 有 46,XX(XY),del(13)q14.1q14.3); 46,XY(XX),del(13)(q1205 q2201)mat; 46,XY(XX),del(13)(q12 q21); 46,XX(XY),del(13)(q12 q31); 46,XX(XY),del(13)(q14 q22);46,xx(xy),del(13)(q12q14);46,xx,del(13)(q1303q14.3);46,xx(xy),del(13)(q14); mos46,xx/46,xx,del(13)(q14 q22);46,xy,del(13)(q14q31); 46,XY,del(13)(q14.1q21.2); mos 46,XY/46,XY,del(13)(q14.1 q14.3); mos 46,XX/46,XX,del(13)(q14.1 q14.3); 46,XX,del(13)(q13q2105) 等 定 位 其 上 的 基 因 有 酯 酶 D; 免 疫 球 蛋 白 E 水 平 ; 淋 巴 细 胞 胞 液 蛋 白 -1; 骨 肉 瘤 ; 视 网 膜 母 细 胞 瘤 -1;Wilson 氏 病 等 6 个 临 床 表 现 在 儿 童 期 早 期 单 侧 或 双 侧 视 网 膜 母 细 胞 瘤 出 生 前 或 出 生 后 有 轻 度 生 长 障

66 碍 小 头, 前 额 突 出, 长 脸 ( 年 龄 大 的 小 孩 ), 腭 弓 高 尖 或 腭 裂, 耳 廓 发 育 不 良, 鼻 孔 前 倾, 牙 齿 异 常 指 弯 曲, 通 贯 掌 张 力 减 退 轻 度 到 中 度 智 力 障 碍 生 存 期 虽 然 由 于 视 网 膜 母 细 胞 瘤 可 在 儿 童 期 早 期 死 亡, 但 多 数 病 人 可 幸 存 13q21 qter 单 体 综 合 症 ( 图 7-65) 1971 年 由 Kucerova 等 确 认 [90] 多 数 病 例 源 自 新 的 突 变 常 见 核 型 有 46, XX(XY),del(13)(q22);46,XX(XY),del(13)(q21);46,XY,del(13)(q22q32);46,XX,del(13) (q32); 46,XY,del(13)(q33) 等 定 位 于 该 片 段 的 基 因 有 5 个, 如 颈 动 脉 体 瘤 -1(q34); Letterer-Siwe 氏 病 (q14 q31) 等 临 床 表 现 小 头, 全 脑 畸 形 或 前 脑 畸 形 眼 距 宽, 鼻 梁 宽 而 突 出, 耳 廓 大 而 低 位, 脸 不 对 称, 小 颌 心 脏 畸 形 尿 道 下 裂 拇 指 缺 如 或 发 育 不 良, 手 或 脚 的 部 分 并 指 ( 趾 ), 第 4 5 掌 骨 融 合 脊 柱 侧 凸 严 重 智 力 障 碍 生 存 期 死 于 婴 儿 期 或 幸 存 到 儿 童 期 典 型 病 例 [91] 患 者, 女, 第 2 胎, 第 一 产, 孕 41 周, 顺 产, 娩 出 后 呈 青 紫 窒 息, 经 抢 救 后 呼 吸 逐 渐 好 转 第 5 天 死 亡 体 检 : 体 重 2kg, 头 围 28,5cm 面 色 较 苍 白, 反 应 差, 前 卤 约 cm, 平 坦, 后 卤 约 0.5cm, 睑 裂 短, 内 眼 距 2.5cm, 眼 球 小, 角 膜 混 浊, 腭 弓 高, 双 肺 可 闻 急 粗 湿 罗 音, 张 力 低 下, 大 拇 指 缺 如, 小 指 仅 一 个 指 屈 皱 纹, 双 足 内 旋, 外 阴 呈 女 性, 小 阴 唇 裸 露, 阴 道 口 紧 邻 肛 门,X 线 检 查, 大 拇 指 指 骨 及 第 1 掌 骨 缺 如, 小 指 第 2 指 骨 缺 如 染 色 体 检 查 : 父 正 常 ; 母 为 46,XX, inv(9). 患 者 为 :46,XX,-9,-13,+inv(9),+del(13)(q22) 13cen q14 三 体 综 合 症 ( 图 7-66) [92] 1974 年 由 Schinzel 等 确 认 常 源 自 平 衡 易 位 或 到 位 携 带 者 已 报 告 的 核 型 有 47, XY,+der(13)t(13;17)(q14;p13)mat;46,XY,inv dup(13)(p11q22); 47,XY,+der(13)t(13;22) (q12;q13)mat;47,xx,+der(13)t(13;22)(q122;p11)mat;47,xy,+der(13)t(13;17)(q13;p13) mat;47,xy,+der(13)t(8;13)(q14;p23)mat;47,xx,+der(13)t(13;16)(q14;q24)mat; 47,XY, +13(q12) 等 临 床 表 现 小 头, 前 额 突 出, 眼 距 宽, 鼻 尖 宽, 鼻 梁 宽 平, 人 中 短, 低 位 后 旋 和 ( 或 ) 发 育 不 良 的 耳 廓, 腭 裂, 小 颌 第 5 指 屈 曲 通 贯 掌, 远 轴 三 射 线 生 殖 器 异 常 肌 张 力 增 高 轻 度 中 度 或 重 度 智 力 障 碍 凡 包 括 q14 带 重 复 患 者, 均 发 生 胎 儿 血 红 蛋 白 浓 度 增 高 生 存 期 多 数 患 者 能 幸 存 到 儿 童 期, 已 报 告 有 12 岁 的 患 者 13q21 qter 三 体 综 合 症 ( 图 7-67) [93] 1976 年 由 Schinzel 等 首 报 多 数 病 例 的 双 亲 之 一 为 平 衡 易 位 或 倒 位 携 带 者 已 报 告 的 核 型 有 46,XX,-9,+der(9)t(9;13)(p24;q22)pat;46,XX,dup(13)(pter q34 q21 qter);46,xy,-3,+der(3)t(3;13)(q26;q 21.2)mat;46,XX,-3,+der (3)t(3;13)(p2644;q22);46,XY,dup(13)(q34 q22);46,xy,-5,+der(5)t

67 (5;13)(p15;q14)pat 等 临 床 表 现 通 常 在 出 生 后 生 长 迟 缓, 小 头, 三 角 形 或 窄 前 额, 额 缝 突 起, 额 突 出, 眼 距 宽 或 窄, 年 龄 大 的 儿 童 有 浓 眉 或 连 眉, 睫 毛 长, 鼻 根 宽 而 突 出, 鼻 孔 前 倾, 人 中 长, 腭 弓 高, 牙 列 异 常, 低 位 畸 形 耳 颈 短, 多 指 指 甲 超 凸, 通 贯 掌, 掌 远 轴 三 射 线 隐 睾, 肾 异 常 脸 和 头 部 毛 细 血 管 瘤 癫 痫 婴 儿 期 过 敏 或 张 力 减 退 儿 童 期 好 动, 张 力 增 加 或 痉 挛 严 重 智 力 障 碍 凡 包 括 q14 带 重 复 者, 均 发 生 胎 儿 血 红 蛋 白 浓 度 增 高 生 存 期 虽 然 可 在 生 命 的 极 早 期 死 亡, 但 多 数 患 者 可 活 到 儿 童 期, 已 报 告 一 例 17 岁 的 患 者 典 型 病 例 患 者, 女,1 岁, 因 不 会 坐 站 智 力 低 下 就 诊 患 者 系 第 4 胎 第 2 产, 出 生 时 父 27 岁, 母 25 岁 出 生 体 重 3 700g 检 查 : 患 儿 不 识 父 母, 鼻 梁 低, 眼 距 宽, 上 睑 下 垂, 内 眦 皮 赘, 左 眼 小, 平 时 不 睁 开 耳 位 低, 高 腭 弓, 前 额 及 后 脑 部 各 有 一 约 1.5cm 大 小 的 血 管 瘤 颈 粗 短 左 手 无 名 指 和 两 小 指 指 甲 拱 起, 双 足 第 4 趾 明 显 增 长, 骶 部 有 一 明 显 凹 陷, 约 2cm, 其 内 有 三 角 形 软 组 织 突 出 心 肺 及 指 掌 纹 检 查 正 常 双 亲 身 体 健 康, 表 型 正 常 母 妊 娠 4 胎, 第 1 胎 人 工 流 产, 第 2 胎 出 生 后 因 唇 裂 先 天 性 心 脏 病 3 天 死 亡, 第 3 胎 孕 2 个 多 月 自 然 流 产, 第 4 胎 为 本 例 患 儿 染 色 体 检 查 : 患 儿 父 亲 核 型 正 常, 母 亲 为 平 衡 易 位 携 带 者, 核 型 为 46,XX,-10,-13,+der(10),+der(13)t(10;13)(p15;q22) 患 者 核 型 为 46, XX,-10,+der(10)t(10;13)(p15;q22)mat, 即 有 13 号 染 色 体 的 13q22 qter 三 体 13 号 环 状 综 合 征 1970 年 有 Coffin 等 首 报 常 见 核 型 有 46,XX(XY),r(13)(p13 q21);46,xx(xy) r(13)(p11 q14);46,xx(xy),r(13)(p12 q34);46,xx(xy),r(13)(p11 q33); 46,XX(XY)r(13)(p11 q34);46,xx(xy),r(13)(p11 q32);46,xx(xy)r(13) (p12 q33);mos 46,XX,r(13)/45,XX,-13 等 在 新 生 儿 中 的 发 生 率 是 1/58 000, 家 族 性 病 例 非 常 罕 见, 可 与 正 常 细 胞 系 或 其 他 异 常 细 胞 系 形 成 嵌 合 体 已 报 告 的 断 裂 点 长 臂 多 在 q21 与 q34 之 间 因 为 13p 的 丢 失 不 会 发 生 异 常 表 型, 故 其 表 型 与 纯 一 的 13q 远 侧 丢 失 者 相 似 临 床 表 现 出 生 时 体 重 轻 小 头, 具 融 合 的 额 缝 和 小 的 前 囟 的 三 角 形 头, 无 嗅 脑 畸 形 或 相 关 的 前 脑 畸 形 眼 距 宽, 突 出 的 内 眦 皮 赘, 虹 膜 缺 损, 小 眼 畸 形, 鼻 梁 宽 而 突 出, 大 而 后 旋 畸 形 的 耳 廓, 腭 弓 高 尖, 上 颌 门 齿 突 出, 小 颌 心 脏 畸 形 肛 门 闭 锁 或 异 位 尿 道 下 裂, 肾 异 常 拇 指 缺 如 或 发 育 不 良, 第 5 指 的 指 骨 轻 度 发 育 不 良, 其 他 指 趾 异 常 较 为 少 见 严 重 智 力 障 碍 生 存 期 婴 儿 期 死 亡, 但 多 数 病 例 可 活 到 儿 童 期 曾 报 道 过 成 年 的 患 者 典 型 病 例 患 者, 女 性,1 岁 零 4 个 月, 第 1 胎, 足 月 顺 产, 因 智 力 低 下 及 生 长 发 育 迟 缓 而 就 诊 其 母 孕 早 期 曾 患 感 冒 一 次, 无 发 烧, 余 无 特 殊, 患 而 出 生 体 重 2 100g, 出 生 时 即 发 现 面 部 不 对 称 唇 裂 小 头 畸 形, 小 眼 畸 形 且 喂 养 困 难 就 诊 时 尚 不 能 独 坐, 不 能 讲 话 双 亲 表 型 正 常, 非 近 亲 婚 配 患 儿 出 生 时 父 龄 27 岁, 母 龄 25 岁, 否 认 家 族 流 产 史 体 查 : 患 儿 身 长

68 70cm, 体 重 7kg, 头 围 37.5cm, 面 部 不 对 称, 小 头, 小 眼 畸 形, 眼 距 宽, 鼻 梁 宽 阔 突 出, 上 唇 裂 ( 已 修 补 ), 腭 弓 高 尖, 颈 短, 耳 大, 耳 位 低, 耳 轮 沟 深, 缩 颈 心 脏 听 诊 无 杂 音 外 阴 正 常 女 性 型, 无 尿 道 下 裂 左 手 通 贯 掌, 指 趾 无 明 显 异 常, 患 儿 外 周 血 淋 巴 细 胞 染 色 体 常 规 G 显 带 在 100 个 中 期 分 裂 相 中,46,XX,r(13) 占 80%;46,XX,r(13;13) 占 4%; 47,XX,r(13),r(13) 占 1%;45,XX,-13 占 15% 患 儿 外 周 血 染 色 体 C 带 在 中 期 分 裂 相 中, 小 环 状 染 色 体 有 一 个 C 带 阳 性 区, 而 大 环 状 染 色 体 则 有 2 个 C 带 阳 性 区 用 AgNO3 染 色 的 N 显 带 结 果 表 示 小 环 状 染 色 体 上 有 一 处 为 银 染 阳 性 区, 而 大 环 状 染 色 体 上 有 2 处 为 银 染 阳 性 区 用 高 分 辨 显 带 技 术 对 早 中 期 染 色 体 进 行 研 究, 结 果 表 示 环 状 染 色 体 13q11 q32.3 个 带 纹 清 晰 可 见 故 患 者 核 型 定 为 45,XX,-13/46,XX,r(13)/46,XX,r(13;13)/47, XX,2r(13)(p13 q32.3) 13 三 体 综 合 征 虽 然 1957 年 Bartholin 就 记 述 了 该 病 的 临 床 特 征, 但 直 到 1960 年 才 被 Patau 等 确 认 为 13 号 染 色 体 三 体 型 已 报 告 的 核 型 有 47,XX(XY),+13;46,XX,-22,+t(13q 22q)pat; 46,XX/46,XX,-13,+i(13q);45,XY,-13,-14,-15,+t(13q 14q),+t(13q 15q) 等 又 名 Patau 综 合 征 在 新 生 儿 中 的 发 生 率 为 1/5 000 到 1/6 000 大 约 80% 是 由 原 发 性 染 色 体 不 分 离 产 生 的, 往 往 是 母 龄 过 大 嵌 合 体 约 为 5% 15-20% 是 由 易 位 产 生 的, 通 常 为 t (13q;14q), 具 家 族 性 者 罕 见 临 床 表 现 分 娩 体 重 轻 小 头, 前 额 倾 斜, 矢 状 缝 和 囟 门 宽, 全 脑 畸 形 或 前 脑 畸 形, 顶 枕 部 局 部 头 皮 缺 损, 前 额 毛 细 血 管 瘤 小 眼 畸 形, 虹 膜 裂 隙, 视 网 膜 发 育 不 良, 眼 距 宽, 低 位 畸 形 耳, 中 部 唇 裂 和 ( 或 ) 腭 裂, 小 颌 婴 儿 期 圆 脸 颈 短 具 皮 赘 先 天 性 心 脏 病 ( 多 数 是 室 间 隔 缺 损, 动 脉 导 管 未 闭 或 房 间 隔 缺 失 ) 肋 骨 薄 或 缺 失 肾 畸 形, 单 一 的 脐 动 脉 胎 儿 血 色 素 持 续 存 在 骨 盆 发 育 不 良 尺 侧 ( 或 腓 侧 ) 多 指 ( 或 趾 ) 超 凸 和 窄 的 指 甲, 重 叠 屈 曲 的 手 指, 摇 椅 足, 且 跟 骨 突 出, 通 贯 掌, 掌 远 轴 三 射 线, 大 趾 腓 弓 或 S 型 或 胫 箕, 线 形 鱼 际, 除 食 指 外 为 挠 箕, 尤 以 拇 指 为 多 音 调 异 常 隐 睾 ; 卵 巢 发 育 不 良, 又 角 子 宫 ( 女 ) 癫 痫, 严 重 的 智 力 障 碍 生 存 期 常 由 于 喂 养 困 难 和 窒 息 导 致 生 长 障 碍,45% 的 患 者 在 出 生 后 头 一 个 月 死 亡, 50% 可 活 到 6 个 月, 少 于 5% 的 患 者 活 到 5 年 以 上 14 部 分 三 体 综 合 征 1973 年 由 Muldal 等 首 报 多 源 自 携 带 者 由 患 者 所 确 认 的 携 带 者 产 生 患 病 子 孙 的 经 验 危 险 率 是 11.96±3.38 常 见 核 型 有 47,XX,+del(14)(q22);47,XX,+der(14)t (14;20)(q22;q13)mat;47,XX,der(14)t(14;16)(q11;q24)mat;47,XX,+ del(14)(q2);47,xx(xy),del(14)(q24);46,xy,dup(14)(q24 q32) 等, 大 部 分 病 例 涉 及 pter q22 带 已 定 位 于 14 号 染 色 体 上 的 基 因 有 27 个, 如 核 苷 磷 酸 化 酶 (q13.1); 免 疫 球 蛋 白 重 链 基 因 簇 (q32.33);holt-oram 综 合 征 ( 即 心 - 手 综 合 征 )(q23-q24); 脑 型 肌 酸 激 酶 (q32) 等 临 床 表 现 出 生 前 和 出 生 后 生 长 障 碍, 平 均 出 生 体 重 2475g 小 头, 后 发 际 低, 额 窄, 眼 距 宽 或 窄, 睑 裂 短, 小 眼 球, 宽 鼻 梁, 鼻 孔 前 倾, 鲤 鱼 嘴, 上 唇 长 而 人 中 柱 不 清, 低 位 畸 形 耳 廓, 小 颌, 上 腭 高 拱 或 裂 腭, 短 颈 脐 疝 锥 形 指, 手 指 弯 斜, 曲 指 马 蹄 内 翻 足 肋 骨 异 常 先 天 性 心 脏 病 脊 柱 前 凸, 髋 关 节 脱 位 隐 睾, 肾 异 常 癫 痫 音 调 异 常, 常 有 严

69 重 的 智 力 障 碍 生 存 期 虽 可 在 婴 儿 期 死 亡, 但 多 数 患 者 可 活 到 10 余 岁 14q24 qter 三 体 综 合 征 1983 年 由 Nikolis 等 首 报 源 自 新 突 变 或 携 带 者 已 报 告 的 核 型 有 46,XX(XY),dup (14)(q24 q32);46,xx,rec(14)dup(q31 qter)mat 等 临 床 表 现 出 生 体 重 轻, 生 长 迟 缓 智 力 低 下, 张 力 过 低 心 脏 和 血 管 畸 形 前 额 突 出, 眼 距 宽, 球 形 鼻, 耳 低 位, 上 唇 突 出, 小 颌 生 殖 系 统 异 常 指 畸 形 等 生 存 期 一 般 在 婴 儿 期 死 亡 14 号 环 状 综 合 征 ( 图 7-72) 1971 年 由 Gilgenkrantz 等 确 认 常 见 核 型 有 46,XX(XY),r(14);45,XX(XY)/46, XX(XY)r(14);46,XX,r(14)(p11 q32);46,xx,r(14)p11 q31)46,xx,r(14) (p12 q24);46,xy,r(14)(p12 q21)46,xx,r(14)(p1;q23)46,xx,r(14) (p12 q32) 等 此 综 合 征 所 具 有 的 临 床 特 征 较 轻, 虽 然 环 的 形 态, 大 小 各 异, 但 可 存 在 于 全 部 或 几 乎 全 部 细 胞 中, 有 与 正 常 细 胞 系 或 其 他 异 常 细 胞 系 而 形 成 的 嵌 合 体 断 裂 点 可 发 生 在 长 臂 的 任 何 部 位, 通 常 发 生 在 远 侧 端 q24 多 数 病 例 是 新 发 生 的, 但 源 自 双 亲 之 一 遗 传 的 环 状 14 亦 有 报 道 临 床 表 现 出 生 后 生 长 障 碍, 小 头, 长 头, 枕 骨 扁 平, 内 眦 赘 皮, 睑 裂 下 斜, 睑 裂 短, 塌 鼻, 鼻 孔 前 倾, 耳 低 位, 上 腭 高 尖, 下 颌 发 育 不 良, 鲤 鱼 嘴, 小 颌, 短 颈, 指 尖 尺 襻 型, 足 畸 形, 偶 见 第 1 趾 弯 曲, 第 2 趾 盖 于 第 1 趾 上 癫 痫, 大 脑 萎 缩, 意 识 运 动 障 碍, 肌 张 力 异 常, 活 动 过 度, 各 种 程 度 的 智 力 障 碍 生 存 期 常 见 新 生 儿 期 呼 吸 困 难, 在 儿 童 期 常 见 呼 吸 道 传 染 病 虽 可 在 儿 童 期 早 期 死 亡, 但 幸 存 者 亦 可 活 到 成 年 期 典 型 病 例 患 儿, 男,4 岁, 第 2 胎, 足 月 顺 产, 分 娩 时 父 31 岁, 母 34 岁 出 生 体 重 2.84kg, 未 见 躯 体 畸 形, 父 素 养 认 为 生 长 发 育 正 常, 自 7 个 月 开 始 发 生 惊 厥, 每 次 突 然 发 作, 无 诱 因, 持 续 2-3 分 钟, 伴 意 识 丧 失, 可 自 然 缓 解, 发 作 后 短 时 间 内 沉 睡, 每 日 发 作 1-2 次, 药 物 治 疗 无 效, 此 后 躯 干 和 四 肢 不 停 地 扭 转 屈 曲, 智 力 及 运 动 功 能 渐 退 步, 忘 掉 了 已 认 识 的 父 母, 随 意 便 溺 3 岁 时 体 检 头 围 41.5cm, 身 高 81.5cm 勉 强 维 持 坐 位, 能 简 单 发 声, 对 呼 唤 无 反 应, 双 手 不 能 持 物, 针 刺 采 血 时 哭 叫 躯 干 头 颈 四 肢 无 节 律 地 扭 转 屈 伸 内 眦 赘 皮, 塌 鼻, 宽 眼 距, 左 耳 轮 上 缘 凹 陷, 颚 弓 高 尖, 腱 反 射 亢 进, 两 侧 巴 彬 斯 基 征 阳 性, 张 力 亢 进, 通 贯 掌,atd 角 >58 指 纹 多 为 攀 纹 眼 底 检 查 : 两 侧 视 乳 头 边 界 模 糊, 呈 灰 色, 左 眼 黄 斑 区 有 数 个 点 状 渗 出, 中 心 窝 反 射 阳 性, 颅 骨 X 线 摄 片 未 见 异 常, 腕 骨 X 线 摄 片 骨 龄 低 于 同 龄 儿, 脑 电 图 检 查 表 示 癫 痫 波 型, 染 色 体 检 查 父 母 核 型 正 常 ; 患 儿 46,XY,r(14) 占 179/194 细 胞 (91.8%);46,XY,r(14;14) 占 4/194 细 胞 (2.2%);47,XY,r(14;14) 占 2/194 细 胞 (1.1%)45,XY,-14/46,XY,r(14)/46,XY,r(14;14)/47,XY,r(14;14), r(14;14)

70 14 三 体 综 合 征 1970 年 由 Murken 等 首 报 核 型 有 47,XX(XY),+14 ;4 6,XX/47,XX,+14;46,XY/47, XY,+14 等 在 新 生 活 婴 中 少 见, 但 在 自 然 流 产 中 相 当 普 遍 14 三 体 通 常 死 于 宫 内, 多 数 报 告 的 小 孩 是 嵌 合 体 所 为 病 例 均 是 新 发 生 的 临 床 表 现 通 常 出 生 后 生 长 迟 缓 小 头, 高 额, 眼 距 宽, 睑 裂 不 对 称, 耳 小 低 位, 发 育 不 良, 鼻 孔 前 倾, 宽 鼻 子, 人 中 长 而 突 出, 腭 弓 高 或 腭 裂, 宽 嘴, 小 颌 短 颈, 鸡 胸 先 天 性 心 脏 病 弯 指 ( 趾 ), 摇 椅 足 音 调 异 常 智 力 障 碍 生 存 期 虽 然 在 婴 儿 期 可 死 亡, 但 也 有 存 活 到 10 岁 的 15q11 q12 单 体 综 合 征 1983 年 由 Bray 等 确 认 常 见 核 型 有 46,XY(XX)del(15)(q11 q13);46,xx/46, XX,del(15)(q11 q13);46,xy,del(15)(q11.2 q13);46,xy/46,xy,del(15) (q12 q14);46,xx,del(15)(q11);45,xy,-9,-15,+der(9)t(9;15)(p24; q11) 等 已 定 位 于 该 片 段 上 的 基 因 有 免 疫 珠 蛋 白 重 链 可 变 区 2(q11-q12) 及 PWS (Prader-Willi) 综 合 征 基 因 (q11) 等 虽 然 差 不 多 有 半 数 病 例, 即 使 是 应 用 高 分 辨 技 术, 亦 未 能 检 出 染 色 体 异 常, 但 现 已 知 15 染 色 体 q11-q12 片 段 的 丢 失 与 Prader-Willi 综 合 征 特 征 的 产 生 有 关, 少 数 Prader-Willi 综 合 病 人 有 15 号 染 色 体 的 不 同 的 畸 变, 而 且, 其 中 一 些 有 家 族 性 散 发 性 Prader-Willi 综 合 征 伴 有 或 不 伴 有 染 色 体 异 常, 但 不 管 有 无 染 色 体 异 常, 其 临 床 表 现 无 明 显 的 区 别 临 床 表 现 宫 内 胎 动 微 弱, 出 生 体 重 轻 婴 儿 期 显 著 的 肌 张 力 低 窄 额, 杏 仁 眼, 斜 视, 小 齿 生 殖 器 发 育 不 良, 睾 丸 未 降, 性 腺 发 育 不 全 小 手 和 小 足, 通 常 在 1-6 岁 间 产 生 病 态 肥 胖 中 度 到 重 度 智 力 障 碍 生 存 期 有 些 患 者 因 与 肌 张 力 低 相 关 的 呼 吸 困 难 及 喂 养 困 难 而 死 于 婴 儿 期 严 重 的 肥 胖 可 导 致 糖 尿 病 和 致 命 的 呼 吸 困 难 幸 存 者 可 活 到 成 年 期 15pter q13 三 体 综 合 征 1976 年 由 Mankinen 等 首 报 已 报 告 的 核 型 有 47,XX,del(15)(q2);46,XX,inv dup(15)(q1);mos 46,XY/47,XY,+del(15)(q13);47,XX,+del(15)(q15); 47,XX,+del(15)(q21 或 q22);46,xx/47,xx,del(15)(q2);47,xy,+der(15) t(15;17)(q22;p13)mat;46,xx,-6,+der(6)t(6;15)(q27;q24)pat 等 常 见 的 15 号 染 色 体 长 臂 末 端 丢 失 的 病 例 是 新 发 生 的 其 他 的 病 例 可 源 自 家 族 性 的 重 排, 多 数 源 自 携 带 者 的 母 亲 此 征 表 型 与 inv dup(15) 的 表 型 相 似, 但 症 状 较 严 重 临 床 表 现 出 生 前 或 出 生 后 轻 度 生 长 障 碍 小 头, 小 眼 或 深 位 眼, 眼 距 宽 或 眼 角 发 育 不 良, 斜 视, 喙 状 鼻 尖, 扁 鼻 梁, 耳 低 位 后 旋, 耳 轮 发 育 不 良, 腭 弓 高 或 腭 裂, 小 颌, 齿 位 异 常 短 颈 第 5 指 弯 曲,2 3 趾 部 分 合 并 幼 年 驼 背, 先 天 性 髋 关 节 脱 位 肌 张 力 低 癫 痫 常 见 严 重 智 力 障 碍 生 存 期 多 数 患 者 可 活 到 10 岁 左 右

71 典 型 病 例 患 者, 男,20 岁, 出 生 体 重 4kg, 发 育 正 常, 智 力 低 下, 腭 弓 较 高, 左 眼 外 斜, 神 情 表 现 兴 奋, 多 动, 言 语 简 单, 有 癫 痫 发 病 史 染 色 体 检 查 : 起 父 核 型 正 常, 其 兄 和 母 分 别 为 : 46,XY(XX),t(2;15)(q24;q13) 即 为 携 带 者, 患 者 的 核 型 为 47,XY,+der(15)t(12; 15)(q24;q13)mat, 即 为 15pter q13 三 体 患 者 超 数 的 倒 位 重 复 15 综 合 征 1974 年 由 Watson 等 首 报 已 报 告 的 核 型 有 47,XX,+der(15)t(15;D 或 G)(q22; p11);47,xx(xy),+inv dup(15)(pter q1 q1 或 q1 pter);47,xx,+inv dup(15) (pter q1 q1 pter) 等 此 综 合 征 拥 有 一 个 额 外 的 具 双 随 体 的 inv dup(15)(pter q1 p1 或 q1 pter) 染 色 体 导 致 的 15q1 到 着 丝 粒 区 的 三 体 或 四 体 15p 的 四 体 一 般 认 为 不 会 导 致 表 型 的 异 常 这 种 染 色 体 重 排 的 起 源 虽 不 能 确 定, 但 双 亲 年 龄 过 大 是 一 个 明 显 的 诱 因 绝 大 多 数 病 例 是 新 产 生 的 但 也 有 由 表 型 正 常 而 带 有 额 外 的 inv dup(15) 嵌 合 体 的 父 亲 或 母 亲 遗 传 的 报 道 15q 近 侧 部 分 三 体 综 合 征 常 显 示 与 超 数 的 inv dup(15) 综 合 征 相 似 的 特 征, 但 前 者 常 具 严 重 的 多 发 性 畸 形 临 床 表 现 眼 深 位, 斜 视, 外 耳 发 育 不 良, 鼻 翼 宽 脊 柱 侧 弯, 脊 柱 前 凸 或 驼 背 第 2 3 趾 部 分 合 并, 指 嵴 计 数 低 不 能 讲 话 或 有 语 言 缺 陷 举 止 异 常, 张 力 低 癫 痫, 轻 度 或 中 度 智 力 障 碍 生 育 力 降 低 生 存 期 幸 存 者 可 活 到 成 年 期, 并 可 生 育 后 代 典 型 病 例 患 者, 男,36 岁, 工 人, 因 其 子 出 生 后 1 岁 不 会 讲 话, 智 力 低 下 而 就 医 经 外 周 血 染 色 体 检 查, 发 现 其 核 型 为 :47,XY,+inv dup(15)(pter q11.23 q11.2 pter) 查 体 : 身 高 1.78 米, 体 重 55kg, 头 面 部 及 五 官 正 常, 脊 柱 四 肢 正 常, 肛 门 外 生 殖 器 正 常 具 严 重 口 吃, 精 子 计 数 显 著 低 于 正 常 值 ( 小 于 /ml) 15q22 qter 三 体 综 合 征 1974 年 由 Fujimoto 等 确 认 一 般 源 自 携 带 者 已 报 告 的 核 型 有 46,XY,-21,+der(21) t(15;21)(q22;q22)mat;46,xx,-6,+der(6)t(6;15)(q27;q23)pat;46,xx, -6,+der(6)t(6;15)(q27;q24)pat 等 临 床 表 现 出 生 后 生 长 障 碍 头 形 异 常, 枕 部 突 出, 小 头, 脑 积 水, 脸 部 不 对 称, 睑 裂 下 斜, 睑 裂 短, 鼻 根 宽 而 突 出, 低 位 而 发 育 不 良 的 耳 廓, 长 而 突 出 的 上 唇, 腭 弓 高, 小 颌 短 颈 指 头 异 常, 部 分 并 指, 掌 远 轴 三 射 线 先 天 性 心 脏 病 新 生 儿 期 和 儿 童 期 的 后 期 呼 吸 困 难, 肌 张 力 异 常 癫 痫, 常 有 严 重 的 智 力 障 碍 生 存 期 有 的 死 于 婴 儿 期, 但 多 数 患 者 可 活 到 儿 童 期 的 中 期

72 典 型 病 例 患 者, 女,6 天, 出 生 时 父 30 岁, 母 29 岁 为 第 一 胎 足 月 自 然 分 娩, 有 宫 内 窘 迫, 娩 出 后 有 窒 息,Apgar 评 分 为 3 分,5 分 钟 后 为 8 分 经 抢 救 出 现 自 主 呼 吸 体 重 为 1 900g, 患 儿 神 经 迟 钝, 反 应 差, 面 色 苍 白, 呼 吸 困 难, 肌 张 力 极 度 低 下 面 部 不 正, 眼 距 宽, 鼻 梁 高 而 长, 鼻 翼 宽 大, 人 中 长, 上 唇 靠 人 中 处 有 V 型 似 的 血 管 样 的 红 色 皮 肤 隆 起, 腭 弓 高, 耳 位 低, 两 手 细 长, 拇 指 征 阳 性, 拇 指 似 从 近 侧 端 植 入 两 脚 细 长 第 2 心 音 强, 第 1 心 音 弱, 律 齐, 心 率 124 次 / 分 在 2-3 肋 间 可 闻 及 明 显 粗 糙 的 收 缩 期 杂 音, 肺 呼 吸 音 粗, 胸 片 示 支 气 管 肺 炎 心 电 图 示 右 室 占 优 势, 窦 性 心 氯 临 床 诊 断 为 1 度 窒 息 窒 息 综 合 征 先 天 性 心 脏 病 房 间 隔 缺 损 生 后 第 4 天, 出 现 硬 肿 症, 第 6 天 抢 救 无 效 死 亡 病 理 检 查 : 心 脏 严 重 畸 形, 左 心 室 内 无 血 迹, 右 心 房 右 心 室 扩 大, 房 间 隔 有 1.2 1cm 缺 损, 符 合 先 天 性 心 脏 病 房 间 隔 缺 损, 左 心 室 发 育 不 全 及 从 未 充 盈, 同 时 伴 有 二 尖 瓣 狭 窄 及 主 动 脉 瓣 发 育 不 良 染 色 体 检 查, 父 核 型 正 常, 母 核 型 为 :46,XX,-15,-22,+der(15)(q22),+der(22)t(15; 22)(q22;p11); 患 者 核 型 为 :46,XX,-22,+der(22),t(15;22)(q22;p11)mat, 即 15q22 qter 三 体 15 号 环 状 综 合 征 1971 年 由 Emberger 等 首 报 已 报 告 的 核 型 有 46,XX(XY),r(15);46,XX/46,XX, r(15);46,xy/46,xy,r(15);46,xy,r(15)(p1 q25 或 q26);46,xx,r(15)(p11 p25);46,xx,r(15)(p11 q24 或 q25);46,xx,r(15)(p12 p26) 等 一 般 均 上 新 发 生 的 其 断 裂 点 可 发 生 在 15 号 染 色 体 短 臂 的 任 何 部 位, 但 通 常 是 发 生 在 长 臂 远 侧 部 位 嵌 合 体 显 示 15 号 单 体 或 常 有 双 环 存 在 此 征 的 畸 形 特 点 通 常 是 较 轻 的 在 所 报 道 的 病 例 中, 女 性 显 著 多 于 男 性 临 床 表 现 出 生 前 和 出 生 后 生 长 迟 缓 小 头, 眼 距 宽, 耳 廓 发 育 不 良, 小 颌 先 天 性 心 脏 病 小 手 和 小 足, 指 短, 特 别 是 第 5 指 短 与 语 言 发 育 延 迟 相 关 的 轻 度 的 智 力 障 碍 生 存 期 早 期 死 亡 者 少 见, 幸 存 者 有 的 已 活 过 40 岁 典 型 病 例 患 儿, 女,11 岁, 足 月 顺 产, 第 2 胎 身 高 115cm, 体 重 33kg, 头 围 47cm, 面 容 特 殊, 面 中 部 发 育 不 良, 发 际 低, 扁 平 胸, 心 肺 未 发 现 异 常, 肝 脾 未 扪 及, 四 肢 肌 张 力 正 常, 生 理 反 射 存 在, 未 引 出 病 理 反 射, 颅 骨 X 线 摄 片 : 尖 头 畸 头, 颅 缝 闭 合 外 周 血 淋 巴 细 胞 染 色 体 检 查 结 果 核 型 为 :46,XX /46,XX,r(15)(p11.2 q26.1) 观 察 细 胞 数 200 个, 其 中 :19% 为 46,XX;744.4% 为 466,XX,r(15)(p11.2 q26.1);6% 为 45,XX,-15;10.5% 为 47,XX,r(15;15)r(15;15) 16p 部 分 三 体 综 合 征 1978 年 由 Roberts 等 首 报 源 自 新 的 突 变 或 携 带 者 已 报 告 的 核 型 有 46,XX,-21, +der(21)t(16;21)(p11;q22)mat;46,xx,-14,-16,t(14;16)(p11;q11), +16p;47,XX,-16,dic(16)(pter cen q23::p11 qter);46,xy,16p+;46,

73 XX,-21,+der(21)t(16;21)(p11;q22.3)mat 等 已 定 位 于 短 臂 上 的 基 因, 如 谷 氨 酸 丙 酮 酸 转 氨 酶 可 溶 性 红 细 胞 (p11 pter); 血 红 蛋 白 α α 珠 蛋 白 基 因 簇 和 多 囊 肾 病 (p12 pter) 等 7 个 临 床 表 现 出 生 前 生 长 障 碍 小 头, 长 头, 头 颅 不 对 称, 头 发 眉 毛 和 睫 毛 稀 少, 地 委 发 育 不 良 的 耳 廓, 眼 距 宽, 鼻 梁 低 平, 鼻 孔 前 倾, 中 部 脸 发 育 不 良, 腭 裂, 鲤 鱼 嘴, 小 颌, 短 颈 和 ( 或 ) 经 蹼 先 天 性 心 脏 病 单 一 的 脐 动 脉 生 殖 器 异 常 拇 指 发 育 不 良 或 缺 如, 指 头 重 叠 关 节 挛 缩 音 调 异 常, 哭 声 微 弱 智 力 障 碍 生 存 期 可 死 于 婴 儿 期, 有 的 病 例 已 活 到 29 岁 16q 部 分 单 体 综 合 征 1977 年 由 Fryns 等 首 报 一 般 源 自 新 的 突 变 或 携 带 者 已 报 告 的 核 型 有 46,XX,del(16) (q21);46,xx(xy),del(16)(q13;q22);46,xy(xx),del(16)(q22) 等 已 定 位 在 长 臂 上 的 基 因 有 腺 苷 磷 酸 核 糖 转 移 酶 (q12 q22); 先 天 性 白 内 障 和 结 合 珠 蛋 白 (q22.1) 等 临 床 表 现 出 生 前 和 出 生 后 生 长 障 碍 小 头 意 识 运 动 障 碍, 张 力 减 退, 吸 吮 无 力 脑 积 水 或 心 室 扩 大, 大 的 前 囟 门, 额 高, 宽 的 头 盖 缝, 显 著 的 额 缝, 鼻 梁 塌 而 宽, 宽 眼 距, 耳 低 位 畸 形, 睑 裂 小 而 下 斜, 小 颌, 上 颚 高 拱, 短 颈 先 天 性 心 脏 病 窄 胸 肾 发 育 异 常 或 发 育 不 全 曲 指, 小 的 手 和 足, 通 贯 掌 趾 错 位, 马 蹄 形 内 翻 足, 或 跟 骨 外 翻 足 生 存 期 一 般 在 1 岁 内 死 亡, 有 报 告 存 3 岁 9 个 月 者 16q 部 分 三 体 综 合 征 1979 年 由 Dallapiccola 等 确 认 常 源 自 平 衡 重 排 的 亲 本 已 报 告 的 核 型 有 47, XX(XY),del(16)(q11);46,XX,-18,+der(18)t(16;18)(q1;q2)pat;46,XX,-21,+der(21)t(16 ;21) (p11;q22.3)mat;46,xy,-22,+der(22)t(16;21)(q22.2;q22.2)pat 等 临 床 表 现 低 位 和 ( 或 ) 畸 形 耳, 下 颌 骨 发 育 不 良 重 叠 的 指 和 ( 或 ) 趾 先 天 性 心 脏 病 隐 睾 ( 男 ) 生 存 期 常 在 婴 儿 期 死 亡 17p13 pter 单 体 综 合 征 1983 年 由 Greenberg 等 确 认 又 名 Miller-Dieker 综 合 征, 其 关 键 性 片 段 为 p13 源 自 于 携 带 者 或 新 的 突 变 主 要 有 46,XX(XY),del(17)(p13);46,XX,-17,+der(17)t(7;17)(p22.3;p13.2) pat;46,xx(xy),del()17 等 (p13.2) 等, 已 定 位 在 短 臂 上 的 基 因 有 9 个, 如 颅 缝 早 闭 (p21.2 p21.3),miller-dieker 脑 发 育 不 全 综 合 征 (p13.3); 肌 球 蛋 白 重 链 等 (p11 pter); 肿 瘤 蛋 白 p53(p13) 等 临 床 表 现 小 头,CT 显 示 脑 回 发 育 不 全 和 额 叶 颞 叶 无 被 盖, 几 度 智 力 低 下 伴 癫 痫 和 肌 张 力 异 常 先 天 性 无 洪 魔, 白 内 障, 青 光 眼, 鼻 孔 前 翻, 耳 异 常, 小 下 颌 及 严 重 的 生 长 迟 缓 半 侧 屈 体 肥 大 半 数 患 者 有 心 脏 畸 形 尿 道 下 裂, 隐 睾, 马 蹄 形 肾 故 又 称 先 天 性 眼 肾 脑 畸 形 综 合 征 生 存 期 常 死 于 幼 儿 期

74 17p 部 分 三 体 综 合 征 1979 年 由 Bartsch-Sandhoff 等 确 认 源 自 新 的 突 变 或 携 带 者 通 过 患 者 确 认 的 携 带 者 再 生 非 整 倍 体 后 代 的 经 验 危 险 率 为 22.22±4.90 已 报 到 的 核 型 有 46,XY,-14,+der(14)t(14;17)(p11;p11)mat;46,XX/47,XX,+17(cen pter);47,xy,+der(22) t(17;22)(p1;q1)mat;46,xx,dic(17)(pter q11.1::p12 qter)mat;46,xy,-5,+der(5) t(5;17)(p15;p11)pat 等 临 床 表 现 出 生 前 生 长 缺 陷 小 头, 大 脑 室 增 大, 眶 上 嵴 发 育 不 良, 眼 距 宽 或 眼 角 发 育 差, 上 睑 下 垂, 腭 弓 高, 小 颌, 宽 鼻 梁, 畸 形 耳, 短 颈 弯 指, 叠 指, 锤 状 趾 关 节 挛 缩, 胸 骨 短 生 殖 器 异 常 癫 痫, 智 力 障 碍 异 常 音 调 生 存 期 虽 可 死 于 婴 儿 期, 但 多 数 患 者 可 存 活 到 儿 童 期 17q22 qter 三 体 综 合 征 1979 年 由 Fryns 等 首 报 常 源 自 携 带 者 已 报 告 的 核 型 有 46,XX,-21,+der(21) t(17;21)(q22;p13);47,xx,+del(17)(q21);46,xy,-5,+der(5)(p151;q231)pat;46,xx,-4, +der(4)t(4;17)(p16;q21)pat 等 已 定 位 在 长 臂 上 的 基 因 有 14 个, 如 绒 毛 膜 促 催 乳 激 素 A (q21 q22); 酸 性 葡 萄 糖 苷 酶 (q23); 生 长 激 素 和 神 经 生 长 因 子 受 体 (q21 q22); 胸 苷 激 酶 -1(q21 q22) 等 临 床 表 现 出 生 时 身 材 短, 但 体 重 正 常 严 重 的 生 长 障 碍, 前 额 圆 凸, 窄 额, 前 发 际 低, 带 有 深 位 眼 的 小 眼 裂 薄 嘴 唇, 上 下 唇 重 叠, 咀 下 翻, 小 河, 腭 裂, 低 位 发 育 不 全 的 耳 廓, 颈 短 而 宽 关 节 过 度 伸 展, 短 肢, 短 指, 多 指, 拇 指 发 育 不 良 外 生 殖 器 异 常 重 度 的 智 力 障 碍 生 存 期 虽 然 多 数 死 于 婴 儿 期, 但 也 有 存 活 到 20 岁 者 17 号 环 状 综 合 征 ( 图 7-85) 1971 年 又 Petit 等 首 报 大 部 分 患 者 源 自 新 的 突 变 所 报 告 的 核 型 有 46,XY,r(17); 46,XY,r(17)pat;46,XX/46,XX,r(17);46,XY(XY),r(17)(p13q25);46,XY,r(17)(p13.3 q25.3) 等 临 床 表 现 出 生 前 ( 或 ) 出 生 后 生 长 障 碍 小 头, 塌 鼻 梁, 鼻 孔 前 倾, 耳 廓 发 育 不 良, 内 眦 赘 皮, 咀 唇 厚 而 突 出, 腭 弓 高, 小 颌 第 5 指 弯 曲, 指 纹 多 尺 箕, 多 发 性 café-au-lait 斑 癫 痫, 肌 张 力 低, 智 力 障 碍 生 存 期 通 常 可 活 到 儿 童 期, 曾 报 道 过 一 个 成 年 患 者 18p 部 分 单 体 综 合 征 1963 年 de Grouchy 等 首 报 已 报 告 的 核 型 有 46,XX(XY),18p-;46,XX(XY), del(18)(p11)mat;46,xy/46,xy,del(18)(p1160);46,xx(xy),del(18)(p11) 等 在 文 献 中 已 报 告 100 余 例 性 比 : 女 3/ 男 2 多 数 为 新 发 生 的 突 变, 平 均 出 生 时 双 亲 年 龄 为 32 岁, 父 为 38 岁

75 临 床 表 现 分 娩 体 重 轻, 平 均 2 800g, 生 长 迟 缓, 小 个 子, 站 立 时 张 开 双 腿, 并 稍 向 前 倾 脸 圆, 眼 距 宽, 内 眦 赘 皮, 眼 睑 下 垂, 斜 视, 上 唇 短 而 前 凸, 人 中 宽, 下 唇 上 翻, 常 见 龋 齿, 侧 门 齿 缺 如, 耳 大 而 低 副 耳 轮 发 育 不 良, 招 风 耳 颈 短, 女 性 具 颈 蹼, 后 发 际 低 复 直 肌 分 离, 脐 疝 或 腹 肌 沟 疝 手 短 而 宽, 第 5 指 屈 曲, 手 背 水 肿, 肘 外 翻, 蹼 状 趾, 平 足 或 摇 椅 足 16% 的 病 例 有 严 重 的 头 部 畸 形, 其 中 包 括 具 单 一 鼻 孔 的 喉 头 或 具 长 嘴 的 独 眼 头 有 的 具 无 嗅 脑 畸 形, 额 叶 及 半 球 融 合 脑 垂 体 发 育 不 全, 小 眼 球 从 轻 度 到 严 重 的 智 力 发 育 障 碍, 偏 瘫 及 耳 聋 生 存 期 除 伴 严 重 畸 形 者 外, 一 般 寿 命 正 常 ; 曾 报 告 一 个 61 岁 的 病 人 ; 也 曾 报 告 过 一 个 46,XX,18p- 的 妇 女, 智 力 稍 差, 除 生 了 一 个 18p- 的 小 孩 典 型 病 例 患 者,16 岁, 女, 因 智 力 低 下 而 来 遗 传 咨 询 门 诊 就 诊 学 习 成 绩 差, 月 经 初 潮 14 岁, 周 期 正 常 身 高 140cm, 体 重 39kg, 查 体 正 常 核 型 为 :46XX,del(18)(p11.31) 18p 部 分 四 体 综 合 征 1973 年 由 Tangheroni 等 首 报 已 报 的 核 型 有 47,XX(XY),+i(18p) 等 此 征 的 特 点 与 18 号 近 侧 部 分 三 体 相 似 典 型 的 系 源 自 一 个 额 外 的 18p 等 臂 染 色 体, 母 龄 增 长 可 能 是 一 个 倾 向 性 的 因 素 临 床 表 现 婴 儿 期 喂 养 困 难, 具 枕 部 突 出 的 长 头, 小 头, 在 早 期 儿 童 期 具 丰 满 的 圆 脸, 此 后, 脸 变 窄, 面 部 不 对 称, 睑 裂 下 泻, 挤 压 鼻, 腭 弓 高, 小 嘴, 耳 低 位 脆 弱 的 体 型, 脊 柱 侧 弯, 骨 质 薄 而 差, 肋 骨 异 常, 胸 骨 骨 化 中 心 过 早 融 合 髋 外 翻, 骼 翼 小, 四 肢 瘦 长, 肌 肉 发 育 差 第 1 掌 骨 和 第 1 跖 骨 假 骺, 无 指 折 线, 平 足, 下 肢 痉 挛 性 的 轻 瘫 常 有 严 重 的 智 力 障 碍 生 存 期 生 长 迟 缓, 但 幸 存 者 可 活 到 儿 童 期, 曾 报 道 或 一 例 51 岁 的 男 性 患 者 18pter q12 三 体 综 合 征 ( 图 7-88) 1980 年 由 Turleau 等 确 认 源 自 新 突 变 或 携 带 者 已 报 告 的 核 型 有 47,XY,+ del(18)(q122);47,xy,+18(q11);46,xy,i dic(18)(p11p11) 等 因 为, 该 综 合 征 与 18 三 体 比 较, 均 包 括 pter q12 片 段, 故 其 特 征 与 18 三 体 一 致, 但 表 现 较 轻 临 床 表 现 出 生 前 生 长 障 碍 小 头, 枕 部 突 出, 睑 裂 短 而 下 斜, 鼻 梁 突 出, 带 有 前 倾 的 小 鼻 孔, 点 状 的 鼻 尖, 小 而 低 位, 发 育 不 全 的 耳 廓, 人 中 长, 小 嘴, 明 显 小 的 缩 下 颌 紧 握 拳 头, 胸 骨 短, 脊 柱 异 常, 带 有 先 天 性 髋 关 节 脱 位 的 窄 骨 盆, 双 突 出 大 趾 短 而 背 屈, 指 甲 发 育 不 良, 通 贯 掌, 皮 嵴 发 育 不 良 先 天 性 心 脏 形, 肾 异 常 肌 张 力 低 严 重 智 力 障 碍 生 存 期 可 死 于 婴 儿 期, 但 幸 存 者 活 到 儿 童 期 中 期 者 比 完 全 的 18 三 体 多 见 18q21 qter 单 体 综 合 征 ( 图 7-89) 1976 年 由 Peakman 等 确 认 已 报 告 的 核 型 有 46,XX(XY),del(18p);46, XY,del(18) (q12.2 q21.1);46,xx(xy),del(18)(q21);46,xx(xy),del(18)(q21.1);46,xy,

76 del(18)(q21.1q21.3);46,xx(xy),del(18)(q21.3);46,xx,del(18)(q22.2)mat 等 至 今 已 报 告 近 100 余 例, 性 比 : 男 2/ 女 3 80% 的 病 例 源 自 新 突 变, 平 均 出 生 时 双 亲 年 龄 母 为 27 岁, 父 为 29.2 岁 临 床 表 现 小 头, 脸 中 部 发 育 不 良, 睑 裂 水 平 位, 上 睑 下 垂, 眼 球 深 陷, 眼 球 震 颤, 内 眦 赘 皮, 斜 视, 视 网 膜 脉 络 膜 变 性, 视 觉 萎 缩, 急 性 短 鼻, 鲤 鱼 嘴, 唇 裂 和 ( 或 ) 腭 裂, 突 出 的 对 耳 屏 和 对 耳 轮, 闭 锁 的 耳 道 先 天 性 心 脏 病 生 殖 器 发 育 不 良, 男 性 睾 丸 异 位, 小 阴 茎, 尿 道 下 裂, 女 性 有 小 阴 唇 萎 缩 指 长 而 指 尖 隆 出, 皮 肤 深 凹 轻 度 到 严 重 的 智 力 障 碍, 语 言 困 难 或 根 本 不 能 说 话, 癫 痫 指 纹 斗 型 多, 有 的 达 10 个 其 中, 面 部 中 央 退 缩, 下 颏 凸 出 ; 凸 出 的 对 耳 轮 深 耳 甲 耳 轮 折 褶 良 好 ; 俯 卧 呈 蛙 样 姿 态 ; 尖 手 指 多 斗 型 指 纹 等 构 成 所 谓 与 18 三 体 综 合 征 相 对 应 的 反 型 特 征 生 存 期 10% 在 婴 儿 期 死 亡, 出 生 后 过 着 蛙 样 体 位 的, 卧 床 不 起 的 单 调 生 活 其 余 的 大 部 分 能 活 到 成 年 典 型 病 例 例 1 女, 检 查 号 2486,4 岁 半, 出 生 时 重 3.2kg, 有 窒 息 史, 现 智 力 低 于 同 龄 儿 查 体 : 身 高 95cm, 体 重 15 kg, 头 围 50 cm, 坐 高 52 cm, 指 指 间 距 94 cm, 眼 距 宽, 鼻 梁 低 平, 无 阴 蒂 能 喊 爸 妈, 数 10 以 内 的 数 但 吐 词 不 清 染 色 体 检 查 : 父 母 正 常, 患 者 为 :46, XX,del(18)(q22.2) 例 2 先 证 者, 女,7 岁, 因 语 言 发 育 差, 生 长 迟 缓 和 角 膜 浑 浊 就 诊, 系 早 产 婴, 出 生 体 重 1.5 kg, 右 眼 角 膜 浑 浊, 先 后 拟 诊 为 先 天 性 营 养 发 育 不 良, 先 天 性 心 脏 病, 角 膜 软 化 症, 肺 不 张, 脑 发 育 不 全 患 儿 3 岁 才 会 走,4 岁 才 会 叫 爸 爸, 至 今 语 言 停 留 在 2-3 个 字 的 句 子, 智 力 发 育 明 显 落 后, 体 格 瘦 弱, 身 长 93 cm, 头 围 43 cm, 右 眼 角 膜 混 浊 无 视 力, 心 尖 区 可 闻 及 粗 糙 的 收 缩 期 杂 音 核 型 为 46,XX,del(18)(q21.3) 双 亲 核 型 正 常 18q12 qter 三 体 综 合 征 ( 图 7-90) [126] 1977 年 由 Turleau 等 确 认 源 自 新 突 变 或 携 带 者 已 报 告 的 核 型 有 46,XX, t(6;18)(p11;q22q23); 46, XX, -13,+der(13)t(13;18)(p13;q12)pat 或 mat; 46, XY,dup(18)(pter q12::q12::q12 qter);46, XX,inv dup(18)(q21 q22);46, XY,dup(18)(pter q22::q12 qter) 等 其 中 q21 带 三 体 对 其 特 征 的 形 成 有 重 要 作 用 临 床 表 现 出 生 前 后 生 长 障 碍 枕 部 突 出, 前 额 浮 凸, 鼻 梁 突 出, 鼻 孔 前 倾, 低 位, 后 旋 发 育 不 全 的 耳 廓, 腭 弓 高, 小 的 后 缩 小 颌 颈 蹼 单 一 的 弓 形 指 纹, 紧 握 拳 头,Ⅱ Ⅲ 趾 部 分 合 并 先 天 性 心 脏 病, 生 殖 器 异 常, 智 力 障 碍 生 存 期 虽 可 死 于 婴 儿 期, 幸 存 者 比 完 全 的 三 体 多 见, 报 道 过 一 例 成 年 患 者 典 型 病 例 患 儿, 男 性, 第 一 胎, 父 29 岁, 母 25 岁, 非 近 亲 结 婚 因 母 孕 32 周 早 破 水 入 院 保 胎 治 疗, 于 孕 35 周 臀 牵 引 分 娩 出 生 体 重 2060g, 身 长 46 cm 出 生 时 重 度 窒 息 经 抢 救 10 分 钟 始 有 呼 吸 体 检 : 反 应 迟 钝, 肌 张 力 低, 眼 裂 小, 眼 距 宽, 下 颌 小, 腭 弓 高, 前 卤 宽, 耳 位 低, 发 际 低, 全 身 才 毳 毛 多, 乳 间 距 宽,10 趾 均 为 弓 状 纹 出 生 后 两 天 死 于 呼 吸 循 环 衰 竭 核 型 为 :46, XY,-18,+dup(18)dir ins(18:18)(p11.1;q11 q22.2), 父 母 核 型 均 为 正

77 常 18 环 状 综 合 征 ( 图 7-91) 1969 年 由 Borgaonkar 等 确 认 [128] 已 报 告 的 核 型 有 46,XX 或 XY,r(18);46, XX, r(18)mat;45,xx,-18/46,xx, r(18) 等 由 于 这 种 病 人 具 有 18p - 和 18q -, 因 此 这 种 病 人 常 带 有 两 种 综 合 征 的 特 征 1/10 的 病 例 为 嵌 合 体, 一 般 源 自 新 的 突 变 出 生 时 双 亲 年 龄 平 均 母 方 为 26.7, 父 方 为 30.5 岁, 曾 有 一 例 源 自 其 46,XX,r(18) 的 母 亲 临 床 表 现 宫 内 发 育 迟 缓, 平 均 出 生 体 重 2700g 小 头, 眼 距 宽, 内 眦 赘 皮, 眼 睑 下 垂, 斜 视, 眼 缺 损, 眼 底 异 常, 眼 球 振 颤, 鲤 鱼 嘴, 上 颚 高 拱 或 裂 颚 颈 短 具 蹼, 漏 斗 胸 指 弯 曲, 第 5 指 细 小, 指 错 位,1/5 的 病 例 外 生 殖 器 异 常 7% 的 病 例 具 无 嗅 脑 畸 形 的 猴 头,2% 的 病 例 具 小 眼 球 轻 度 到 重 度 的 智 力 障 碍 指 纹 多 斗 纹,40% 的 病 例 多 指 生 存 期 一 般 可 活 到 成 年 已 报 告 一 例 女 患 者 生 了 带 有 同 样 r(18) 的 女 孩 18 三 体 综 合 征 ( 图 7-92) 1960 年 Edwards 等 首 报 [129] 已 报 告 的 核 型 有 47,XX(XY),+18;45,X/47,XY,+18; 46,XY/47,XY +18;46,XY/47,XY +18/92,XXYY 等 又 名 Edwards 综 合 征 80% 为 纯 一 的 三 体 型, 其 发 生 率 1/ 次 分 娩, 性 比 : 女 4/ 男 1, 多 数 病 例 由 不 分 离 而 来, 出 生 时 平 均 双 亲 年 龄 父 方 为 34.9 岁, 母 方 为 32.5 岁 一 般 为 过 期 分 娩, 平 均 妊 娠 42 周, 常 少 胎 动, 羊 水 过 多, 小 胎 盘 及 单 一 脐 动 脉 临 床 表 现 宫 内 生 长 迟 缓, 平 均 出 生 体 重 2240g 吸 吮 较 差, 喂 养 困 难, 婴 儿 从 张 力 减 退 到 张 力 亢 进 头 小 而 长, 枕 凸 出, 鼻 梁 窄 而 长, 短 眼 裂, 水 平 位, 内 眦 赘 皮, 眼 眶 嵴 发 育 不 全, 角 膜 混 浊 及 小 眼 球, 小 嘴, 腭 狭 窄, 耳 低 垂, 耳 廓 扁 平, 上 部 尖, 形 似 动 物 耳, 颈 短 皮 肤 松 弛 胸 骨 短, 乳 头 小 脐 及 腹 股 沟 疝, 腹 直 肌 分 离, 骨 盆 狭 窄 拳 头 紧 握, 第 2 与 第 3 指 合 并, 食 指 盖 过 第 3 指, 第 5 指 盖 过 第 4 指 大 腿 外 展 受 限, 先 天 性 髋 脱 位, 摇 椅 足, 大 趾 短 而 背 曲 男 性 隐 睾, 女 性 阴 蒂 和 大 阴 唇 发 育 不 良, 会 阴 异 常, 肛 门 闭 锁 95% 的 病 人 具 心 脏 畸 形, 肺 分 叶 异 常, 常 见 美 克 耳 氏 憩 室 异 常 及 马 蹄 形 肾, 肾 盂 积 水, 巨 输 卵 管 或 双 输 卵 管 偶 见 脑 膜 膨 出, 唇 裂 或 腭 裂, 鼻 后 孔 闭 锁, 气 管 - 食 道 瘘 双 叉 子 宫, 卵 巢 发 育 不 全 短 肢 畸 形, 龙 虾 爪 畸 形 外 耳 道 闭 锁 指 纹 有 7-10 个 弓 纹, 第 5 指 单 一 屈 曲 褶 ;30% 为 通 贯 掌, 远 轴 三 射 线 其 中, 鼻 窄 而 发 育 不 良, 下 颏 小 而 后 缩, 对 耳 廓 发 育 不 全 的 动 物 样 耳, 狭 窄 骨 盆 手 短 重 叠 指 指 纹 单 纯 弓 等 构 成 所 谓 与 18q 单 体 综 合 征 相 对 应 的 正 型 特 征 生 存 期 有 1/3 在 1 个 月 内 死 亡,50% 在 两 个 月 内 死 亡, 少 于 10% 的 个 体 能 活 到 1 岁, 少 数 病 人 已 活 到 10 余 岁 10q13 qter 三 体 综 合 征 ( 图 7-93) 1976 年 由 Lange 等 首 报 全 源 自 携 带 者 已 报 告 的 核 型 有 46,XX,-2,+der(22) t(19;22)(q13;p13)mat;46,xx(xy),-20,+der(20)t(19;20)(q13.3;pter) mat 等 已 定 位 于 长 臂 上 的 基 因 有 10 个, 如 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 β 链 (q13.32); 肌 酸 激 酶 肌 肉 型 (q13); 铁 蛋 白 轻 链 (q13.3 q13.4) 等

78 临 床 表 现 宫 内 生 长 迟 缓 小 头, 扁 平 脸, 宽 眼 距, 上 睑 下 垂, 眉 沟 突 出, 小 鼻, 鼻 孔 朝 天 人 中 短, 嘴 下 翻, 腭 裂, 大 耳 耳 轮 及 耳 垂 肥 大, 短 颈 皮 肤 松 弛 盾 胸, 宽 乳 距 女 性 骶 部 有 陷 窝 手 足 小 而 短 胖, 单 侧 拇 指 分 叉, 第 5 指 弯 曲 尿 道 下 裂, 睾 丸 发 育 不 全 严 重 的 先 天 性 心 脏 病 支 气 管 异 常, 胆 囊 发 育 不 良, 双 侧 膈 凸 出, 肠 旋 转 异 常, 多 囊 肾, 小 生 殖 腺 癫 痫 生 存 期 一 般 在 1 岁 内 死 亡, 有 的 已 活 到 2 岁 19 三 体 综 合 征 1981 年 由 Rethore 等 首 报 源 自 新 发 生 的 突 变 核 型 有 46,XY/47,XY,+19 等 已 定 位 于 短 臂 上 的 基 因 有 9 个, 如 溶 酶 体 DNA 酶 (p13.2 p13.4); 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 (p13.1 p13.2); 狒 狒 表 型 及 分 泌 因 子 (p13 q13) 等 临 床 表 现 孕 期 羊 水 过 多, 脸 畸 形, 胎 头 水 肿, 大 脑 发 育 不 全, 眼 距 宽, 内 眦 赘 皮, 睑 裂 上 斜, 塌 鼻, 尖 短 鼻, 短 颈 具 皮 赘, 小 嘴, 上 唇 短, 低 位 畸 形 耳, 对 耳 屏 突 出, 喉 喘 鸣 胸 廓 短, 腹 部 隆 凸, 腹 水 四 肢 近 侧 部 短 小, 匙 形 指 甲, 通 贯 掌, 棒 状 足 白 细 胞 血 小 板 减 少 生 存 期 一 般 在 婴 儿 期 死 亡 曾 报 道 一 个 23 岁 的 患 者 具 有 47,XY,+19/47,XY, +21 的 核 型 20p 部 分 单 体 综 合 征 ( 图 7-95) 1975 年 由 Kalousek 等 确 认 多 源 自 新 的 突 变 已 报 道 的 核 型 有 46,XX,20p - ;46,XY, del(20)(p11);46,xy,del(20)(p11 p13) 等 已 定 位 在 短 臂 上 的 基 因 有 次 黄 苷 三 磷 酸 化 酶 -A 基 因 等 临 床 表 现 生 体 重 轻, 生 长 发 育 迟 缓, 智 力 低 下, 特 殊 的 面 容, 常 呈 惊 呆 状, 前 额 浮 凸, 枕 骨 扁 平, 颅 缝 宽, 眼 角 错 位, 塌 鼻, 鄂 弓 高, 人 中 长, 嘴 角 下 翻, 耳 发 育 不 良 或 具 畸 形 颈 短 而 具 蹼 脊 柱 侧 凸 通 贯 掌, 指 ( 趾 ) 畸 形 肌 张 力 低 心 血 管 缺 陷 生 存 期 常 在 婴 幼 儿 期 死 亡 曾 报 道 有 5 岁 零 3 个 月 的 患 者 典 型 病 例 患 者, 男,1 岁, 因 智 力 低 下, 多 发 性 先 天 畸 形 就 诊 出 生 时 其 父 23 岁, 母 22 岁, 非 近 亲 结 婚, 其 母 曾 生 育 过 3 个 正 常 孩 子, 此 为 第 4 胎, 孕 早 期 有 阴 道 出 血 史, 孕 足 月 自 然 分 娩, 无 窒 息, 出 生 时 体 重 2900g 体 查 : 患 儿 可 抬 头, 但 不 能 坐, 亦 不 能 站, 不 能 讲 话, 肌 张 力 低 头 围 45cm, 前 额 浮 凸, 枕 骨 扁 平, 颅 缝 宽, 脸 部 较 平 呈 惊 呆 状 眼 角 错 位, 巩 膜 淡 蓝 色, 一 字 眉 塌 鼻, 鼻 尖 上 翘, 人 中 长, 嘴 角 下 移, 鄂 弓 高 尖, 齿 龈 过 度 发 育, 耳 廓 示 发 育 不 良 的 耳 屏, 双 侧 耳 前 有 陷 窝, 颈 宽 而 短 具 颈 蹼, 乳 头 低 位, 脊 椎 侧 凸, 腹 部 肿 胀, 双 手 第 5 指 近 侧 的 中 指 节 弯 曲, 通 贯 掌, 指 纹 斗 多, 指 纹 嵴 计 数 高 达 110, 远 轴 三 射 线 明 显 移 位 ; 第 1 2 趾 间 的 足 底 沟 深 核 型 为 46,XY,del(20)(p11) 或 (p11 p13) 双 亲 核 型 正 常

79 20p 三 体 综 合 征 ( 图 7-96) 1974 年 Subrt 等 首 报 几 乎 全 部 源 自 携 带 者 已 报 告 的 核 型 有 46,XX,-3,+der(3) t(3;20)(p27,p11)mat;46,xx(xy),-13,+der(13),t(13;20)(q34;p11.2) mat;46,xx,der(14),t(14;20)(p11;p11)mat,inv(9)(p13 q13);46,xx,- 21,+der(21)t(20;21)(p11;p11)mat;47,XY,+der(20)t(13;20)(q32;q11) mat 等 临 床 表 现 出 生 前 后 生 长 正 常, 前 额 倾 斜, 枕 骨 平, 带 有 突 出 面 颊 的 圆 脸, 深 位 眼, 眼 角 发 育 不 良, 睑 裂 上 斜 而 短, 斜 视, 带 有 前 倾 的 鼻 尖 和 大 鼻 孔 的 短 鼻 子, 牙 齿 异 常, 小 颏, 大 而 后 旋 低 位 耳 脊 柱 异 常 先 天 性 心 脏 病 肾 异 常 关 节 松 弛 头 发 粗 糙 行 为 粗 鲁, 语 言 异 常 中 度 智 力 障 碍 生 存 期 虽 然 可 死 与 婴 儿 期, 但 多 数 幸 存 者 可 活 到 成 年 20 环 状 综 合 征 1972 年 由 Atkins 等 首 报 全 源 自 新 突 变 已 报 告 的 核 型 有 46,XX(XY)r(20);46, XY/46,XY,r(20);46,XX/46,XX,r(20);46,XY,r(20)(p13q13) 等 已 定 位 于 长 臂 上 的 基 因 有 腺 苷 脱 氨 酶 (q13.2 qter) 等 4 个 合 征 相 对 应 的 正 型 特 征 生 存 期 有 1/3 在 1 个 月 内 死 亡,50% 在 两 个 月 内 死 亡, 少 于 10% 的 个 体 能 活 到 1 岁, 少 数 病 人 已 活 到 10 余 岁 10q13 qter 三 体 综 合 征 ( 图 7-93) 1976 年 由 Lange 等 首 报 全 源 自 携 带 者 已 报 告 的 核 型 有 46,XX,-2,+der(22) t(19;22)(q13;p13)mat;46,xx(xy),-20,+der(20)t(19;20)(q13.3;pter) mat 等 已 定 位 于 长 臂 上 的 基 因 有 10 个, 如 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 β 链 (q13.32); 肌 酸 激 酶 肌 肉 型 (q13); 铁 蛋 白 轻 链 (q13.3 q13.4) 等 临 床 表 现 宫 内 生 长 迟 缓 小 头, 扁 平 脸, 宽 眼 距, 上 睑 下 垂, 眉 沟 突 出, 小 鼻, 鼻 孔 朝 天 人 中 短, 嘴 下 翻, 腭 裂, 大 耳 耳 轮 及 耳 垂 肥 大, 短 颈 皮 肤 松 弛 盾 胸, 宽 乳 距 女 性 骶 部 有 陷 窝 手 足 小 而 短 胖, 单 侧 拇 指 分 叉, 第 5 指 弯 曲 尿 道 下 裂, 睾 丸 发 育 不 全 严 重 的 先 天 性 心 脏 病 支 气 管 异 常, 胆 囊 发 育 不 良, 双 侧 膈 凸 出, 肠 旋 转 异 常, 多 囊 肾, 小 生 殖 腺 癫 痫 生 存 期 一 般 在 1 岁 内 死 亡, 有 的 已 活 到 2 岁

80 19 三 体 综 合 征 1981 年 由 Rethore 等 首 报 源 自 新 发 生 的 突 变 核 型 有 46,XY/47,XY,+19 等 已 定 位 于 短 臂 上 的 基 因 有 9 个, 如 溶 酶 体 DNA 酶 (p13.2 p13.4); 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 (p13.1 p13.2); 狒 狒 表 型 及 分 泌 因 子 (p13 q13) 等 临 床 表 现 孕 期 羊 水 过 多, 脸 畸 形, 胎 头 水 肿, 大 脑 发 育 不 全, 眼 距 宽, 内 眦 赘 皮, 睑 裂 上 斜, 塌 鼻, 尖 短 鼻, 短 颈 具 皮 赘, 小 嘴, 上 唇 短, 低 位 畸 形 耳, 对 耳 屏 突 出, 喉 喘 鸣 胸 廓 短, 腹 部 隆 凸, 腹 水 四 肢 近 侧 部 短 小, 匙 形 指 甲, 通 贯 掌, 棒 状 足 白 细 胞 血 小 板 减 少 生 存 期 一 般 在 婴 儿 期 死 亡 曾 报 道 一 个 23 岁 的 患 者 具 有 47,XY,+19/47,XY, +21 的 核 型 20p 部 分 单 体 综 合 征 ( 图 7-95) 1975 年 由 Kalousek 等 确 认 多 源 自 新 的 突 变 已 报 道 的 核 型 有 46,XX,20p - ;46,XY, del(20)(p11);46,xy,del(20)(p11 p13) 等 已 定 位 在 短 臂 上 的 基 因 有 次 黄 苷 三 磷 酸 化 酶 -A 基 因 等 临 床 表 现 生 体 重 轻, 生 长 发 育 迟 缓, 智 力 低 下, 特 殊 的 面 容, 常 呈 惊 呆 状, 前 额 浮 凸, 枕 骨 扁 平, 颅 缝 宽, 眼 角 错 位, 塌 鼻, 鄂 弓 高, 人 中 长, 嘴 角 下 翻, 耳 发 育 不 良 或 具 畸 形 颈 短 而 具 蹼 脊 柱 侧 凸 通 贯 掌, 指 ( 趾 ) 畸 形 肌 张 力 低 心 血 管 缺 陷 生 存 期 常 在 婴 幼 儿 期 死 亡 曾 报 道 有 5 岁 零 3 个 月 的 患 者 典 型 病 例 患 者, 男,1 岁, 因 智 力 低 下, 多 发 性 先 天 畸 形 就 诊 出 生 时 其 父 23 岁, 母 22 岁, 非 近 亲 结 婚, 其 母 曾 生 育 过 3 个 正 常 孩 子, 此 为 第 4 胎, 孕 早 期 有 阴 道 出 血 史, 孕 足 月 自 然 分 娩, 无 窒 息, 出 生 时 体 重 2900g 体 查 : 患 儿 可 抬 头, 但 不 能 坐, 亦 不 能 站, 不 能 讲 话, 肌 张 力 低 头 围 45cm, 前 额 浮 凸, 枕 骨 扁 平, 颅 缝 宽, 脸 部 较 平 呈 惊 呆 状 眼 角 错 位, 巩 膜 淡 蓝 色, 一 字 眉 塌 鼻, 鼻 尖 上 翘, 人 中 长, 嘴 角 下 移, 鄂 弓 高 尖, 齿 龈 过 度 发 育, 耳 廓 示 发 育 不 良 的 耳 屏, 双 侧 耳 前 有 陷 窝, 颈 宽 而 短 具 颈 蹼, 乳 头 低 位, 脊 椎 侧 凸, 腹 部 肿 胀, 双 手 第 5 指 近 侧 的 中 指 节 弯 曲, 通 贯 掌, 指 纹 斗 多, 指 纹 嵴 计 数 高 达 110, 远 轴 三 射 线 明 显 移 位 ; 第 1 2 趾 间 的 足 底 沟 深 核 型 为 46,XY,del(20)(p11) 或 (p11 p13) 双 亲 核 型 正 常 20p 三 体 综 合 征 ( 图 7-96) 1974 年 Subrt 等 首 报 几 乎 全 部 源 自 携 带 者 已 报 告 的 核 型 有 46,XX,-3,+der(3) t(3;20)(p27,p11)mat;46,xx(xy),-13,+der(13),t(13;20)(q34;p11.2) mat;46,xx,der(14),t(14;20)(p11;p11)mat,inv(9)(p13 q13);46,xx,-

81 21,+der(21)t(20;21)(p11;p11)mat;47,XY,+der(20)t(13;20)(q32;q11) mat 等 临 床 表 现 出 生 前 后 生 长 正 常, 前 额 倾 斜, 枕 骨 平, 带 有 突 出 面 颊 的 圆 脸, 深 位 眼, 眼 角 发 育 不 良, 睑 裂 上 斜 而 短, 斜 视, 带 有 前 倾 的 鼻 尖 和 大 鼻 孔 的 短 鼻 子, 牙 齿 异 常, 小 颏, 大 而 后 旋 低 位 耳 脊 柱 异 常 先 天 性 心 脏 病 肾 异 常 关 节 松 弛 头 发 粗 糙 行 为 粗 鲁, 语 言 异 常 中 度 智 力 障 碍 生 存 期 虽 然 可 死 与 婴 儿 期, 但 多 数 幸 存 者 可 活 到 成 年 20 环 状 综 合 征 1972 年 由 Atkins 等 首 报 全 源 自 新 突 变 已 报 告 的 核 型 有 46,XX(XY)r(20);46, XY/46,XY,r(20);46,XX/46,XX,r(20);46,XY,r(20)(p13q13) 等 已 定 位 于 长 臂 上 的 基 因 有 腺 苷 脱 氨 酶 (q13.2 qter) 等 4 个 临 床 表 现 出 生 后 生 长 发 育 迟 缓, 小 头, 斜 额, 连 眉, 长 睫 毛, 鼻 小 而 塌, 人 中 长, 小 颌, 耳 后 旋, 对 耳 轮 发 育 不 良 尿 道 下 裂, 隐 睾 ( 男 ) 其 语 言 智 力 障 碍, 行 为 异 常, 癫 痫 是 恒 定 的 特 征 生 存 期 一 般 可 活 到 儿 童 期, 少 数 活 到 童 年 20 三 体 综 合 症 ( 图 7-98) 1976 年 由 Pan 等 首 报 全 源 自 新 突 变 已 报 告 的 核 型 有 47, XX ( XY ), +20;46,XX/47,XX,+20;46,XY/47,XY,+20 等 临 床 表 现 多 发 性 先 天 性 畸 形, 严 重 的 肠 胃 系 统 的 异 常, 脊 柱 异 常, 外 眦 上 斜, 内 眦 赘 皮 等 生 存 期 一 般 在 婴 儿 期 死 亡, 已 报 告 两 例 嵌 合 体, 分 别 为 19 岁 和 37 岁 典 型 病 例 患 儿, 男,8 个 月, 出 生 时 父 龄 29 岁, 母 龄 28 岁, 孕 1 产 1, 足 月 妊 娠, 出 生 体 重 2550 克, 生 后 6 天 即 发 现 有 股 骨 骨 折 ( 原 因 不 明 ) 婴 儿 胃 口 纳 差 智 力 发 育 较 差, 体 检 发 现 前 后 囟 均 未 闭, 身 高 70cm, 体 重 6400g, 头 围 41cm, 腭 弓 高, 牙 已 出, 肝 脾 未 及, 心 肺 ( 一 ), 心 率 140 次 / 分, 淋 巴 结 正 常, 肌 张 力 正 常, 外 生 殖 器 正 常, 双 侧 睾 丸 已 降, 划 足 底 反 射 ( 一 ), 精 神 表 现 对 外 界 反 应 较 迟 钝 临 床 检 查 :T31.49ng/mL( 正 常 值 ng/mL);T456.9ng/mL ( 正 常 值 ng/mL), 均 为 正 常 值 中 偏 高 值 脑 电 图 检 查 正 常, 钡 剂 灌 肠 检 查 提 示 为 巨 结 肠 症 经 G 带 C 带 R 带 分 析 确 诊 其 核 型 为 47,XY,+20 父 母 细 胞 遗 传 学 检 查 及

82 肤 纹 检 查 均 系 正 常 20 单 体 综 合 症 (7-99) 1974 年 由 Halloran 等 确 认 通 常 源 自 新 突 变, 多 数 是 与 正 常 细 胞 系 并 有 的 嵌 合 体 常 见 核 型 有 45,XX(XY),-21 已 定 位 在 其 上 的 基 因 有 10 个, 如 核 糖 体 RNA(p12); 丙 氨 酸 丁 氨 酸 硫 酶 -β 合 成 酶 (q21 q22.1); 抗 病 毒 蛋 白 (α 干 扰 素 受 体 ) 和 抗 病 毒 蛋 白 (β 干 扰 素 受 体 )(q21 qter); 磷 酸 果 糖 激 酶 ( 肝 型 )(q22); 氨 基 咪 唑 核 苷 酸 合 成 酶 甘 氨 酰 胺 核 苷 酸 合 成 酶 和 过 氧 化 物 歧 化 酶 -1(q22.1); 癌 基 因 ETS-2(q22.1 q22.3); 雌 激 素 诱 导 乳 癌 序 列 (q22.3) 等 临 床 表 现 出 生 前 后 生 长 障 碍, 窄 额, 小 头, 睑 裂 上 斜, 鼻 根 宽, 带 有 宽 鼻 尖 和 前 倾 鼻 孔 的 短 鼻 子, 嘴 宽 而 下 翻, 腭 弓 高 成 腭 裂, 耳 大 而 低 位, 小 颌 心 脏 畸 形 关 节 挛 缩 指 趾 异 位 胼 胝 体 发 育 不 全 肌 张 力 低 癫 痫, 中 度 到 极 度 智 力 障 碍 皮 肤 异 常 典 型 病 例 例 一 患 者, 男,11 岁, 第 4 胎 出 生 时 父 母 年 龄 均 为 30 岁 母 自 然 流 产 3 次, 现 有 正 常 男 女 孩 各 一 患 者 因 前 置 胎 盘 剖 腹 产 分 娩 重 1590g, 身 长 头 和 胸 围 分 别 为 cm 具 小 头 畸 形 和 唇 硬 腭 软 腭 裂 短 颈 小 颌, 鱼 形 嘴, 眼 距 宽, 内 眦 赘 皮, 外 眦 下 斜, 低 位 耳 隐 睾, 尿 道 下 裂, 手 足 短, 手 指 弯 斜, 第 一 趾 长 于 第 二 趾, 第 三 趾 长 于 第 四 趾 在 八 月 龄 发 生 一 次 癫 痫, 惊 厥 2 岁 半 检 查, 身 长 70cm, 重 7kg, 头 围 45cm 极 度 的 智 力 障 碍, 四 肢 轻 瘫 对 外 间 无 反 应, 不 能 翻 身 坐 站 和 说 话 9 岁 时, 身 长 96.5cm, 重 12.2kg, 头 围 47.5cm 指 纹 多 尺 箕, 缺 正 常 的 三 射 线, 骨 龄 延 迟 发 育 两 年 脑 电 图 证 明 扩 散 缓 慢, 心 电 图 正 常 牙 发 育 异 常, 视 力 萎 缩, 肌 肉 萎 缩, 肌 张 力 增 加, 关 节 挛 缩 从 3 岁 起 每 年 发 一 次 癫 痫, 可 有 苯 巴 比 妥 控 制 11 岁 时, 其 身 长, 体 重, 头 围 分 别 为 110cm 13.5kg 和 49cm 病 人 在 11 岁 时 癫 痫 发 作 突 然 死 亡 外 周 血 和 皮 肤 细 胞 染 色 体 分 析 : 证 实 为 45,XX, -21 皮 肤 成 纤 维 细 胞 提 取 物 过 氧 化 物 歧 化 酶 的 定 量 分 析, 其 总 量 为 正 常 二 倍 体 细 胞 的 一 半, 为 三 体 21 细 胞 的 1/3, 符 合 单 基 因 的 效 应 值 尸 体 解 剖 : 可 见 支 气 管 中 存 在 呕 吐 物, 推 测 其 死 因 可 能 为 慢 性 出 血 性 的 食 道 溃 疡 神 经 病 理 学 检 查 : 从 宏 观 和 微 观 上 见 多 种 畸 形 例 二 患 儿, 男,2 月 半, 因 咳 嗽 发 烧 3 天 来 院 就 诊 系 孕 2 产 1, 足 月 顺 产, 出 生 体 重 3kg,Apgar 评 分 10 患 儿 双 亲 非 近 亲 婚 配, 出 生 时 父 龄 30 岁, 母 龄 25 岁 第 一 胎 已 人 工 流 产 本 次 孕 期 无 疾 病 史 及 有 害 物 质 接 触 史 体 检 : 体 重 4.2kg, 一 般 情 况 可 头 部 皮 肤 见 许 多 小 疖 肿 枕 部 明 显 向 后 突 起, 双 眼 外 眦 向 下 鼻 翼 宽 大 两 耳 大, 耳 位 低 嘴 小 呈 鲤 鱼 嘴 高 腭 弓, 小 下 颌 颈 胸 部 异 常 肺 部 闻 干 湿 罗 音 心 脏 未 闻 病 理 性 杂 音 肝 肋 下 1.5cm, 脾 未 及 胸 12 腰 3 外 突 呈 弓 形 二 手 拇 指 不 能 展 开, 二 小 指 近 侧 端 一 节 短 小 二 大 腿 外 展 受 限 一 侧 隐 睾 肌 张 力 高 苦 声 音 尖 而 短 促 临 床 诊 断 : 上 呼 吸 道 感 染, 败 血 症, 多 发 畸 形 入 院 后, 体 温 持 续 在 39 上 下, 用 大 剂 量 抗 生 素, 支 持 疗 法 等, 疗 效 不 佳 住 院 31 天 时 体 温 达 42, 经 采 取 相 应 降 温 措 施 无 效, 死 于 呼 吸 循 环 衰 竭 染 色 体 检 查, 双 亲 核 型 正 常 患 儿 计 数 100 个 分 裂 相, 染 色 体 数 均 为 45 条, 每 个 细 胞 中 均 缺 少 1 条 21 号 染 色 体, 核 型 为 :45,XY,-21

83 21 部 分 单 体 综 合 症 ( 图 7-100) 1982 年 由 Modi 等 确 认 一 般 源 自 新 突 变 常 见 核 型 有 46,XX(XY), 21q-;46,XX,der(21)(q221 或 q222);46,xy,del(21)(q11q22);46,xx,del(21)(q11q21);46,xy/46,xy,21q-;46,xx,del(21 )(q21q22) 等 临 床 表 现 宫 内 生 长 障 碍, 平 均 出 生 体 重 2300g 小 头, 前 额 高, 鼻 梁 宽, 睑 裂 小, 外 眦 下 斜, 眼 球 小 有 时 深 陷, 人 中 长, 耳 大 而 低 位, 颈 短 位, 下 颌 宽, 上 颚 高 拱 或 裂 颚 四 肢 关 节 强 直, 多 脊 椎, 脊 柱 后 凸, 髋 脱 位, 足 畸 形, 桡 骨 发 育 不 全, 骨 脆 弱 脑 心 肺 肾 有 各 种 畸 形 肌 张 力 异 常 智 力 障 碍 生 存 期 各 年 龄 期 均 有 死 亡, 有 一 例 为 54 岁 21 环 状 综 合 征 1972 年 由 Magenis 等 确 认 源 自 新 的 突 变, 双 亲 生 育 年 龄 父 为 32.4 岁, 母 为 26.8 岁 常 见 核 型 有 46,XX(XY),r(21) ; 46,XY,r(21)(p13q22) ; mos45,xx,-21/46,xx,r(21) ; 46,XY,r(21)(p11q22);mos45,XY,-21/46,XY,r(21)(p12q222) 等 临 床 表 现 宫 内 生 长 迟 缓, 分 娩 体 重 平 均 24000g, 小 头, 前 额 高 而 凸, 枕 部 凸 起, 发 际 高 小 眼, 眼 距 宽, 内 眦 赘 皮, 眼 裂 下 斜, 睫 毛 长, 白 内 障, 角 膜 混 浊, 眼 球 震 颤 鼻 尖 宽, 正 中 部 隆 起, 嘴 小, 上 唇 长, 人 中 狭 窄, 颚 裂 幽 门 狭 窄, 腹 股 沟 疝 先 天 性 心 脏 病 肾 发 育 不 全, 输 尿 管 异 常, 尿 道 下 裂, 隐 睾 具 13 肋, 半 脊 椎 畸 形, 多 余 脊 椎, 髂 翼 狭 窄, 髋 骨 发 育 不 良 血 小 板 减 少, 嗜 伊 红 细 胞 增 多, 血 γ 球 蛋 白 过 少 智 力 障 碍, 掌 远 轴 三 射 线 其 中, 张 力 亢 进, 枕 凸 起, 鼻 梁 凸 出, 睑 裂 向 下, 鼻 孔 宽, 耳 大, 大 耳 甲, 大 耳 道, 过 度 成 熟 嵴 纹, 掌 纹 正 常 等 构 成 所 谓 与 21 三 体 相 反 的 反 型 特 征 生 存 期 一 般 在 儿 童 早 期 死 亡, 幸 存 者 可 活 到 成 年 期 21 三 体 综 合 征 1959 年 由 Lejeune 等 首 报 又 名 先 天 愚 型 DownSyndrome 已 报 告 近 万 例 其 核 型 约 92.5% 为 单 纯 三 体 型, 源 自 原 发 性 染 色 体 不 分 离, 已 生 育 该 患 者 的 父 母, 再 出 生 同 类 患 者 的 经 验 危 险 率 为 1-2%;4.8% 为 罗 伯 逊 易 位, 相 互 易 位 和 串 连 易 位 等, 其 中 一 半 源 自 携 带 者 ;2.7% 为 嵌 合 体 现 在 认 为 q22.3 的 重 复 是 该 综 合 征 的 关 键 性 片 断 其 主 要 核 型 有 47,XX(XY),+21; 46,XX(XY)/47,XX(XY),+21;46,XX(XY),-21+t(21;21);46,XX(XY),-14+t(14;21) 等 临 床 表 现 短 头 畸 形, 囟 门 大 而 迟 闭, 第 3 囟 门, 前 额 楔 状 窦 发 育 不 全, 中 脸 骨 发 育 差, 面 部 扁 平 外 眦 上 斜, 内 眦 赘 皮, 虹 膜 白 斑, 晶 状 体 混 浊, 宽 眼 距, 斜 视, 眼 球 震 颤 耳 轮 有 角 而 重 叠, 显 著 的 对 耳 轮, 小 或 缺 乏 耳 叶, 听 觉 丧 失 蹼 颈 张 口 吐 舌, 唇 宽, 不 规 则 裂 隙 和 ( 或 ) 带 沟 的 舌, 窄 而 短 的 硬 颚 手 短 而 宽, 第 5 指 弯 曲, 第 1 2 趾 间 距 宽 小 阴 茎, 小 阴 囊, 隐 睾, 直 的 阴 毛 先 天 性 心 脏 缺 陷 腹 直 肌 分 离, 十 二 指 肠 闭 锁, 髋 臼 和 髂 骨 间 的 角 度 缩 小 智 力 障 碍 通 贯 掌, 掌 远 轴 三 射 线, 第 5 指 单 一 屈 曲 皱, 十 指 尺 箕, 大 拇 趾 胫 弓 或 小 的 远 侧 箕 其 中 张 力 减 退, 平 枕, 鼻 梁 发 育 不 全, 睑 裂 向 上, 鼻 孔 小 而 朝 天, 耳 小, 小 耳 甲, 小 耳 道, 不 成 熟 的 嵴 纹, 通 贯 掌 等 构 成 所 谓 与 r(21) 相 反 的 正 型 特 征 生 存 期 如 果 无 严 重 的 心 脏 畸 形, 生 命 期 可 以 正 常, 女 性 尚 可 生 育

84 典 型 病 例 患 者, 女,7 岁, 足 月 平 产, 生 下 较 肥 胖 6 岁 才 能 走 路 和 喊 爸 妈,7 岁 尚 未 能 讲 话 父 母 正 常, 两 个 姐 姐 和 一 个 弟 弟 营 养 状 况 与 发 育 正 常 母 孕 时 无 严 重 疾 病, 未 服 特 别 药 物 体 检 : 身 高 106cm 眼 较 小, 外 眦 上 斜, 眼 距 宽, 鼻 塌, 常 张 口 弄 舌, 上 腭 高 尖, 心 肺 检 查 无 异 常 手 指 短 粗, 小 指 弯 向 桡 侧 通 贯 掌, 小 鱼 际 有 斗 纹, 指 纹 全 为 尺 箕,atd 角 左 手 77, 右 手 66 外 周 血 G 显 带 染 色 体 检 查, 核 型 为 47,XX,+21 22pter q11 单 体 综 合 征 1982 年 由 Kelley 等 首 报 一 般 源 自 携 带 者 已 报 告 的 核 型 有 45,XX,-10,-22,+der(10)t(10; 22)(q26;q11)pat;45,XY,-3,-22,+der(3)t(3;22)(q29;q11);45,XX,-11,-22,+der(11)t(11;22)(p15; q11);45,xy,-4,-22,+der(4)t(4;22)(p16;q11)pat 等 已 定 于 22 号 染 色 体 上 的 基 因 有 11 个, 如 猫 眼 综 合 征 (p12 q11); 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 (q11.3);digeorges 综 合 征 (q11); 肌 红 蛋 白 (q11.2 q13), 脑 膜 瘤 神 经 胶 质 瘤 及 听 神 经 瘤 (p) 等 胚 胎 期 该 类 患 者 常 具 第 3 4 咽 囊 和 第 3 腮 弓 发 育 缺 陷 所 导 致 的 畸 形 第 乔 治 (DiGeorges) 综 合 征 的 一 些 病 人 常 合 并 有 该 染 色 体 片 断 的 异 常 临 床 表 现 出 生 前 或 出 生 后 生 长 迟 缓 唇 裂 和 ( 或 ) 腭 裂, 耳 廓 畸 形 心 脏 畸 形, 常 有 大 血 管 异 位 ; 永 久 性 动 脉 干 主 动 脉 弓 中 断 胸 腺 发 育 不 良 或 缺 如, 无 甲 状 旁 腺 或 甲 状 旁 腺 功 能 低 下, 肾 发 育 不 良, 肺 畸 形 智 力 障 碍 生 存 期 常 由 于 严 重 的 心 脏 畸 形 或 胸 腺 发 育 不 全 导 致 免 疫 缺 陷, 合 并 传 染 病 而 死 于 婴 儿 期 22pter q13 三 体 综 合 征 1972 年 由 Buhler 等 确 认 已 报 告 的 核 型 有 47,XX,+der(22q-)mat ; 46,XX,der(22q-)/47,XX,+der(22q-)mat ; 46,XX,dup(22)(q11 q13) ; 47,XX,+del(22)(q13) ; 47,XX(XY),+der(22)t(11;22)(q23;q11)mat;47,XX(XY),+der(22)t(11;22)(q24;q12)mat; 47,XX(XY),+der(22)t(11 ; 22)(q25 ; q13)mat ; 47,XX,+der(22)t(11 ; 22)(q23 ; q11) mat;47,xx,+der(22)t(11;22) (q23;q11.1)mat;47,xy(xx),+der(22) t (11;22) (q23.1;q11)mat; 47,XX,inv(9)(p11q13),+der(22)t11;22)(q25;q13)mat;47,XY,+der(22)t(11;22)(q25;q13.1)mat;47,X X, +der(22) t (11;22) (q25; q11 或 q11) 和 t(11;22) (q25;q13) 平 衡 易 位 携 带 者 母 亲 据 查, 其 携 带 者 母 亲 生 育 患 者 的 经 验 危 险 率 是 % 临 床 表 现 出 生 前 后 生 长 均 迟 缓 小 头, 头 颅 不 对 称, 大 而 低 位 后 旋 和 ( 或 ) 畸 形 耳 廓, 前 耳 轮 凹 陷 和 或 皮 赘 面 部 不 对 称, 宽 眼 距, 虹 膜 裂, 外 眦 下 斜, 斜 视, 突 出 的 喙 状 鼻, 鼻 孔 前 倾, 人 中 长, 腭 裂, 显 著 而 小 的 缩 下 颌 乳 头 发 育 不 良 和 或 低 位 心 脏 畸 形, 肾 脏 异 常, 肛 门 闭 锁, 先 天 性 髋 关 节 脱 位, 细 长 的 指 头, 腹 股 沟 疝 生 殖 器 畸 形 肌 张 力 低 癫 痫, 通 常 是 重 度 智 力 障 碍 生 存 期 通 常 死 于 儿 童 期 的 早 期 幸 存 者 可 活 到 成 年 期

85 148 典 型 病 例 患 者 检 查 号 2866, 男,7 岁, 第 1 胎 足 月 行 吸 引 器 助 产, 出 生 重 2600g, 无 窒 息, 出 生 后 生 长 发 育 迟 缓,7 岁 时 会 走, 仅 能 喊 妈 妈, 好 动, 生 活 不 能 自 理 体 查 : 身 高 107cm, 体 重 20kg, 面 容 痴 呆, 颅 不 对 称, 枕 部 扁 平, 内 眦 赘 皮, 低 位 耳, 耳 廓 大, 上 腭 稿 尖, 颈 短, 四 肢 肌 张 力 低, 隐 睾, 小 阴 茎, 智 力 低 下, 不 能 讲 话 核 型 为 47,XY,+der(22) q23.3;q11.21)mat 其 父 核 型 正 常, 母 核 型 为 46,XX,t(11;22)(q23.3;q11.21) 22pter q11 四 体 综 合 征 ( 图 7-105) 1981 年 由 Smith 等 确 认 149 常 见 的 核 型 有 47,XX,(XY),i(22)(q11) 等 也 叫 猫 眼 综 合 症, 与 22pter q13 三 体 综 合 征 的 表 型 一 致, 但 有 重 要 的 区 别, 如 本 综 合 征 的 眼 缺 损 和 肛 门 闭 锁 较 常 见, 而 智 力 障 碍 较 轻, 其 区 别 可 能 是 由 于 在 三 体 中 同 时 带 有 11 号 长 臂 远 侧 部 分 三 体 所 致 在 该 类 猫 眼 综 合 征 中 细 胞 遗 传 的 缺 陷 通 常 是 一 个 超 数 的 双 随 体, 可 能 是 双 着 丝 粒 染 色 体, 这 些 畸 变 通 常 是 散 发 的, 双 亲 年 龄 过 大 可 能 是 一 个 诱 发 因 素 极 少 病 例 来 自 表 型 轻 度 异 常 的 具 超 染 色 体 亲 本 具 有 正 常 细 胞 系 的 嵌 合 体 也 有 发 生 临 床 表 现 出 生 后 开 始 生 长 迟 缓, 虹 膜 脉 络 膜 和 ( 或 ) 视 细 胞 缺 损, 眼 睑 下 斜, 眼 距 宽 或 眼 角 异 常, 内 眦 赘 皮, 斜 视, 塌 鼻 梁, 前 耳 皮 赘 和 ( 或 ) 凹 窝, 低 位 后 旋 和 ( 或 ) 发 育 不 全 的 耳 廓 心 脏 畸 形, 肾 异 常, 肛 门 闭 锁, 生 殖 器 异 常 中 度 轻 度 或 无 智 力 障 碍, 严 重 智 力 障 碍 者 少 见 生 存 期 在 婴 儿 期 可 发 生 死 亡, 一 般 活 到 成 年 期 22 环 状 综 合 征 ( 图 7-160) 1973 年 由 Warren 等 首 报 150 一 般 源 自 新 的 突 变, 但 也 有 一 家 3 代 5 人 中 带 有 r22 的 报 道 常 见 的 核 型 有 46XX(X Y) r (22); 46, XX(XY)r922)(p12q13)mat 和 pat;45,xx,-15, -22,+t(15;22)(p11;q11)/46,XX,r(22)/46,XX 等 临 川 表 现 大 部 分 患 者 有 中 度 的 发 育 和 智 力 障 碍, 不 能 读 写 小 头 短 的 中 指 骨 妇 女 多 毛 症 长 而 球 形 鼻, 大 耳, 上 颚 发 育 不 良, 厚 唇 张 力 减 退, 运 动 失 调 性 步 态 ; 有 的 患 者 则 未 见 明 显 的 异 常 生 存 期 无 明 显 影 响, 有 一 具 上 述 多 种 异 常 的 患 者, 不 但 她 的 父 亲 为 r(22) 患 者, 而 且 她 本 人 婚 后 生 育 的 2 个 女 儿 和 1 个 儿 子 均 带 有 r(22) 典 151 型 病 例 1 个 46,XX 或 XY/46,XX 或 协 议,R(22)(p12q13) 的 家 系 : 1 家 三 代 有 5 人 居 r(22), 全 为 嵌 合 体 外 周 血 检 查, 病 例 Ⅱ2Ⅲ1 约 50% 的 细 胞 具 r(22), 病 例 Ⅱ2,Ⅲ1 Ⅰ340% 的 细 胞 具 r(22) 病 例 Ⅰ3 48 岁, 智 力 正 常, 体 查 正 常,49 岁 死 于 喉 癌 病 例 Ⅱ2 25 岁, 分 娩 年 龄 父 24 岁, 母 28 岁 新 生 儿 期 无 特 殊, 从 一 岁 起 有 明 显 的 智 力 低 下,20 岁 结 婚 能 说 话, 但 不 能 读 和 写,IQ60.24 岁 检 查 : 肥 胖, 身 高 160cm, 体 重 98kg, 小 头 ( 头 围 51cm), 中 指 短, 轻 度 多 毛 症, 球 形 鼻, 大 耳, 上 颌 骨 发 育 异 常, 嘴 唇 厚, 张 力 减 退, 步 态 失 调 病 例 Ⅲ1 出 生 体 重 3000g,3 岁 时 体 检 无 临 床 异 常 和 智 力 低 下

86 病 例 Ⅲ2 3 系 异 卵 双 生, 智 力 正 常,1 岁 时 体 查 未 见 任 何 异 常 由 于 每 一 病 例 均 为 r(22) 的 嵌 合 体, 说 明 r(22) 至 少 遗 传 了 3 代 而 且 每 一 个 体 的 早 期 卵 裂 细 胞 中,22 号 染 色 体 在 同 一 位 点 上 发 生 断 裂 而 形 成 r(22) 推 论 在 5 个 病 例 之 间, 智 利 和 身 体 上 所 表 现 的 差 异, 可 能 与 各 个 胚 层 中 r22 染 色 体 的 分 布 不 均 或 与 其 背 景 基 因 型 的 差 别 有 关 22 单 体 综 合 症 1981 年 由 Moghe 等 首 报 源 自 新 突 变, 一 报 告 的 核 型 有 45XX,-22/46,XX,r(22); mos 46,XX/45,XX,-22;45,XX(XY),-22 等 临 床 表 现 中 度 智 力 障 碍 肌 张 力 低, 具 枕 部 扁 平 的 长 头, 异 常 面 容, 耳 大, 连 眉 全 部 手 指 间 皮 肤 病 连, 足 趾 展 开 且 外 翻 先 天 性 免 疫 缺 陷, 常 患 严 重 的 呼 吸 道 感 染 生 存 期 一 般 见 于 自 然 流 产, 死 产 中 ; 曾 报 道 一 个 11 岁 女 性 患 者 22 三 体 综 合 症 1971 年 由 Goodman 等 确 认 源 自 新 基 因 突 变 或 携 带 者 已 报 道 的 核 型 有 46,XX(XY), +22;45,XX(XY),t (22q22q) 等 临 床 表 现 生 长 迟 缓, 小 头, 无 嗅 脑, 颅 不 对 称, 枕 部 扁 平, 眼 睑 下 垂, 斜 视, 虹 膜 破 裂, 上 唇 长, 人 中 深, 下 颌 小 而 后 缩 喉 异 常, 腭 裂 或 腭 高 拱, 低 位 畸 形 大 而 后 旋, 外 耳 道 闭 锁 的 耳, 耳 前 附 属 物 及 窦, 短 颈 而 具 蹼 宽 乳 距, 脐 疝 及 腹 股 沟 疝, 髋 关 节 脱 位, 小 阴 茎 和 ( 或 ) 长 而 细 的 手 指, 偶 具 多 余 屈 曲 皱, 足 趾 细 长, 肘 外 翻 及 膝 反 曲 先 天 性 心 脏 病 肾 发 育 不 全 肌 萎 缩, 张 力 减 退, 癫 痫, 严 重 智 利 障 碍, 不 能 走 路 和 说 话, 甚 至 不 能 坐 通 贯 掌 生 存 期 1/3 儿 童 一 年 内 死 亡, 最 大 者 为 12 岁 典 型 病 例 患 儿, 男, 足 月 吸 引 器 助 产 娩 出, 第 一 胎 出 生 重 2.6kg, 出 生 后 患 新 生 儿 黄 疸, 住 院 九 天 人 工 喂 养, 喝 奶 时 已 呃 咳 2 月 曾 因 吸 入 性 肺 炎 与 婴 儿 腹 泻 先 后 2 次 住 院 出 生 时 母 29 岁, 父 亲 23 岁 母 妊 娠 期 恶 心 呕 吐 达 6 个 月 体 检 :2 个 月 时, 身 高 53.5cm 指 距 51.5cm, 头 围 37cm, 体 重 4.5kg 四 个 月 时, 身 高 58cm 指 距 57cm, 头 围 37cm 营 养 发 育 差, 面 色 蜡 黄, 不 会 笑, 头 发 稀 少 前 鹵 2*2cm, 枕 部 有 乒 乓 球 感, 人 中 长, 耳 低 位 畸 形, 耳 前 有 窦 道 及 皮 嗸, 上 颚 高 尖, 喉, 气 管 软 骨 发 育 不 良 心 尖 区 可 闻 及 2 级 收 缩 期 杂 音, 肝 门 靠 近 尾 骨, 眼 底 检 查 发 现 眼 底 有 早 期 视 神 经 萎 缩, 乳 头 色 淡, 边 界 清 晰 外 周 血 染 色 体 检 查 为 :47, XY,+22

87 第 八 章 性 染 色 体 病 性 染 色 体 病 (sex chromosomal disease) 是 由 于 X 和 Y 染 色 体 先 天 性 数 目 异 常 或 结 构 畸 变 所 引 起 的 疾 病 至 今 已 记 载 性 染 色 体 综 合 征 6 个 性 染 色 体 综 合 征 的 共 同 临 床 特 征 是 性 发 育 不 全 或 两 性 畸 形, 有 的 患 者 仅 表 现 生 殖 力 下 降 继 发 性 闭 经 智 力 稍 差 行 为 异 常 等 其 发 病 机 理 应 着 重 考 虑 与 X 染 色 体 失 活 相 关 的 机 制 根 据 1986 年 4 月 第 8 次 国 际 人 类 基 因 定 位 工 作 会 议 制 定 的 基 因 图, 已 定 位 于 X 染 色 体 上 的 基 因 共 281 个, 其 中 124 个 是 肯 定 的 如 Xg 血 型 类 固 醇 硫 酸 酯 酶 点 软 骨 发 育 于 不 良 和 单 克 隆 抗 体 12E 7 (p22.32 pter); 低 镁 血 症 智 力 低 下 眼 白 化 病 和 视 网 膜 剥 离 (p22);xy 女 性 型 性 腺 发 育 不 全 (p21 p22);dna 聚 合 酶 (p21.1 p22.3); 慢 性 肉 芽 肿 瘤 (p21.1 p21.2); 原 发 性 性 腺 发 育 不 全 (p21.22 p21.3); 甘 油 激 酶 缺 乏 (p21.2 p21.3);duchenne 型 肌 营 养 不 良 和 Becker 肌 营 养 不 良 (p21.2); Norrie 病, 色 素 性 视 网 膜 炎 和 Alport 综 合 征 遗 传 性 肾 炎 (p11.2 cen); 色 素 失 调 症 (p11 或 p21);menkes 综 合 征 (p11 q11);wiskott-aldrich 综 合 征 (p11); 睾 丸 女 性 化 (p11 q11); 磷 酸 甘 油 酸 激 酶 -1 铁 粒 幼 红 细 胞 性 贫 血 Aarskog-Scott 综 合 征 ( 面 部 生 殖 系 统 发 育 不 全 ) 和 单 胺 氧 化 酶 A(q13); 无 汗 性 外 胚 层 发 育 不 良 (q12);charcot-marrie-tooth 病 和 无 脉 络 膜 (q13 q21);x 连 锁 无 γ 球 蛋 白 血 症 (q21.3 q22);α 半 乳 糖 苷 酶 A(q22); 焦 磷 酸 核 苷 酸 合 成 酶 (q22 q26);lowe 眼 - 脑 - 肾 综 合 征 (q25); 次 黄 嘌 呤 磷 酸 核 糖 转 移 酶 (q26 q27); 硫 样 杜 艾 糖 醛 酸 硫 化 酶 缺 乏 (q26 q28);martin-bell 综 合 征 (q27.3); 肾 上 腺 皮 质 营 养 不 良 蓝 单 色 盲 绿 色 盲 Emery-Dreifuss 肌 营 养 不 良 葡 萄 糖 -6- 磷 酸 脱 氢 酸 和 Goeminne TKCR 综 合 征 和 血 友 病 A(Ⅷ 因 子 )(q28); 血 友 病 B(IX 因 子 )(q27.1 q27.2) 等 已 定 位 于 Y 染 色 体 上 的 基 因 共 7 个, 如 睾 丸 决 定 基 因 (p11.2 pter); 身 高 基 因 (q12); 无 精 子 症 第 3 因 子 和 牙 齿 大 小 基 因 (q11) 等 第 一 节 综 合 征 特 纳 (Turner) 综 合 征 ( 图 8-1) 1983 年,Turner 首 先 对 此 病 作 了 记 载, 并 提 出 了 该 综 合 征 具 有 蹼 颈 肘 外 翻 幼 稚 型 生 殖 器 等 特 征 1959 年 Ford 等 证 明 其 核 型 为 45, X 在 女 性 活 婴 中, 特 纳 综 合 征 的 发 生 率 是 1-4/10000, 但 具 核 型 45, X 的 占 所 有 可 知 妊 娠 的 1-2% 绝 大 多 数 这 种 胚 胎 会 自 然 流 产 在 活 产 病 例 中,55% 以 上 的 核 型 是 45, X, 其 中 大 约 3/4 是 父 系 性 染 色 体 丢 失, 大 约 10% 病 例 具 有 45, X, /46, XX 和 ( 或 )47, XXX 系 的 嵌 合 体, 约 1/4 病 例 具 有 一 个 结 构 重 排 的 X 染 色 体 ( 最 常 见 的 是 长 臂 的 等 臂 染 色 体 带 有 45, X 或 其 他 细 胞 系 的 嵌 合 体 ), 约 有 5% 的 病 例 有 Y 染 色 体 存 在, 此 Y 常 常 有 结 构 异 常 或 存 在 于 带 有 45, X 的 细 胞 系 嵌 合 体 中, 在 具 有 一 个 46, XX 细 胞 系 或 带 有 结 构 异 常 的 X 染 色 体 的 嵌 合 体 的 个 体 中, 特 纳 综 合 征 的 特 征 较 少 Xp 和 Xq21 26 片 段 的 丢 失 导 致 大 多 数 的 躯 体 的 特 征, 当 Xp 近 侧 和 Xq 远 侧 片 段 丢 失 时, 导 致 性 腺 发 育 不 全 大 多 数 的 特 纳 综 合 征 的 病 例 都 是 新 生 的 至 今 已 报 告 的 主 要 核 型 见 表 8-1 临 床 表 现 出 生 体 重 轻, 原 发 性 闭 经, 不 育, 矮 身 材 内 眦 赘 皮, 上 睑 下 垂, 小 颌, 后 发 际 低 短 颈, 蹼 颈 主 动 脉 狭 窄, 肾 异 常, 条 索 状 性 腺 表 皮 痣 增 加, 蟹 状 体 ( 瘢 痕 病 )

88 增 加 在 群 体 构 成 中 约 15% 为 嵌 合 体, 其 临 床 特 征 非 常 相 似, 大 约 有 20% 有 月 经, 这 种 病 人 有 肺 狭 窄 的 倾 向 ; 带 有 Xq 等 臂 染 色 体 的 病 人 显 示 Turner 的 表 型, 但 很 少 有 主 动 脉 接 合, 大 约 有 20% 的 病 人 有 桥 本 氏 甲 状 腺 炎 ( 淋 巴 瘤 性 甲 状 腺 肿 ); 带 有 长 臂 丢 失 的 病 人 常 有 正 常 身 材, 有 月 经, 约 近 30% 有 相 关 的 异 常 ; 带 有 Y 染 色 体 的 病 例 可 考 虑 是 由 于 位 于 Y 染 色 体 短 臂 上 的 睾 丸 决 定 因 子 发 生 丢 失 的 结 果 ; 带 有 正 常 女 性 核 型 的 病 例 可 考 虑 有 XO 的 细 胞 系 未 被 发 现 智 力 一 般 正 常, 有 的 智 力 稍 差 核 型 X 小 体 数 比 例 (%) X 单 体 45,X 嵌 合 体 46,XX/45,X 47,XXX/ 45,X 47,XXX/46,XX/45,X 等 臂 X 46,X,i(Xq) 46,X,i(Xq)/45,X 46,X,i(Xq),i(Xq)/46,X,i(Xq)/45,X 46,X,i(Xp) 46,X,i(Xp)/45,X X 缺 失 46,X,del(Xp) 46,X,del(Xq) 46,X,del(Xp)/45,X 46,X,del(Xq)/45,X 末 端 重 排 45,X/46,X,ter rea(x)(q28) 45,X/46,X,ter rea(x)(p 28) 1 或 2 1 或 2 假 双 着 丝 粒 体 45,X/46,X,psu dic(x)(pter-q:) 45,X/46,X,psu dic(x)(pter-q :) 环 状 X 46,X,r(X)/45,X 1 或 2 1 或 2 1 5

89 Y 染 色 体 46,XY 46,XY/45,X 46,XYY/45,X 46,X,del(Yq)/45,X 46,X,i(Yq) 46,X,dic(Y) ,XX 正 常 核 型 1 另 外 表 8-1 特 纳 综 合 症 的 核 型 生 存 期 先 天 性 心 脏 病 可 导 致 婴 儿 期 死 亡, 大 部 分 幸 存 者 可 活 到 长 年 典 型 病 例 患 者, 女,11 岁, 足 月 平 产, 生 下 来 手 背 和 足 背 有 非 凹 陷 性 水 肿, 颈 部 皮 肤 松 弛 有 褶 皱, 以 后 手 足 水 肿 逐 渐 消 失, 颈 部 形 成 颈 蹼 幼 年 易 发 热 多 汗 智 力 一 般, 数 学 较 差, 至 今 有 遗 尿 症, 性 情 尚 活 泼, 声 音 稍 粗 父 母 与 姐 健 康, 母 孕 前 因 肾 盂 炎 常 用 抗 生 素, 其 中 以 青 链 红 四 环 氯 霉 素 和 磺 胺 使 用 最 多 体 检 : 身 高 111.5cm; 颈 后 发 际 低 至 平 肩 ; 颈 蹼 极 为 明 显 ; 眼 距 宽 ; 鼻 梁 低 平 ; 上 颚 高 尖 ; 乳 头 小 而 凹 陷, 乳 头 距 离 宽, 心 肺 肝 脾 均 无 异 常 外 阴 幼 儿 型 肘 关 节 外 翻 外 周 血 染 色 体 检 查 为 :45,XO 例 2. 46,X,del(X)(p11.3) 患 者, 女,22 岁, 未 婚, 继 发 闭 经 身 高 147.5cm, 体 型 矮 胖, 指 间 距 147cm 乳 房 发 育 差 20 岁 月 经 初 潮, 每 2-3 个 月 一 次, 量 少 24 小 时 尿 滤 泡 促 性 腺 激 素 小 于 6.6 小 鼠 子 宫 单 位 ; 尿 17 酮 皮 质 类 固 醇 为 4mg,17 羟 皮 质 类 固 醇 为 5.1mg 患 者 双 亲 为 姑 表 亲 结 婚, 其 核 型 正 常 ; 患 者 出 生 时 父 27 岁, 母 25 岁 患 者 口 腔 粘 膜 X 小 体 阳 性, 淋 巴 细 胞 核 型 为 46,X,del(X)(p11.3) 迟 复 制 X 染 色 体 分 析,del(X) 是 迟 复 制 的 例 3.46,X,del(X)(pter q21:) 患 者, 女,19 岁,13 岁 后 发 育 迟 缓, 身 高 1.45m 原 发 性 生 存 期 先 天 性 心 脏 病 可 导 致 婴 儿 期 死 亡, 大 部 分 幸 存 者 可 活 到 长 年 典 型 病 例

90 患 者, 女,11 岁, 足 月 平 产, 生 下 来 手 背 和 足 背 有 非 凹 陷 性 水 肿, 颈 部 皮 肤 松 弛 有 褶 皱, 以 后 手 足 水 肿 逐 渐 消 失, 颈 部 形 成 颈 蹼 幼 年 易 发 热 多 汗 智 力 一 般, 数 学 较 差, 至 今 有 遗 尿 症, 性 情 尚 活 泼, 声 音 稍 粗 父 母 与 姐 健 康, 母 孕 前 因 肾 盂 炎 常 用 抗 生 素, 其 中 以 青 链 红 四 环 氯 霉 素 和 磺 胺 使 用 最 多 体 检 : 身 高 111.5cm; 颈 后 发 际 低 至 平 肩 ; 颈 蹼 极 为 明 显 ; 眼 距 宽 ; 鼻 梁 低 平 ; 上 颚 高 尖 ; 乳 头 小 而 凹 陷, 乳 头 距 离 宽, 心 肺 肝 脾 均 无 异 常 外 阴 幼 儿 型 肘 关 节 外 翻 外 周 血 染 色 体 检 查 为 :45,XO 例 2. 46,X,del(X)(p11.3) 患 者, 女,22 岁, 未 婚, 继 发 闭 经 身 高 147.5cm, 体 型 矮 胖, 指 间 距 147cm 乳 房 发 育 差 20 岁 月 经 初 潮, 每 2-3 个 月 一 次, 量 少 24 小 时 尿 滤 泡 促 性 腺 激 素 小 于 6.6 小 鼠 子 宫 单 位 ; 尿 17 酮 皮 质 类 固 醇 为 4mg,17 羟 皮 质 类 固 醇 为 5.1mg 患 者 双 亲 为 姑 表 亲 结 婚, 其 核 型 正 常 ; 患 者 出 生 时 父 27 岁, 母 25 岁 患 者 口 腔 粘 膜 X 小 体 阳 性, 淋 巴 细 胞 核 型 为 46,X,del(X)(p11.3) 迟 复 制 X 染 色 体 分 析,del(X) 是 迟 复 制 的 例 3.46,X,del(X)(pter q21:) 患 者, 女,19 岁,13 岁 后 发 育 迟 缓, 身 高 1.45m 原 发 性 闭 经, 智 力 稍 差, 内 眦 赘 皮, 上 颚 高 尖, 乳 房 未 发 育, 无 腋 毛 阴 毛 外 周 血 染 色 体 分 析, 父 母 核 型 正 常, 患 者 为 46,X, del(x)(pter q21:) 外 周 血 迟 复 制 X 染 色 体 及 口 腔 粘 膜 X 小 体 检 查, 确 认 在 间 期 细 胞 核 中 其 异 常 的 X 染 色 体 恒 定 地 形 成 X 小 体, 在 分 裂 中 期 细 胞 核 中 其 异 常 的 X 染 色 体 恒 定 地 迟 复 制 例 4. 45,X/46,X,i(Xq)[ 图 8-1(3)] 患 者, 女,20 岁, 原 发 性 闭 经, 学 习 成 绩 差, 矮 小 体 检 : 身 高 130cm, 坐 高 70cm, 指 指 间 距 132cm, 耳 位 稍 低, 鼻 根 稍 低 平, 乳 房 扁 平, 乳 头 发 育 欠 佳, 外 阴 幼 女 型, 可 见 阴 道, 肛 查 未 扪 及 子 宫 及 卵 巢 手 术 切 除 腺 性 及 附 件, 切 片 检 查 见 输 卵 管 及 卵 巢 间 质, 卵 巢 发 育 不 良, 未 见 卵 泡 外 周 血 染 色 体 检 查 核 型 为 :45,X/46,X,i(Xq) 例 5. 45,X/46,X,ter tea(x;x)(pter cen q28::q28 pter)[ 图 8-1(4)] 患 者, 女,25 岁, 已 婚, 因 无 月 经 和 不 孕 就 诊 体 查 : 身 高 162cm, 乳 房 发 育 欠 佳, 乳 头 小 乳 距 间 距 宽, 腋 毛 稀 少 外 阴 发 育 如 幼 女, 阴 毛 稀 少, 宫 颈 小, 宫 体 如 花 生 米 大 小, 附 件 未 扪 及 染 色 体 检 查 :45,X 占 8/305 细 胞 (2.6%),46,X,ter rea(x)(pter cen q28::q28 pter) 占 297/305 细 胞 (94.5%) 迟 复 制 X 染 色 体 共 观 察 40 个, 其 ter rea(x) 全 是 迟 复 制 超 X 综 合 征 ( 图 8-2) 47,XXX,1959 年 由 Jacobs 等 首 报 又 名 超 雌 (super famale) 以 后 相 继 报 告 了 48, XXXX;49,XXXXX 及 其 与 正 常 细 胞 系 的 嵌 合 体 其 临 床 异 常 特 征 有 随 X 染 色 体 数 目 增 加 而 加 重 的 倾 向 一 般 源 自 新 的 突 变 临 床 表 现 身 材 矮, 骨 骼 成 熟 延 迟 肥 胖, 卵 圆 形 脸, 硬 化 的 颅 缝, 眼 距 宽, 睑 裂 上 斜 ; 内 眦 赘 皮, 斜 视, 塌 鼻 梁, 带 有 前 倾 鼻 孔 的 宽 鼻 尖, 凸 颌, 大 而 低 位 后 旋 的 发 育 不 良 的 耳 廓 短 颈 长 臂 和 腿 轻 度 骨 骺 发 育 不 良, 肘 旋 前 受 限, 桡 尺 骨 骨 性 联 结 第 5 指 弯 曲, 指 嵴 纹 计 数 低, 髋 外 翻, 膝 外 翻, 平 底 足, 畸 形 跖 月 经 异 常, 不 孕, 阴 毛 腋 毛 和 头 发 稀 少 或 缺 如 肌 张 力 低 和 关 节 松 弛, 行 为 异 常, 中 到 重 度 智 力 障 碍 也 有 智 力 生 育 力 及 各 方 面 完 全 正 常 者 生 存 期 生 命 正 常 或 接 近 正 常

91 典 型 病 例 例 1. 患 者, 女, 足 月 平 产 1 岁 开 始 说 话,14 岁 发 现 智 力 较 同 龄 者 差 18 岁 尚 未 来 月 经, 身 高 155cm, 指 指 距 154cm 眼 距 宽, 内 眦 赘 皮, 上 颚 高 尖 乳 房 未 发 育, 无 腋 毛 阴 毛, 外 阴 幼 儿 型 心 肺 肝 脾 正 常 妇 科 检 查 : 有 阴 道, 有 子 宫 颈 口 可 摸 到 黄 豆 大 小 的 子 宫, 核 型 为 47,XXX( 图 8-2A) 例 2. 患 者,34 岁, 工 人 外 形 正 常, 智 力 正 常, 身 高 162cm, 体 重 56kg, 核 型 为 47, XXX 孕 4 产 3 存 2, 自 然 流 产 一 胎, 现 存 1 男 (7 岁 ),1 女 (5 岁 ), 男 孩 已 上 小 学, 两 孩 智 力 核 型 均 正 常 例 3. 患 者, 女,3 岁 第 1 胎, 身 长 92cm, 体 重 12kg 头 围 45cm 胸 围 49cm, 鼻 梁 平, 眼 距 宽, 外 眼 裂 上 斜, 轻 度 内 眦 赘 皮, 双 前 臂 旋 转 障 碍, 双 手 第 4 指 末 节 不 能 伸 直, 小 指 桡 侧 弯 曲, 贯 通 掌, 女 性 外 阴 智 力 差, 仅 能 说 简 单 词 组, 双 亲 健 康, 出 生 时 母 亲 26 岁, 父 亲 29 岁, 患 者 核 型 为 49,XXXXX 克 氏 综 合 征 因 1942 年 Klineflter [12] 首 先 记 载 而 得 名 (Klineflter,s syndrome).1956 年 Bradbury 等 [13] 证 明 存 在 有 一 个 X 小 体,1959 年 Jacobs 等 [14] 证 明 其 核 型 为 47,XXY 已 报 告 的 核 型 中 47, XXY 占 80%, 其 他 有 47,XXY/46,XY;47,XXY/46,XX;47;XXY/46,XY/45,X 等 其 发 生 率 约 为 分 娩 南 婴 的 1-2/1000, 大 约 1/10 表 现 不 育 男 子 具 有 这 种 异 常 这 样 的 异 常 是 新 发 生 的, 其 发 生 率 随 双 亲 的 年 龄 的 增 大 而 增 加, 双 亲 的 平 均 年 龄 父 为 35.5 岁, 母 为 31.3 岁 临 床 表 现 一 般 到 青 春 期 有 正 常 的 躯 体 比 例 和 正 常 大 小 的 睾 丸, 到 青 春 期 后 表 现 出 睾 丸 小, 精 子 缺 乏, 阴 茎 发 育 不 良 乳 房 过 度 发 育, 脸 部 腋 部 阴 部 的 毛 稀 少 或 无 毛 其 他 特 征 有 指 距 宽, 耳 异 常, 骨 骼 异 常, 先 天 性 心 脏 病, 睾 丸 未 下 降 等, 有 的 病 人 表 现 出 轻 度 的 智 力 和 精 神 障 碍, 对 静 脉 曲 张 肺 病 和 乳 腺 癌 发 生 率 有 增 高 的 倾 向 生 存 期 一 般 能 活 到 成 年 典 型 病 例 例 1 47,XXY 患 者 男 性, 男,27 岁, 因 阴 茎 发 育 不 良 来 就 诊 体 检 : 阴 茎 小, 阴 囊 小, 睾 丸 似 蚕 豆 大 小, 精 液 无 精 子, 无 阴 毛 腋 毛 胡 须 智 力 正 常 例 2 一 对 同 卵 双 生 47,XXY 兄 弟 [16] 双 生 兄 弟 张 X X 和 陈 X X 出 生 于 1962 年 5 月 31 日 其 父 母 非 近 亲 婚 配, 孕 1 胎, 现 存 在 7 人, 这 对 双 生 儿 是 最 后 1 胎, 足 月 顺 产, 当 时 母 亲 年 龄 45 岁, 父 亲 年 龄 56 岁, 双 生 的 3 个 哥 哥 尚 未 结 婚 ; 两 个 姐 姐 已 婚, 所 生 子 女 均 正 常 双 生 兄 弟 的 智 力 均 较 差, 中 学 期 间 的 学 习 成 绩 在 50 分 左 右 其 有 关 临 床 资 料 见 表 8-2; 血 型 鉴 定 见 表 8-3 表 8-2 克 氏 综 合 征 双 生 兄 弟 的 临 床 资 料

92 兄 : 张 XX 弟 : 陈 XX 身 高 (m) 体 重 (kg) 臂 间 距 (cm) 男 子 女 性 型 乳 房 发 育 阴 茎 和 睾 丸 其 他 第 2 性 征 遗 精 视 力 基 本 代 谢 (%) 17- 羟 皮 质 类 固 醇 17- 酮 皮 质 类 固 醇 明 显 均 小, 无 尿 道 下 裂 喉 结 小, 无 须, 无 腋 毛 和 阴 毛 开 始 于 15 岁 正 常 明 显 均 小, 无 尿 道 下 裂 喉 结 小, 无 须, 无 腋 毛 和 阴 毛 无 高 度 近 视 表 8-3 克 氏 综 合 征 双 生 兄 弟 的 血 型 鉴 定 患 者 A B O MN P Rh 分 泌 型 A B O AB MN P 1 P 2 DC EC 分 泌 者 非 分 泌 者 HLA 张 XX + 十 十 + 十 十 + A, A 11 B 15 陈 XX + 十 十 + 十 十 + A, A 11 B 15 血 型 鉴 定 提 示 为 同 卵 双 生 患 者 外 周 血 淋 巴 细 胞 2n=47, 性 染 色 体 为 XXY;G 显 带 和 C 显 带 标 本 中 发 现 第 1 和 第 16 对 同 源 染 色 体 的 两 个 成 员 之 间 异 染 色 质 区 的 大 小 有 显 著 的 差 异, 而 且 Y 染 色 体 长 臂 的 一 染 色 体 质 区 很 大, 这 种 多 态 性 变 异, 在 两 个 患 者 之 间 是 相 同 的 据 此 进 一 步 证 实 同 卵 双 生 的 克 氏 综 合 征, 他 们 的 核 型 为 47,XXY,var(1)(q12,CBG30),var(Y)(q12,CBG30) 例 3 患 者, 男,5 岁, 第 2 胎, 早 产 3 岁 时 开 始 学 说 话, 现 只 能 将 单 音 节 词 4 岁 尚 不 能 靠 床 站 立 体 检 : 头 围 48cm, 椭 圆 型 脸, 眼 距 宽, 双 目 经 常 向 上 斜 视, 鼻 梁 扁 平, 牙 齿 明 显 缺 钙, 共 有 10 个 牙 齿 仅 残 存 牙 的 根 部 后 发 际 低, 颈 短, 有 轻 微 蹼 颈 胸 部 不 对 称, 两 侧 上 肢 外 翻 内 屈, 肘 关 节 骨 骼 突 出, 双 手 畸 形, 小 指 弯 曲, 通 贯 掌, 双 足 为 平 足 男 性 外 阴, 睾 丸 小 雨 正 常 同 龄 儿, 阴 茎 小, 仅 长 1cm 心 尖 部 有 轻 微 震 颤, 左 Ⅲ 第 肋 间 可 闻 及 Ⅲ 级 收 缩 期 吹 风 样 杂 音 胸 正 位 X 线 检 查 可 见 右 侧 横 膈 向 上 升 高 双 侧 肘 关 节 上 尺 桡 关 节 分 离, 双 腕 骨 骨 化 核 发 育 迟 缓 患 者 经 常 凝 视, 对 外 界 反 应 迟 钝, 智 力 明 显 低 下 其 父 母 非 近 亲 婚 配, 身 体 健 康, 生 育 患 儿 时 父 母 年 龄 均 为 23 岁 染 色 体 检 查, 父 母 核 型 正 常, 患 者 为 49,XXXXY

93 超 Y 综 合 征 1960 年 由 Sandberg 等 首 报 [18] 已 经 报 告 的 核 型 有 47,XXY;48,XYYY;49,XYYYY; 47,XYY/46,XY 等 其 发 生 率 为 出 生 男 性 的 1.1/1000, 在 精 神 病 患 者 的 机 构 中 达 到 2%, 即 增 加 18 倍, 一 般 源 自 新 发 生 的 突 变, 也 可 源 自 47,XYY 的 父 亲 临 床 表 现 高 身 材, 轻 度 不 对 称 的 脸, 轻 度 的 漏 斗 胸, 轻 度 的 翼 状 肩, 长 耳, 瘦 下 巴 肌 肉 衰 弱, 协 调 误 差, 多 数 47,XYY 的 男 性 是 可 育 的, 带 有 多 个 Y 的 病 人 有 智 力 发 育 不 全 和 各 种 先 天 性 缺 陷 1965 年 Jacobs 等 检 查 了 197 被 监 禁 的 有 智 力 发 育 迟 缓 和 暴 力 或 犯 罪 趋 向 的 人, 检 出 了 7 个 47,XYY 男 性, 一 个 48,XXYY 及 一 个 47,XYY/46,XY 嵌 合 体 和 3 例 常 染 色 体 结 构 异 常 的 携 带 者 生 存 期 一 般 生 活 到 成 年, 曾 报 道 一 例 47,XYY 患 者 生 育 了 两 个 同 样 核 型 的 儿 子 典 型 病 例 例 1[19] 患 者, 南, 新 生 儿, 足 月 娩 出, 体 重 3.3 千 克, 出 生 时 双 亲 年 龄 母 为 31 岁, 父 为 37 岁 10 月 龄 时 体 查 : 发 育 正 常, 反 应 一 般, 心 肺 正 常 男 性 外 生 殖 器 正 常 脐 血 和 外 周 血 染 色 体 检 查 为 47,XYY 例 2 男 性, 婚 后 5 年 未 生 育 同 房 时, 阴 茎 虽 然 勃 起, 但 射 精 量 少 身 高 183cm, 臂 间 距 174cm, 体 重 82.5 千 克 两 侧 睾 丸 小, 约 4ⅹ2.5cm, 质 软, 阴 毛 稀 少 性 格 孤 僻, 但 从 来 不 主 动 侵 犯 他 人 24 小 时 FSH 大 于 13.2 小 鼠 子 宫, 小 于 26.4 小 鼠 子 宫 单 位,17- 羟 皮 质 类 固 醇 9.7mg,17- 酮 皮 质 类 固 醇 9.7mg 血 浆 睾 酮 510ng/100ml 血 淋 巴 细 胞 核 型 为 47,XYY 1988 年 3 月, 其 妻 怀 孕, 为 确 保 出 生 正 常 儿, 建 议 行 产 前 诊 断 嵌 合 体 (mosaics) 和 开 米 拉 (chimaera) 一 个 由 两 种 或 多 种 具 不 同 核 型 的 细 胞 系 所 组 成 的 有 机 体, 如 果 其 不 同 核 型 的 细 胞 系 起 于 一 个 合 子 者 叫 嵌 合 体, 起 源 于 一 个 以 上 的 合 子 者 叫 开 米 拉 ( 又 叫 异 源 嵌 合 体 ) 嵌 合 体 当 染 色 体 不 分 离 染 色 体 丢 失 染 色 体 核 内 复 制 以 及 在 染 色 体 断 裂 和 变 位 重 接 基 础 上 产 生 的 各 种 类 型 的 染 色 体 数 目 和 结 构 畸 变 发 生 在 受 精 卵 的 早 期 卵 裂 过 程 中 者, 则 形 成 各 种 染 色 体 数 目 和 结 构 畸 变 的 嵌 合 体

94 开 米 拉 当 两 个 具 有 正 常 染 色 体 组 的 X 精 子 和 Y 精 子 同 时 与 一 个 正 在 孤 雌 分 裂 的 卵 子 的 两 个 卵 裂 细 胞 受 精 或 由 两 分 离 的 卵 子 受 精 的 两 个 胚 胎 后 来 融 合, 或 一 个 卵 核 和 一 个 极 体 受 精 的 结 果 均 可 形 成 据 XX/XY 性 染 色 体 组 的 雌 雄 嵌 合 体 的 开 米 拉 当 一 个 精 子 同 一 个 含 两 个 单 倍 体 核 的 卵 细 胞 的 一 个 核 受 精 后, 在 受 精 卵 第 1 次 分 裂 产 生 的 子 细 胞 核 之 一 与 另 一 个 单 倍 体 卵 核 结 合, 则 可 形 成 一 个 由 二 倍 体 和 三 倍 体 细 胞 系 所 组 成 的 开 米 拉 当 由 于 染 色 体 不 分 离 染 色 体 丢 失, 染 色 体 核 内 复 制, 以 及 在 染 色 体 断 裂 和 变 位 重 接 的 基 础 上 产 生 的 各 种 类 型 的 染 色 体 数 目 的 结 构 异 常 的 两 种 或 两 种 以 上 的 精 子 或 卵 子 进 行 双 受 精 的 结 果, 则 将 形 成 具 有 各 种 染 色 体 数 目 和 结 构 畸 变 的 开 米 拉 举 例 性 染 色 体 数 目 嵌 合 现 已 记 载 的 类 型 按 其 性 别 可 分 为 女 性 男 性 和 雌 雄 嵌 合 三 大 类, 其 [21] 性 染 色 体 组 成 见 表 年,Gartler 等 报 告 了 第 1 个 XX/XY 开 米 拉 的 病 人 女 孩,2 岁, 阴 蒂 增 大, 一 只 眼 是 红 褐 色 的, 另 一 只 为 褐 色 她 的 性 腺 一 侧 为 卵 巢, 另 一 侧 为 卵 睾 她 的 红 细 胞 抗 原 其 基 因 型 一 群 是 L MSU /L MS,R 1 /R 2 ; 另 一 群 是 L MSU /L NS,R 1 /r; 她 的 母 亲 的 基 因 型 是 L MSU /L NS,R 1 /R 2 ; 父 亲 的 基 因 型 是 L MSU /L NS,R 2 /r 按 照 孟 德 尔 分 离 和 自 由 组 合 规 律, 这 个 女 孩 的 抗 原 基 因 型 是 来 源 于 L MS ;R 2 和 L NS ;r 型 两 个 精 子 与 母 亲 的 L MSU ;R 1 型 卵 子 的 双 受 精 ( 母 )L MSU /L NS ;R 1 /R 2 L MS /L NS ; R 2 /r ( 父 ) 卵 子 L MSU, L MS,R 2; L NS,r( 精 子 ) 本 患 者 L MSU /L MS ;R 1 /R 2 L MSU /L NS,R 1 /r 性 染 色 体 结 构 嵌 合 至 今 记 载 较 多 的 有 XO/XXqi,XO/XXp -,XO/XXq -,XO/XXX 等 性 幼 稚, 原 发 性 闭 经 是 其 共 同 的 特 征, 根 据 其 XO/XXp - 一 般 是 矮 个 子 ;XO/XXq - 通 常 身 高 正 常 经 观 察, 一 般 推 论, 两 条 完 整 的 X 染 色 体 的 存 在 对 于 正 常 卵 巢 的 发 育 是 必 须 的 ; 而 阻 止 其 矮 身 材 发 生 的 基 因 可 能 是 位 于 X 染 色 体 的 短 臂 常 染 色 体 嵌 合 至 今 记 载 较 多 的 有 四 倍 体, 以 及 号 染 色 体 三 体 性 5

95 号,18 号 染 色 体 短 臂 缺 失 型 与 正 常 二 倍 体 的 嵌 合 他 们 的 表 型 异 常 往 往 与 相 应 异 常 的 纯 合 性 个 体 相 似, 但 一 般 较 轻 表 8-3 性 染 色 体 嵌 合 类 型 表 型 女 性 男 性 雌 雄 嵌 合 XO/XX XY/XXY XO/XY 核 型 XO/XXX XX/XXX XXX/XXXX XO/XX/XXX XX/XXX/XXXX XY/XXXY XXXY/XXXXY XY/XXY/XXYY XXXY/XXXXY/ XXXXXY XO/XYY XO/XXY XX/XY XX/XXY XX/XXYY XO/XX/XY XO/XX/XXY XX/XXY/XXYY 典 型 病 例 例 1.mos 46,XX/47,XXY 患 者,23 岁, 社 会 性 别 男, 自 幼 外 生 殖 器 畸 形,17 岁 开 始 乳 房 发 育 体 查 : 身 高 1.54m, 外 阴 两 性 畸 形, 尿 道 开 口 于 会 阴 部, 左 侧 阴 唇 阴 囊 内 有 一 乒 乓 球 大 小 的 块 质, 质 地 硬 且 不 匀, 有 压 痛, 右 侧 阴 囊 内 有 一 小 睾 丸 手 术 探 查, 盆 腔 内 空 虚, 左 侧 阴 囊 内 有 一 疝 囊, 内 有 一 单 角 子 宫 连 有 一 输 卵 管 和 卵 巢 右 侧 阴 囊 内 有 一 睾 丸 病 理 学 诊 断, 左 侧 阴 囊 内 送 检 物, 有 一 基 本 发 育 正 常 的 卵 巢 输 卵 管 和 一 发 育 不 全 的 子 宫 右 侧 阴 囊 为 一 幼 稚 发 育 不 全 的 睾 丸 血 型 分 析,ABO,MN,P,Rh 血 型 系 统, 均 无 不 同 血 型 嵌 合 染 色 体 分 析, 患 者 4 次 外 周 血 和 睾 丸 成 纤 维 细 胞 G 显 带 染 色 体 分 析, 在 296 个 细 胞 中, 发 现 3 个 细 胞 为 47,XXY, 余 为 46,XX, 确 定 核 型 为 :mos 46,XX/47,XXY[ 图 8-5(1)] 例 2. mos 45,X/46,XX/47,XX,t(Y:Y) 患 者,8 岁, 社 会 性 别 男, 出 生 后 发 现 外 生 殖 器 畸 形 体 检 : 智 力 正 常, 身 高 105cm, 体 重 20kg 会 阴 较 高, 乳 晕 与 会 阴 无 色 素 沉 着, 阴 茎 向 下 弯 曲, 直 径 1cm, 长 2cm, 阴 茎 头 外 露, 尿 道 口 宽 大, 口 径 为 0.9 厘 米, 位 于 阴 茎 基 部, 阴 囊 细 小, 分 两 半, 左 侧 阴 囊 可 扪 及 睾 丸 手 术 和 病 理 学 检 查, 盆 腔 右 侧 髋 血 管 前 方 有 一 长 约 8cm, 宽 0.3c 厚 cm 的 条 索 状 性 腺, 未 见 子 宫 隐 睾 及 典 型 卵 巢, 右 侧 阴 囊 内 具 与 发 育 年 龄 相 符 的 睾 丸 附 睾 输 精 管 血 型 分 析 为 纯 一 的 A 型 MN 型 P 阴 性 和 CCDe 型 外 周 血 皮 肤 性 腺 G 显 带 染 色 体 共 分 析 421 个 细 胞,45,X 占 52%,46,XX 占 30%,47,XX,+t(Y;Y) 占 16%, 确 认 其 核 型 为 mos 45,X/46,XX/47,XX,t(Y;Y)[ 图 8-5(2)] 例 3. chi 46,XX/46,XY 患 者,30 岁, 社 会 性 别 女, 自 幼 外 阴 畸 形 20 岁 以 后 喉 结 稍 隆 起, 小 阴 茎 日 趋 变 粗, 左 侧 阴 囊 内 睾 丸 长 大 一 直 无 月 经 体 查 : 身 高 156cm, 面 部 少 许 胡 须, 喉 结 稍 突 出, 乳 房 稍 发 育 外 阴 倾 向 于 男 性, 阴 茎 头 发 育 尚 可, 尿 道 开 口 于 会 阴 部, 左 侧 阴 囊 内 可 扪 及 鸽 蛋 大 小 之 睾 丸, 右 侧 阴 囊 隆 起 可 触 及 疝 囊, 无 阴 道 手 术 和 病 理 学 诊 断 : 盆 腔 内 空 虚, 左 侧 阴 囊 内 为

96 睾 丸 及 附 睾 组 织, 右 侧 为 疝 囊 内 为 子 宫 样 组 织, 所 连 的 管 状 物 类 是 输 卵 管, 另 有 一 间 有 少 许 似 卵 巢 间 质 的 睾 丸 组 织 血 型 分 析 为 典 型 的 Chimaera 即 异 源 嵌 合 体,a 株 为 O,CDE M 占 67.7%;b 株 为 A CDE M 占 32.3% 两 次 外 周 血 G 显 带 染 色 体 分 析, 共 分 析 137 个 细 胞, 46,XY 占 46.4%,46,XX 占 53.6%, 确 认 核 型 为 : chi 46,XX/46,XY 图 8-(3) 例 4. 血 586 号,12 岁, 社 会 性 别 男, 因 外 生 殖 期 畸 形 而 就 诊 体 检 : 身 高 125cm, 智 力 正 常, 阴 茎 长 3cm, 尿 道 开 口 于 会 阴 部, 阴 囊 小 分 裂 为 两 半, 右 侧 可 扪 及 块 质, 右 侧 空 虚 手 术 与 病 理 组 织 学 检 查 ; 右 侧 阴 囊 内 块 质 为 睾 丸 组 织, 无 卵 巢 结 构, 其 顶 端 附 有 具 伞 部 的 输 卵 管 ; 腹 腔 内 有 发 育 不 全 的 输 卵 管, 子 宫 及 宫 颈 组 织 和 条 索 状 性 腺 血 型 分 析, 为 纯 一 的 O 型,MN 型 CCDe 型 及 P1 型 外 周 血 G C 显 带 染 色 体 分 析, 在 604 个 细 胞 中 有 8 种 细 胞 系, 其 核 型 为 :mos 45,X/46,XY/46,X,dic(Y)/47,XYY/47,XY,dic(Y)/47,X,2 dic(y)/48,2dic(y)/48,x,3dic(y)(p11.32) 图 8-5(4) 其 主 要 的 细 胞 系 为 45,X 和 46,X, dic(y). dic(y) 断 裂 重 接 点 发 生 在 Y 染 色 体 短 臂 末 端, 是 引 起 dic(y) 不 稳 定, 导 致 其 余 各 种 核 型 的 原 因 例 5 血 675 号,17 岁, 社 会 性 别 女, 因 原 发 性 闭 经, 身 材 矮 小 就 诊 检 查 发 现 智 能 良 好, 身 高 142cm, 肘 外 翻, 乳 房 未 发 育, 无 腋 阴 毛, 显 然 为 幼 稚 性 女 性 外 阴 剖 腹 探 查, 发 现 双 侧 条 索 状 性 腺, 输 卵 管 和 具 细 长 宫 颈 的 子 宫 病 理 组 织 检 查, 子 宫 发 育 不 全, 输 卵 管 正 常, 双 侧 条 索 状 性 腺 中 可 见 少 量 卵 巢 间 质 组 织, 未 见 卵 泡 精 细 管 或 睾 丸 间 质 细 胞 染 色 体 分 析, 外 周 血 细 胞 经 G C 显 带, 共 分 析 170 个 细 胞,45,X 占 52.4%,46,X,dic(Y) 占 46.5% 确 定 为 mos45,x/46,x,dic(y)(p11.31), 其 dic(y) 的 断 裂 重 接 点 在 p11.31 图 8-5(5) 有 关 Y 染 色 体 结 构 畸 变 的 病 例 较 多, 不 少 学 者 结 合 其 表 型 特 征, 将 男 性 决 定 基 因 定 位 于 Y 染 色 体 短 臂 的 着 丝 粒 附 近 以 上 例 4, 例 5 均 具 46,X,dic(Y) 染 色 体 的 细 胞 系, 但 表 型 却 截 然 不 同 例 4 为 具 有 睾 丸 组 织 的 混 合 性 性 腺 发 育 不 全 症, 例 5 却 为 无 睾 丸 组 织 的 单 纯 性 性 腺 不 全 症 结 合 两 例 Y 染 色 体 短 臂 断 裂 重 接 点 位 置 不 同 的 研 究 结 果, 李 麓 芸 许 发 明 等 于 1983 年 提 出 男 性 决 定 因 子 基 因 应 定 位 于 Y 染 色 体 短 臂 p11.32 节 段 上 图 8-5(6) 1987 年 何 小 轩 等 又 取 两 者 的 外 周 血 淋 巴 细 胞 染 色 体, 用 Yp156 探 针 进 行 原 位 杂 交, 结 果 在 例 4 的 dic(y)(p11.32) 染 色 体 上 有 杂 交 斑 点, 而 在 例 5 的 dic(y)(p11.31) 染 色 体 上 无 斑 点, 从 而 进 一 步 在 分 子 细 胞 遗 传 学 水 平 上 证 明 睾 丸 决 定 因 子 应 定 位 于 Yp11.32 带 第 二 节 莱 昂 假 说 1932 年 Muller 为 了 解 释 在 雌 雄 果 蝇 中 其 性 染 色 体 组 成 不 同 (XX 或 XY), 但 其 上 基 因 所 控 制 的 性 状 特 征 表 现 无 差 别 的 事 实, 提 出 了 在 雄 果 蝇 中 其 X 染 色 体 上 的 基 因 活 性 提 高 的 剂 量 补 偿 (dosage compensation) 假 说 1949 年 Narr 和 Bertram 发 现 的 雌 猫 的 神 经 细 胞 核 有 一 个 小 的, 特 殊 的 可 染 小 体, 而 雄 猫 中 没 有, 以 后 将 其 命 名 为 Barr 小 体 X 小 体 或 X 染 色 质 1954 年 Moore 和 Barr 首 先 在 女 性 的 口 腔 粘 膜 细 胞 随 后 在 表 皮 羊 水 等 细 胞 核 中 发 现 了 类 似 的 Barr 小 体, 而 在 男 性 中 没 有, 胚 芽 细 胞 中 亦 没 有 1956 年 Glenistter 证 明 人 类 的 X 小 体, 在 胚 芽 发 育 的 第 16 天 ( 胚 泡 期 ) 产 生 ;1957 年 Park 证 明, 人 胚 滋 养 层 细 胞 的 X 小 体 在 12 天 出 现 1959 年 Ohno 等 证 明, 雌 鼠 肝 细 胞 中 两 条 X 染 色 体 中 的 一 条 在 有 丝 分 裂 前 期 因 是 异 固 缩 (heteropycnotic) 而 深 染 的 ; 而 雄 性 的 单 一 X 染 色 体 是 与 常 染 色 体 同 质 固 缩

97 的 (isopycnotic) 同 年 Welshons 和 Russell 证 明, 那 种 缺 少 一 条 X 染 色 体 (39,X) 的 雄 鼠 是 正 常 能 育 的, 暗 示 对 于 正 常 发 育 来 说, 仅 仅 一 条 X 染 色 体 是 必 需 的 1961 年 Lyon 等 根 据 对 雄 鼠 中 致 死 在 杂 合 子 雌 鼠 中 表 现 出 嵌 合 花 斑 毛 色 效 应 的 X 连 锁 基 因 的 观 察, 认 为 这 种 在 雌 鼠 中 毛 色 的 嵌 合 现 象, 是 起 源 于 随 机 失 活 的 结 果 同 时, 在 雄 性 中 致 死, 而 在 杂 合 体 雌 猫 出 现 玳 瑁 毛 色 嵌 合 ( 一 种 有 关 黑 色 和 褐 色 斑 混 杂 ) 的 玳 瑁 猫 中 也 观 察 到 了 这 种 类 似 的 嵌 合 和 基 因 失 活 现 象 与 此 同 时,Ford 等 人 (1959 年 ) 证 明, 核 型 为 45,X 的 特 纳 综 合 征 女 性 缺 乏 X 染 色 体 Taylor(1960 年 ) 在 有 关 中 国 鼠 的 染 色 体 复 制 方 面 的 放 射 自 显 影 的 观 察 中 注 意 到 雌 性 的 两 条 X 染 色 体 中 的 一 条 与 常 染 色 体 比 较 是 迟 复 制 (late-replicating) 从 而 被 迟 标 记 (late-labelling), 且 恒 定 地 形 成 X 小 体 ; 并 且 在 人 类 中 也 观 察 到 女 性 的 C 组 染 色 体 中 有 一 条 迟 复 制 的, 根 据 形 态 可 以 确 认 为 X 染 色 体, 它 与 X 染 色 体 的 形 成 有 关 随 后, 不 同 的 研 究 者 证 明 带 有 异 常 X 染 色 体 数 目 的 个 体, 在 他 们 的 细 胞 核 中 所 存 在 的 X 小 体 的 数 目 等 于 X 染 色 体 数 目 减 1, 即 47,XXX 个 体 具 有 两 个 X 小 体,48,XXXX 的 个 体 具 有 3 个 X 小 体, 而 47,XXY 的 个 体 具 有 一 个 X 小 体 综 合 上 述 质 料,Lyon 于 1966 年 较 完 整 地 提 出 了 单 个 活 性 X 染 色 体 的 Lyon 假 说 : 即 1) 在 哺 乳 动 物 中 正 常 雌 性 的 细 胞 中, 两 条 X 染 色 体 中 的 一 条 是 遗 传 上 失 活 的 ;2) 在 同 一 哺 乳 动 物 体 的 不 同 细 胞 中, 其 失 活 的 X 染 色 体 可 能 源 自 父 方 或 母 方 ;3) 失 活 发 生 在 胚 胎 发 育 的 早 期, 它 一 旦 发 生, 就 在 其 子 细 胞 中 保 持 恒 定 由 于 莱 昂 假 说 能 解 释 一 些 问 题, 故 已 为 人 们 所 接 受, 但 仍 有 许 多 问 题 不 能 自 圆 其 说, 如 人 类 中 具 45,X 核 型 的 个 体 为 何 表 现 恒 定 的 特 纳 综 合 征 而 非 正 常 女 性?! 具 47,XXY 核 型 的 个 体 为 何 恒 定 地 表 现 出 克 氏 综 合 征 而 非 正 常 男 性?!60 年 代 末, 特 别 是 70 年 代 以 来 在 人 类 中 所 作 的 研 究 使 人 们 对 X 染 色 体 的 发 生 机 理 加 深 了 认 识 临 床 观 察 表 明, 位 于 失 活 X 染 色 体 上 的 基 因 有 的 是 莱 昂 化 即 失 活 的, 如 G6PD( 葡 糖 -6- 磷 酸 脱 氢 酶 ) AHF( 抗 溶 血 第 VIII 因 子 ) 等, 它 们 在 显 性 纯 合 子 女 性 和 显 性 半 合 子 男 性 中 的 表 达 水 平 是 相 同 的, 而 且 多 数 杂 合 子 女 性 中 的 表 达 比 显 性 半 合 子 的 男 性 低 大 约 一 半 ; 有 的 是 非 莱 昂 化 即 非 失 活 的, 如 Xg 血 型 基 因, 类 固 醇 柳 酸 酯 酶 (STs) 基 因 IgM 基 因 单 克 隆 抗 体 12E7(MIC 2 X) 基 因 等, 测 定 成 纤 维 细 胞 和 淋 巴 细 胞 中 整 个 酶 活 性 的 水 平 表 明, 它 们 在 活 性 和 失 活 X 染 色 体 上 都 能 表 达, 然 而 在 显 性 纯 合 子 女 性 和 显 性 半 合 子 男 性 的 淋 巴 细 胞 中, 前 者 的 酶 活 性 只 有 后 者 的 1.3 倍, 在 成 纤 维 细 胞 中, 前 者 是 后 者 的 倍, 均 未 他 到 2 倍 剂 量 这 些 情 况 说 明, 失 活 X 染 色 体 上 的 某 些 基 因 的 非 莱 昂 化 又 是 不 完 全 的 综 上 述, 我 们 可 以 得 出 如 下 的 结 论 : 单 条 活 性 X 染 色 体 的 现 象 是 存 在 于 人 类 中 的 普 遍 现 象, 但 失 活 X 染 色 体 上 存 在 着 非 失 活 区 和 非 失 活 的 基 因 失 活 X 染 色 体 上 的 基 因 在 胚 胎 发 育 早 期 (16 天 以 前 ) 的 表 达, 以 及 失 活 X 染 色 体 上 非 失 活 基 因 的 表 达 产 物 对 细 胞 分 化 器 官 形 成, 各 系 统 发 育 产 生 的 影 响, 是 我 们 认 识 X 染 色 体 各 种 异 常 如 45, X;47,XXX;47,XXY;46;X,i(Xq);46,X,ter rea(x) 等 所 致 患 者 不 同 临 床 表 现 的 遗 传 基 础 第 九 章 多 倍 体 精 子 或 卵 子 均 仅 含 有 单 倍 染 色 体 (n), 合 子 则 含 有 2 倍 染 色 体 (2n), 凡 含 有 3 倍 或 3 倍 以 上 染 色 体 的 个 体 谓 之 多 倍 体 人 类 的 单 倍 体 和 四 倍 体 以 上 的 多 倍 体 活 婴 尚 未 见 报 道 单 一 的 三 倍 体 (3n) 四 倍 体 (4n), 以 及 二 倍 体 / 三 倍 体 二 倍 体 / 四 倍 体 的 嵌 合 体 的 活 婴 已 报 道 40 余 例, 多 数 在 出 生 一 周 内 死 亡, 有 的 已 活 过 2 岁 三 倍 体 和 四 倍 体 多 发 现 在 自 然 流 产 胚 胎 中,1977 年 徐 道 觉 等 曾 总 结 3 个 普 查 资 料, 他 们 用 细 胞 遗 传 学 方 法 检 查 了 3194 个 自 然 流 产 胚 胎, 其 中 染 色 体 畸 变 者 共 1341 个, 约 占 流 产 胚 的 42% 在 染 色 体 畸 变 胚 胎 中,18.4%

98 1 为 三 倍 体,5% 为 四 倍 体 1966 年 日 内 瓦 会 议 收 集 了 788 个 自 然 流 产 胚 的 染 色 体 资 料, 发 现 153 例 中 染 色 体 异 常 占 19%, 其 中 26 个 三 倍 体, 占 17.0%,8 个 四 倍 体, 占 5%, 与 徐 等 的 报 道 非 常 接 近 多 倍 体 特 别 别 是 三 倍 体 胎 儿 夭 折 的 主 要 原 因 是 胚 胎 有 丝 分 裂 中 形 成 了 三 极 或 四 极 纺 锤 体, 染 色 体 多 少 不 等 地 分 散 在 3 个 或 4 个 赤 道 板 上, 导 致 了 分 裂 后 期 和 子 细 胞 内 染 色 体 不 规 则 的 分 布,; 破 坏 了 子 细 胞 中 基 因 间 的 平 衡, 由 此 严 重 干 扰 了 胚 胎 或 胎 儿 的 正 常 发 育, 导 致 自 然 流 产 多 倍 体 可 来 自 父 方 或 母 方, 从 理 论 上 讲, 多 倍 体 可 源 自 精 原 或 卵 原 细 胞 有 丝 分 裂 中 姐 妹 染 色 单 体 部 分 里 形 成 的 二 倍 体 配 子 ; 也 可 源 自 精 子 或 卵 子 成 熟 分 裂 中 的 第 一 次 获 第 二 次 减 数 分 裂 中 的 同 源 染 色 体 或 姐 妹 染 色 单 体 部 分 里 形 成 的 二 倍 体 佩 兹 ; 两 个 二 倍 体 配 子 结 合 就 形 2 成 四 倍 体, 一 个 二 倍 体 配 子 与 一 个 单 倍 体 配 子 结 合 就 形 成 三 倍 体, 动 物 实 验 提 示 延 迟 受 精 可 导 致 三 倍 体 的 产 生, 在 卵 子 受 精 时 形 成 的 三 倍 体, 有 以 下 3 种 可 能 : 双 雄 受 精 (diandry) 一 个 卵 子 由 于 老 化 或 其 他 原 因, 与 同 时 进 入 卵 子 的 两 个 精 子 受 精 而 形 成 三 倍 体 合 子, 即 两 组 染 色 体 来 自 父 方 精 子, 一 组 染 色 体 来 自 母 方 卵 子 双 雌 受 精 (digyny) 在 卵 子 的 第 一 次 或 第 二 次 减 数 分 裂 中, 由 于 某 种 未 知 原 因, 造 成 了 同 源 染 色 体 或 姐 妹 染 色 体 不 分 离 而 形 成 二 倍 体 卵 子, 这 种 二 倍 体 卵 子 与 一 个 单 倍 体 精 子 受 精 就 形 成 了 三 倍 体 合 子, 即 两 组 染 色 体 来 自 母 方 卵 子, 一 组 染 色 体 来 自 父 方 精 子 嵌 合 体 由 三 倍 体 和 二 倍 体 两 个 细 胞 系 组 成 的 嵌 合 体 较 多 见, 因 为 含 有 二 倍 体 细 胞 系 的 个 体 在 出 生 后 生 存 机 会 较 大 这 种 嵌 合 体 的 发 生 可 能 源 自 紧 密 结 合 的 一 个 卵 子 和 一 个 极 体 的 各 自 受 精, 即 一 个 细 胞 同 两 个 精 子 受 精 发 育 成 二 倍 体 细 胞 系 ; 另 一 个 细 胞 则 与 另 一 个 精 子 受 精 发 育 成 二 倍 体 细 胞 系, 由 于 这 是 源 自 两 个 起 源 不 同 细 胞 系 紧 密 结 合 所 组 成 的 一 个 胚 胎 发 育 而 成 的 机 体, 故 称 为 异 源 嵌 合 体 (chimera) 以 区 别 于 同 一 合 资 发 育 而 成 的 具 有 不 同 核 型 的 细 胞 系 所 组 成 的 同 源 嵌 合 体 (mosaic 简 称 嵌 合 体 ) 这 类 嵌 合 体 的 发 生, 也 可 能 源 自 于 一 个 三 倍 体 的 合 子, 在 早 期 卵 裂 中 三 极 纺 锤 体 上 染 色 体 分 布 不 规 则, 由 此 形 成 3n/2n/n3 种 细 胞 系 的 嵌 合 体, 但 倍 体 细 胞 系 不 能 存 活, 留 下 二 倍 体 和 三 倍 体 细 胞 系 而 形 成 三 倍 体 和 二 倍 体 的 嵌 合 体, 由 于 这 是 由 同 一 个 合 子 发 育 成 具 有 不 同 核 型 的 细 胞 系 所 组 成 的 个 体 故 称 为 同 源 嵌 合 体 根 据 Lauristsen 等 (1979) 报 道, 在 288 例 妊 娠 16 周 流 产 胚 胎 研 究 中, 有 14 例 为 三 倍 体, 其 中 12 例 用 染 色 体 多 肽 技 术 进 行 了 研 究,6 例 起 源 于 双 雄 受 精,5 例 为 母 第 一 次 减 数 分 裂 中 同 源 染 色 体 不 分 离 而 形 成 的 2n 的 卵 子 与 正 常 精 子 受 精,1 例 为 父 方 第 一 次 减 数 分 裂 中 同 源 染 色 体 不 分 离 恶 热 形 成 的 2n 精 子 与 正 常 卵 子 受 精, 这 一 结 果 说 明 三 倍 体 起 源 于 双 雄 受 精 的 可 能 性 比 较 大, 但 由 于 报 道 例 数 不 多, 尚 有 待 进 一 步 积 累 资 料 第 一 节 三 倍 体 ( 图 9-1) 3 某 一 个 体 的 全 部 细 胞 均 具 有 3 个 染 色 体 组, 即 每 一 号 染 色 体 均 有 3 条 者 称 为 三 倍 体 到 足 月 时 三 倍 体 的 检 出 率 低 于 1/20000, 但 是 在 早 期 妊 娠 时 是 很 常 见 的, 估 计 在 受 精 卵 中 大 约 1%, 纯 一 ( 同 基 因 的 ) 三 倍 体 较 三 倍 体 / 嵌 合 体 的 三 倍 体 常 见 这 些 病 例 都 是 新 发 生 的 大 多 数 源 自 于 双 受 精 或 一 个 正 常 卵 子 与 一 个 二 倍 体 精 子 受 精 的 结 果 三 倍 体 多 在 妊 娠 8 周 内 流 产 约 60% 的 核 型 是 69,XXY, 其 他 核 型 有 69,XXX,69,XYY 大 多 数 三 倍 体 或 三 倍 体 / 二 倍 体 嵌 合 体 具 有 智 力 障 碍 和 身 体 发 育 障 碍, 半 数 以 上 病 例 具 不 对 称 颅 骨 或 颅 面 部, 前 囱 常 常 未 闭, 眼 小, 虹 膜 和 脉 络 膜 缺 损, 以 及 轻 度 眼 距 宽 偶 见 全 前 脑 畸 形, 下 颌 小,30% 有 唇 裂 和 ( 或 ) 腭 裂, 巨 舌, 脑 水 肿 并 具 大 脑 镰 和 胼 胝 体 发 育 不 全 或 先 天 性 萎 缩 肌 张 力 低, 在 多 数 69,XXY 病 例 中, 具 脐 突 出, 尿 道 下 裂, 生 殖 器 含 糊 不 清, 二 分 阴 囊, 隐 睾 和 睾 丸 间 质 细 胞 增 生 常 见 贯 通 掌, 多 具 螺 形 指 纹, 底 3 第 4 指 和 ( 或 ) 趾 软 组 织 并 连 可 见 肾 囊 状 变 性

99 和 肾 上 腺 发 育 不 全, 几 乎 全 部 病 例 均 有 巨 大 胎 盘 的 水 泡 状 变 性 带 有 纯 一 三 倍 体 者 常 为 死 胎 或 在 出 生 后 第 一 周 死 亡, 三 倍 体 / 二 倍 体 嵌 合 体 至 少 可 幸 存 到 儿 童 期 第 二 节 四 倍 体 某 一 个 体 的 全 部 细 胞 均 具 有 4 个 染 色 体 组, 即 每 一 号 染 色 体 均 具 有 4 条 的 称 为 四 倍 体 自 1967 年 以 来 已 报 道 近 10 例, 主 要 为 四 倍 体 / 二 倍 体 嵌 合 体, 有 的 是 四 倍 体 /18 三 体 的 嵌 合 体,1976 年 由 Golbus 等 记 载 的 一 例 完 全 的 四 倍 体 以 活 到 1 岁 所 记 载 的 特 征 有 小 头, 窄 前 额, 囟 门 早 闭 眼 小 畸 形, 虹 膜 裂, 无 晶 状 体, 双 侧 视 网 膜 脱 离 耳 廓 发 育 不 良, 有 耳 前 赘 短 人 中, 喙 状 鼻, 小 口 分 叉 的 悬 雍 垂 短 指 ( 趾 ) 和 ( 或 ) 并 指 ( 趾 ), 短 指 ( 缺 中 指 节 ), 高 凸 的 指 甲, 马 蹄 内 翻 足, 通 贯 掌 哭 声 似 猫 叫, 张 力 减 退 智 力 障 碍 典 型 病 例 男 婴,16 天 出 生 时 父 母 年 龄 均 为 27 岁, 非 近 亲 结 婚 其 第 一 胎 出 生 体 重 1200g, 两 性 畸 形, 生 后 48 天 原 因 不 明 死 亡 此 为 第 二 胎 第 二 产, 其 母 妊 娠 两 个 月 时 患 上 感 冒, 无 发 烧 未 服 任 何 药,4 个 多 月 时 因 宫 内 胎 儿 发 育 迟 缓, 住 产 科 至 分 娩 住 院 期 间 曾 服 过 多 种 药 物, 妊 娠 40 周 时 催 产 素 引 产 胎 盘 20*18*3.5cm, 重 500g, 超 过 正 常 胎 盘 20% 以 上 病 例 报 告 未 见 囊 性 改 变, 由 散 在 大 小 梗 死 灶 胎 儿 出 生 重 1650g, 生 后 能 自 然 啼 哭,4 小 时 后 发 绀, 呼 吸 不 规 则, 经 8 天 治 疗 后 好 转 出 院, 一 周 后 因 咳 喘 呛 奶 又 入 院. 体 检 : 患 儿 体 重 1.4kg, 身 长 39.5cm, 头 围 26cm, 发 育 迟 缓, 营 养 低 下 反 应 极 差, 呈 痴 呆 样 皮 下 脂 肪 薄, 皮 肤 多 皱 纹 前 额 窄 小, 颅 骨 无 重 叠, 眼 距 宽, 鼻 根 扁 平, 面 容 丑, 耳 位 低, 发 际 低, 小 下 颌 后 倾, 舌 宽 厚 外 吐 颈 段, 吸 气 时 胸 骨 轻 度 凹 陷, 双 肺 音 粗, 四 肢 肌 张 力 高 男 性 外 阴, 睾 丸 未 降 入 院 后 予 以 抗 炎 及 对 症 治 疗, 第 二 天 出 现 抽 搐, 脑 脊 液 及 钙 磷 检 验 均 正 常, 脑 电 图 轻 度 不 正 常 眼 科 检 查 为 : 小 眼 球 小 眼 裂, 角 膜 及 晶 状 体 混 浊 经 28 天 治 疗 平 稳 后 出 院 出 院 后 仍 有 抽 搐, 并 逐 渐 频 繁 和 加 重, 与 生 后 108 天 死 亡 两 次 外 周 血 染 色 体 检 查, 共 计 数 100 个 细 胞, 其 中 四 倍 体 细 胞 占 38%, 核 型 为 :46,XY/92,XXYY 第 十 章 携 带 者 携 带 者 (carrier) 是 带 有 染 色 体 结 构 异 常 但 表 型 正 常 的 个 体 可 分 为 易 位 和 倒 位 两 大 类, 至 今 已 记 载 300 余 种, 几 乎 涉 及 到 每 号 染 色 体 的 每 个 区 带 其 共 同 的 临 床 特 征 是 再 婚 后 引 起 流 产 死 产 新 生 儿 死 亡 生 育 畸 形 或 智 力 低 下 儿 等 妊 娠 生 育 疾 患 ; 有 的 类 型 分 娩 畸 形 儿 和 智 力 低 下 儿 的 可 能 性 高 达 100% 根 据 广 泛 的 群 体 调 查, 在 欧 美 的 发 生 率 为 0.25%, 即 200 对 夫 妇 中 就 有 一 对 夫 妻 的 一 方 位 携 带 者 ; 而 根 据 夏 家 辉 李 麓 芸 等 的 调 查, 携 带 者 在 我 国 的 发 生 率 为 0.47%, 即 106 对 夫 妻 中 就 有 一 方 为 携 带 者 因 此, 为 了 防 止 染 色 体 病 患 儿 的 出 生, 检 出 携 带 者 进 行 宫 内 诊 断 在 我 国 更 具 有 重 要 意 义

100 第 一 节 相 互 易 位 携 带 者 两 条 染 色 体 同 时 各 发 生 一 处 断 裂 和 变 位 重 接 而 形 成 的 两 条 结 构 上 重 排 了 的 染 色 体 叫 相 互 易 位 (reciprocal translocation),3 条 或 3 条 以 上 的 染 色 体 同 时 发 生 一 次 断 裂 和 变 位 重 接 而 形 成 的 具 有 结 构 重 排 的 染 色 体 叫 复 杂 易 位 (complex translocation) 非 同 源 染 色 体 间 的 相 互 易 位 携 带 者 的 遗 传 效 应 可 见 第 五 章 第 一 节 同 源 染 色 体 间 的 相 互 易 位 携 带 者 与 非 同 源 染 色 体 间 的 相 互 易 位 携 带 者 的 遗 传 效 应 是 不 同 的, 如 果 简 单 地 按 照 分 离 定 律, 它 不 可 能 形 成 正 常 胚 子, 也 不 可 能 分 娩 正 常 后 代, 但 若 按 照 分 离 和 交 换 律, 在 配 子 形 成 的 减 数 分 裂 中, 则 可 形 成 如 图 10-1 所 示 的 易 位 圈, 经 过 在 易 位 圈 内 的 奇 数 互 换, 可 形 成 4 种 类 型 的 配 子, 其 中 3 种 具 部 分 重 复 和 缺 失 的 染 色 体, 一 种 为 正 常 配 子, 即 可 形 成 正 常 的 后 代,( 表 10-1), 配 子 类 型 合 子 类 型 因 此, 在 遗 传 咨 询 中, 不 能 简 单 地 根 据 分 离 定 律 劝 止 妊 娠, 而 应 建 议 在 宫 内 诊 断 监 护 下 选 择 生 于 正 常 胎 儿 至 今 世 界 上 已 报 道 的 相 互 易 位 核 型 约 600 余 种 典 型 病 例 及 家 系 一 个 涉 及 到 6 条 染 色 体 的 复 杂 易 位 携 带 者 患 者 因 习 惯 性 流 产 而 就 诊, 外 周 血 染 色 体 分 析 其 核 型 为 : 此 种 畸 变 发 生 在 成 熟 的 卵 子 精 子 或 在 合 子 形 成 后 的 第 1 次 卵 裂 前 而 且 根 据 每 月 一 次 易 位 发 生 在 同 源 染 色 体 间 的 事 实, 最 大 的 可 能 性 是 突 变 发 生 在 卵 子 或 精 子 中 一 个 t(9;22)(p13;p12) 相 互 易 位 携 带 者 家 系 ( 图 10-2) 先 证 者, 男,4 岁 半 因 自 幼 智 力 低 下, 语 言 能 力 差, 伴 出 血 倾 向 而 就 诊 体 检 : 具 不 对 称 的 微 笑 面 容, 智 力 语 言 能 力 均 低 于 同 龄 儿 童, 表 情 呆 滞, 外 眦 下 斜, 拇 指 端 呈 杆 状, 余 未 见 异 常 其 父 母 祖 父 母 表 型 正 常, 外 祖 母 曽 妊 娠 8 次, 其 中 自 然 流 产 1 次, 娩 出 唇 裂 儿 1 次 (12 岁 病 亡 ), 现 存 子 女 中 有 2 例 智 力 低 下 者, 分 别 为 30 岁 及 32 岁, 体 征 与 先 证 者 雷 同, 其 余 子 女 表 型 正 常, 其 母 妊 娠 两 次, 分 娩 表 型 正 常 儿 及 患 者 各 一 人 外 周 血 染 色 体 检 查 : 外 祖 父 核 型 正 常, 二 姨 表 型 正 常, 核 型 未 查 其 外 祖 母 母 亲 大 姨 四 舅 和 哥 哥 核 型 为 46,XX(XY),+t(9; 22)(p13;p12), 即 为 9/22 相 互 易 位 携 带 者 先 证 者 及 大 舅 二 舅 核 型 为 :46,XY,-22, +der(22)t(9;22)(p13;p12)mat, 即 为 9 号 染 色 体 短 臂 三 体 型 患 者, 而 且 都 是 母 亲 遗 传 的 第 二 节 整 臂 易 位 携 带 者 两 条 染 色 体 之 间 在 着 丝 粒 处 发 生 整 个 臂 的 交 换 谓 之 整 臂 易 位 (whole-arm translocation)

101 它 包 括 同 源 和 非 同 源 染 色 体 之 间 的 易 位, 其 中,D G 组 近 端 着 丝 粒 染 色 体 间 的 整 臂 易 位 称 罗 伯 逊 易 位 (Robertsonian translocation, 简 称 rob) 除 罗 伯 逊 一 位 以 外 的 同 源 的 整 臂 易 位 携 带 者 由 于 仅 能 形 成 该 臂 的 单 体 或 三 体 型 胚 子, 故 不 可 能 生 育 正 常 的 后 代, 世 界 上 已 记 载 的 整 臂 易 位 核 型 约 有 34 种, 涉 及 到 X 和 Y 共 15 条 染 色 体 典 型 病 例 及 家 系 46,XX,t(2;19)(2p19q;2q19p)mat 家 系 ( 图 10-3) 女, 检 查 号 C1588, 出 生 时 脐 血 行 染 色 体 检 查, 核 型 为 46,XX,t(2;19)(2p19q;2q19p) 行 家 系 调 查, 其 父 (B802) 正 常, 而 其 母 (B801) 与 之 具 同 一 核 型, 证 实 系 由 母 亲 遗 传 46,XX,t(7;7)(7p7p;7q7q) 携 带 者 女,25 岁, 孕 4 产 0, 因 不 明 原 因 习 惯 性 流 产 就 诊 两 年 内 自 然 流 产 3 次, 均 发 生 在 妊 娠 2 个 月 以 内 此 次 因 停 经 5 周, 伴 出 血 入 院 行 吸 刮 术, 刮 出 物 为 蜕 膜 组 织 经 外 周 血 及 皮 肤 呈 纤 维 细 胞 作 染 色 体 分 析, 均 证 实 其 核 型 为 :46, XX,t(7;7)(pter p11::q11 pter;qter q11::p11 qter) 推 论 此 易 位 是 在 配 子 形 成 的 第 2 次 减 数 分 裂 和 受 精 卵 第 1 次 有 丝 分 裂 之 间 的 时 期 内 发 生 的 第 三 节 罗 伯 逊 易 位 携 带 者 由 D 组 G 组 的 同 源 或 非 同 源 染 色 体 间 通 过 着 丝 粒 融 合 或 短 臂 断 裂 重 接 所 形 成 的 易 位 叫 罗 伯 逊 易 位 在 新 生 活 婴 中 的 发 生 率 为 1/1100 完 全 的 同 源 罗 伯 逊 易 位 带 有 者 有 t(13q 13q);t(14q 14q),t(15q 15q);t(21q 21q);t(22q 22q)5 种 类 型, 由 于 它 们 不 能 形 成 正 常 的 配 子, 故 不 可 能 有 正 常 的 后 代 ; 非 同 源 的 罗 伯 逊 易 位 携 带 者 有 t(13q 14q);t(13q 15q);t(13q 21q);t(13q 22q);t(14q 15q); t(14q 21q);t(14q 22q);t(15q 21q);t(15q 22q);t(21q 22q)10 种 类 型, 她 ( 他 ) 们 的 后 代 有 1/2 的 可 能 性 为 三 体 型 或 单 体 型 患 者, 有 1/4 的 可 能 性 是 携 带 者,1/4 的 可 能 性 为 正 常 者 世 界 上 已 报 道 100 余 例 涉 及 到 上 述 15 种 类 型 在 非 同 源 的 10 种 类 型 中,t(13q 14q) 携 带 者 约 50%,t(14q 21q) 携 带 者 约 占 40%; 在 同 源 的 5 种 类 型 中, 以 t(21q 21q) 为 多 见, 其 次 是 t(13q 13q) 和 t(22q 22q) 一 般 认 为, 人 群 中 罗 伯 逊 易 位 发 生 率 高, 是 与 D G 组 染 色 体 核 仁 组 织 区 重 复 DNA 序 列 在 间 期 参 与 核 仁 的 形 成 有 关, 而 造 成 各 种 类 型 在 发 生 率 上 显 著 不 同 的 原 因 可 能 与 各 条 染 色 体 上 所 携 带 的 基 因 有 关 典 型 病 例 及 家 系 45,XX,t(14q 21q)( 图 10-4) 女, 检 查 号 B1137,8 月 龄, 因 生 长 发 育 迟 缓 及 智 力 低 下 就 诊 体 检 : 典 型 的 先 天 愚 型 面 容, 双 手 通 贯 掌 核 型 为 :46,XY,-14,+der(14)t(14;21)pat, 母 正 常, 父 核 型 为 :45,XY,t(14;21) 45,XY,t(15q;15q) ( 图 10-5) 携 带 者, 男,33 岁, 婚 后 其 妻 相 继 自 然 流 产 4 次, 均 发 生 在 妊 娠 3 个 月 左 右 体 查 无 异 常 发 现, 精 液 检 查 : 乳 白 色, 量 3ml, 活 率 40% 稠, 计 数 7100 万 /ml, 正 常 35%, 异 常 65% 外 周 血 染 色 体 检 查 : 其 妻 核 型 正 常 因 同 源 罗 式 易 位 携 带 者 不 能 生 育 正 常 子 女, 故 劝 其 行 绝 育 术 分 析 其 起 源 只 可 能 发 生 在 受 精 卵 形 成 后 的 第 1 次 卵 裂 之 前, 根 据 排 卵 后 小 时 受 精 的 推 论, 故 认 为 具 体 时 间 应 是 受 精 后 的 6-18 小 时 之 内 发 生 的 一 次 染 色 体 畸 变 而 致 的 45,XY,t(15q;15q)

102 第 四 节 倒 位 携 带 者 某 一 染 色 体 同 时 两 处 发 生 断 裂, 其 中 间 节 断 与 两 端 节 断 变 位 重 接 称 之 为 倒 位 (inversion); 其 断 裂 发 生 在 同 一 臂 则 形 成 臂 内 倒 位 (paracentric inversion); 发 生 在 两 臂 则 形 成 臂 间 倒 位 (pericentric in version) 世 界 上 已 报 道 的 臂 内 倒 位 23 种, 臂 间 倒 位 214 种 ; 其 中,9 号 染 色 体 臂 间 倒 位 在 人 群 中 的 发 生 率 为 1% 我 国 夏 家 辉 李 麓 芸 等 的 调 查,9 号 染 色 体 臂 间 倒 位 的 发 生 率 为 0.82%; 由 于 臂 间 倒 位 和 臂 内 倒 位 在 减 数 分 裂 中 形 成 了 不 同 染 色 体 结 构 重 排, 因 此, 二 者 有 不 同 的 遗 传 效 应 及 与 之 相 应 的 临 床 表 现 臂 间 倒 位 携 带 者 根 据 在 配 子 形 成 中 同 源 染 色 体 节 段 相 互 配 对 的 规 律, 在 第 1 次 减 数 分 裂 将 形 成 特 有 的 倒 位 圈, 经 过 在 倒 位 圈 内 的 奇 数 交 换, 理 论 上 将 形 成 4 种 不 同 的 配 子, 一 种 具 正 常 染 色 体, 一 种 具 倒 位 染 色 体, 其 余 两 种 均 带 有 部 分 重 复 和 缺 失 的 染 色 体 ( 图 10-6, 表 10-2) 由 于 这 种 异 常 染 色 体 仅 含 一 个 着 丝 粒, 属 稳 定 性 畸 变, 不 会 干 扰 胚 胎 早 期 的 有 丝 分 裂, 因 此, 其 体, 一 种 具 倒 位 染 色 体, 其 余 两 种 分 别 为 具 部 分 重 复 和 缺 失 的 无 着 丝 粒 片 段 或 双 着 丝 粒 体 ( 图 10-9) ( 表 10-3) 重 复 和 缺 失 片 段 的 大 小 及 其 所 含 基 因 致 死 的 作 用, 可 导 致 半 数 配 子 形 成 障 碍, 或 形 成 半 数 畸 形 无 功 能 的 配 子, 导 致 婚 后 多 年 不 孕 ; 同 时 双 着 丝 粒 体 和 无 着 丝 粒 片 段 是 有 丝 分 裂 中 的 一 种 非 稳 定 性 畸 变, 双 着 丝 粒 体 在 合 子 早 期 分 裂 中 通 过 形 成 染 色 体 桥, 将 使 合 子 在 早 期 卵 裂 中 致 死, 临 床 上 往 往 仅 可 观 察 到 月 经 期 延 长 ; 无 着 丝 粒 片 段 在 合 子 卵 裂 中 也 将 被 丢 失 而 造 成 单 体 型 胚 胎 大 量 群 体 资 料 表 明, 除 X,21,22 号 染 色 体 以 外 其 它 的 单 体, 均 不 可 能 发 育 成 熟, 因 此, 在 临 床 上 常 常 表 现 出 在 妊 娠 的 头 3 个 月 内 发 生 流 产 综 上 所 述, 婚 后 多 年 不 孕, 月 经 期 延 长, 早 期 流 产, 生 育 倒 位 携 带 者 或 正 常 儿 时 臂 内 倒 位 携 带 者 遗 传 效 应 的 主 要 临 床 表 现, 因 此, 除 号 和 X 染 色 体 的 倒 位 携 带 者 外, 一 般 可 不 作 宫 内 诊 断 表 10-3 由 臂 内 倒 位 携 带 者 产 生 的 配 子 与 正 常 配 子 结 合 的 合 子 类 型 配 子 类 型 合 子 类 型

103 典 型 病 例 及 家 系 一 个 46,XX(XY),inv(7)(q11q22) 家 系 先 证 者, 男, 新 生 儿, 第 4 胎, 足 月 平 产 出 生 时 体 重 3200g, 脐 血 G 显 带 染 色 体 分 析 核 型 为 46,XY,inv(7)(q11q22), 体 检 表 型 正 常, 左 侧 腹 股 沟 疝, 心 肺 正 常, 外 周 血 复 查 核 型 同 前 家 系 调 查 发 现 起 伏 祖 父 一 个 姨 一 个 叔 父 和 二 个 表 兄 均 带 有 相 同 的 臂 间 倒 位 染 色 体, 其 祖 母 流 产 一 次, 其 姨 流 产 二 次 ( 图 10-10), inv(7) 染 色 体 连 续 遗 传 了 三 代, 仅 表 型 早 期 流 产 分 娩 正 常 儿 和 7 个 倒 位 携 带 者, 完 全 符 合 上 述 分 析 第 五 节 移 位 携 带 者 某 一 条 染 色 体 同 时 发 生 3 处 断 裂, 其 中 段 的 一 个 断 片 插 入 到 另 一 断 裂 处 重 接 谓 之 移 位 (shift),3 个 断 点 可 发 生 在 一 臂 或 两 臂, 其 一 为 片 段 可 顺 向 也 可 反 向 重 接 世 界 上 已 记 载 的 顺 向 移 位 10 余 种, 它 涉 及 到 等 号 和 X 染 色 体 ; 反 向 移 位 10 余 种, 它 涉 及 到 号 和 X 染 色 体 如 果 夫 妇 一 方 为 顺 向 移 位 携 带 者, 在 减 数 分 裂 中 将 形 成 如 图 所 示 的 2 个 移 位 圈, 经 过 在 移 位 圈 内 的 奇 数 交 换, 除 了 将 形 成 正 常 和 移 位 两 种 配 子 外, 还 将 形 成 部 分 三 体 部 分 单 体 的 配 子, 它 们 分 别 与 正 常 配 子 相 结 合, 则 可 形 成 正 常 者 携 带 者 和 部 分 三 体 部 分 单 体 患 者 ( 表 10-4) 因 此, 必 须 经 宫 内 诊 断 选 择 后 代 表 10-4 由 顺 向 移 位 携 带 者 产 生 的 配 子 与 正 常 配 子 结 合 产 生 的 合 子 类 型 配 子 类 型 合 子 类 型

104 如 果 夫 妇 一 方 为 反 向 移 位 携 带 者, 在 减 数 分 裂 中 将 形 成 如 图 所 示 的 2 个 移 位 圈, 经 过 移 位 圈 内 的 奇 数 交 换, 将 形 成 双 着 丝 粒 体 和 无 着 丝 粒 断 片, 以 及 部 分 重 复 或 缺 失 的 配 子 ( 表 10-5), 通 过 与 正 常 配 子 的 结 合, 可 形 成 部 分 三 体 或 部 分 单 体 的 后 代, 因 此, 必 须 在 宫 内 诊 断 的 监 护 下 生 育 表 10-5 由 反 向 移 位 携 带 者 产 生 的 配 子 与 正 常 配 子 结 合 产 生 的 合 子 类 型 配 子 类 型 合 子 类 型 典 型 病 例 及 家 系 一 个 46,XY,ins(2)(pter p13::q31 q33::p13 q31::q33 qter) 的 家 系 先 证 者, 女,3 岁 半, 因 智 力 低 下 就 诊 出 生 时 父 母 均 为 22 岁 其 母 曾 自 然 流 产 一 次, 此 为 第 2 胎, 足 月 自 然 分 娩 出 生 时 体 重 2.06kg, 身 长 45cm, 头 围 31cm, 出 生 后 6 个 月, 发 现 生 长 发 育 迟 缓 就 诊 时 体 查 : 身 高 87cm, 体 重 11.4kg, 头 围 47.5cm, 智 力 仅 相 当 于 个 月 的 水 平, 头 颅 小, 双 颞 窄, 前 额 高, 长 脸, 短 而 上 翻 的 鼻 子, 带 有 突 出 人 中 柱 的 上 嘴 唇, 招 风 耳, 嘴 宽 且 嘴 角 下 翻 小 颏, 短 颈, 手 足 短 而 宽 且 过 度 伸 展, 具 第 5 指 弯 曲 的 锥 形 指, 马 蹄 内 翻 足, 第 1 2 趾 间 距 宽 其 姐 与 之 表 型 相 似, 亦 呈 现 生 长 发 育 迟 缓 及 智 力 低 下 姐 妹 核 型 均 为 46,XX,del(2)(q31q33)pat 其 母 及 祖 父 母 均 正 常, 而 其 父 为 :46,XY,ins(2)(p13q31q33) 第 六 节 转 位 携 带 者 二 条 染 色 体 同 时 发 生 三 处 断 裂, 其 中 间 的 一 个 断 片 插 入 到 另 一 条 染 色 体 的 断 裂 处 重 接 谓 之 转 位 (transposition) 转 位 片 断 可 顺 向 亦 可 反 向 插 入 世 界 上 已 记 载 的 顺 向 转 位 有 30 种, 它 涉 及 到 号 染 色 体 ; 反 向 转 位 有 5 种, 涉 及 到 3 和 5 号 染 色 体 如 果 夫 妇 一 方 为 非 同 源 的 顺 向 转 位 携 带 者, 在 减 数 分 裂 中 将 形 成 图 所 示 的 转 位 圈, 经 过 分 离 与 自 由 组 合 以 及 在 转 位 圈 内 的 奇 数 互 换, 可 形 成 12 种 配 子 ( 表 10-6), 它 们 与 正 常 配 子 结 合, 可 形 成 1/12 的 正 常 者 ;1/12 的 携 带 者 ; 其 余

105 为 部 分 单 体 部 分 三 体 部 分 单 体 并 部 分 三 体, 以 及 部 分 单 体 并 双 部 分 三 体 患 者, 其 中 大 部 分 仅 见 于 早 期 自 然 流 产 胚 中 如 果 夫 妇 一 方 为 非 同 源 的 反 向 转 位 携 带 者, 在 减 数 分 裂 中 将 形 成 图 所 示 的 转 位 圈, 经 过 分 离 与 自 由 组 合, 以 及 在 转 位 圈 内 的 奇 数 互 换, 可 形 成 12 种 配 子 ( 表 10-7), 它 们 与 正 常 配 子 结 合, 可 形 成 1/12 的 正 常 者 ;1/12 的 携 带 者 ;1/12 的 部 分 单 体 1/12 的 部 分 三 体 患 者 ; 其 余 8 种 类 型 由 于 带 有 双 着 丝 粒 体 或 无 着 丝 粒 片 断, 均 属 非 稳 定 性 畸 变, 从 而 导 致 配 子 或 合 子 形 成 障 碍 临 床 往 往 表 现 婚 后 多 年 不 孕 月 经 延 长 早 期 流 产 等 妊 娠 生 育 疾 患 表 10-6 由 非 同 源 的 顺 向 转 位 携 带 者 产 生 的 配 子 与 正 常 配 子 结 合 产 生 的 合 子 类 型 配 子 类 型 合 子 类 型

106 配 子 类 型 合 子 类 型 1' 2' Δ 3' 4' 9' 10' ' 7' 6' 5' 4' 3' Δ 2' 1' Δ 4 5' 6' 7' 8' ' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' ' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' 1' 2' Δ 3' 4' 9' 10' Δ ' 7' 6' 5' 4' 3' Δ 2' 1' Δ Δ 4 5' 6' 7' 8' ' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' 1 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' Δ 5' 6' 7' 8' ' 9' 8' 7' 6' 5' 4 Δ ' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' Δ 4 5' 6' 7' 8' 9' 10' Δ Δ 4 5' 6' 7' 8' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' 10' 9'8' 7' 6' 5' 4 Δ ' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' 1' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' Δ Δ 4 5' 6' 7' 8' 9' 10' 1' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' ' 7' 6' 5' 4' 3' Δ 2' 1' 1' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' 1' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' Δ ' 7' 6' 5' 4' 3' Δ 2' 1' 如 果 夫 妇 一 方 为 同 源 顺 向 转 位 携 带 者, 则 不 能 单 纯 根 据 分 离 定 律 做 出 不 可 能 生 育 正 常 后 代 的 判 断, 因 为 若 是 等 位 点 的 顺 向 转 位 时, 则 在 减 数 分 裂 中 将 形 成 如 图 所 示 的 转 位 圈, 通 过 转 位 圈 内 的 奇 数 互 换, 可 能 形 成 正 常 配 子 ( 表 10-8); 若 为 非 等 位 的 顺 向 转 位, 则 不 可 能 形 成 正 常 的 配 子 综 上 所 述, 对 同 源 顺 向 转 位 携 带 者 必 须 采 用 多 种 显 带 法 作 精 确 的 断 点 定 位, 以 区 别 转 位 的 位 点, 如 确 属 等 位 点 的 顺 向 转 位 类 型, 则 可 通 过 产 前 诊 断 选 择 生 育 正 常 儿 如 果 夫 妇 一 方 为 同 源 反 向 转 位 携 带 者, 在 减 数 分 裂 中, 可 形 成 转 位 图, 通 过 在 转 位 圈 内 的 奇 数 互 换, 既 不 能 形 成 正 常 配 子, 又 不 会 形 成 新 的 重 组 染 色 体, 因 此 应 劝 其 绝 育 表 10-7 由 非 同 源 反 向 转 位 携 带 者 所 产 生 的 配 子 与 正 常 配 子 结 合 产 生 的 和 子 类 型

107 配 子 类 型 Δ ' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' Δ 4 5 8' 7' 6' 5' ' 2' Δ 3' 4' 9' 10' 合 子 类 型 Δ Δ ' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' 1' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' Δ Δ 4 5 8' 7' 6' 5' ' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' 1' 2' Δ 3' 4' 9' 10' Δ ' 2' Δ 3' 4' 9' 10' Δ 4 5 8' 7' 6' 5' ' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' Δ Δ ' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' 1' 2' Δ 3' 4' 9' 10' Δ Δ 4 5 8' 7' 6' 5' ' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' 1' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' Δ ' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 5 4 Δ Δ Δ ' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' 1' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 5 4 Δ Δ ' 9' 8' 7' 6' 5' Δ Δ ' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' 10' 9' 8' 7' 6' 5' 6 7 8

108 表 10-7( 续 ) 配 子 类 型 1' 2' Δ 3' 4' 9' 10' Δ 4 5 8' 7' 6' 5' 4' 3' Δ2' 1' 1' 2' Δ 3' 4' 9' 10' ' 6' 7' 8' 9' 10' 合 子 类 型 1' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' 1' 2' Δ 3' 4' 9' 10' Δ Δ 4 5 8' 7' 6' 5' 4' 3' Δ2' 1' 1' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' 1' 2' Δ 3' 4' 9' 10' Δ ' 6' 7' 8' 9' 10' Δ 4 5 8' 7' 6' 5' ' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 5 4 Δ Δ Δ 4 5 8' 7' 6' 5' ' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' 1' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 5 4 Δ Δ 4 5 8' 7' 6' 5' ' 9' 8' 7' 6' 5' Δ Δ 4 5 8' 7' 6' 5' ' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' 10' 9' 8' 7' 6' 5' ' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' Δ 4 5 8' 7' 6' 5' 4' 3' Δ2' 1' 1' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' 1' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' Δ Δ 4 5 8' 7' 6' 5' 4' 3' Δ2' 1' 1' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' ' 6' 7' 8' 9' 10' 1' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' 1' 2' Δ 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 10' Δ ' 6' 7' 8' 9' 10' 由 同 源 等 位 点 的 顺 向 转 位 携 带 者 产 生 的 配 子 与 正 常 配 子 结 合 产 生 的 合 子 类 型 配 子 类 型 合 子 类 型

109 典 型 病 例 及 家 系 一 个 46,XX(XY),ins(10;8)(q21;q21.2 q22) 家 系 先 证 者, 女,1 岁 零 7 个 月, 因 智 力 低 下, 伴 抽 搐 就 诊 体 查 : 体 型 类 8 三 体 嵌 合 体, 小 颌, 腭 弓 高, 肩 倾 斜, 肘 挛 缩, 多 指, 屈 曲 指 核 型 为 :46,XX,-10,+der(10),ins(10;8)(q21.2 q22)mat 其 父 正 常, 母 核 型 为 :46,XX,ins(q21;q21.2 q22) 经 家 系 中 5 代 的 调 查 :4 代 中 已 有 ins(q21;q21.2 q22) 的 携 带 者 12 人 ; 而 由 这 种 携 带 者 产 生 的 8 q21.2 q22 三 体 的 患 者, 在 4 代 中 已 有 10 人 之 多, 仅 第 5 代 中 先 证 者 之 母 有 过 一 次 自 然 流 产 史 第 十 一 章 脆 性 X 染 色 体 综 合 征 1969 年 美 国 Lubs 在 2 个 具 X 连 锁 智 力 低 下 (mental retardation-mr) 的 无 血 缘 关 系 的 家 系 中, 发 现 一 个 家 系 3 代 中 的 4 名 男 性 患 者 和 另 一 家 系 的 2 名 男 性 患 者 及 智 力 正 常 的 母 亲 和 姨 母, 均 带 有 一 条 长 臂 末 端 具 随 体 样 结 构 的 C 组 染 色 体, 并 经 放 射 自 显 影 证 实 为 X 染 色 体, 标 之 为 标 记 X 染 色 体 1977 年 Harvey 用 G 显 带 技 术 在 4 个 X 连 锁 MR 家 系 中, 观 察 到 20 名 男 性 患 者 均 带 有 此 标 记 X 染 色 体 并 证 明 是 有 其 智 力 正 常 的 母 亲 遗 传 的 同 年, 澳 大 利 亚 Sutherland, 建 立 了 一 整 套 提 高 标 记 X 染 色 体 检 出 率 的 细 胞 培 养 方 法, 并 用 G 显 带 技 术 证 明 随 体 样 结 构 位 于 X 染 色 体 长 臂 的 2 区 7 带 处 ( 即 Xq27), 并 命 名 为 脆 性 部 位 (fragile site-fra) 1979 年 Howard peebles 用 银 染 方 法 证 明 标 记 X 染 色 体 上 的 随 体 样 结 构 为 银 染 阴 性, 即 并 非 D G 组 染 色 体 的 随 体 易 位 同 年,Sutherland 结 合 其 他 脆 性 部 位 的 发 现, 给 脆 性 部 位 的 概 念 作 了 如 下 总 结 :1) 脆 性 部 位 是 在 特 定 的 培 养 条 件 下, 染 色 体 上 非 随 机 出 现 的 不 着 色 的 裂 隙 或 断 裂, 通 常 涉 及 两 条 染 色 单 体 ;2) 对 任 何 家 庭 或 个 人, 这 种 部 位 经 常

110 在 同 一 染 色 体 上 的 同 一 位 点 出 现 ;3) 这 个 部 位 以 孟 德 尔 显 性 方 式 遗 传 ;4) 脆 性 部 位 可 导 致 染 色 体 部 分 缺 失 无 着 丝 粒 断 片 的 形 成 X 染 色 体 长 臂 2 区 7 带 上 的 脆 性 部 位 记 述 为 fra(x) (q27) 从 而, 确 认 了 X 连 锁 MR 与 fra(x)(q27) 的 关 系 大 量 资 料 查 明,fraX 的 发 生 率 约 占 新 生 儿 的 1/2 500; 占 X 连 锁 MR 病 人 的 1/2-1/3; 在 住 院 的 MR 男 性 中 为 1-2%; 在 收 容 所 中 为 1/100, 在 低 能 儿 学 校 中, 为 3-5%, 其 发 生 率 仅 次 于 先 天 愚 型 鉴 于 fra(x) 是 MR 一 种 较 常 见 的 病 因, 故 任 何 一 个 临 床 细 胞 遗 传 学 实 验 室 都 应 将 检 查 fra(x) 作 为 常 规 方 法 第 一 节 临 床 特 征 与 fra(x) 综 合 征 相 关 的 主 要 临 床 特 征 包 括 智 力 障 碍 巨 睾 特 殊 面 容 大 耳 朵 语 言 障 碍 和 行 为 异 常 等 方 面, 虽 然 这 些 特 征 具 有 很 大 的 个 体 差 异, 但 是, 仍 然 上 临 床 诊 断 的 主 要 依 据 智 力 障 碍 除 少 数 智 力 正 常 的 男 性 携 带 者 外, 男 性 患 者 中 智 力 障 碍 的 程 度 轻 重 不 等, 大 多 数 只 都 表 现 为 中 度 至 重 度 障 碍 ; 约 有 30% 的 女 性 携 带 者 患 病, 大 多 数 人 表 现 为 难 以 觉 察 的 或 轻 度 的 智 力 障 碍, 但 严 重 智 力 障 碍 的 女 性 患 者 亦 有 报 道 巨 睾 最 初 认 为, 男 性 患 者 的 表 型 都 是 正 常 的, 以 后 注 意 到, 其 中 许 多 人 患 有 大 睾 丸 症 由 于 这 一 特 征 仅 存 在 于 80% 的 男 病 人 中, 而 且, 一 些 资 料 表 明, 有 的 男 病 人 具 有 fra(x), 但 无 睾 丸 增 大 ; 相 反, 也 有 一 些 睾 丸 增 大 的 男 性 患 者 并 无 fra(x), 因 此 关 于 巨 睾 与 fra(x) 的 关 系 仍 存 在 争 议 尤 其 是 在 青 春 期 前, 对 巨 睾 的 诊 断 十 分 困 难 睾 丸 的 大 小 可 应 用 Cantu 的 公 式 进 行 计 算, 即 : 睾 丸 容 积 = 长 宽 2 π/6 此 值 大 于 同 龄 最 高 均 值 方 可 称 为 巨 睾 Zachmann 等 测 试 岁 正 常 男 性 睾 丸 体 积 平 均 值 为 :18.6±4mL 特 殊 面 容 除 少 数 病 人 具 有 正 常 面 容 外, 大 部 分 病 人 可 具 有 下 述 的 一 项 或 几 项 面 部 特 征 : 颜 面 瘦 长 前 额 突 出, 嘴 大 唇 厚, 上 门 齿 长 下 颌 大, 下 巴 前 突, 耳 朵 大, 腭 弓 高, 头 围 大 语 言 障 碍 许 多 患 者 都 具 有 与 智 力 水 平 相 应 的 语 言 障 碍, 较 差 的 听 力 和 记 忆 力, 有 的 患 者 在 受 到 刺 激 时, 不 仅 词 语 少 吐 词 不 清, 而 且 没 有 正 确 的 语 言 表 达 形 式, 有 的 还 有 轻 度 的 发 音 缺 陷 典 型 口 吃 行 为 异 常 虽 未 发 现 任 何 特 异 性 行 为 异 常, 但 据 现 有 资 料, 可 分 为 截 然 不 同 的 两 类 : 一 类 表 现 为 胆 怯 忧 虑 性 情 孤 僻 表 现 礼 貌 且 有 一 定 技 能 ; 另 一 类 则 表 情 欢 快 好 动 情 绪 烦 躁 手 势 能 力 增 强, 甚 至 行 为 暴 躁 第 二 节 遗 传 学 细 胞 遗 传 学 的 深 入 研 究 揭 示, 并 不 是 在 所 有 中 期 细 胞 中 都 能 检 测 到 fra(x), 其 原 因 不 明, 有 人 推 测, 每 个 细 胞 都 存 在 表 达 所 需 的 这 段 DNA 序 列, 但 它 只 在 一 定 比 例 的 细 胞 中 表 达, 其 表 大 范 围 低 的 不 到 1%, 高 的 可 达 80% 每 一 男 性 个 体 的 表 达 比 例 一 生 中 相 当 恒 定 在 大 多 数 MR 男 性 病 人 中,10-30% 的 细 胞 表 达 fra(x), 只 有 极 少 数 正 常 的 男 性 携 带 者 ( 不 能 外 显 ) 并 不 表 达 脆 性 位 点 女 性 情 况 则 不 同 大 多 数 智 力 低 下 女 性 都 能 表 达 fra(x), 而

111 绝 大 多 数 智 力 正 常 的 成 年 女 性 携 带 者 并 不 表 达 fra(x), 即 使 表 达, 也 不 超 过 5% 也 有 报 道 女 性 病 人 fra(x) 表 达 频 率 随 年 龄 增 长 而 降 低 已 证 明 在 女 性 中, 脆 性 位 点 在 有 活 性 和 无 活 性 的 X 染 色 体 上 都 能 表 达 在 智 力 低 下 的 女 病 人 中, 早 复 制 的 带 有 脆 性 位 点 的 X 染 色 体 的 比 例 高 于 智 力 正 常 的 具 fra(x) 的 女 性, 即 女 性 携 带 者 智 力 障 碍 是 X 染 色 体 差 别 失 活 所 致 fra(x) 最 初 被 认 为 是 MR 隐 性 基 因 的 细 胞 遗 传 学 标 志 并 认 为, 这 一 隐 性 基 因 服 从 经 典 的 X 连 锁 遗 传 以 后 的 研 究 逐 步 认 识 到, 某 些 人 虽 然 有 fra(x) 综 合 征 的 表 现, 但 并 不 能 检 测 出 fra(x), 而 且, 在 有 的 家 系 中,fra(X) 能 通 过 智 力 和 细 胞 遗 传 学 检 查 均 表 现 正 常 的 男 性 进 行 传 递, 而 且, 在 群 体 中,fra(X) 女 性 携 带 者 发 病 的 比 例 达 30%, 远 远 高 于 其 他 已 知 的 X 连 锁 隐 性 遗 传 病 基 因 携 带 者 的 发 病 率, 这 就 说 明 了 fra(x) 在 人 类 的 遗 传 现 象 中 是 很 独 特 的 近 年 的 研 究 揭 示 :1) 分 离 率 ( 即 得 病 男 性 的 比 例 ) 为 0.4, 而 不 是 以 前 由 X 连 锁 隐 性 基 因 预 期 的 0.5;2) 所 有 fra(x) 男 性 之 母 都 是 fra(x) 携 带 者 ;3) 在 得 病 fra (X) 女 性 所 生 的 儿 子 中, 分 离 率 为 0.5;4) 得 病 女 性 的 fra(x) 来 自 她 们 的 母 亲, 而 不 是 来 自 她 们 的 父 亲 ;5) 正 常 男 性 携 带 者 所 生 的 fra(x) 女 儿 不 得 病 ;6) 进 行 正 常 传 递 的 男 性, 其 fra(x) 母 亲 本 身 都 是 正 常 的, 而 且 生 出 得 病 fra(x) 孩 子 的 危 险 性 较 低 这 些 发 现 提 示, 必 然 存 在 某 种 能 导 致 fra(x)mr 突 变 的 激 活 或 打 开 方 式, 这 种 方 式 可 能 发 生 在 卵 子 中, 尚 不 知 道, 这 种 突 变 一 旦 被 激 活 后 能 否 关 闭 要 解 决 这 些 问 题, 很 自 然 就 想 到 应 有 分 子 生 物 学 的 配 合 研 究 在 Lubs 首 次 报 告 了 fra(x) 染 色 体 后, 过 了 近 10 年 的 时 间 才 得 到 确 认 究 其 原 因, 主 要 是 当 时 许 多 细 胞 遗 传 学 实 验 室 都 在 改 变 他 们 原 来 采 用 的 TC199 培 养 基, 而 采 用 新 开 发 的 培 养 基, 用 这 些 培 养 基 制 备 的 染 色 体 当 然 比 用 TC199 质 量 高, 但 在 人 类 细 胞 遗 传 学 的 早 期 几 乎 都 普 遍 采 用 淋 巴 细 胞,fra(X)( 以 及 其 他 染 色 体 上 罕 见 的 脆 性 部 位 ) 最 初 只 是 当 淋 巴 细 胞 培 养 于 TC199 中 才 表 达, 在 其 他 商 品 培 养 基 中 则 不 表 达, 因 此, 这 一 技 术 上 的 改 进, 反 而 大 大 阻 碍 了 fra(x) 的 研 究 以 后, 人 们 发 现, 当 淋 巴 细 胞 培 养 在 无 叶 酸 和 胸 腺 嘧 啶 的 培 养 基 中, 便 可 检 出 fra(x) 及 其 他 叶 酸 敏 感 脆 性 部 位 用 叶 酸 代 谢 抑 制 剂, 如 氨 甲 蝶 呤, 以 及 胸 苷 酸 合 成 酶 抑 制 剂, 如 FrdU 或 5 氟 胞 嘧 啶 脱 氧 核 苷 (FcdR) 均 可 诱 导 fra(x) 这 就 导 致 了 一 种 总 的 看 法,fra(X) 的 本 质 是 DNA 合 成 期 胸 腺 嘧 啶 的 缺 乏 引 起 的 最 近, 人 们 进 一 步 发 现, 胸 腺 嘧 啶 过 多 ( 不 是 其 同 类 物 5 溴 尿 嘧 啶 脱 氧 核 苷 ) 也 可 诱 导 叶 酸 敏 感 脆 性 部 位 并 且 证 明,DNA 合 成 期 去 氧 胞 苷 三 磷 酸 腺 苷 (dctp)/ 去 氧 胸 苷 三 磷 酸 腺 苷 (dttp) 比 例 是 影 响 fra(x) 表 达 的 关 键 因 素 只 有 当 dctp/dttp 比 例 过 高 或 过 低 时, 脆 性 部 位 才 能 得 以 表 达 因 此, 有 人 提 出 假 说, 脆 性 部 位 的 产 生 可 能 是 一 段 具 有 交 替 重 复 的 多 聚 嘌 呤 / 多 聚 嘧 啶 结 构 序 列, 如 (AG AG AG)n2, 发 生 扩 增 的 结 果 复 制 时, 如 果 dttp 或 dctp 受 到 限 制, 这 种 结 构 就 会 产 生 单 链 裂 隙 但 是 当 5 溴 尿 嘧 啶 脱 氧 核 苷 存 在 时, 由 于 它 能 与 A 或 G 配 对, 因 此 就 不 会 产 生 单 链 裂 隙 这 种 复 制 不 完 全 的 DNA, 难 以 在 有 丝 分 裂 期 充 分 包 装, 脆 性 部 位 就 是 有 丝 分 裂 时 不 能 被 充 分 包 装 的 DNA 区 域 上 述 假 说 尚 未 受 到 检 验 除 了 这 个 假 说 以 外, 有 关 DNA 水 平 上 脆 性 位 点 的 情 况, 以 及 导 致 脆 性 位 点 表 达 的 组 织 培 养 因 素, 与 染 色 体 上 的 断 裂 和 裂 隙 有 什 么 关 系, 现 在 还 不 清 楚 典 型 病 例 及 家 系 [8] 自 1985 年 9 月 至 1987 年 10 月 两 年 内, 作 者 及 其 同 事 根 据 临 床 特 征 筛 选 45 例 遗 传 咨 询 门 诊 病 人 及 其 有 关 家 属 进 行 了 检 查, 发 现 8 个 fra(x) 综 合 征 家 系, 其 中 确 诊 9 个 男 性 患

112 者 及 2 个 女 性 患 者,7 例 女 性 携 带 者, 其 家 系 见 图 11-1 所 示, 各 患 者 特 征 见 表 11-1 据 表 11-1 所 列,10 例 患 者 ( 男 8, 女 2) 均 表 现 MR 和 语 言 障 碍 ; 其 行 为 异 常 则 可 分 为 两 类,6 例 表 现 多 动 烦 躁,4 例 表 现 胆 怯 孤 僻, 其 面 部 特 征 除 7 人 表 现 耳 大 外, 余 无 一 致 ; 表 11-1 fra(x) 综 合 症 患 者 及 携 带 者 主 要 临 床 特 征 家 系 病 例 号 就 诊 年 龄 性 别 智 力 状 语 头 面 部 特 征 行 为 特 征 睾 丸 况 言 正 常 中 度 智 低 障 碍 长 脸 前 额 突 出 大 耳 下 颌 突 出 嘴 大 唇 厚 眼 距 宽 头 围 大 多 动 烦 躁 胆 怯 孤 僻 正 常 增 大 其 他 A 男 B 男 女 男 女 C 男 左 睾 未 降 男 左 睾 未 降 女 D 男 女 E 男 女 F 女 G 男 女 H 女 女 男 型 患 者 只 有 2 例 在 青 春 期 就 诊, 均 发 现 睾 丸 增 大, 其 余 6 例 均 在 青 春 期 前 就 诊, 故 未 发 现 睾 丸 增 大 综 上 所 述, 智 力 低 下 语 言 障 碍 行 为 异 常 和 耳 大 巨 睾 是 fra(x) 染 色 体 综 合 症 共 有 的 临 床 特 征 A 家 系 检 查 号 2380( 图 11-2), 男,14 岁,1971 年 1 月 出 生 第 2 胎, 其 兄 正 常, 出 生 时 体 重 3kg, 自 幼 智 力 低 下, 经 常 傻 笑, 流 涎, 不 能 计 数, 说 话 无 目 的, 只 能 说 再 见 等 简 单 词 语 因 其 弟 被 确 诊 为 fra(x) 综 合 症 患 者 而 就 诊 体 查 : 身 长 145cm, 体 重 33.5kg, 头 围 50.5cm, 长 脸, 厚 唇, 前 额 突 出, 左 耳 cm, 右 耳 cm, 上 颚 高 尖, 心 肺 腹 部 未 见 异 常, 肌 腱 反 射 正 常, 右 手 通 贯 掌, 左 睾 cm 3, 右 睾 cm 3, 阴 茎 长 8cm 脆 性 X 染 色 体 检 查 结 果 为 :46,fra(X)(q27)Y, 确 认 为 fra(x) 综 合 症 B 家 系 [ 图 11-3(1-2)] 先 证 者 ( 检 查 号 2260), 男,7 岁, 第 一 胎, 足 月 刨 腹 产, 出 生 体 重 3.5kg 从 小 多 动 智 力 低 下, 曾 经 儿 科 诊 断 为 多 动 症, 性 情 暴 躁, 常 自 言 自 语, 双 亲 非 近 亲 婚 配, 其 表 弟 亦 有 类 似 表 现 体 查 : 身 长 cm, 体 重 26 千 克, 长 脸, 前 额 突 出, 下 颌 稍 突, 左 耳 3ⅹ7cm, 右 耳 3ⅹ6.5cm, 双 睾 大 小 正 常, 体 检 时 不 合 作 1985 年 4 月

113 G 显 带 染 色 体 检 查 核 型 为 46,XY, 正 常 1986 年 5 月 高 分 辨 染 色 体 检 查 结 果 亦 正 常, 而 脆 性 X 检 查 结 果 为 46,fra(X)(q27)Y, 确 认 为 fra(x) 综 合 征 患 者,1986 年 6 月 始 用 叶 酸 行 实 验 性 治 疗 半 年, 效 果 不 明 显 对 其 父 母 表 弟 及 姨 母 做 脆 性 X 染 色 体 检 查, 父 正 常, 母 ( 检 查 号 2559) 与 姨 母 ( 检 查 号 2602) 均 为 46,X,fra(X)(q27), 即 为 fra(x) 女 性 携 带 者 ; 表 弟 ( 检 查 号 2061) 为 46,fra(X)(q27)Y, 亦 确 认 为 fra(x) 综 合 征 患 者, 其 临 床 表 现 如 下 : 男, 6 岁, 第 1 胎, 行 胎 头 吸 引 器 分 娩, 头 部 有 血 肿, 窒 息 15 分 钟, 出 生 体 重 3kg, 自 幼 喜 流 涎 咬 衣, 反 应 慢, 智 力 差, 口 齿 不 清, 好 动, 至 今 自 己 不 能 穿 衣 体 查 : 身 高 113cm, 体 重 17kg, 长 脸, 前 额 突 出, 下 颌 稍 突, 颚 弓 稍 高, 左 耳 6.3ⅹ3.3cm, 右 耳 6.3ⅹ3.2cm, 左 睾 1.2ⅹ1.7 ⅹ1.0cm 3, 右 睾 1.3ⅹ1.7ⅹ1.1cm 年 7 月 始 行 叶 酸 实 验 性 治 疗 半 年, 效 果 不 明 显 为 了 获 得 一 个 智 力 正 常 的 孩 子,2602 号 和 2599 号 分 别 于 1988 年 2 月 和 7 月 再 次 妊 娠, 均 于 妊 18 周 十 做 了 羊 水 细 胞 fra(x), 检 查 2602 号 所 妊 为 一 女 胎, 在 8 个 羊 水 细 胞 中 未 见 fra(x), 足 月 分 娩 后, 检 查 脐 带 血 为 fra(x) 的 女 性 携 带 者,2559 号 所 妊 亦 为 女 胎, 在 48 工 人 羊 水 细 胞 的 3 个 细 胞 中 可 见 fra(x), 诊 断 为 fra(x) 女 性 携 带 者, 由 于 女 性 携 带 者 亦 有 发 病 的 可 能 性, 该 夫 妇 决 定 引 产, 引 产 后 作 脐 带 血 fra(x) 检 查, 证 实 为 女 性 携 带 者 H 家 系 先 证 者 ( 检 查 号 2989 号 ), 女,7 岁, 自 幼 智 力 语 言 均 低 于 同 龄 儿, 好 动, 10 内 的 数 字 概 念 不 清, 就 诊 后 曾 有 一 次 无 诱 因 的 抽 搐 发 作, 双 手 握 权 不 省 人 事 约 10 分 钟 后 自 行 缓 解 无 类 似 家 族 史 体 查 : 营 养 发 育 可, 智 力 低 下, 眼 距 稍 宽, 后 发 际 较 低, 颚 弓 高 脑 电 图 检 查 结 果 属 于 正 常 范 围, 智 商 测 定 为 中 度 智 力 低 下 患 儿 及 父 ( 检 查 号 3000) 母 ( 检 查 号 3001) 外 周 血 G 显 带 染 色 体 检 查 正 常, 脆 性 X 染 色 体 检 查 结 果, 父 正 常, 母 核 型 46,X,fra(X)(q27) 为 脆 性 X 染 色 体 携 带 者, 患 者 核 型 46,X,fra(X)(q27)mat, 确 诊 为 脆 性 X 染 色 体 综 合 征 女 性 患 者, 系 母 亲 遗 传 第 十 二 章 染 色 体 断 裂 综 合 征 染 色 体 断 裂 综 合 征 (chromsomal breakage syndrome) 是 McKusick[3]1986 年 提 出 的, 这 是 一 类 具 有 非 专 一 的 染 色 体 自 发 断 裂 易 患 恶 性 肿 瘤 的 综 合 征 孟 德 尔 遗 传 的 单 基 因 病 多 在 幼 年 起 病, 因 不 但 纯 合 子 而 且 杂 合 子 也 表 现 了 较 高 的 易 患 性 而 引 人 注 目 现 已 记 载 的 染 色 体 断 裂 综 合 征 有 着 色 性 干 皮 病 (xeroderma pigmentosum, 简 称 Xp) 毛 细 血 管 扩 张 共 济 失 调 征 (ataxia-telangiectasia or Louis-Barr syndrome, 简 称 AT) 范 可 尼 贫 血 (Fanconi anemia, 简 称 FA) 布 卢 姆 综 合 征 (Bloom syndrome, 简 称 BS), 基 底 细 胞 痣 综 合 征 (basal cell nevus syndrome, 简 称 BCNS) 科 克 综 合 征 (Cockayne,sd syndrome, 简 称 CS) 色 素 失 调 征 (incontinetia pigment, 简 称 IP) 甲 状 性 髓 状 癌 ( medullary carcinoma of the thyroid, 简 称 MCT) 多 发 性 内 分 泌 腺 瘤 (multiple endo-crine adenomatosis, 简 称 MEA) 汗 管 角 化 症 (porokeratosis of mibellis, 简 称 PM) 罗 伯 特 综 合 征 (robert syndrome, 简 称 RS) 硬 皮 病 (scleoderma, 简 称 SC) 等 第 一 节 着 色 性 干 皮 病 (XP)[3] XP 是 一 中 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病, 发 病 率 大 约 是 1/25 万, 几 乎 世 界 上 所 有 的 人 都 可 以 患 XP 一 般 常 见 于 近 亲 婚 配 的 后 代, 女 性 稍 多 于 男 性, 国 内 已 报 道 了 近 60 例 主 要 临 床 特

114 征 是 : 多 在 幼 年 起 病, 皮 肤 对 光 过 敏, 受 日 光 照 射 后 发 红, 反 复 出 现 红 斑 水 肿, 继 而 出 现 斑 样 褐 色 沉 着 及 点 状 色 素 脱 失 斑, 皮 肤 粗 燥 伴 有 角 质 增 生 和 毛 细 血 管 扩 张 晚 期 表 现 明 显 萎 缩, 棘 层 增 厚, 有 不 典 型 的 多 核 细 胞 侵 润, 真 皮 上 层 胶 原 纤 维 退 行 性 变 性 由 于 皮 肤 萎 缩, 疤 痕 化 可 引 起 鼻 翼 变 平 眼 睑 外 翻 或 粘 连, 口 周 狭 小 等 面 部 畸 形 有 的 病 人 被 衣 裳 遮 盖 的 皮 肤 或 腋 下 阴 部 及 口 腔 粘 膜 处 也 可 出 现 色 素 斑, 已 报 道 个 别 患 者 有 智 力 障 碍 小 头 畸 形 生 长 迟 缓 听 力 丧 失 共 济 失 调 舞 蹈 病 样 手 足 徐 动 症, 甚 至 出 现 四 肢 瘫 痪 等 神 经 系 统 的 损 害 的 表 现, 特 别 引 人 注 意 的 是, 皮 肤 癌 的 发 生 ( 图 12-1) 率 几 乎 是 100%; 好 发 与 暴 露 部 位 如 头 面 部, 以 基 底 细 胞 癌 和 鳞 癌 多 见, 恶 性 黑 色 素 瘤 的 发 生 率 亦 明 显 增 高 ( 比 群 体 的 平 均 发 病 率 高 50%), 易 患 的 其 他 肿 瘤 还 有 角 化 棘 皮 瘤 血 管 瘤 纤 维 瘤 及 肉 瘤 等 1968 年,Cleaver[2] 首 先 发 现 XP 病 人 皮 肤 纤 维 细 胞 对 紫 外 线 (UV) 照 射 所 致 DNA 损 伤 的 修 复 能 力 有 严 重 缺 陷, 而 使 该 病 成 为 第 1 个 被 明 确 为 DNA 修 复 缺 陷 的 遗 传 病 此 后 不 少 学 者 在 分 子 水 平 上 对 XP 细 胞 的 DNA 修 复 系 统 进 行 研 究, 探 讨 DNA 修 复 缺 陷 和 肿 瘤 发 生 之 间 的 关 系, 使 对 该 病 的 发 病 机 理 及 修 复 缺 陷 的 类 型 有 了 大 概 的 了 解, 这 种 病 是 由 于 核 酸 内 切 酶 功 能 先 天 性 缺 陷 而 引 起 的, 并 发 现 不 同 的 XP 个 体 的 细 胞 存 在 着 明 显 的 遗 传 异 质 性, 目 前 已 发 现 有 A B C D E F G H I 及 变 种 10 个 互 补 群 结 合 许 多 研 究 者 一 致 证 实 的 XP 病 人 的 细 胞 及 体 液 免 疫 功 能 有 缺 陷 的 实 施, 可 以 认 为,XP 皮 肤 癌 的 告 发 危 险 性 主 要 是 由 于 该 类 病 人 的 细 胞 缺 乏 修 复 DNA 损 伤 的 能 力, 同 时, 也 应 考 虑 免 疫 缺 陷 的 作 用 对 XP 病 人 皮 肤 进 行 活 检 及 细 胞 遗 传 学 分 析 发 现, 在 外 露 部 位 的 皮 肤 活 检 标 本 中, 正 常 二 倍 体 细 胞 只 有 57%; 已 经 发 生 鳞 癌 的 皮 肤, 其 正 常 二 倍 体 细 胞 仅 占 10% XP 最 常 见 的 染 色 体 畸 变 是 双 着 丝 粒 体, 其 次 是 染 色 体 或 染 色 体 单 体 断 裂 ; 偶 尔 亦 能 看 到 环 状 染 色 体, 染 色 体 重 组 和 染 色 单 体 粉 碎 化 XP 细 胞 的 自 发 姐 妹 染 色 单 体 互 换 SCE 率 是 正 常 的, 而 经 UV 或 4NQO 诱 发 的 SCE 率 则 可 见 明 显 增 高 第 二 节 毛 细 血 管 扩 张 共 济 失 调 症 (AT) AT 是 一 种 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病, 男 女 发 病 率 相 等, 其 发 病 率 约 25/ 主 要 临 床 特 征 是 小 脑 皮 脂 中 的 蒲 肯 野 细 胞 (Purkiji's cell) 和 颗 粒 细 胞 选 择 性 和 进 行 性 变 形 在 婴 儿 早 期 就 出 现 进 行 性 小 脑 共 济 失 调, 先 受 累 的 是 头 部 和 躯 干, 然 后 是 四 肢, 最 后 使 病 人 不 能 独 立 活 动, 虽 然 小 脑 变 性 是 AT 的 主 要 特 征, 但 它 尚 能 造 成 中 枢 神 经 系 统 的 各 种 损 害, 特 别 是 在 脊 髓 中 造 成 的 各 种 损 害 在 病 程 中, 毛 细 血 管 扩 张 ( 表 现 为 毛 细 静 脉 怒 张, 突 出 于 皮 肤 表 面 ) 比 共 济 失 调 发 生 得 要 晚 些, 前 者 在 3-6 岁 时 即 首 见 明 显, 而 且 逐 渐 在 眼 睛 眼 睑 耳 廓 颈 部 褶 痕 处 发 生, 有 时 甚 至 在 手 背 和 脚 背 上 发 生, 因 为 这 种 损 害 无 论 在 外 观 和 发 生 的 位 置 上, 都 和 在 老 年 人 身 上 表 现 的 一 样, 故 称 之 为 早 老 样 改 变 女 性 患 者 可 出 现 卵 巢 先 天 缺 陷 或 发 育 不 良 由 于 垂 体 异 常, 病 人 的 身 高 体 重 一 般 都 降 到 第 5 百 分 位 以 下, 其 他 异 常 尚 有 眼 神 经 运 动 障 碍 d 胎 蛋 白 浓 度 升 高 由 于 体 液 和 ( 或 ) 细 胞 系 统 的 免 疫 缺 陷 导 致 病 人 易 患 肺 窦 感 染 和 淋 巴 网 状 内 皮 系 统 的 肿 瘤, 主 要 是 淋 巴 瘤, 也 有 淋 巴 细 胞 性 白 血 病 和 网 状 细 胞 肉 瘤 等 而 且, 非 窦 感 染 占 AT 病 人 死 亡 率 的 80% 约 1/10 的 AT 病 人 患 癌, 癌 的 发 病 率 大 约 比 按 年 龄 匹 配 的 对 照 群 体 的 癌 发 病 率 高 1200 倍, 其 直 系 亲 属 的 患 癌 率 也 增 高 有 报 道 小 于 45 岁 的 AT 杂 合 子 的 恶 性 肿 瘤 死 亡 率 和 对 照 群 相 比 较 升 高 5 倍 AT 病 人 及 其 体 外 培 养 的 细 胞 均 显 示 出 对 γ 射 线 和 X 射 线 异 常 高 的 敏 感 性 ; 同 样 AT 杂 合 子 病 人 的 体 外 培 养 的 成 纤 维 细 胞 对 γ 射 线 也 表 现 出 敏 感 性 中 度 增 高 近 年 来 已 积 累 了 许 多 AT 病 人 染 色 体 畸 变 率 增 高 的 证 据, 染 色 体 畸 变 可 以 自 发 产 生, 亦 可 用 电 离 辐 射 诱 发 其 中 包 括 染 色 但 体 畸 变 染 色 体 畸 变 等 裂 隙 断 裂 和 由 于 染 色 单 体 交 换 形 成 的 辐 射 题 有 的 病 人 还 常 常 产 生 由 14 号 染 色 体 之 间, 也 可 发 生 在 6 7 和 X 染 色 体 之 间, 而 且, 已 经 确 认 具 t(14;14)(q11 12;q32) 的 克 隆 比 具 其 他 类 型 易 位 的 克 隆 更 已 发 展 为 白 血 病 综 上 述,AT 相 互 依 赖 的 多 种 临 床 表 现 与 DNA 修

115 复 缺 陷 的 关 系 可 总 结 如 图 肺 窦 感 染 淋 巴 网 状 内 皮 瘤 神 经 病 理 学 有 缺 陷 的 体 细 胞 液 和 ( 或 ) 细 胞 免 疫 通 过 免 疫 系 统 解 毒 免 疫 缺 陷 有 缺 陷 的 免 疫 监 视 和 ( 或 ) 恶 性 病 变 因 素, 神 经 内 分 泌 功 能 异 常 先 天 性 染 色 体 不 稳 定 性 DNA 修 复 缺 陷 放 射 性 药 物 引 起 的 损 害 1) 头 发 和 皮 肤 早 老 样 变 化 2) 眼 皮 毛 细 血 管 扩 张 3) 放 射 敏 感 性 图 为 AT 的 多 种 临 床 表 现 与 DNA 修 复 缺 陷 的 关 系 第 三 节 范 可 尼 贫 血 (FA) FA 亦 称 范 可 尼 全 细 胞 减 少 症 或 范 可 尼 体 质 性 婴 儿 型 骨 髓 病, 是 一 种 以 进 行 性 骨 髓 衰 竭 为 主 要 特 征 的 染 色 体 不 稳 定 综 合 征 属 于 常 染 色 体 隐 性 遗 传 据 估 计,FA 杂 合 子 约 占 群 体 的 1/300 主 要 临 床 特 征 是 : 幼 年 发 病, 多 见 于 男 性, 进 行 性 骨 髓 再 生 障 碍, 伴 有 脾 脏 淋 巴 结 萎 缩, 免 疫 功 能 缺 陷, 生 长 发 育 停 滞, 皮 肤 反 复 感 染, 色 素 沉 着 和 多 发 性 先 天 性 畸 形 ( 如 小 头 斜 视 眼 耳 聋 侏 儒 桡 骨 和 拇 指 发 育 不 全 或 先 天 萎 缩 性 腺 发 育 不 全 心 血 管 和 肾 脏 畸 形 等 ) FA 易 发 生 急 性 白 血 病, 特 别 是 急 性 粒 - 但 细 胞 性 白 血 病 (M 4 ) 同 时, 皮 肤 与 粘 膜 交 界 处, 如 口 唇 肛 门 周 围 易 发 生 鳞 癌 据 报 道, 长 期 使 用 雄 激 素 治 疗 FA, 肝 癌 的 发 病 率 明 显 高 于 群 体 的 发 病 率 杂 合 子 虽 未 发 现 任 何 临 床 特 征 和 染 色 体 异 常, 但 患 恶 性 肿 瘤 的 危 险 性 明 显 增 加 细 胞 遗 传 学 研 究 : 取 患 者 的 骨 髓 直 接 制 片 获 取 淋 巴 细 胞 经 短 期 培 养 可 见 染 色 体 裂 隙 断 裂 四 射 体 双 着 丝 粒 核 内 复 制 及 微 核 等 畸 变, 有 时 在 培 养 的 成 纤 维 细 胞 中 也 可 看 到 类 似 现 象 大 量 资 料 证 明 :FA 之 所 以 易 患 肿 瘤, 主 要 是 决 定 DNA 修 复 酶 的 基 因 发 生 突 变 所 致 当 外 界 因 素 ( 理 化 及 生 物 致 癌 物 ) 造 成 DNA 损 伤 时, 由 于 复 制 后 修 复 过 程 先 天 缺 陷 致 使 受 损 的 DNA 不 能 及 时 得 到 恢 复, 而 最 终 导 致 细 胞 癌 变 第 四 节 布 卢 姆 综 合 征 (BS) BS 亦 称 为 面 部 红 斑 侏 儒 综 合 征 或 侏 儒 面 部 毛 细 血 管 扩 张 症 是 一 种 以 生 长 迟 缓 免 疫 缺 陷 阳 光 过 敏 面 部 出 现 毛 细 血 管 扩 张 红 斑 皮 疹, 以 及 易 患 肿 瘤 为 特 征 的 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病 其 临 床 特 征 是 : 一 般 年 幼 发 病, 男 性 多 见, 长 脸, 鼻 梁 凸 出, 颚 弓 和 颏 部 发 育 不 良, 皮 下 脂 肪 缺 乏, 皮 肤 外 露 部 位 先 出 现 红 斑 皮 疹, 上 有 鳞 屑 和 扩 张 的 毛 细 血 管, 鼻 梁 和 面 颊 部

116 的 皮 疹 呈 具 有 特 征 性 的 蝶 状 分 布 继 而 出 现 水 泡 破 溃 结 痂, 最 后 残 留 疤 痕 夏 季 或 长 时 间 日 光 照 射 后 皮 损 加 重 病 理 检 查 可 见 皮 肤 角 化 不 全, 缺 乏 颗 粒 层 和 生 发 层, 细 胞 间 质 水 肿, 真 皮 毛 细 血 管 扩 张, 血 管 周 围 淋 巴 细 胞 浸 润, 真 皮 表 面 有 嗜 酸 性 染 色 的 透 明 样 物 质 BS 常 伴 有 鳞 皮 病 黑 棘 病 并 指 ( 趾 ) 症 尿 道 下 裂 及 隐 睾 症 等 由 于 迟 发 型 免 疫 缺 乏 免 疫 珠 蛋 白 产 生 不 足 及 功 能 低 下, 许 多 患 者 合 并 有 严 重 的 呼 吸 道 简 称 遗 传 方 式 染 色 体 异 常 主 要 特 征 患 癌 倾 向 BCNS AD 染 色 体 断 裂 增 加 亦 称 痣 状 基 底 细 胞 癌 综 合 征, 多 发 基 底 细 胞 痣 下 颌 囊 肿 骨 骼 畸 形 基 底 细 胞 癌 下 颚 窦 肉 瘤 脑 肿 瘤 及 卵 巢 肿 瘤 等 CS AR 染 色 体 断 裂 增 又 称 伴 有 视 网 膜 萎 缩 与 基 底 细 胞 癌 加 耳 聋 的 侏 儒 综 合 征, 一 般 2 岁 始 发 病, 智 力 运 动 均 有 异 常, 最 终 导 致 侏 儒 视 网 膜 变 性 白 内 障 小 头 症 智 力 迟 钝 骨 骼 畸 形, 以 及 典 型 的 老 年 人 面 容, 有 典 型 的 对 光 敏 感 的 皮 疹 IP XD 染 色 体 裂 隙 和 断 裂 增 加 90% 出 生 后 2 周 内 出 现 皮 疹 疣 异 常 角 化 色 素 沉 着, 有 时 伴 有 出 牙 延 急 性 粒 细 胞 性 白 血 病, 嗜 铬 细 胞 癌 迟, 骨 骼 畸 形, 角 膜 浑 浊, 视 网 膜 色 素 异 常, 智 力 障 碍, 瘫 痪, 抽 搐 等 MCT AD 染 色 体 裂 隙 和 断 裂 增 加 单 纯 性 甲 状 腺 肿 甲 状 腺 功 能 亢 进, 有 时 伴 有 慢 性 淋 巴 细 胞 性 甲 状 腺 炎 甲 状 腺 癌 及 其 他 内 分 泌 癌 MEA AD 染 色 体 裂 隙 和 断 裂 增 加 儿 童 自 发 性 抽 搐 甲 状 旁 腺 功 能 亢 进 低 血 糖 顽 固 的 消 化 性 溃 疡 腹 泻 性 功 能 低 下 支 气 管 癌, 十 二 指 肠 癌 瘤 胰 腺 癌 垂 体 腺 瘤 转 移 性 神 经 鞘 瘤 MP AD 染 色 体 断 裂 和 是 一 种 慢 性 进 行 性 角 化 皮 肤 鳞 癌 重 组 失 调 性 疾 病, 幼 年 起 病, 皮 损 可 发 生 在 躯 体 的 任 何 部 位, 以 面 部 四 肢 多 见 为 褐 色 斑, 口 腔 粘 膜 偶 见 乳 白 色 斑 RS AR 染 色 体 着 丝 粒 处 断 裂 和 疏 松 尖 头 畸 形 腭 裂 眼 突 出 角 膜 浑 浊 海 豹 肢 畸 形 血 小 板 减 少 症 阴 蒂 或 阴 茎 肥 大 白 血 病

117 SC 多 因 子 染 色 体 断 裂 增 加 属 全 身 性 自 身 免 疫 性 结 蒂 组 织 病, 皮 肤 变 厚 硬 发 生 色 斑 支 气 管 肺 癌 和 肠 道 感 染 患 者 体 格 矮 小 呈 垂 体 型 侏 儒 ( 图 12-3) 智 力 和 性 征 发 育 正 常, 但 男 性 往 往 不 育 据 估 计, 大 约 1/6 的 BS 患 者 可 发 生 原 发 性 恶 性 肿 瘤, 其 中 50% 是 急 性 非 淋 巴 细 胞 性 白 血 病 ; 对 淋 巴 瘤 或 淋 巴 肉 瘤 也 有 过 报 道 细 胞 遗 传 学 发 现, 最 常 见 的 染 色 体 异 常 是 四 射 体, 四 射 体 通 常 是 对 称 的, 涉 及 到 同 源 染 色 体, 它 们 在 着 丝 粒 处 引 起 染 色 单 体 片 断 对 称 性 交 换 ; 同 时, 自 发 SCE 频 率 亦 显 著 增 高 一 般 认 为, 尽 管 染 色 体 异 常 可 以 提 供 易 患 肿 瘤 的 体 质, 但 免 疫 缺 陷 似 乎 是 BS 发 生 癌 变 的 关 键 第 五 节 其 他 染 色 体 断 裂 综 合 征 BCNS CS IP MCT MEA PM RS SC8 种 染 色 体 断 裂 综 合 征 的 遗 传 方 式 染 色 体 异 常 主 要 特 征 及 患 癌 倾 向 见 表 12-1 参 考 文 献 [1] Borgaonkar DS. Chromosomal Variation in Man A Catalog of chromosomal Variats and Anomalies 4 th Edition Alan R. Liss, Inc,New York pp (1984). [2] Cleaver J. E. Defective repair replication of DNA in xeroderma pigmentosum. Nature 218 : 625(1968). [3] McKusick V A. Mendelian Inheritance in Man Catalogs of Autosomal Dominant. Autosomal Recessive, And X-Linked Phenotypes sixth Edition(1983) 第 十 三 章 染 色 体 异 常 与 肿 瘤 1914 年 Boveri 等 根 据 Von Hanseman 等 发 现 的 在 肿 瘤 细 胞 中 其 有 丝 分 裂 有 异 常 的 事 实, 提 出 了 由 异 常 有 丝 分 裂 所 引 起 的 染 色 体 不 平 衡 可 能 与 细 胞 的 恶 变 有 关 的 概 念, 这 是 人 们 将 染 色 体 异 常 与 肿 瘤 相 关 联 的 开 始 1952 年 Makino 等 根 据 他 对 可 移 植 性 动 物 肿 瘤 染 色 体 的 广 泛 研 究 中 所 发 现 的 每 一 种 肿 瘤 都 具 有 特 有 的 异 常 染 色 体 的 事 实, 提 出 了 所 谓 干 系 理 论 1960 年 Nowell 和 Hungerford[1] 在 美 国 费 城 (Philadelphia) 发 现 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 (chronic myelogenous leukemia, CML) 患 者 的 白 血 病 细 胞 中 带 有 一 条 长 臂 有 缺 失 的 G 组 染 色 体, 并 将 其 命 名 为 费 城 染 色 体 (Philadelphia chromosome, ph), 这 是 在 人 类 中 最 早 确 认 的 一 种 具 有 特 异 的 染 色 体 改 变 的 特 异 类 型 的 肿 瘤

118 70 年 代 以 来, 由 于 染 色 体 显 带 技 术 在 肿 瘤 研 究 中 的 应 用, 特 别 是 80 年 代 的 癌 基 因 的 发 现 高 分 辨 显 带 染 色 体 技 术 的 建 立 染 色 体 脆 性 部 位 检 测 技 术 与 原 位 杂 交 等 分 子 遗 传 学 手 段 的 结 合, 不 但 证 明 了 98% 的 肿 瘤 具 有 染 色 体 异 常 或 恒 定 的 特 异 标 记 染 色 体, 而 且 证 明 了 癌 基 因 在 染 色 体 上 的 位 点 染 色 体 脆 性 部 位, 以 及 肿 瘤 特 异 的 染 色 体 重 排 断 裂 点 三 者 之 间 存 在 着 极 其 密 切 的 关 系 分 子 遗 传 学 的 发 展 已 使 人 们 达 到 了 能 测 定 原 癌 基 因 中 单 个 核 苷 酸 的 改 变, 细 胞 遗 传 学 高 分 辨 技 术 则 能 识 别 出 这 个 癌 基 因 是 否 易 位 到 了 能 引 起 异 常 表 达 的 位 置 第 一 节 癌 基 因 在 致 瘤 病 毒 人 体 和 动 物 肿 瘤 中 能 导 致 细 胞 恶 性 转 化 的 核 酸 片 断, 称 之 为 癌 基 因 (oncogen e) 来 自 病 毒 的 称 为 病 毒 癌 基 因 (v-onc), 来 自 细 胞 的 称 为 细 胞 癌 基 因 (c-onc) 或 原 癌 基 因 (proto-oncogene) 原 癌 基 因 存 在 于 正 常 细 胞 中, 它 对 维 持 细 胞 正 常 生 物 学 功 能 控 制 细 胞 生 长 分 化 起 重 要 的 作 用 只 是 当 它 的 结 构 或 调 节 区 域 发 生 变 化 使 其 被 激 活, 从 而 影 响 了 正 常 功 能 时, 才 使 细 胞 发 生 恶 变 在 1985 年 第 8 届 国 际 人 类 基 因 制 图 会 议 [Helsinkj Conference(1985)Eight International Workshop on Human Gene Mapping, 简 称 HGM8][2] 上 所 确 认 的 29 个 癌 基 因 及 其 在 染 色 体 上 的 定 位, 以 及 有 关 的 人 类 肿 瘤 见 表 13-1 按 照 它 们 的 结 构 产 物 的 功 能 和 所 在 位 置, 已 知 29 种 细 胞 癌 基 因 可 分 为 下 列 4 组 : 1. 酪 氨 酸 激 酶 类 它 们 含 有 相 似 的 DNA 编 码 结 构, 产 物 具 有 使 酪 氨 酸 磷 酸 化 的 蛋 白 激 酶 活 性, 位 置 在 细 胞 浆 膜 内 面 或 穿 透 浆 膜 跨 于 膜 内 外 两 侧, 这 一 类 蛋 白 质 与 生 长 因 子 受 体 有 关, 在 正 常 情 况 下, 参 与 将 外 界 信 号 传 递 到 细 胞 内 部 它 包 括 SRC YES FES ABL 和 ERBB 另 外,FMS MOS RAF 也 属 于 这 一 类 癌 基 因, 它 们 的 产 物 虽 然 没 有 证 据 具 有 使 酪 氨 酸 磷 酸 化 的 活 性, 但 基 因 也 同 样 含 有 相 似 的 编 码 结 构 2.RAS 家 族 包 括 HRAS KRAS NRAS 它 们 的 产 物 P21 蛋 白 结 构 非 常 相 近, 都 位 于 细 胞 膜 的 内 面 P21 蛋 白 可 与 GTP 结 合, 有 GTP 酶 活 性, 并 参 与 调 节 camp 水 平 它 将 受 体 从 细 胞 外 接 受 来 的 信 号 传 递 给 腺 苷 酸 环 化 酶, 是 维 持 细 胞 生 长 与 分 化 重 要 的 信 号 转 换 器 表 13-1 癌 基 因 在 染 色 体 上 的 定 位 癌 基 因 染 色 体 定 位 有 关 肿 瘤 SRC2 1p36-p34 MYCL 1p32 SCLC NRAS 1p22 和 ( 或 )1p12-p11 白 血 病 黑 素 瘤 肉 瘤 乳 腺 癌 SKI 1q22-qter ML NMYC 2p24-p23 NB RB SCLC REL 3p25-p24 PLL 卵 巢 癌 SCLC RAF1 3p25-p24 卵 巢 癌 SCLC PLL RAF2 3p25-p24 SCLC PLL 卵 巢 癌 FMS 5q34 MDS ANLL

119 KRASIP 6p23-q12 CLL 大 肠 癌 肺 癌 胆 囊 癌 胰 腺 癌 胚 胎 成 横 纹 肌 肉 瘤 纤 维 肉 癌 MYB 6q15-q24 ML ALL 结 肠 癌 卵 巢 癌 YES2 6q15-q24 ALL ML ERBB 7p14-p12 上 皮 癌 脑 胶 质 细 胞 瘤 MOS 8q11-q22 AML BL ANLL 肉 瘤 MYC 8q24 乳 癌 结 肠 癌 AML BL ANLL 肉 瘤 SCLC ABL 9q34 CML HRAS1 11p15.5 肾 母 细 胞 瘤 肉 瘤 黑 素 瘤 ETSI 11q23-q24 肉 瘤 ALL ANLL MDS INT1 12pter-q14 PLL KRAS2 12p12.1 ALL CLL 肺 癌 红 白 血 病 横 纹 肌 肉 瘤 膀 胱 癌 大 肠 癌 胆 囊 癌 胰 腺 癌 纤 维 肉 瘤 FOS 14q21-q31 ML HCL AKT1 14q32 CLL ML ALL PLL FES 15q25-q26 APL 肉 瘤 ERBA1 17q11-q21 红 白 血 病 NGL 17q21-q22 ANLL YES1 18q21.3 ML CLL SRC1 20q12-q13 MPD 肉 瘤 SIS 22q12.3-q13.1 CML BL 脑 膜 瘤 肉 瘤 脊 髓 增 生 瘤 HRAS2 Xpter-q28 膀 胱 癌 ALL 急 性 淋 巴 细 胞 性 白 血 病, 在 瘤 免 疫 的 标 志 如 B T 或 法 美 英 (FAB) 亚 分 为 L1-L3, pre-b; L3 是 Burkitt 淋 巴 AML 急 性 粒 细 胞 性 白 血 病 ; 细 胞 外 生 长 因 子 ( 来 自 其 他 细 胞 ) 第 4 组 癌 基 因 细 胞 膜 生 长 因 子 受 体 ( 酪 氨 酸 激 酶 ) 第 1 组 癌 基 因 细 胞 浆 P21 蛋 白 (G 蛋 白 ) 第 2 组 癌 基 因 环 AMP 及 胞 内 信 使 系 统 细 胞 核 核 内 癌 基 因 蛋 白 第 3 组 癌 基 因 细 胞 生 长 分 化

120 图 13-1 癌 基 因 在 维 持 细 胞 生 长 分 化 中 的 相 互 作 用 3. 核 内 蛋 白 质 包 括 MYC MYCL MYB FOS 和 SKI 基 因 等, 它 们 的 结 构 不 相 似, 但 产 物 都 在 核 内 细 胞 处 于 静 止 时, 他 们 均 不 表 达, 但 在 生 长 因 子 ( 如 血 小 板 生 长 因 子 dpdgf) 刺 激 下,FOS MYC 基 因 则 先 后 表 达 他 们 的 产 物 可 能 影 响 调 控 细 胞 生 长 分 化 的 基 因 的 表 达, 从 而 使 细 胞 进 入 分 裂 周 期 4. 生 长 因 子 类 SIS 属 于 这 一 类, 它 的 产 物 有 部 分 结 构 与 PDGF 相 似 以 上 4 组 癌 基 因 产 物, 在 时 间 空 间 上 相 互 配 合, 使 细 胞 维 持 正 常 状 态 ( 图 13-1) 一 旦 他 们 的 结 构 或 调 解 发 生 了 变 化, 正 常 的 平 衡 遭 到 破 坏, 就 会 导 致 细 胞 的 转 化 此 外 还 有 一 些 癌 基 因, 如 REL ERBA ETS 等, 由 于 对 他 们 的 结 构 及 产 物 的 功 能 了 解 得 不 很 清 楚, 还 不 能 把 它 们 归 入 以 上 几 组 之 中 ANLL 急 性 非 淋 巴 性 白 血 病,FAB MM 多 发 性 骨 髓 瘤 ; 亚 分 为 M1-M7; 亦 常 见 于 ML 恶 性 淋 巴 瘤 ; AML, 急 性 粒 细 胞 性 白 血 MPD 骨 髓 增 生 异 常 ; 病 ; MPS 骨 髓 及 外 骨 髓 增 殖 综 合 征, APL 急 性 早 幼 粒 细 胞 白 血 病 ; 骨 髓 纤 维 变 性 ; 特 发 性 血 小 ATL 成 人 T 细 胞 白 血 病 ; 板 增 多, 慢 性 骨 髓 及 外 骨 髓 BL Burkitt 氏 淋 巴 瘤 ; 增 殖 病 ; Ca 肉 瘤 ; NB 神 经 母 细 胞 瘤 ; CML 慢 性 粒 细 胞 性 白 血 病 ; NHL 非 Hodgkin 淋 巴 瘤 ; CMML 慢 性 髓 性 单 核 细 胞 白 血 病 ; PCL 血 浆 细 胞 白 血 病 ; CLL 慢 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 ; PLL 早 幼 淋 巴 细 胞 白 血 病 ; HCL 毛 发 样 细 胞 白 血 病 ; RB 视 网 膜 母 细 胞 瘤 ; MDS 骨 髓 发 育 不 良 综 合 症 ; SCLC 小 细 胞 性 肺 癌 第 二 节 脆 性 部 位 脆 性 部 位 是 在 一 定 的 培 养 条 件 下, 人 类 染 色 体 上 某 些 特 异 位 点 非 随 机 地 表 现 出 的 裂 隙 和 断 裂, 并 可 导 致 染 色 体 缺 失 无 着 丝 粒 片 断 辐 射 图 像 和 微 核 的 形 成 ( 图 13-2) 1985 年 HGM8 将 88 个 脆 性 部 位 分 成 普 通 型 和 罕 见 型 两 大 类 普 通 型 脆 性 部 位 常 常 以 纯 合 子 的 形 式 存 在, 即 在 一 个 细 胞 的 两 条 同 源 染 色 体 上 同 时 出 现 如 图 13-2 中 所 示 Xp22.31 和 16q23.2

121 及 18 去 2.2 等 罕 见 型 脆 性 部 位 常 以 杂 合 子 的 形 式 存 在, 它 在 人 群 中 的 发 生 率 从 1/40 到 1/ 数 千 按 其 在 细 胞 培 养 中 诱 发 脆 性 部 位 表 达 的 条 件, 可 分 为 罕 见 型 脆 性 部 位 和 普 通 型 脆 性 部 位 两 类 罕 见 型 脆 性 部 位 此 类 有 3 种 叶 酸 敏 感 型 由 低 叶 酸 和 胸 腺 嘧 啶 核 苷 诱 导 的 由 叶 酸 代 谢 抑 制 剂 氨 甲 喋 呤 诱 导 的 由 特 异 地 抑 制 胸 腺 嘧 啶 合 成 的 FrDu 或 高 浓 度 胸 腺 嘧 啶 诱 导 的 淋 巴 细 胞 染 色 体 脆 性 部 位, 包 括 2q11.2 2q13 6p23 7p11.2 8q22.3 9q21.1 9q21 10q q q q p p q13 和 Xq27.3 共 15 个 远 霉 素 A 诱 发 型 常 在 淋 巴 细 胞 培 养 中 自 发 出 现, 可 用 远 霉 素 A,BrdU,BrdC, 纺 锤 菌 素 或 Hoechst 诱 发 提 高 出 现 率, 包 括 16q22.1 和 17p12 BrdU 诱 发 型 是 罕 见 中 最 常 见 的 脆 性 部 位 10q25 在 澳 大 利 亚 群 体 中 发 生 率 为 1/40, 可 用 BrdU 或 BrdC 诱 发 普 通 脆 性 部 位 Aphidicolin 敏 感 型 这 是 在 叶 酸 敏 感 型 中 表 达 较 低 而 用 Aphidicolin, 胸 苷 酸, 咖 啡 因 诱 导 下 可 增 加 表 达 的 类 型, 包 括 :1p36 1p32 1p31.2 1p22 1q21.31q25.4 1q44.1 2p24.2 2p16.2 2p13 2q21.3 2q31 2q q33 2q37.3 3p24.2 3p14.2 3q27 4p16.1 4q31.1 5q31.1 6q25.1 或 6q26 6p22.2 6q13 7p22 7p14.2 7p13 7p21.2 7q22 7q31.2 7q32.2 8q22.1 8q24.1 8q24.3 8q22.1 9q32 10q q q p p p13 11q q q q q q q23 14q q22 16q q q q q q12.2 Xp23.31 和 Xq22.1 共 61 个 5- 氮 胞 苷 诱 发 型 在 培 养 淋 巴 细 胞 中, 于 收 获 前 5-8 小 时 加 入 5- 氮 胞 苷 诱 发 脆 性 部 位, 能 明 显 显 示 和 Y 染 色 体 C 带 异 染 色 质 非 紧 缩 区, 包 括 1q42 和 19q13 BrdU 诱 发 型 在 培 养 淋 巴 细 胞 中, 于 收 获 前 4-6 时 加 入 BrdU 诱 发 脆 性 部 位, 包 括 4q12 5p13 5q15 9p21 12q24 13q21 和 Yq12, 共 7 种 第 三 节 肿 瘤 的 多 倍 体, 双 微 体 和 匀 质 染 色 区 1963 年 Coodlin 报 告 49 例 癌 性 腹 水, 其 染 色 体 数 目 在 条 之 间, 同 年,Sandberg 分

122 析 了 一 例 来 自 乙 状 结 肠 癌 的 癌 性 腹 水 患 者 有 50% 的 细 胞 染 色 体 数 目 高 达 600, 不 少 细 胞 超 过 1000 条 染 色 体 ( 图 13-3), 其 中 有 一 个 细 胞 其 染 色 体 在 2000 条 以 上, 并 有 各 种 各 样 的 染 色 体 畸 变 1965 年 Cox,D 和 1968 年 Levan,A 两 个 研 究 小 组 对 6 个 原 发 性 神 经 母 细 胞 瘤 病 人 作 了 染 色 体 分 析, 在 4 个 病 人 的 癌 细 胞 中 发 现 有 双 微 体 (double minutes, 简 称 DMs)( 图 13-4), 今 已 由 神 经 母 细 胞 瘤 成 髓 细 胞 瘤 神 经 胶 质 瘤 横 纹 肌 瘤 胚 胎 性 肉 瘤 等 38 种 人 类 肿 瘤 和 恶 性 渗 出 液 中 均 发 现 具 有 DMs 值 得 注 意 的 是, 近 年 来 结 合 分 子 遗 传 学 和 电 镜 扫 描 技 术 所 作 的 研 究 发 现,DMS 不 但 可 能 是 癌 基 因 的 载 体, 可 游 离 存 在, 而 且 可 以 插 入 某 一 染 色 体 的 特 定 部 位 而 形 成 匀 质 染 色 区 (homogenously stain regions, 简 称 HSRs)( 图 13-5), 并 代 表 癌 基 因 的 增 幅 部 位 1986 年 Musilova 等 用 直 接 法 对 71 例 不 同 组 织 病 理 类 型 癌 患 者 的 渗 出 液 进 行 了 细 胞 遗 传 学 研 究, 其 中 45 例 为 腹 水,26 例 为 胸 水 将 渗 出 液 离 心 后 加 0.03μ g/ml 秋 水 仙 素, 然 后 孵 育 30 分 钟, 收 获 细 胞, 常 规 制 片 做 G C 显 带 结 果 71 例 标 本 中 有 50 例 存 在 异 常 分 裂 相, 占 70.4%, 染 色 体 都 是 非 整 数 倍 体, 众 数 在 之 间, 亚 二 倍 体 9 例, 假 二 倍 体 8 例, 超 二 倍 体 11 例, 假 三 倍 体 11 例, 假 四 倍 体 6 例 在 1 例 胃 癌 和 1 例 卵 巢 癌 中 发 现 DMS, 其 数 目 在 0-80 之 间, 一 例 卵 巢 癌 发 现 了 HSRs 作 者 认 为 : 虽 然 恶 性 渗 液 中 染 色 体 非 随 机 特 异 程 度 低 于 白 血 病, 但 仍 是 细 胞 学 诊 断 的 一 种 有 价 值 的 辅 助 方 法 第 四 节 肿 瘤 的 特 异 染 色 体 70 年 代 以 来 的 大 量 资 料 证 明, 约 95% 的 CML 成 年 患 者 有 9 号 和 22 号 染 色 体 的 易 位 及 其 变 型 ( 图 13-6) 100% 的 Burkitt 淋 巴 瘤 病 人 有 8 号 与 14 号 染 色 体 的 易 位 或 变 型 ( 图 13-6), 95% 的 脑 膜 瘤 病 人 具 有 22 号 染 色 单 体,41% 的 M3 型 ANLL 病 人 有 15 与 17 号 染 色 体 的 易 位 1983 年 Yunis 成 功 地 对 240 例 患 者 作 了 分 析, 在 诊 断 中 有 72% 进 行 了 染 色 体 研 究, 发 现 98% 的 癌 患 者 具 有 染 色 体 异 常 或 恒 定 的 染 色 体 异 常 这 些 恒 定 的 异 常 包 括 :24 例 CML 都 有 t(9;22);32 例 滤 泡 细 胞 淋 巴 瘤 中 26 例 有 t(14;18);12 例 ANLL- M3 都 具 有 t(15; 17);24 例 ANLL- M3 中 11 例 有 +8 和 5 号 长 臂 或 7 号 长 臂 缺 失, 或 5 号 与 7 号 长 臂 缺 失 共 存 ;5 例 伴 有 异 常 嗜 酸 细 胞 增 多 的 急 性 粒 单 核 细 胞 白 血 病 (M4) 均 具 inv(16);11 例 急 性 粒 单 核 细 胞 白 血 病 (M4) 或 急 性 单 核 细 胞 白 血 病 (M5) 中 有 6 例 有 一 个 11 号 染 色 体 (q23) 与 或 17 号 染 色 体 的 易 位 ;7 例 ALL-L1 和 L2 中 5 例 有 t(9;22) 或 t(4; 11);5 例 播 散 性 神 经 母 细 胞 瘤 中 4 例 有 1 号 染 色 体 短 臂 末 端 缺 失 ;4 例 小 细 胞 肺 癌 (S CLC) 都 有 3 号 染 色 体 短 臂 的 部 分 缺 失 ;5 例 非 体 质 型 视 网 膜 母 细 胞 瘤 中 有 3 例 具 有 13 q 年 HGMB 收 集 的 与 肿 瘤 相 关 的 染 色 体 异 常 常 见 表 13-2 和 表 13-3 报 染 色 体 区 带 畸 变 类 型 肿 瘤 道 情 况 1p36 del.t NB I 1p36 t(1;3)(p36;q21) t(1;17)(p36;q21) MDS,ANLL, I ANLL III 1p22-p12 del.t 肿 瘤, 黑 素 瘤 I 1p11 t(1;7)(p11;p11) t(1;17)(p11;p11) MPS MDS ANLL CML-BP I II

123 1q21-q25 t(1;14)(q21-25;q32) ML III 1q23 t(1;19)(q23p13.3) ALL(pre-B) I 2p21 t(2;11)(p21q23) MDS ANLL I 2p13 t(2;14)(p13;q32) B-CLL III 2p12 t(2;8)(p12;q24) BL,ALL-L3 I 2q37 t(2;13)(q37;q12) 小 泡 横 纹 肌 肉 瘤 III 3p24-p14 del(3)(p14;p23) SCLC II 3p21 t(3;14)(p31;q32) ML II 3p21-p14 t(3;8)(p21;q12) 混 合 型 唾 液 腺 瘤 II 3p21-p13 del(3)(p21-p13) 卵 巢 癌 II 3p14 t(3;8)(p14;q24) 家 族 性 肾 癌 I 3p13 del(3)(p13) B-PLL II 3p21 t(1;3)(p36;q21) MDS ANLL I 3q21-q25 t(3;5)(q21-25;q31-q35) ANLL II 3q21 和 3q26 ins(3;3)(q26;q21q26),inv(3)(q21q26),t (3;3)(q211;q26) ANLL MDS MPS( 带 有 异 常 的 巨 核 细 胞 和 血 小 板 ) I 染 色 体 区 带 畸 变 类 型 肿 瘤 报 道 情 况 3q26 t(3;17)(q26;q22) MPS III 三 体 3 多 发 性 骨 髓 瘤 ATL 4q21 t(4;11)(q21;q23) ALL I 5p15 p13 t,del T-PLL T-CLL B-CLL ATL III II II 5p11 q11 i(5p) 膀 胱 癌 III 5q12 q33 del(5)(q12q33) MDS ANLL, 继 发 性 白 血 病 I 5q31 q35 t(3;5)(q21 q25;q31 q35) ANLL II 三 体 5 多 发 性 骨 髓 瘤 6p24 p23 del(6)(p24 p23) T-ML III 6p23 t(6;9)(p23;q34) ANLL I 6p11 q11 i(6p) 或 t, 三 体 6p i(6p) 黑 素 肿 瘤 II RB I 6q11 q27 t 黑 素 肿 瘤 I 6q14 q27 del(6)(q14 q27) 部 分 或 全 部 ML ALL I ATL I

124 6q15 t(6;12)(q15;q13) B-PLL II 6q15 q21 II ATL del(6)(q15q21)del\t(6;14)(q21;q I 卵 巢 癌 24) II B-PLL II 6q27 t(6;11)(q27;q23) ANLL III 7p11 t(1;7)(p11;p11) MPS MDS ANLL I 染 色 体 区 带 畸 变 类 型 肿 瘤 报 道 情 况 7q22-q36 del(7)(q22-q36) ANLL MDS, 继 部 分 或 全 部 发 性 白 血 病 I 单 体 7 ANLL MDS, 继 发 性 白 血 病 三 体 7 结 肠 癌 和 腺 瘤 神 经 胶 质 瘤 多 发 性 骨 髓 瘤 8p11 t(8;9)(p11;q34) t(8;16)(p11;p13) MPS ANLL III III 8q12 t(3;8)(p21;q12) 良 性 混 合 性 唾 液 腺 瘤 II 8q22 t(8;14)(q22;q32) II ML ANLL-M2 t(8;21)(q22;q22) I 8q24 t(2;8)(p12;q24) BL ALL-L3 肾 I t(3;8)(p14;q24) 癌 BL t(8;14)(q24.1;q32.3) t(8;22)(q24;q11) ALL-L3 ML BL ALL-L3 I I I 三 体 8 ANLL CML-BP 结 肠 癌 9p21 del(9)(p21) ALL ANLL-M4 I t(9;11)(p21;q23) 和 M5 9q11-q32 各 类 中 间 缺 失 ANLL I 9q34 t(6;9)(p23;q34) I ANLL MPS t(8;9)(p11;q34) III CML ALL ANLL t(9;22)(q34;q11) I 三 体 9 多 发 性 骨 髓 瘤 10p14 t(10;11)(p14;q13 q14) ANLL-M4 和 M5 II I 染 色 体 区 报 道 畸 变 类 型 肿 瘤 带 情 况 10q24 del(10)(q24) 前 列 腺 癌 III 单 体 10 神 经 胶 质 瘤

125 11p15 t(3;11)(p13 或 p14;p15) 家 族 性 肾 癌 11p13 del.t Wilms 瘤 t(11;14)(p13;q13) WAGR 复 合 性 T-ALL I III 11q13 t(11;14)(q13;q32) t(11;14)(q13.3;q32.3) B-CLL MM/PCL ML II I 11q13-q1 4 del.t t(10;11)(p14;q13 q14) ANLL-M4 和 M5 II II 11q14 del(11)(q14) MDS I 11q23 t(2;11)(p21;q23) t(4;11)(q21;q23) t(6;11)(q27;q23) t(9;11)(p21;q23) t(11;14)(q23;q32) t(11;17)(q23;q25) t(11;19)(q23;p13) MDS ANLL ALL ANLL ANLL-M4 和 M5 ALL ANLL-M4 和 M5 ANLL ALL I I III I III I I III 11q23-q2 del.t 较 多 4 ANLL-M4 和 M5 I 11q24 t(11;22)(q24;q12) 内 皮 细 胞 性 骨 髓 瘤 II 三 体 11 多 发 性 骨 髓 瘤 12p13 t(6;12)(q15;p13) B-PLL II 12p13-p1 1 del(12)(p13-p11),t ANLL CMML I II 12p12 del(12)(p12),t ALL I 染 色 体 区 带 畸 变 类 型 肿 瘤 报 道 情 况 12Pp11-q11 i(12p) 睾 丸 癌 I 12q13-q22 dup(12)(q13q22) ML II 三 体 12 B-CLL ML, 结 肠 癌 13q12-q22 del(13)(q12.3 q22.1) MPS MDS III 13q14 del(13)(q14.1) t(2;13)(q37;q14) RB 小 泡 横 纹 肌 肉 瘤 I III 13q22 t(13;14)(q22;q32) B-CLL III 14q11-q13 t(14;14)(q11-q12;q32) 其 他 的 易 位 (t) AT ATL T-CLL II III 14q13 t(11;14)(p13;q13) T-ALL III 14q11 和 14q32 inv(14)(q11q32) T-CLL ATLNLL-M4 和 M5 I III

126 14q22-q32 del(14)(q22q32) HCL III 14q24 t(6;14)(q21;q24) 卵 巢 癌 II 14q32 t(1;14)(q21-q25;q32) t(2;14)(p13;q32) t(3;14)(p21;q32) t(8;14)(q22;q32) t(8;14)(q24.1;q32.3) t(11;14)(q13.3;q32.3) t(11;14)(q23;q32) t(13;14)(q22;q32) t(14;18)(q32.3;q21.3) t(14;17)(q32;q23) t(14;19)(q32;q13) 其 他 易 位 (t) ML B-CLL ML ML BL ALL-L3 ML ML B-CLL MM/PCL ALL B-CLL ML B-CLL B-CLL ML B-PLL ATL PCL III III II II I I III III I III II 染 色 体 区 带 畸 变 类 型 肿 瘤 报 道 情 况 15q22 t(15;17)(q22;q21) ANLL-M3 和 M3 变 异 I 12q13-q22 t(8;16)(p11;p13) ANLL III 16p13 和 16q22 inv(16)(p13q22), t(16;16)(p13;q22) ANLL-M4E0 I II 16q22 del(16)(q22) ANLL-M4E0 I 17p11-q11 i(17q) CML-BP MDS ANLL ML B-CLL I III 17q11 t,i t(1;17)(p11;q11) 结 肠 癌 CML-BP II II 17q21 t(15;17)(q22;q21) t(1;17)(p36;q21) ANLL-M3 和 M3V ANLL I III 17q22 t(3;17)(q26;q22) MPS III 17q23 t(14;17)(q32;q23) B-CLL III 17q25 t(11;17)(q23;q25) ANLL-M4 和 M5 I 18q21 t(14;18)(q32.3;q21.3) ML I 19p13 t(1;19)(q23;p13.3) t(11;19)(q23;p13) ALL(pre-B) ANLL ATL I I,III 19q13 t(14;19)(q32;q13) B-CLL II 20q11-q13 del(20)(q11) 真 性 红 细 胞 增 多 症, I 其 他 的 MPS MDS ANLL 21q22 t(8;21)(q22;q22) ANLL-M2 I 三 体 21 ALL 染 色 体 区 带 畸 变 类 型 肿 瘤 报 道

127 情 况 22q11 17) t(8;22)(q24;q11) BL ALL-L3 Ⅰ t(9;22)(q34;q11) 18) CML ALL ANLL Ⅰ 22q11 q13 del(22)(q11) 脑 膜 瘤 19,20) 神 经 胶 质 瘤 Ⅱ 22q12 t(11;22)(q24;q12), 其 他 易 位 (t) 内 皮 细 胞 性 骨 髓 瘤 Ⅱ 1) 一 个 家 系 的 外 周 血 淋 巴 细 胞 有 t(3;8); 一 个 肾 癌 家 系 中 的 一 个 病 人 的 肿 瘤 液 中 有 t(3; 11); 2) 在 这 些 病 中 常 见 5 号 单 体 ; 3) 包 括 恶 性 胶 质 瘤 和 星 形 细 胞 瘤 ; 4) 常 伴 有 一 个 X 或 Y 的 丢 失 ; 5) 三 体 8 多 于 其 他 的 染 色 体 异 常 (14%); 6) 1/3 的 病 例 有 t(8;21); 7) 常 见 为 结 构 异 常, 但 在 几 个 肿 瘤 中 已 观 察 到 del(11) 和 11 号 染 色 体 的 纯 合 子 ; 8) Wilms 瘤, 无 虹 膜, 生 殖 器 异 常, 智 力 低 下 ; 9) 在 2 例 神 经 上 皮 瘤 中 亦 观 察 到 相 同 的 易 位 ; 10) 某 些 病 例 带 有 骨 髓 嗜 碱 性 细 胞 ; 11) 主 要 与 骨 髓 纤 维 化 相 关 ; 12) 少 数 视 网 膜 母 细 胞 瘤 病 人 中 有 13q14 带 的 缺 失 ; 13) 某 些 视 网 膜 母 细 胞 瘤 瘤 体 中 观 察 到 丢 失 一 条 13 号 染 色 体 或 同 源 的 13 号 缺 失, 即 del (13), 或 13; 14) 当 病 人 发 展 为 白 血 病 时, 在 肿 瘤 细 胞 中, 是 否 能 发 现 这 种 畸 变, 尚 不 清 楚 ; 15) ATL 的 散 在 病 例 中 也 有 报 道 ; 16) 易 位 包 括 14q32 和 一 个 不 能 确 定 的 供 体 染 色 体 ; 17) 慢 性 髓 性 白 血 病 的 断 裂 点 位 于 Burkitt 淋 巴 瘤 断 裂 点 的 远 侧 ; 18) 包 括 在 CML 和 ALL 中 的 各 种 易 位 ; 19) 22 号 染 色 体 的 单 体 比 缺 失 更 常 见 ; 20) 在 一 个 家 系 中, 罗 伯 逊 易 位 t(14q 22q) 与 脑 膜 瘤 的 发 育 有 关 Ⅰ 第 五 节 致 癌 剂, 癌 基 因, 脆 性 部 位 和 特 异 染 色 体 在 肿 瘤 发 生 中 的 相 互 作 用 近 年 来 对 曾 大 量 暴 露 于 诱 变 剂 的 原 发 和 继 发 性 ANLL 病 人 的 恒 定 的 5 7 和 8 号 染 色 体 异 常 作 了 详 细 的 研 究 在 43 例 继 发 性 ANLL 病 人 即 先 前 患 过 无 关 的 恶 性 肿 瘤 并 用 射 线 或 细 胞 毒 性 药 物 治 疗 将 近 5 年 之 久 后 发 生 ANLL 的 病 人 骨 髓 中, 有 39 例 具 有 恒 定 的 5,5q-, 7 或 7q- 的 染 色 体 改 变 在 原 发 性 的 ANLL 的 研 究 中, 对 256 例 年 龄 在 50 岁 以 上 的 ANLL 病 人 作 了 染 色 体 分 析,133 例 有 染 色 体 异 常, 其 中 64 例 为 5 或 7 号 丢 失 或 8 号 三 体, 相 反, 在 50 例 ANLL 儿 童 中,25 例 有 异 常 核 型, 仅 5 例 有 5 7 或 8 号 染 色 体 的 异 常 ; 如 把 病 人 的 染 色 体 异 常 与 病 人 的 职 业 连 系 起 来, 在 68 个 成 年 患 者 中 有 25 例 (37%) 曾 接 触 或 杀 虫 剂

128 化 学 溶 剂 或 石 油 制 品, 他 们 具 有 5 号 7 号 染 色 体 的 丢 失 或 8 号 染 色 体 三 体 ; 而 在 188 例 未 接 触 过 这 些 化 学 制 剂 的 病 人 中 仅 20 例 有 这 些 异 常 这 些 资 料 表 明, 癌 的 某 些 恒 定 的 染 色 体 异 常 与 某 些 致 癌 剂 之 间 似 乎 有 一 定 的 关 系 1984 年,Yunis 在 研 究 致 癌 剂 脆 性 部 位 与 肿 瘤 染 色 体 异 常 的 关 系 时 发 现 : 在 两 个 对 石 油 产 品 有 严 重 暴 露 史 的 ANLL 病 人 的 癌 细 胞 中 均 具 有 del(7q31.2 q36.3) 的 染 色 体, 而 在 两 人 的 用 PHA 转 化 的 正 常 的 血 细 胞 中, 其 c-fra (7q31.2 ) 的 表 达 上 升 到 了 14 15, 在 两 例 带 有 inv(16)(p13.1q22.1) 染 色 体 的 ANLL-M4 病 人 中, 他 们 的 血 细 胞 中 都 有 一 个 16q22 脆 性 部 位, 出 现 频 率 各 为 36% 和 13% 其 中 一 个 病 人 的 16 号 染 色 体 具 有 多 态 的 着 丝 粒 变 异, 利 用 这 一 标 记 的 详 细 研 究 证 明, 在 该 病 人 的 用 PHA 转 化 的 血 细 胞 中 总 是 这 条 标 记 的 16 号 染 色 体 在 q22 带 处 表 现 脆 性 部 位 ; 而 在 白 血 病 细 胞 中 也 同 样 是 这 条 带 标 记 的 16 号 染 色 体 在 p13.1q22.1 带 处 发 生 倒 位 ( 图 13-7), 在 一 个 带 有 t(11;14)(q13;q12) 易 位 的 淋 巴 细 胞 瘤 病 人 的 外 周 血 细 胞 中, 有 6% 的 细 胞 检 出 有 11q13 的 脆 性 部 位 ( 图 13-7) 这 些 资 料 提 示, 似 乎 脆 性 部 位 在 致 癌 剂 的 促 进 下, 为 肿 瘤 的 特 异 的 染 色 体 重 排 提 供 了 方 便 1974 年 夏 家 辉 等 发 现 一 对 同 卵 双 生 子 先 后 于 1970 年 和 1972 年 同 患 鼻 咽 低 分 化 鳞 状 细 胞 癌 ( 图 13-8) 1975 年 夏 家 辉 用 人 类 染 色 体 G 显 带 技 术, 在 两 株 由 当 时 中 国 科 学 院 上 海 实 验 生 物 学 研 究 所 建 株 的 鼻 咽 癌 类 淋 巴 母 细 胞 株 (CSN 和 CSN 7 )[ 一 株 由 北 京 中 国 医 学 科 学 院 肿 瘤 防 治 所 建 株 的 鼻 咽 癌 类 淋 巴 母 细 胞 株 (CNL 8 )] 中 发 现 一 条 结 构 完 全 相 同 的 标 记 染 色 体 t(1;3)(q44;p11)( 图 13-9) 同 时, 用 常 规 染 色 体 技 术 又 在 4 例 鼻 咽 癌 活 检 组 织 块 细 胞 中, 观 察 到 了 形 态 与 其 相 似 的 巨 大 亚 中 着 丝 粒 染 色 体 ( 图 13-10) 上 述 研 究 工 作 的 论 文 发 表 后, 得 到 了 国 内 学 者 的 印 证 1987 年 9 月, 夏 家 辉 等 采 用 外 周 血 脆 性 部 位 检 测 技 术, 研 究 一 例 病 理 确 诊 为 鼻 咽 部 低 分 化 鳞 的 患 者, 在 同 份 对 照 标 本 的 58 个 细 胞 中, 发 现 一 个 细 胞 带 有 t(13)(q44;p11) 的 标 记 染 色 体 ( 图 13-11); 而 在 用 咖 啡 咽 喉 诱 发 脆 性 的 101 个 细 胞 中, 有 两 个 细 胞 带 有 1q44 的 脆 性 部 位 ( 图 13-12) 这 种 在 同 一 鼻 咽 癌 病 人 的 同 一 次 血 标 本 中, 在 1q44 的 同 一 位 点 上 表 现 t(13)(q44;p11) 重 排 和 脆 性 部 位 fra(1q44) 的 研 究 结 果 与 Yunis 在 ANLL 和 小 淋 巴 细 胞 淋 巴 瘤 中 对 质 fra(7q31.2),fra(16q22) 和 fra(11q13) 的 发 现 极 其 相 似 据 此 推 论, 很 可 能 在 1q44 处 存 在 有 至 今 沿 未 发 现 的 致 癌 基 因 ; 同 时 认 为 在 一 定 的 外 因 诱 发 下 发 生 的 特 异 的 染 色 体 1q44 脆 性 部 位 是 t(1;3) 染 色 体 重 排 的 基 础,t(1; 3) 染 色 体 重 排 所 引 起 的 有 关 基 因, 特 别 是 癌 基 因 的 位 置 效 应, 为 细 胞 恶 变 提 供 了 激 发 条 件, 在 此 基 础 上 染 色 体 或 基 因 的 继 发 性 改 变 将 促 进 肿 瘤 的 恶 性 发 展 由 于 涉 及 到 二 对 染 色 体 的 分 离 和 自 由 组 合, 不 但 可 以 解 释 鼻 咽 癌 在 人 群 中 的 发 病 的 种 族 性, 也 可 以 解 释 其 家 族 中 的 相 对 聚 集 性 根 据 1984 年 Yunis 在 670 条 带 的 人 类 染 色 体 模 式 图 上 对 51 个 结 构 性 脆 性 部 位 (c-fra, HGM8 称 为 普 通 型 脆 性 部 位 ),16 个 遗 传 性 脆 性 部 位 (c-fra,hgm8 称 为 罕 见 型 脆 性 部 位 ), 17 个 癌 基 因, 以 及 在 26 种 肿 瘤 的 特 异 染 色 体 重 排 的 41 个 断 裂 点 的 制 图 ( 图 13-13) 发 现 : 在 51 个 c-fra 中 的 20 个 和 16 个 h-fra 中 的 6 个 的 制 图 是 位 于 或 靠 近 于 白 血 病 淋 巴 瘤 和 恶 性 实 体 瘤 的 已 知 的 31 种 特 异 的 染 色 体 结 构 异 常 中 的 26 个 断 裂 点 ; 有 4 个 c-fra 和 h-fra 制 图 处 于 同 一 个 带 或 亚 带, 它 们 是 9q32,10q25.2,11q23.3 和 16q22.1;17 个 癌 基 因 中 的 7 个 是 位 于 或 近 于 是 c-fra 所 处 的 带, 它 们 是 mos(8q22.1-q22.3) myc(8q24.1) hras-1(11p14.2) bcl-1(11q13.3) ets(11q23.3-q24),bcl-2(18q21.3) sis(22q13.1) 从 而 使 人 们 对 致 癌 剂 脆 性 部 位 肿 瘤 特 异 的 染 色 体 重 排 癌 基 因 在 肿 瘤 发 生 中 的 相 互 关 系 的 认 识 更 趋 明 朗 研 究 更 加 深 入 值 得 注 意 的 是,Yunis 报 道 用 同 一 人 的 外 周 血 细 胞, 在 缺 叶 酸 的 培 养 基 中, 这 51 个 脆 性 部 位 的 出 现 率 为 13.3%; 在 缺 叶 酸 加 咖 啡 因 的 培 养 基 中, 其 表 达 为 24 2; 而 在 每 天 口 服 5mg 叶 酸 连 续 3 天 后, 取 外 周 血 在 上 述 缺 叶 酸 加 咖 啡 因 的 培 养 基 中, 其 出 现 率 下 降 到 7.4%

129 已 知 Burkitt 淋 巴 瘤 具 有 特 异 的 t(8;14)(q24.13;q32.3) 染 色 体, 用 脆 性 部 位 检 测 技 术 和 分 子 杂 交 技 术 证 明,8q24 带 即 是 一 个 c-fra 部 位, 又 是 癌 基 因 c-myc 的 位 点, 并 在 某 些 病 人 中 其 c-myc 的 转 录 增 高 到 正 常 水 平 的 20 倍 ; 可 能 与 ANLL 有 关 的 癌 基 因 c-mos 已 定 位 于 8 号 染 色 体 长 臂 的 q22 带, 在 ANLL-M 2 亚 型 的 t(8;21) 易 位 中 也 涉 及 这 一 条 带 同 时, 研 究 者 对 高 度 恶 性 的 Burkitt 淋 巴 瘤 和 恶 性 程 度 低 的 滤 泡 性 小 裂 开 细 胞 淋 巴 瘤 进 行 了 比 较, 前 者 具 t(8;14)(q24.13;q32.3) 的 易 位, 后 者 为 t(18;14)(q21.3;q32.3) 的 异 常, 它 们 的 供 体 染 色 体 8q24.13 和 18q21.3 带 分 别 为 癌 基 因 c-myc 和 c-bcl-2 的 位 点, 其 共 同 的 受 体 染 色 体 14q32.3 带 是 免 疫 球 蛋 白 的 重 链 编 码 基 因 的 位 点 ; 在 Burkitt 淋 巴 瘤 的 变 型 中, 常 具 有 t(8;2)(q24;p11) 和 t(8;22)(q24;q11) 的 异 常 染 色 体, 而 其 2p11 和 22q11 带 正 好 也 是 免 疫 球 蛋 白 的 κ 和 λ 轻 链 基 因 的 所 在 部 位 据 此, 可 以 设 想, 供 体 染 色 体 ( 如 8 号 或 18 号 ) 所 携 带 的 一 个 癌 基 因, 当 它 与 免 疫 球 蛋 白 的 基 因 临 近 时, 这 个 癌 基 因 就 被 激 活 了, 并 可 以 始 动 某 种 类 型 的 肿 瘤 1982 年 Heisterkamp 等 发 现 致 癌 基 因 c-abl 位 于 9 号 染 色 体 q34, 在 Ph 1 阳 性 CML 患 者 中,c-abl 从 9 号 易 位 到 22 号 染 色 体, 而 形 成 t(9;22)(q34;q14) Abl 基 因 最 初 发 现 于 一 类 鼠 类 白 血 病 病 毒 (A-MuLV) 中, 它 的 同 源 序 列 (c-abl) 在 果 蝇 到 脊 椎 动 物 细 胞 内 均 可 检 测 到, 这 说 明 在 生 物 进 化 中 它 是 高 度 保 守 的 人 类 型 c-abl 基 因 是 单 拷 贝 基 因, 通 过 分 子 克 隆 已 揭 示 它 至 少 含 有 11 个 外 显 子 不 少 研 究 者 详 细 地 分 析 了 c-abl 易 位 到 22 号 染 色 体 的 情 况, 发 现 9 号 染 色 体 的 断 裂 点 一 般 离 c-abl 位 点 相 当 近 或 在 c-abl 位 点 内 1984 年 Groffen 等 分 析 了 22 号 染 色 体 断 裂 的 情 况, 发 现 其 断 裂 点 集 中 在 一 个 约 6kb 的 断 裂 点 集 中 区 域 (breakpoint clusgter region 简 称 bcr) bcr 是 一 个 功 能 未 知 基 因 的 一 部 分 1985 年 Heisterkamp 等 报 道 了 bcr 的 结 构 及 其 在 Ph 1 易 位 中 的 作 用, 他 们 发 现 bcr 的 5 端 朝 向 22 号 染 色 体 的 着 丝 粒, 在 Ph 易 位 中, 它 们 仍 保 留 在 22 号 染 色 体 上, 而 朝 向 22 号 染 色 体 末 端 的 bcr 的 3 端 易 位 到 9 号 染 色 体 Bcr 中 存 在 4 个 相 当 小 的 外 显 子, 断 裂 一 般 发 生 在 第 2 或 第 3 个 内 含 子 中 通 过 对 Ph 阳 性 和 阴 性 CML 病 人 的 相 应 DNA 片 段 的 分 析 证 明, 两 者 都 存 在 着 c-abl 和 bcr 两 个 基 因 的 并 置, 它 们 在 t(9;22) 染 色 体 上 的 结 构 是 着 丝 粒 -5 bcr-abl-3 末 端 用 分 子 杂 交 核 苷 酸 序 列 和 蛋 白 质 分 析 技 术, 对 正 常 人 和 Ph 1 阳 性 CML 病 人 的 研 究 证 明, 正 常 细 胞 含 6kb 和 7kb 两 个 正 常 的 c-abl 转 录 本, 并 产 生 具 145KD 的 c-abl 蛋 白 质 (P145); 而 Ph 阳 性 的 CML 病 人 的 白 血 病 细 胞 则 含 一 个 异 常 的 约 8kb 的 嵌 合 的 蛋 白 质 (NH 2 -bcr-abl-cooh) (P210) 由 于 P210 具 有 酪 氨 酸 激 酶 的 活 性, 而 P145 则 几 乎 测 不 到 此 酶 的 活 性 从 面 提 示, 一 个 染 色 体 的 易 位, 导 致 了 一 个 新 的 嵌 合 基 因 的 出 现 和 一 种 新 的 能 激 活 细 胞 的 蛋 白 质 的 产 生, 从 而 始 动 了 细 胞 的 恶 性 变 综 上 述, 我 们 可 以 得 出 如 下 的 概 念 : 在 致 癌 剂 的 作 用, 脆 性 部 位 可 能 是 人 类 肿 瘤 中 产 生 某 些 特 异 的 染 色 体 重 排 的 基 础 ; 由 于 染 色 体 重 排 除 万 难 而 引 起 的 癌 基 因 的 位 置 改 变 所 导 致 的 位 置 效 应 ( 包 括 基 因 重 组 基 因 活 性 增 强 等 ), 为 细 胞 的 恶 变 提 供 了 激 发 条 件 在 此 基 础 上, 染 色 体 或 基 因 的 继 发 性 改 变 将 促 进 中 流 动 俄 发 展 据 此, 可 以 设 想, 我 们 不 但 将 可 以 通 过 检 测 脆 性 部 位 来 检 出 易 感 个 体, 通 过 改 变 环 境 来 预 防 肿 瘤 的 发 生 ; 而 且 有 可 能 利 用 脆 性 部 位 的 检 测 等 手 段, 开 展 肿 瘤 的 早 期 治 疗 甚 至 宫 内 诊 断 达 到 预 防 的 目 的 图 示 670 条 带 的 人 类 染 色 体 图,51 个 结 构 脆 性 部 位 ( 黑 星 ),16 个 遗 传 性 脆 性 部 位 ( 白 星 ),17 个 癌 基 因 ( 黑 圆 点 ), 以 及 在 26 种 肿 瘤 中 发 现 的 每 个 特 异 的 染 色 体 重 排 的 两 个 断 裂 电 ( 箭 头 ) 每 条 染 色 体 的 左 边 为 相 应 的 带 而 右 边 为 癌 基 因 单 一 个 癌 基 因 被 制 图 于 ( 定 位 在 ) 比 一 个 带 大 的 染 色 体 区 域 时, 则 用 一 个 带 柄 的 黑 圆 点 表 示 当 某 一 种 癌 细 胞 的 染 色 体 位 点 不 能 精 确 地 确 定 时, 则 在 箭 头 前 加 上 半 个 方 括 号 如 下 数 字 所 表 示 的 重 排 类 型 为 : 1= 在 播 散 型 -NB 中 的 del(1)(p31.2 p36.3);2= 在 pre-b-all 中 的 t(1;19)(q21-23;p13); 3= 在 肺 癌 中 的 del(3)(p14.2 p23);4= 在 ANLL 中 的 inv(3)(q21 q27);5= 在 ALL 中 t(4;

130 11)(q21;q23.3);6= 在 ANLL 中 的 del(5)(q13.3 q31.1);7= 在 ANLL 中 的 t(6;9)(q22.2; q34.3);8= 在 卵 巢 癌 中 的 t(6;14)(q21;q24);9= 在 NHL 中 的 del(6)(q21q25.3);10= 在 ANLL 中 的 t(6;11)(p26;q23.3);11= 在 ANLL 中 的 del(7)(p11.2p22);12= 在 ANLL 中 的 del(7)(q31.2q36.3);13= 在 ANLL 中 的 t(8;21)(q22.1;q22.3);14= 在 Burkitt s 和 相 关 型 的 淋 巴 瘤 和 白 血 病 中 的 t(8;14)(q24.1;q32.3);15= 在 ANLL 中 的 t(9;11)(p22; q23.3);17= 在 T-ALL 中 的 t(11;14)(p13-14;q13);18= 在 NHL 中 的 t(11;14)(q13.3; q32.3);19= 在 NHL 中 的 del(11)(q14.2q23.3);20= 在 内 皮 细 胞 性 骨 髓 和 神 经 上 皮 瘤 中 的 t(11;22)(q24;q12);21= 在 T 细 胞 淋 巴 瘤 中 的 t(12;14)(q13.1;q32.3);22= 在 ANLL 中 的 inv(16)(p13.11q22.1);23= 在 ANLL 中 的 t(11;17)(q23.3;q25.3);24= 在 滤 泡 淋 巴 瘤 中 的 t(14;18)(q32.3;p21.3);25= 在 ANLL 中 的 t(11;19)(q23.3;p13);26= 在 多 发 性 内 分 泌 细 胞 癌 中 的 del(20)(p12.2) 第 六 节 抗 癌 基 因 1978 年 Yunis 研 究 过 一 个 体 质 性 视 网 膜 母 细 胞 瘤 (constitutional retinoblastoma) 的 病 人 ( 图 13-14); 发 育 轻 度 盐 池 屏 全 俄 低 鼻 梁 嘴 大 下 唇 外 翻 左 眼 为 视 网 膜 母 细 胞 瘤, 右 眼 正 常 外 周 血 中 期 染 色 体 G 显 带 检 查 正 常, 前 中 期 显 带 (850 条 阶 段 ) 发 现 为 13q14.2 亚 带, 以 及 邻 近 的 q14.1 和 q14.3 亚 带 的 一 部 分 缺 失, 从 而 提 示 13q14 带 中 部 的 缺 失 与 视 网 膜 母 细 胞 瘤 有 关 继 之 又 用 该 病 人 进 行 了 酯 酶 D(ESD) 位 点 与 视 网 膜 母 细 胞 瘤 之 间 的 关 系 的 研 究, 发 现 二 者 之 间 具 有 紧 密 连 锁 的 关 系 此 后, 运 用 ESD 和 高 分 辨 染 色 体 技 术, 诊 断 和 鉴 别 体 质 性 视 网 膜 母 细 胞 瘤 已 成 为 有 效 的 方 法 1978 年 Riccardi 等 报 道 了 无 虹 膜 肾 母 细 胞 瘤 (Aniridia-Wilms tumor syndrome) 病 人 的 一 个 11 号 染 色 体 短 臂 有 缺 失, 通 常 是 丢 失 了 11p13 带 1980 年 Yunis 报 道 了 一 个 无 虹 膜 肾 母 细 胞 瘤 的 家 系 ( 图 13-15) 先 证 者 为 15 岁 的 男 孩, 出 生 后 1 月 即 有 双 侧 无 虹 膜 白 内 障 上 睑 下 垂 和 眼 球 震 颤 15 个 月 时 出 现 腹 部 肿 块, 发 育 延 迟 小 头 ( 头 围 44cm), 双 侧 眼 无 虹 膜 白 内 障 双 侧 睾 丸 未 降 和 左 侧 腹 股 沟 疝 左 肾 的 Wilms 瘤 作 了 左 肾 切 除 术 并 发 现 主 动 脉 周 围 的 淋 巴 结 有 肿 块 行 2080rad 的 60 Co 放 射 治 疗 又 于 术 后 (1 周 6 个 月 和 一 年 分 别 接 受 放 线 菌 素 D 的 治 疗 (0.05mg/kg. 天,5 天 一 疗 程 ), 共 计 3 个 疗 程 3 岁 时 (36 个 月 ) 出 现 腹 痛 和 呕 吐 发 现 右 肾 下 级 一 肿 块, 切 除 并 证 实 为 Wilms 瘤 12 岁 以 后 未 给 予 进 一 步 的 治 疗, 病 人 出 现 慢 性 肾 功 能 衰 竭, 一 直 需 要 透 析 15 岁 时, 病 人 的 身 高 体 重 均 低 于 第 5 个 百 分 位 数 ( 身 高 143.5cm; 体 重 34.5kg); 小 头 ( 头 围 =51cm) 和 中 度 智 力 低 下 前 额 窄, 双 侧 上 睑 下 垂, 无 虹 膜, 白 内 障 眼 球 震 颤, 唇 突 出, 低 位 耳 伴 有 翻 转 的 耳 轮 和 突 出 的 对 耳 轮 未 触 及 睾 丸 ; 稀 少 的 阴 毛, 无 腋 毛 先 证 者 的 母 亲 结 婚 两 次, 第 1 次 结 婚 生 育 2 子, 第 2 次 结 婚 生 有 1 女 2 子 ( 包 括 先 证 者 ) 第 一 次 结 婚 的 长 子 在 23 月 时 发 现 段 身 材 双 侧 无 虹 膜 和 Wilms 瘤 先 证 者 的 双 亲 和 其 他 的 同 胞 是 健 康 的, 未 发 现 Wilms, 无 虹 膜 或 先 天 性 缺 陷 一 姨 于 2 岁 时 发 现 左 侧 Wilms 肿 瘤 和 双 侧 无 虹 膜, 于 3 岁 时 死 于 Wilms 瘤 的 广 泛 转 移, 尸 解 右 肾 是 正 常 的 高 分 辨 G 带 染 色 体 30 个 早 中 期 分 裂 相 示 先 证 者 全 部 细 胞 中 的 11 号 染 色 体 的 p13 带 缺 失, 而 11p12 和 11p14 带 靠 近, 其 余 染 色 体 正 常 ; 其 母 和 另 一 同 母 异 父 之 兄, 表 型 均 正 常, 在 30 个 早 中 期 的 分 裂 相 重 均 具 有 2 号 和 11 号 染 色 体 之 间 的 平 衡 插 入, 在 1200 条 带 阶 段 的 分 析 查 明, 一 个 11 号 染 色 体 的 短 臂 p13 远 侧 的 1/2 至 p14.2 亚 带 的 中 间 片 段 插 入 到 了 2q32.1 和 2q32.2 亚 带 之 间, 也 就 是 说, 其 母 和 兄 均 有 表 型 正 常 的 插 入 携 带 者, 而 先 证 者 之 所 以 患 病 是 由 于 从 携 带 者 母 亲 获 得 了 一 个 具 11p13 带 的 远 侧 1/2 和 p14.1 亚 带 的 缺 失 是 导 致 无 虹 膜 肾 母 细 胞 瘤 形 成 的 关 键 性 片 段 1980 年 Junien 等 发 现, 过 氧 化 氢 酶 (CAT) 基 因 是 与 Wilms 瘤 的 位 点 紧 密 连 锁 的 此 后, 运 用 CAT 和 高 分 辨 染 色 体 技 术, 在 人 群 中, 特

131 别 是 在 新 生 儿 中 筛 选 和 诊 断 患 有 散 发 性 双 侧 无 虹 膜 的 病 例, 已 成 为 有 效 的 方 法 综 上 所 述, 由 于 体 质 性 视 网 膜 母 细 胞 瘤 和 无 虹 膜 肾 母 细 肿 瘤 均 确 认 其 发 生 与 染 色 体 特 异 片 段 的 缺 失 相 关, 因 此 有 人 认 为, 在 人 类 中, 还 存 在 着 一 种 与 染 色 体 易 位 激 活 癌 基 因 而 发 生 癌 变 的 学 说 不 同 的 机 制, 即 在 13 号 染 色 体 13q14 带 和 11 号 染 色 体 11p13 带 具 有 维 持 细 胞 正 常 功 能 的 抗 癌 基 因 (antioncogene), 它 的 缺 失 为 细 胞 恶 变 提 供 了 基 础 第 十 四 章 染 色 体 病 的 诊 断 与 预 防 医 学 本 身 的 发 展, 使 临 床 病 种 的 构 成 发 生 了 质 的 改 变, 随 着 传 染 病 得 到 控 制, 遗 传 病 及 由 遗 传 与 环 境 共 同 作 用 所 致 的 恶 性 肿 瘤, 以 及 心 血 管 病 等 严 重 疾 病 已 成 为 临 床 常 见 而 多 发 的 病 种 遗 传 学 基 础 理 论 和 技 术 的 发 展, 特 别 是 向 医 学 领 域 的 渗 透, 已 为 人 群 中 某 些 高 发 的 遗 传 病 ( 染 色 体 病 和 某 些 单 基 因 病 ) 找 到 了 诊 断 和 预 防 的 途 径, 已 使 肿 瘤 的 基 础 研 究 深 入 到 了 染 色 体 和 基 因 水 平, 并 在 诊 断 和 预 防 方 面 显 示 了 美 好 的 前 景 据 此, 国 内 外 学 者 预 言 : 在 今 后 的 10 年 内 将 改 变 传 统 的 根 据 表 型 进 行 疾 病 诊 断 的 方 式, 而 实 现 从 基 因 型 推 知 表 型 的 逆 向 诊 断 (reverse diagnosis) 人 类 将 获 得 预 测 预 防 治 疗 遗 传 病 和 恶 性 肿 瘤 的 能 力 遗 传 病 和 肿 瘤 的 起 因 离 不 开 染 色 体 畸 变 基 因 突 变, 也 可 以 说 都 是 环 境 中 的 致 突 变 因 素 作 用 于 基 因 或 其 载 体 染 色 体 引 起 突 变 的 结 果 虽 然 世 界 各 国 特 别 是 发 达 国 家 已 十 分 重 视 环 境 污 染 问 题, 然 而, 迄 今 为 止, 对 日 本 长 崎 广 岛 原 子 弹 爆 炸 后 幸 存 者 后 代 中 Down 综 合 征 的 发 生 率 与 辐 射 之 间 的 关 系, 亦 无 定 论 与 此 同 时, 新 的 诱 变 剂 仍 以 每 年 上 万 种 的 速 度 投 入 生 产, 加 上 有 些 致 病 突 变 因 素 又 是 维 持 人 类 的 生 存 所 必 需 的 ( 如 阳 光 温 度 辐 射 化 学 物 质 农 药 等 ) 故 在 现 阶 段, 期 望 从 控 制 突 变 因 素 来 预 防 染 色 体 病 是 困 难 的 因 此, 我 们 认 为 开 展 医 学 细 胞 遗 传 学 的 新 技 术 及 其 基 础 理 论 的 研 究, 并 结 合 临 床 病 例, 将 细 胞 遗 传 学 和 分 子 细 胞 遗 传 学 的 方 法 紧 密 结 合 起 来 阐 明 疾 病 在 染 色 体 水 平 上 的 差 异 及 其 发 生 机 制, 就 可 以 通 过 遗 传 咨 询 和 产 前 诊 断, 结 合 运 用 治 疗 性 流 产 来 预 防 全 部 染 色 体 病 及 某 些 肿 瘤, 从 而 达 到 提 高 整 个 中 华 民 族 遗 传 素 质 的 目 的 第 一 节 染 色 体 病 的 遗 传 咨 询 遗 传 咨 询 (genetic counselling) 又 叫 遗 传 商 谈, 它 应 有 遗 传 学 和 临 床 医 学 的 基 本 原 理 和 技 术, 确 诊 并 解 答 遗 传 病 患 者 及 其 家 属, 以 及 有 关 的 社 会 服 务 人 员 所 提 出 的 关 于 遗 传 学 方 面 的 问 题, 并 在 权 衡 对 人 家 庭 社 会 利 弊 的 基 础 上, 给 予 婚 姻 生 育 防 治 预 后 教 育 就 业 等 方 面 的 医 学 指 导 从 而, 降 低 遗 传 病 患 儿 的 出 生 率, 促 进 家 庭 幸 福 社 会 安 定, 提 高 民 族 素 质 咨 询 程 序 一 般 分 为 3 步 : 临 床 诊 断 通 过 病 史 家 系 询 问 体 格 检 查 对 照 染 色 体 病 的 相 关 表 型 特 征, 以 及 人 类 染 色 体 组 疾 病 图, 对 是 否 属 于 染 色 体 病 及 可 能 属 于 哪 一 类 染 色 体 病 作 出 初 步 诊 断 实 验 室 诊 断 进 行 常 规 高 分 辨 染 色 体 检 查 或 分 子 细 胞 遗 传 学 检 测 分 析, 确 诊 是 否 为 染 色 体 病 属 哪 类 染 色 体 病 商 谈 按 照 细 胞 遗 传 学 的 基 本 原 理 该 病 的 临 床 特 征 及 遗 传 风 险, 对 其 生 育 防 治 等 有 关 问 题 商 谈 对 策

132 人 类 染 色 体 组 疾 病 图 人 类 染 色 体 组 疾 病 图 (the morbid anatomy of the human genome) 是 McKusick 截 至 1986 年 3 月 8 日 所 收 集 的 人 类 128 种 疾 病 肿 瘤 或 综 合 征 在 24 条 染 色 体 上 的 分 布 图 ( 表 14-1) 60 年 代 末 发 展 起 来 的 人 类 染 色 体 显 带 技 术, 特 别 是 80 年 代 的 人 类 染 色 体 高 分 辨 技 术 在 临 床 细 胞 遗 传 学 中 的 应 用, 不 但 发 现 了 大 量 的 染 色 体 结 构 异 常 作 致 的 染 色 体 综 合 征, 而 且 发 现 以 往 被 列 入 孟 德 尔 遗 传 缺 陷 的 一 些 单 基 因 病, 实 际 上 是 由 于 一 种 染 色 体 的 细 微 结 构 的 改 变 所 引 起 如 具 15q11 带 缺 失 或 易 位 的 Prader-Willi 综 合 征 具 22q11 带 缺 失 的 Di-George 综 合 征 具 8q24 带 缺 失 的 Langer-Giedion 综 合 征 具 17q13 带 缺 失 的 Miller-Dieker 综 合 征 具 13q14.2 亚 带 缺 失 的 视 网 膜 母 细 胞 瘤 具 11p13 带 部 分 缺 失 的 无 虹 膜 Wilms 综 合 征 具 11p15 带 重 复 的 Beckwith-Wiedemann 综 合 征, 具 14q21.1 亚 带 缺 失 的 Holt-Oram 综 合 征 等 在 遗 传 咨 询 中, 如 果 能 正 确 利 用 这 一 疾 病 图, 将 不 但 可 以 帮 助 临 床 诊 断, 更 重 要 的 是, 在 实 验 室 诊 断 中, 能 使 研 究 者 明 确, 应 该 特 别 注 意 观 察 与 该 病 相 关 的 某 一 号 染 色 体 的 某 一 区 带, 甚 至 某 一 亚 带 的 改 变 表 14-1 人 类 各 号 染 色 体 上 的 疾 病 1 号 染 色 体 Rh-null 溶 血 性 贫 血 p34-p36.2 胎 儿 成 红 细 胞 增 多 症 p34-p36.2 椭 圆 形 红 细 胞 症,Rh- 连 锁 ( 蛋 白 质 4.1 缺 损 ) p34-p36.2 红 角 皮 病 变 异 p34-p36.2 半 乳 糖 差 向 异 构 酶 缺 乏 p34-p36.2 岩 藻 糖 苷 累 积 症 p34-p36.2 迟 发 性 皮 肤 卟 啉 症 p34 C8 缺 乏 p22 TSH 缺 乏 所 致 甲 状 腺 功 能 不 全 p22?c1q 缺 乏 p22 间 日 疟, 易 感 性 q21-q22 遗 传 性 白 内 障 ( 一 种 类 型 ) q21-q22 Charcot-Marie-Tooth 病 ( 一 种 类 型 ) q21-q22 Gaucher 病 Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ 型 q21-q22 抗 凝 血 酶 Ⅲ 缺 乏 q23 椭 圆 形 红 细 胞 症, 非 Rh 连 锁 (α- 血 影 蛋 白 缺 损 ) q22-q25 热 源 性 异 形 红 细 胞 症 q22-q25 球 形 红 细 胞 症, 阴 性 的 q22-q25 糖 原 累 积 症 Ⅶ q41 磷 酸 酶 过 少 症 q41 2 号 染 色 体? 无 虹 膜 症 -1 p25? 虹 膜 缺 损 症 p25? 低 β 脂 蛋 白 血 症 p24? 无 β 脂 蛋 白 血 症 p24 氨 甲 酰 磷 酸 合 成 酶 缺 乏 p16

133 Kappa 轻 链 缺 乏 p11.2-p12 蛋 白 C 缺 乏 q21 Ehlers-Danlos 综 合 征 Ⅳ q31 肌 病,? 由 地 斯 明 (Desmin) 异 常 所 致 q33 3 号 染 色 体 小 细 胞 肺 癌 p14-p23 肾 细 胞 癌 p14 GM1- 泛 发 性 神 经 节 苷 脂 累 积 症 (Morquio 综 合 征,B 型 ) 谷 胱 甘 肽 过 氧 化 酶 缺 乏 p13-q12 溶 血 性 贫 血 p13-q12 乳 清 酸 尿 症 cen-q21 丙 酸 血 症,pccB 型 q13.3-q22 无 转 铁 蛋 白 血 症 q21-q25 麻 醉 后 窒 息 q21-q25 4 号 染 色 体 Huntington 舞 蹈 病 p16 白 蛋 白 异 常, 高 锌 血 症 cen-q13 白 蛋 白 异 常, 高 甲 状 腺 素 血 症 cen-q13 无 白 蛋 白 白 血 症 cen-q13 甲 胎 蛋 白 遗 传 持 续 性 cen-q13 牙 质 发 育 不 全 -1 cen-q13 天 冬 酰 胺 基 葡 糖 尿 症 cen-q13 异 常 纤 维 蛋 白 原 血 症 q26-q28 硬 胼 胝 形 成 症 q28-q31.3? 前 段 中 胚 层 生 成 不 良 q28-q31.3?rieger 综 合 征 q28-q 号 染 色 体 Tay-Sachs 病,AB 变 异 型 p14 Maroteaux-Lamy 综 合 征 (MPSVI) 几 种 类 型 q11.2-q13 皮 质 醇 耐 受 性 q11.2-q13 Sandhoff 氏 病 q13 顽 固 性 巨 细 胞 性 贫 血 (5q- 综 合 征 ) q14-q32 白 喉 q21-qter 6 号 染 色 体 XⅢ 因 子 缺 乏 p23-pter Hageman 因 子 缺 乏 p23 Q-T 间 期 延 长 综 合 征 p21.3 血 色 病 p21.3 由 21- 羟 化 酶 缺 乏 所 致 先 天 性 肾 上 腺 增 生 p21.3 C2 缺 乏 p21.3 C4 缺 乏 p21.3 房 间 隔 缺 损 ( 一 种 类 型 ) p21.3 p11-p21 续 表

134 ? 粘 脂 质 累 积 病 Ⅰ 型 p21.3?kostmann 无 粒 细 胞 症 p21.3 脊 髓 小 脑 共 济 失 调 p21.2-q12 精 氨 酸 血 症 q23 Tochigi 纤 维 蛋 白 溶 酶 原 病 q25-qter 7 号 染 色 体 精 氨 酸 琥 珀 酸 尿 症 p15 粘 多 糖 累 积 症 Ⅶ cen-q22 Ehlers-Danlos 综 合 征,Ⅶ 型,( 一 种 类 型 ) q21 成 骨 发 育 不 全 (2 或 多 种 类 型 ) q21 Marfan 综 合 征 ( 非 典 型 类 型 ) q21 囊 性 纤 维 化 q22 胰 蛋 白 酶 原 缺 乏 q22-qter 蓝 色 盲 q22-qter 8 号 染 色 体 由 谷 胱 甘 肽 缺 乏 所 致 溶 血 性 贫 血 p21 纤 维 蛋 白 溶 酶 原 激 活 因 子 缺 乏 p12 肾 小 管 酸 中 毒 - 骨 密 质 异 常 综 合 征 q13? 毛 发 鼻 指 骨 综 合 征 q23 Langer-Giedion 综 合 征 q23? 多 发 性 外 生 骨 疣 q23 甲 状 腺 球 蛋 白 合 成 缺 陷 q24.1-qter 9 号 染 色 体 干 扰 素 缺 乏 p21 半 乳 糖 血 症 p13 粪 卟 啉 症 q12 果 糖 不 耐 受 性 q22 呱 氨 酸 血 症 q34-qter 急 性 肝 卟 啉 症 q34-qter 由 腺 苷 激 酶 缺 乏 所 致 溶 血 性 贫 血 q34-qter 甲 - 膑 综 合 征 q34-qter 10 号 染 色 体 由 17-α- 羟 化 酶 缺 乏 所 致 肾 上 腺 增 生 p15-pter 粘 脂 质 累 积 症 Ⅰ 型 p12 由 己 糖 激 酶 缺 乏 所 致 溶 血 性 贫 血 p11.2 鸟 氨 酸 血 症 B6- 效 应 性 及 B6- 无 效 应 性 q21-q22 Wolman 病 q24-q25 胆 固 醇 酯 酶 贮 积 病 q24-q25 由 鞘 脂 类 激 活 物 蛋 白 质 -1 缺 乏 所 致 异 染 性 脑 白 质 营 养 不 良 11 号 染 色 体 Beckwith-Wiedemann 综 合 征 p15 高 胰 鸟 素 原 血 症 p15 糖 尿 病 ( 罕 见 型 ) p15 qter 续 表

135 镰 形 状 细 胞 贫 血 p15 β- 地 中 海 贫 血 p15 高 铁 血 红 蛋 白 血 症 (HbMβ 型 ) p15 红 细 胞 增 多 症 p15 家 族 性 甲 状 旁 腺 功 能 低 下 (? 一 种 类 型 ) p15? 由 FSH 缺 损 所 致 家 族 性 男 性 不 育 症 p13 无 虹 膜 症 p13 Wilms 瘤 p13 无 触 酶 症 p13

136 由 LDH-A 缺 乏 所 致 p12 溶 酶 体 酸 性 磷 酸 酶 缺 乏 p 结 合 型 载 脂 蛋 白 AI-CIII 缺 乏 11q13 B 细 胞 白 血 症 q13 McArdle 氏 病 q13-qter 12 号 染 色 体 Von Willebrand 病 q12-qter? 高 氨 酸 血 症 q12-qter 因 磷 酸 丙 糖 异 构 酶 缺 乏 所 致 溶 血 性 贫 血 p12-pter? 先 天 性 脊 柱 骺 板 发 育 不 良 q13? 非 洲 侏 儒 症 q22-q23 苯 丙 酮 尿 症 q 号 染 色 体 Wilson 氏 病 q14 视 网 膜 母 细 胞 瘤 骨 肉 瘤 同 位 点 着 色 性 干 皮 病 ( 一 种 类 型 ) q21 丙 酸 血 症,pccA 型 q22?dubin-johnson 综 合 征 q34-qter 第 VII 因 子 缺 乏 q34-qter 第 X 因 子 缺 乏 q34-qter? 颈 动 脉 体 瘤 q34-qter 14 号 染 色 体 T 细 胞 白 血 病 / 淋 巴 瘤 q11.2 嘌 呤 核 苷 酸 化 酶 缺 乏 q14 Holt-Oram 综 合 征 q23-q24 肺 气 肿 - 肝 硬 化 (α-1- 抗 胰 蛋 白 酶 缺 乏 ) q32 因 抗 凝 血 酶 III Pittsburgh 所 致 出 血 素 质 q32 肌 酐 激 酶 B 异 常 表 达 q32? 复 合 型 变 异 的 低 γ 球 蛋 白 血 症 q32-qter 15 号 染 色 体 Prader-Willi 综 合 征 q11.1-q11.3? 诵 读 困 难 ( 一 种 类 型 ) q11.1-q11.3 Tay-Sachs 病 q22-q24

137 高 脂 蛋 白 血 症 Ⅱ cen q13.2 因 葡 萄 糖 磷 酸 异 构 酶 缺 乏 所 致 溶 血 性 贫 血 cen q13.2 男 性 假 两 性 畸 形? 由 于 LH 缺 乏 q13.3 着 色 性 干 皮 病,Ⅰ 型 q13.3 Bloom 综 合 征 q13.3? 高 亮 氨 酸 血 症 - 异 亮 氨 酸 血 症 q13.3 脊 髓 灰 质 炎 q 号 染 色 体 半 乳 酸 粘 脂 质 沉 积 症 p12 因 生 长 激 素 释 放 因 子 缺 乏 所 致 生 长 激 素 缺 乏 p11.2 q11.2? 尿 崩 症, 一 种 类 型 q12 因 腺 苷 脱 氨 酶 缺 乏 所 致 几 种 严 重 的 复 合 型 免 疫 球 蛋 白 缺 乏 q13.2 qter 21 号 染 色 体 同 型 胱 氨 酸 尿 症,B6- 应 答 和 B6- 无 应 答 q21 q22.1 因 磷 酸 果 糖 激 酶 缺 乏 所 致 溶 血 性 贫 血 q22.1 qter 22 号 染 色 体 猫 眼 综 合 征 p12 q11.1 DiGeorge 综 合 征 p12 q11.1 MPS Ⅰ (Hurler 和 Schele 综 合 征 ) p12 q11.1 慢 性 粒 细 胞 性 白 血 病 ( 断 裂 点 )* q11.2 Ewing 肉 瘤 * q12 反 钴 胺 素 Ⅱ 缺 乏 q13.1 正 铁 红 蛋 白 血 症 ( 酶 病 变 类 型 )q13.3 qter 异 染 性 脑 白 质 营 养 不 良 q13.3 qter Y 染 色 体 H-Y 阴 性 的 XY 性 腺 发 育 不 良 cen p11.2 X 染 色 体 胎 盘 类 固 醇 硫 酸 酯 酶 缺 乏 p22.3 pter X- 连 锁 鱼 鳞 癣 p22.3 pter 点 状 软 骨 发 育 不 良,X- 连 锁 p22.1 pter 眼 白 化 症 (?2 种 类 型 ) p22.1 p22.2 先 天 性 视 网 膜 裂 p22.1 p22.2 肾 上 腺 发 育 不 良 p21 甘 油 激 酶 缺 乏 p21 Duchenne 肌 营 养 不 良 p21 Becker 肌 营 养 不 良 p21 慢 性 肉 芽 肿 病 p21 鸟 氨 酸 转 酰 氨 基 酶 缺 乏 p21 色 素 性 视 网 膜 炎,X- 连 锁 p11.3 Norrie 病 p11..3 Wiskott-Aldrich 综 合 征 p11.3 Alport 样 肾 炎 p11.2 色 素 失 调 症 cen p11.4 Menkes 综 合 征 cen p11.4

138 雄 激 素 不 敏 感 性 cen q12 无 汗 性 外 胚 层 发 育 不 良 cen q12? 铁 粒 幼 红 细 胞 性 贫 血 q13 Aarskog-Scott 综 合 征 q13 PKG 缺 乏 性 溶 血 性 贫 血 q13?pelizaeus-merzbacher 病 q21 无 γ 球 蛋 白 血 症 q21 q22 Fabry 病 q22 痛 风 (PRPS 相 关 )q22 q26 Lowe 眼 脑 肾 综 合 征 q25 Lsech-Nyhan 综 合 征 ; 痛 风 (HPRT 相 关 ) q26 q27 Hunter 综 合 征 q27 血 友 病 B q27 智 力 低 下 伴 巨 睾 症 q27 G6PD 缺 乏 ; 蚕 豆 病 q28 qter 药 物 敏 感 性 贫 血 q28 qter 慢 性 溶 血 性 贫 血 q28 qter Emery 肌 营 养 不 良 q28 -qter 肾 上 腺 白 质 营 养 不 良 q28 qter 肾 上 腺 髓 质 神 经 病 变 q28 qter 血 友 病 A q28 qter 绿 色 盲 q28 qter 红 色 盲 q28 qter 皮 纹 分 析 皮 纹 包 括 指 纹 掌 纹 足 底 纹 和 掌 褶 纹 ( 屈 肌 线 ), 它 是 由 皮 肤 的 真 皮 向 表 皮 内 突 出, 而 形 成 的 平 行 的 嵴 沟 相 间 的 纹 理 组 成 在 人 胚 胎 发 育 的 14 周 便 已 形 成, 一 生 不 再 改 变, 故 是 一 个 人 的 恒 定 遗 传 标 记 指 纹 可 分 为 弓 型 箕 型 和 斗 型 3 大 类 ( 图 14-1) 箕 纹 有 一 个 三 叉 点, 按 开 口 方 向 可 分 为 尺 箕 ( 向 尺 骨 侧 ) 和 桡 箕 ( 向 桡 骨 侧 ) 两 个 亚 型 ; 斗 纹 有 两 个 三 叉 点 从 花 纹 的 中 心 点 向 三 叉 点 作 一 直 线, 计 数 穿 过 这 条 直 线 的 嵴 纹 数,10 指 累 计, 称 指 嵴 纹 指 数 (TRC 值 ) 在 食 中 环 和 小 指 基 部 有 指 三 叉 点, 以 a b c d 表 示, 在 手 掌

139 近 腕 部 的 大 小 鱼 际 交 界 处 也 有 一 个 三 角 称 轴 三 叉 点, 以 t 表 示 连 接 at 和 dt 线 则 形 成 atd 角 ( 简 称 t 角 ) 从 拇 指 到 小 指 的 指 间 区 分 别 成 为 指 间 区 手 掌 褶 纹 一 般 有 远 侧 横 褶 近 侧 横 褶 和 垂 直 褶 ( 大 鱼 际 褶 )3 条, 远 侧 和 近 侧 两 条 合 并 成 一 条 横 贯 整 个 手 掌, 成 为 通 贯 掌 ( 图 14-2) 足 底 有 与 指 掌 类 似 的 皮 纹, 以 拇 趾 球 部 皮 纹 较 为 重 要 染 色 体 患 者 常 出 现 某 些 特 定 组 合, 例 如 21 三 体 患 者 的 指 纹 以 尺 箕 为 多,atd 角 一 般 在 以 上 ( 正 常 人 在 40 以 下 ), 约 1/3-1/2 的 患 者 为 通 贯 掌,17% 的 患 者 第 5 指 仅 一 道 指 曲 褶, 大 多 数 患 者 在 拇 趾 球 部 有 胫 侧 弓 形 纹 其 它 染 色 体 病 如 18 三 体 13 三 体 5p- 综 合 征 等 都 有 某 些 值 得 注 意 的 特 征 性 改 变 不 过, 由 于 少 数 正 常 人 也 可 出 现 某 些 异 常, 故 近 可 供 染 色 体 病 诊 断 中 参 考 遗 传 风 险 据 李 麓 芸 等 对 2319 例 遗 传 咨 询 门 诊 病 人 所 作 的 研 究, 共 发 现 染 色 体 异 常 者 198 例, 其 中 52 例 是 上 代 遗 传 的, 占 26.3%;138 例 起 源 于 新 突 变, 占 69.7%; 未 能 查 明 者 8 例, 占 4% 又 据 夏 家 辉 等 对 3415 例 新 生 活 婴 的 G 显 带 染 色 体 分 析, 共 发 现 染 色 体 异 常 25 例, 总 发 生 率 为 7.3% 属 上 代 遗 传 的 10 例, 占 40%, 新 的 突 变 13 例, 占 52% 未 能 查 明 者 2 例, 占 8% 在 25 例 中, 性 染 色 体 数 目 异 常 7 例, 其 发 生 率 为 2.1,, 常 染 色 体 数 目 异 常 2 例, 其 发 生 率 为 0.6, 倒 位 携 带 者 3 例, 其 发 生 率 为 0.9, 它 们 均 起 源 于 新 发 生 的 突 变 ; 罗 伯 逊 易 位 4 例, 发 生 率 为 1.2, 属 上 代 遗 传 的 2 例 为 0.6, 新 的 突 变 2 例 为 0.4, 未 能 查 明 者 1 例 为 0.3 ; 相 互 易 位 5 例, 发 生 率 为 1.5, 属 上 代 遗 传 的 2 例 为 0.6, 新 的 突 变 2 例 为 0.4, 未 能 查 明 者 1 例 为 0.3 ;Y/ 常 染 色 体 易 位 4 例, 发 生 率 为 1.2, 属 上 代 遗 传 3 例 为 0.9, 新 的 突 变 1 例 为 0.3 综 上 述, 无 论 在 咨 询 门 诊 病 人 和 新 生 活 婴 调 查 中, 新 的 突 变 是 只 要 的 ( %) 因 此, 在 遗 传 咨 询 中, 必 须 首 先 查 明 就 诊 者 及 有 关 血 缘 亲 属 的 核 型, 如 系 染 色 体 异 常 者, 则 可 根 据 孟 德 尔 遗 传 规 律 对 遗 传 风 险 做 出 估 计, 详 见 前 面 有 关 章 节 ; 如 为 发 现 染 色 体 异 常, 则 应 以 群 体 的 发 病 率 为 基 础, 结 合 就 诊 者 的 年 龄 性 别 既 往 生 育 史 致 畸 因 素 接 触 史 等 方 面 的 材 料, 对 遗 传 风 险 进 行 估 计 现 以 先 天 愚 型 为 例, 说 明 遗 传 风 险 的 具 体 推 算 90% 以 上 的 先 天 愚 型 患 者 为 21 三 体 型 47,XX(XY),+21, 少 数 为 G/G 或 D/G 易 位 型, 以 及 嵌 合 体 46,XX(XY)/47,XX(XY)+21 若 患 儿 是 21 三 体 型, 双 亲 核 型 正 常, 可 以 肯 定 患 儿 是 新 发 生 的 突 变, 但 因 为 群 体 中 21 三 体 的 发 生 率 与 孕 妇 的 年 龄 密 切 相 关 ( 表 14-2), 则 在 估 计 其 再 生 育 21 三 体 患 者 的 风 险 时 应 按 表 14-2 的 危 险 率 作 出 估 计 ; 而 不 能 简 单 地 运 用 一 般 群 体 的 发 生 率 1.5 若 患 儿 为 D/G 易 位 型, 双 亲 核 型 正 常, 则 也 应 按 表 14-2 的 危 险 率 作 估 计 ; 如 父 母 之 一 为 D/G 易 位 携 带 者, 则 生 育 患 儿 的 理 论 危 险 率 为 2/3, 但 由 于 流 产 等 因 素, 患 儿 实 际 出 生 的 危 险 率 约 为 5-10% 若 患 儿 为 D/G 易 位 型, 双 亲 核 型 正 常, 则 仍 应 按 表 14-2 的 危 险 率 作 出 估 计 ; 如 父 母 之 一 为 21/21 同 源 的 平 衡 易 位 携 带 者, 再 出 生 患 者 的 可 能 性 为 100%; 如 双 亲 之 一 为 21/22 平 衡 易 位 携 带 者, 再 出 生 患 儿 的 危 险 率 为 1/2 表 14 母 亲 生 育 年 龄 与 出 生 先 天 愚 型 的 关 系 母 亲 生 育 年 龄 ( 岁 ) 出 生 先 天 愚 型 的 危 险 率 曾 出 现 过 先 天 愚 型 患 儿 再

140 出 生 患 儿 的 危 险 率 <19 1/1850 增 加 50 倍 20~ 1/1600 增 加 50 倍 25~ 1/1350 增 加 5 倍 30~ 1/800 增 加 5 倍 35~ 1/260 无 明 显 增 加 40~ 1/100 无 明 显 增 加 >45 1/50 无 明 显 增 加 遗 传 咨 询 婚 前 咨 询 婚 前 咨 询 的 目 的 是 应 来 访 者 的 要 求, 对 他 ( 她 ) 或 他 ( 她 ) 的 亲 属 的 婚 姻 作 出 指 导, 以 有 助 于 他 ( 她 ) 在 婚 姻 上 作 出 决 断, 或 帮 助 其 亲 属 作 出 决 断 来 访 者 类 型 较 多 的 是 因 一 方 或 双 方 有 先 天 愚 型 或 多 发 性 畸 形 家 族 史 者 例 一 对 婚 姻 适 龄 青 年 来 访, 诉 说 其 女 方 有 一 个 由 于 21 号 染 色 体 异 常 所 致 的 先 天 愚 型 的 弟 弟, 要 求 婚 姻 指 导 在 谈 话 中, 首 先 要 询 问 清 楚 其 弟 弟 的 确 诊 情 况, 如 果 是 医 师 单 凭 临 床 体 征 作 的 诊 断, 应 建 议 作 染 色 体 检 查 ; 如 果 已 经 染 色 体 检 查, 则 需 察 看 诊 断 报 告, 查 明 是 属 于 哪 一 类 的 21 号 染 色 体 异 常 如 果 是 21 号 三 体 型, 其 核 型 为 47,XY,+21, 则 可 告 诉 他 ( 她 ) 们, 其 女 方 的 染 色 体 不 会 有 异 常, 在 他 ( 她 ) 们 的 后 代 中 出 现 类 似 患 者 的 可 能 性 与 人 群 中 随 机 婚 配 相 一 致, 即 1.5; 如 果 是 21 号 易 位 型, 例 如 核 型 为 46,XY,-14,+t(14;21), 即 为 一 个 14 号 与 21 号 染 色 体 之 间 的 罗 伯 逊 易 位 型 先 天 愚 型, 则 应 建 议 女 方 作 染 色 体 检 查, 如 果 女 方 检 查 染 色 体 的 结 果 其 核 型 为 :45,XX,-14,-21,+t(14;21), 即 为 一 个 易 位 型 携 带 者, 则 在 他 ( 她 ) 们 的 生 育 中 理 论 上 有 1/4 的 可 能 性 娩 出 完 全 正 常 的 小 孩, 有 1/4 的 可 能 性 娩 出 象 女 方 一 样 的 携 带 者, 有 1/2 的 可 能 性 引 起 流 产 死 产 或 生 育 先 天 愚 型 的 患 儿 而 实 际 分 娩 先 天 愚 型 的 机 率 为 1/10-1/20 为 了 防 止 患 儿 的 出 生, 在 妊 娠 50 天 左 右 吸 取 绒 毛 或 在 4 个 半 月 左 右 抽 取 羊 水 行 宫 内 诊 断, 根 据 诊 断 结 果 考 虑 是 否 中 止 妊 娠, 以 防 止 先 天 愚 型 患 儿 的 出 生 生 育 咨 询 生 育 咨 询 的 来 访 者 多 为 生 育 过 先 天 疾 患 子 女 的 夫 妇, 或 其 血 缘 亲 属 已 生 育 过 先 天 疾 患 的 子 女, 而 本 人 已 计 划 生 育 或 已 妊 娠 的 夫 妇 ; 婚 后 具 有 习 惯 性 流 产 死 产 新 生 儿 死 亡 史 的 夫 妇, 或 其 血 缘 亲 属 有 习 惯 性 流 产 死 产 新 生 儿 死 亡 史, 而 本 人 已 计 划 生 育 或 已 妊 娠 的 夫 妇 ; 夫 妇 中 一 方 有 致 畸 因 素 接 触 史 正 在 计 划 生 育 或 已 妊 娠 的 夫 妇 等 等

141 例 1. 一 对 育 龄 夫 妇 来 访, 诉 说 婚 后 5 年, 曾 生 育 一 男 一 女, 均 患 着 色 性 干 皮 病 两 小 孩 出 生 时 正 常, 但 其 皮 肤 经 太 阳 照 射 后, 出 现 红 斑, 转 呈 黑 褐 色, 皮 肤 干 燥, 角 质 增 生, 毛 细 血 管 扩 张, 继 而 出 现 丘 疹 和 疣 状 增 生, 最 后 恶 变 为 鳞 状 细 胞 癌 询 问 再 生 育 这 类 患 儿 的 可 能 性, 在 谈 话 中 应 告 诉 他 ( 她 ) 们, 着 色 性 干 皮 病 是 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病, 只 有 当 一 个 个 体 带 有 两 个 着 色 性 干 皮 病 基 因 才 能 患 病, 夫 妇 本 人 正 常, 但 生 育 了 患 者, 说 明 他 们 俩 人 各 带 有 一 个 着 色 性 干 皮 病 的 基 因, 而 另 一 个 等 位 基 因 是 正 常 的, 为 携 带 者 根 据 经 典 的 遗 传 规 律, 在 每 次 生 育 中 分 娩 着 色 性 干 皮 病 患 者 的 可 能 性 应 为 1/4, 其 他 2/4 的 可 能 性 为 像 他 们 一 样 的 表 型 正 常 的 携 带 者,1/4 的 可 能 性 为 完 全 正 常, 而 具 体 妊 娠 的 情 况, 现 在 国 外 已 可 在 妊 娠 4 个 月 时 经 宫 内 诊 断 技 术 确 诊 他 们 相 继 生 育 一 男 一 女 均 为 患 者, 这 是 罕 见 的 情 况 例 2. 王, 男,38 岁, 中 医, 自 诉 两 次 结 婚, 前 妻 曾 妊 娠 八 次, 均 于 妊 娠 2 月 内 流 产, 因 此 离 婚, 而 女 方 与 他 人 再 婚 后 生 育 正 常 男 方 与 第 2 个 妻 子 结 婚, 婚 后 女 方 受 孕 3 次, 亦 均 于 妊 娠 2 个 月 内 流 产 因 此, 夫 妇 同 来 遗 传 咨 询 门 诊 就 诊 体 查, 女 方 表 型 正 常, 无 妇 科 疾 患 男 方 表 型 正 常, 身 高 170cm, 体 重 70kg, 泌 尿 系 统 及 外 生 殖 器 官 正 常 精 液 检 查 : 精 子 活 动 力 强, 活 精 占 70%, 死 精 占 30%, 总 数 为 根 据 病 史 及 检 查, 诊 断 为 习 惯 性 流 产, 考 虑 流 产 原 因 在 男 方, 可 能 为 染 色 体 平 衡 易 位 携 带 者, 取 男 女 双 方 外 周 血 培 养, 进 行 常 规 和 G 显 带 染 色 体 分 析, 结 果 女 方 核 型 为 46,XX, 正 常 男 方 共 查 133 个 细 胞, 其 中 具 46 条 染 色 体 的 细 胞 共 39 个, 占 31%, 具 45 条 染 色 体 的 细 胞 77 个, 占 62% 常 规 染 色 体 分 析 发 现 缺 少 两 条 D 组 染 色 体 ; 而 多 一 条 类 似 3 号 的 染 色 体 G 显 带 染 色 体 证 明, 在 42 个 具 有 45 条 染 色 体 的 细 胞 中, 两 条 13 号 染 色 体 缺 乏, 而 多 了 一 条 由 两 个 13 号 染 色 体 通 过 着 丝 粒 融 合 而 形 成 的 中 间 着 丝 粒 染 色 体, 其 断 点 和 连 接 分 别 发 生 在 短 臂 的 1 区 2 带 处, 其 核 型 为 46,XY/45,XY,t(13;13)(13qter-cen 13p12::13p12 cen 13qter) 的 嵌 合 体 按 照 孟 德 尔 第 1 定 律, 男 方 可 形 成 (n+1) (n-1) 和 n 这 3 种 类 型 的 配 子, 与 女 方 正 常 的 卵 子 随 机 结 合, 则 可 形 成 (2n+1) (2n-1) 和 2n 3 种 不 同 的 合 子 据 此, 我 们 告 诉 病 人, 男 方 染 色 体 异 常 是 造 成 女 方 多 次 流 产 的 根 本 原 因, 由 于 男 方 仍 有 31% 的 细 胞 是 正 常 的, 故 仍 有 可 能 生 育 正 常 的 子 女, 但 需 要 排 除 生 育 13 三 体 综 合 征 患 儿 的 可 能 ( 即 出 生 患 有 脣 裂 鄂 裂 小 头 智 力 低 下 和 发 育 迟 缓 等 先 天 性 异 常 的 患 儿 ) 因 此, 如 果 妊 娠 顺 利 地 度 过 了 早 期 阶 段, 亦 必 须 在 妊 娠 4 个 月 来 遗 传 咨 询 门 诊, 作 羊 水 穿 刺 及 细 胞 培 养 检 查, 以 确 定 是 否 继 续 妊 娠 例 3. 一 对 中 年 夫 妇 来 访, 诉 说 曾 生 育 一 个 出 生 后 三 天 因 死 亡, 经 临 床 医 生 诊 断 为 先 天 愚 型 的 患 儿, 先 又 妊 娠 2 个 月, 害 怕 再 生 一 个 先 天 愚 型 患 儿, 故 来 遗 传 咨 询 一 般 体 查 正 常, 外 周 血 培 养 核 型 分 析 均 正 常, 男 为 46,XY, 女 为 46,XX, 说 明 患 儿 发 病 是 在 亲 代 生 殖 细 胞 形 成 中, 可 能 是 由 于 21 号 染 色 体 不 分 离 引 起 的 通 常 这 种 情 况 发 病 危 险 率 不 高, 约 为 1/650, 即 再 生 先 天 愚 型 的 可 能 性 较 小, 但 考 虑 到 孕 妇 年 龄 已 达 45 周 岁, 生 育 先 天 愚 型 的 可 能 性 已 上 升 到 1/50, 故 建 议 在 妊 娠 4 个 月 时 进 行 羊 膜 穿 刺 患 者 再 次 就 诊, 自 诉 近 月 来, 腹 部 加 剧 胀 大 检 查 : 宫 底 在 剑 突 下 四 横 指, 腹 部 胀 大 如 7 个 月 妊 娠, 未 触 及 胎 动, 未 闻 胎 心 诊 断 为 羊 水 过 多, 经 超 声 波 检 查 证 实 为 羊 水 过 多, 考 虑 羊 水 过 多 并 发 畸 胎 的 可 能 性 较 大, 取 羊 水 作 细 胞 培 养, 细 胞 遗 传 学 检 查 结 果, 胎 儿 核 型 为 46,XY,t(15;21)(15qter cen 15p12::21q21 21qter), 即 为 一 易 位 型 21 三 体 综 合 征 (Down 综 合 征 先 天 愚 型 ) 患 儿 我 们 提 出 了 人 工 流 产 的 处 理 意 见, 就 诊 者 欣 然 同 意 患 者 及 患 者 家 属 咨 询 患 者 及 患 者 家 属 来 咨 询 门 诊 的 目 的, 多 数 是 希 望 对 该 病 是 否 属 遗 传 病 作 出 判 断, 对 其 预 后 作 出 说 明, 有 时 还 要 求 对 婚 姻 与 生 育 作 出 指 导 例 1. 来 访 者 女 性 打 扮,20 岁, 诉 说 自 幼 作 女 孩, 现 已 恋 爱, 但 至 今 未 来 月 经, 乳 房 亦 不 发 育 其 妹,18 岁, 情 况 同 样, 要 求 诊 断 并 给 予 婚 姻 指 导 体 查 : 由 喉 结, 乳 房 未 发

142 育, 外 阴 女 性, 阴 蒂 较 肥 大, 阴 道 长 6cm 盲 端, 未 扪 及 子 宫 卵 巢 及 输 卵 管, 左 右 腹 股 沟 处 各 有 一 核 桃 大 小 的 块 状 物, 疑 为 睾 丸 临 床 印 象 为 睾 丸 女 性 化 患 者 外 周 血 染 色 体 检 查, 核 型 为 46,XY, 建 议 手 术 切 除 腹 股 沟 块 状 物, 术 后 经 病 理 切 片 证 实 为 睾 丸 与 附 睾, 确 诊 患 者 为 男 性 假 两 性 畸 形 中 的 睾 丸 女 性 化 患 者 告 诉 来 访 者, 睾 丸 女 性 化 是 一 种 受 X 染 色 体 上 隐 性 基 因 控 制 的 疾 患, 因 男 性 仅 一 条 X 染 色 体, 只 要 它 带 有 该 基 因, 就 将 发 病, 所 以 常 在 同 一 家 庭 中 出 现 多 个 患 者 这 类 患 者 的 睾 丸 也 能 产 生 雄 激 素, 但 由 于 靶 器 官 缺 少 该 激 素 的 受 体, 所 以 不 能 产 生 相 应 的 效 应, 从 而 转 向 女 性 方 向 发 育 而 成 为 睾 丸 女 性 化 患 者 考 虑 其 睾 丸 容 易 恶 性 变, 临 床 治 疗 原 则 是 摘 除 睾 丸, 用 雌 性 激 素 促 其 第 二 性 征 向 女 性 化 方 面 发 展, 由 于 这 类 患 者 有 阴 道, 婚 后 一 般 性 生 活 尚 可, 但 不 能 生 育 例 2. 一 妇 女 带 两 男 孩 来 访, 大 的 16 岁, 小 的 14 岁, 出 生 时 均 为 女 孩, 但 阴 蒂 肥 大,7 岁 前 生 长 比 同 龄 孩 子 快,7 岁 后 生 长 转 慢, 且 阴 蒂 迅 速 长 大 而 似 阴 茎, 因 此, 决 定 改 为 男 孩 打 扮, 为 避 免 社 会 舆 论 转 外 婆 家 抚 养 至 今 如 今 男 女 难 辨, 要 求 诊 断 体 查 : 阴 蒂 肥 大 似 阴 茎, 两 侧 阴 唇 通 过 一 薄 层 会 合 而 形 成 尿 道 下 裂 样 畸 形, 用 棉 签 扩 大 其 裂 口, 在 薄 层 下 可 见 尿 道 口 与 阴 道 口, 肝 查 可 扪 及 子 宫 如 拇 指 头 大, 乳 房 未 发 育, 四 肢 肌 肉 发 达, 酷 似 男 性 体 型, 临 床 初 诊 为 女 性 假 两 性 畸 形 外 周 血 染 色 体 检 查 核 型 为 46,XX, 内 分 泌 检 查 : 尿 17- 羟 皮 质 类 固 醇 :7.9mg/24h,17- 酮 皮 质 类 固 醇 :19.94mg/24h, 腹 膜 后 空 气 造 影 : 右 侧 肾 上 腺 稍 大, X 线 片 显 示 肾 对 上 腺 皮 质 增 生 两 男 孩 经 剖 腹 探 查, 卵 巢 输 卵 管 子 宫 均 完 整, 卵 巢 活 检 病 理 切 片 证 实 为 女 性 假 两 性 畸 形 中 的 肾 上 腺 皮 质 增 生 患 者 告 诉 来 访 者, 小 孩 患 的 是 一 种 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病, 这 种 病 人 缺 少 21- 羟 化 酶,17- 羟 化 孕 酮 不 能 转 变 成 11- 去 氧 皮 质 醇 和 皮 质 素, 却 形 成 大 量 的 雄 烯 二 酮 和 睾 酮, 由 于 血 液 中 缺 少 皮 质 素, 脑 垂 体 分 泌 的 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 增 多, 引 起 肾 上 腺 皮 质 增 生, 这 又 进 一 步 促 进 了 睾 酮 的 产 生 因 此, 胚 胎 发 育 3 个 月 后, 胎 儿 接 触 到 适 量 的 雄 激 素 ; 女 性 生 殖 器 开 始 男 性 化 其 治 疗 原 则 是 切 除 增 大 的 阴 蒂, 给 予 激 素 治 疗, 如 强 的 松, 初 服 剂 量 可 大 一 些, 每 日 20-30mg, 分 5 次 服 用, 使 增 生 的 肾 上 腺 皮 质 能 较 快 地 复 原, 然 后 改 用 维 持 量, 加 用 少 量 雌 激 素 以 加 强 女 性 化, 这 样 不 但 可 以 恢 复 女 性 表 型, 并 可 结 婚 和 生 育 例 3. 一 妇 人 带 一 女 青 年 来 访, 女 孩 22 岁, 正 在 恋 爱 准 备 结 婚, 但 考 虑 本 人 有 外 生 殖 器 畸 形 无 月 经 有 定 期 血 尿 等 异 常 现 象, 故 来 咨 询 门 诊 要 求 查 明 病 因 及 婚 姻 指 导 体 查 : 女 性 体 型, 乳 房 发 育 良 好, 有 腋 毛, 阴 毛 呈 女 性 分 布, 阴 蒂 肥 大 呈 龟 头 样, 阴 道 末 端 与 尿 道 同 一 开 口 肛 查 可 扪 及 子 宫 左 右 输 卵 管 与 卵 巢, 但 左 侧 卵 巢 较 大 外 周 血 染 色 体 检 查, 核 型 为 46,XX/46,XY 初 步 诊 断 为 真 两 性 畸 形, 左 侧 卵 巢 可 能 为 卵 睾 建 议 剖 腹 探 查, 经 快 速 冰 冻 切 片 报 告, 右 侧 为 正 常 卵 巢, 左 侧 为 卵 睾, 将 左 侧 卵 巢 连 同 其 输 卵 管 一 并 切 除, 确 诊 为 真 两 性 畸 形 患 者 术 后 告 诉 患 者, 左 侧 卵 睾 有 恶 变 可 能, 故 已 切 除, 其 阴 道 末 端 与 尿 道 的 共 同 开 口, 可 在 婚 前 行 手 术, 将 其 分 开 并 作 阴 道 口 成 形 术, 如 果 手 术 顺 利, 因 右 侧 卵 巢 输 卵 管 及 子 宫 阴 道 均 完 整, 估 计 不 但 有 正 常 的 性 生 活, 且 有 生 育 的 可 能 例 4. 来 访 者, 男,22 岁, 诉 说 有 意 女 青 年 向 他 求 爱, 但 考 虑 到 自 身 的 疾 患, 不 能 决 断, 要 求 确 诊, 并 给 予 婚 姻 指 导 体 查 : 身 高 175cm, 乳 房 稍 发 育, 无 腋 毛 阴 毛 阴 茎 长 3cm,Y 荧 光 的 DNA 是 位 于 Y 染 色 体 的 长 臂 远 侧 部, 如 果 Y 染 色 体 两 侧 睾 丸 均 小 cm 3, 精 液 检 查 无 精 子 外 周 血 染 色 体 检 查 核 型 为 47,XXY, 确 诊 为 先 天 性 睾 丸 发 育 不 全 症 (Klinefelter 综 合 症 ) 告 诉 患 者, 这 是 一 种 染 色 体 病, 目 前 尚 无 有 效 的 治 疗 方 法 该 类 患 者 由 于 阴 茎 小 且 无 精 子, 故 无 生 育 能 力, 应 如 实 告 诉 恋 爱 对 象, 共 商 进 一 步 的 处 理 例 5. 来 访 者 女 性,23 岁, 诉 说 有 意 男 青 年 向 他 求 婚, 但 考 虑 到 自 身 无 月 经, 女 性 特 征 发 育 不 良, 前 来 确 诊 并 请 予 婚 姻 指 导 体 查 : 身 高 155cm, 乳 房 未 发 育, 无 腋 毛 阴 毛 外 阴 幼 儿 型, 肛 查, 可 扪 及 子 宫, 但 未 触 到 卵 巢 外 周 血 染 色 体 检 查, 核 型 为 47,XXX,

143 确 定 为 X 三 体 综 合 征 告 诉 患 者, 这 是 一 种 染 色 体 病, 目 前 尚 无 有 效 治 疗 方 法, 但 可 给 予 雌 激 素 以 改 善 女 性 特 征, 促 进 第 二 性 征 的 发 育, 可 结 婚 但 一 般 无 生 育 能 力 社 会 咨 询 来 访 者 一 般 包 括 卫 生 部 门 或 法 律 部 门 的 工 作 者, 如 抓 计 划 生 育 者 希 望 对 计 划 生 育 给 予 遗 传 学 指 导 ; 或 是 解 答 某 些 法 律 工 作 者 在 工 作 中 遇 到 的 与 遗 传 有 关 的 法 律 纠 纷 例 1. 一 位 抓 计 划 生 育 工 作 的 同 志 来 访, 谈 及 在 推 行 衣 服 夫 妇 只 生 一 个 小 孩 的 工 作 中, 对 那 些 已 出 生 了 先 天 残 疾 患 儿 的 夫 妇, 如 让 他 ( 她 ) 们 再 生 育, 希 望 从 遗 传 学 的 理 论 和 实 践 上 说 明 这 种 做 法 的 利 弊 如 夫 妇 已 生 育 了 一 个 患 儿, 说 明 夫 妇 一 方 或 双 方 带 有 该 异 常 基 因, 或 带 有 结 果 异 常 的 染 色 体 该 疾 患 如 有 偿 染 色 体 的 隐 性 基 因 所 致, 则 再 生 育 时, 出 生 患 儿 的 几 率 为 1/4 如 患 者 有 偿 染 色 体 显 性 基 因 所 致, 则 再 生 育 出 患 儿 的 几 率 为 1/2 如 疾 患 在 人 群 中 的 发 病 率 为 1/1000, 再 生 育 可 使 其 危 险 率 上 升 倍 如 疾 患 由 多 基 因 所 致, 在 一 些 遗 传 度 高 的 (70-80%) 多 基 因 遗 传 病 中, 患 者 同 胞 的 复 发 危 险 率 为 群 体 发 病 率 的 开 方 值, 例 如 唇 裂 在 我 国 人 群 中 的 发 病 率 为 1.7, 其 遗 传 度 为 76%, 已 生 育 一 个 患 者 的 夫 妇, 再 生 育 患 儿 的 可 能 性 为 1.7/1000, 近 似 4%, 再 生 育 出 现 患 者 的 危 险 率 比 群 体 的 平 均 值 上 升 了 23.5 倍 如 果 该 疾 患 是 由 染 色 体 异 常 所 致, 并 且 已 查 明 该 患 儿 为 部 分 三 体 型 和 单 体 型 患 者 或 为 易 位 三 体 型 患 者, 夫 妇 一 方 为 其 相 应 的 易 位 携 带 者, 则 其 再 生 育 染 色 体 异 常 患 儿 的 可 能 性 高 达 % 基 于 上 述 情 况, 如 果 我 长 期 而 盲 目 地 采 取 这 种 照 顾 的 办 法, 无 疑 会 增 加 群 体 的 患 病 率, 是 不 可 取 的 如 果 分 别 对 待 并 采 取 相 应 的 措 施, 则 不 但 对 我 们 推 行 计 划 生 育 有 利, 而 且 还 可 能 降 低 群 体 的 发 病 率, 其 做 法 如 下 :1) 对 于 那 些 能 通 过 宫 内 诊 断 全 部 染 色 体 病 部 分 单 基 因 病 和 部 分 多 基 因 病, 在 允 许 其 在 生 育 时 一 律 采 取 宫 内 诊 断 的 监 护 措 施 ;2) 对 于 那 些 尚 不 能 在 宫 内 确 诊 的 疾 患, 应 尽 量 动 员 采 取 绝 育 措 施 ;3) 对 于 拿 些 具 有 高 度 危 险 率 的 夫 妇 即 复 发 危 险 率 达 % 的 夫 妇 ) 规 定 绝 育 例 2. 一 位 i 律 师 来 访, 诉 说 某 医 院 在 一 次 宫 内 诊 断 中, 根 据 X 小 体 阳 性 和 Y 小 体 阳 性 而 确 诊 七 胎 儿 为 一 个 47,XXY 男 胎, 因 此, 建 议 孕 妇 引 产 引 产 为 一 女 胎, 经 解 剖 和 病 理 切 片 检 查, 该 女 胎 各 方 面 无 异 常 产 妇 及 家 属 对 此 有 意 见, 要 求 法 院 处 理, 希 望 能 够 从 遗 传 学 理 论 上 说 明 该 事 故 发 生 的 原 因 X 小 体 阳 性 一 般 说 明 该 胎 儿 两 条 X 染 色 体,Y 小 体 阳 性 一 般 说 明 该 胎 儿 有 Y 染 色 体, 检 测 者 根 据 测 检 结 果 估 计 胎 儿 的 核 型 为 47,XXY 是 有 科 学 依 据 的, 而 且 一 般 也 不 会 估 计 错 误 该 引 产 的 结 果 为 一 女 胎, 而 且 内 外 生 殖 器 均 无 异 常, 这 是 为 什 么? 因 为 Y 染 色 体 上 的 睾 丸 决 定 基 因 是 位 于 短 臂 上, 而 显 示 体 的 长 臂 远 侧 易 位 到 任 何 一 条 X 染 色 体 或 任 何 一 条 长 染 色 体 上, 则 获 得 了 带 有 Y 长 臂 的 这 条 染 色 体,, 性 染 色 体 组 成 为 XX 的 个 体,, 就 可 能 显 示 X 小 体 Y 小 体 阳 性, 而 本 身 内 外 生 殖 器 为 正 常 女 性 现 引 产 胎 儿 已 处 理, 无 法 复 查, 但 由 于 这 种 易 位 的 染 色 体 可 以 由 上 代 亲 本 遗 传, 为 了 证 实 这 一 推 测 的 可 能 性, 可 以 检 测 该 夫 妇 的 X 小 体 和 Y 小 体, 如 果 女 方 带 有 易 位 的 Y 小 体, 则 同 一 细 胞 内 有 两 个 Y 小 体, 另 外 为 了 更 准 确, 还 可 作 夫 妇 的 G 和 C 显 带 染 色 体 检 查 注 意 事 项 进 行 遗 传 咨 询 时, 医 师 或 遗 传 工 作 者 应 掌 握 基 本 的 遗 传 学 基 本 知 识 和 最 新 的 研 究 进 展 外, 为 了 取 得 良 好 的 咨 询 效 果, 还 必 须 注 意 以 下 几 点 : 1. 对 咨 询 对 象 必 须 深 切 同 情, 热 情 光 怀, 前 方 百 计 解 除 患 者 的 疾 苦, 取 得 患 者 及 其 家 属 充 分 信 任 与 合 作, 从 而 主 动 详 细 的 提 供 有 关 病 症 和 家 属 资 料, 使 诊 断 和 发 病 率 的 推 算 更 为

144 可 靠 2 与 咨 询 对 象 谈 话 时, 要 言 谈 有 度, 不 要 随 便 用 白 痴 兔 唇 狼 咽 等 医 学 术 语, 或 其 他 具 有 恶 性 刺 激 的 语 言 来 形 容 患 者 的 特 征 要 充 分 理 解 患 者 的 心 情 和 心 理 状 态, 不 要 损 伤 他 她 们 的 自 尊 心 鼓 励 患 者 树 立 信 心, 积 极 进 行 遗 传 病 的 防 治 3 遵 照 遗 传 类 型 和 遗 传 方 式 推 算 的 发 病 危 险 率, 仅 仅 表 示 后 代 发 病 的 机 率, 下 一 个 孩 子 究 竟 发 不 发 病, 医 师 不 能 也 不 应 该 做 出 保 证 有 的 可 建 议 进 一 步 行 宫 内 诊 断, 以 期 对 某 些 遗 传 病 做 出 明 确 的 诊 断, 对 于 婚 姻 和 生 育 等 不 但 应 该 科 学 地 说 明 道 理, 而 且 应 该 人 道 地 坦 率 地 交 换 意 见

145 附 录 : 咨 询 记 录 表 格 一 二 一 医 学 遗 传 咨 询 新 生 儿 体 检 登 记 单 填 表 日 期 填 表 者 编 号 父 姓 名 ( 产 母 ) 性 别 日 龄 通 讯 地 址 父 化 学 毒 物 农 药 放 射 性 物 质 生 物 因 素 ( 病 姓 名 年 龄 职 业 籍 贯 母 毒 ) 等 中 毒 史 接 触 史 或 患 病 史 情 父 况 母 胎 次 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ Ⅶ 生 产 年 月 足 月 早 过 产 流 节 育 史 : 避 孕 去 产 死 胎 方 式 ( 工 具 生 育 孕 期 情 药 物 名 称 ) 及 史 况 其 起 止 时 间 婴 儿 性 别 健 康 情 况 家 族 史 本 次 妊 娠 情 况 : 妊 娠 月 数 子 宫 大 小 和 妊 娠 月 份 比 较 : 相 符 较 小 过 大 ; 羊 水 多 少 : 过 多 过 少 ; 先 露 异 常 : 有 无 ; 胎 位 易 变 : 有 无, 妊 娠 何 时 患 何 病, 妊 娠 何 时 服 何 药, 分 娩 日 期, 出 生 胎 位, 分 娩 方 式, 出 生 时 情 况 : 自 然 呼 吸 窒 息 死 亡 ; 身 长 体 重 其 他 出 生 后 体 征 : 头 部 : 正 常 小 头 三 角 形 头 大 前 额 前 额 倾 斜 矢 状 缝 开 大 无 头 皮 颅 骨 扁 平 前 后 径 缩 短 满 月 脸 老 人 脸 囟 门 闭 合 发 际 低 ; 其 他 眼 : 正 常 眉 间 区 加 宽 弓 形 宽 眉 眉 毛 生 长 相 接 上 睑 下 垂 眼 裂 小 眼 裂 内 斜 眼 裂 外 斜 眼 距 宽 小 眼 球 无 眼 球 虹 膜 有 白 斑 虹 膜 与 脉 络 膜 缺 损 眼 球 震 颤 斜 视 屈 光 不 正 ; 其 他 耳 : 正 常 低 位 耳 小 大 耳 竖 立 耳 轮 畸 形 耳 屏 畸 形 耳 道 闭 锁 ; 其 他 鼻 : 正 常 鼻 梁 低 平 鹫 形 鼻 球 形 鼻 ; 其 他 口 与 下 颌 : 正 常 口 唇 宽 大 缩 下 颌 小 颌 唇 裂 腭 裂 舌 裂 鲤 鱼 嘴 上 腭 高 尖, 张 口 吐 舌 口 呼 吸 ; 其 他 颈 部 : 正 常 短 颈 宽 颈 蹼 颈 水 牛 颈 ; 其 他 胸 部 : 正 常 漏 斗 胸 胸 骨 短 乳 头 距 宽 ; 其 他 腹 部 : 正 常 脐 疝 腹 直 肌 分 离 锁 肛 内 脏 外 翻 膀 胱 外 翻 ; 其 他 上 肢 : 正 常 肘 外 翻 通 贯 掌 手 掌 短 手 指 短 手 指 细 长 合 指 无 指 多 指 反 指 甲 第 五 指 短 第 五 指 曲 握 拳 异 常 ; 其 他 -

146 下 肢 : 正 常 膝 外 翻 脚 底 摇 椅 状 足 背 水 肿 拇 脂 大 而 圆 拇 指 球 部 为 弓 状 纹 或 S 弓 多 趾 无 趾 尖 趾 合 趾 ; 其 他 泌 尿 生 殖 系 统 : 正 常 隐 睾 两 性 畸 形 ( 特 点 ) ; 其 他 哭 声 : 正 常 猫 叫 低 音 调 嘶 哑 声 ; 其 他 心 脏 : 正 常 杂 音 情 况 房 间 隔 缺 损 室 间 隔 缺 损 动 脉 导 管 未 闭 肺 动 脉 瓣 狭 窄 主 动 脉 狭 窄 ; 其 他 神 经 系 统 : 正 常 脊 椎 裂 智 力 和 运 动 发 育 障 碍 肌 张 力 亢 进 或 低 下 前 脑 缺 无 脑 ; 其 他 X 射 线 或 尸 解 : 正 常 髂 骨 翼 增 大 髂 骨 指 数 <60 脊 柱 前 凸 后 凸 桡 尺 骨 联 合 十 二 指 肠 闭 锁 巨 结 肠 微 结 肠 肠 旋 转 异 常 副 脾 无 脾 多 囊 肾 水 肾 双 角 子 宫 直 肠 阴 道 瘘 ; 其 他 1 照 相 登 记 2 遗 传 学 检 查 检 查 者 日 期 3 特 殊 检 查 检 查 者 日 期 4 二 月 后 复 查 记 录 检 查 者 日 期

147 遗 传 室 编 号 二 医 学 遗 传 学 咨 询 送 检 申 请 单 住 院 号 医 院 科 19 年 月 日 患 者 ( 包 括 胎 儿 小 儿 或 成 人 ) 姓 名 年 龄 性 别 职 业 籍 贯 详 细 通 讯 处 ( 胎 儿 小 儿 填 写 父 母 的 ) 病 史 记 录 ( 详 细 询 问 并 记 录 患 者 何 时 曾 有 何 种 化 学 物 质 农 药 放 射 性 物 质 生 物 因 素 ( 如 病 毒 ) 等 中 毒 史 接 触 史 或 患 病 史 患 者 体 征 ( 各 系 统 详 细 检 查 记 录 ) 父 母 患 者 父 母 病 史 记 录 ( 填 写 项 目 与 患 者 病 史 记 录 相 同 ) 患 者 父 母 姓 名 年 龄 避 孕 和 节 育 史, 避 孕 方 式 ( 工 具 药 物 名 称 ) 起 止 时 间 妊 娠 时 间 孕 期 服 药 情 况 绝 职 业 育 方 式 流 产 史 患 者 父 母 体 征 籍 贯 患 者 临 床 化 验 单 病 理 检 查 ( 或 尸 检 ) 报 告 单 的 编 号 及 结 果 临 床 印 象 医 院 科 医 师 年 月 日

148 附 遗 传 病 检 查 报 告 单 编 号 姓 名 性 别 结 果 检 验 者 19 年 月 日 遗 传 家 系 谱 医 学 遗 传 学 检 查 ( 应 注 明 检 查 材 料 方 法 结 果 检 查 者 及 日 期 ) 其 他 第 二 节 染 色 体 病 的 产 前 诊 断 产 前 诊 断 (prenatal diagmosis) 又 称 为 宫 内 诊 断 (intrauterine diagmosis) 或 出 生 前 诊 断 (antenatal diagnosis), 目 前 是 以 绒 毛 吸 取 羊 膜 穿 刺 为 主 要 手 段, 对 绒 毛 羊 水 细 胞 进 行 细 胞 遗 传 学 生 化 遗 传 学 和 分 子 遗 传 学 的 分 析, 以 判 断 胚 胎 或 胎 儿 的 染 色 体 基 因 是 否 正 常 若 属 异 常, 则 及 时 终 止 妊 娠, 以 防 止 遗 传 病 患 儿 的 出 生 产 前 诊 断 的 历 史 可 追 溯 到 古 希 腊 希 波 格 拉 底 (Hippocrates) 预 测 胎 儿 性 别 自 1966 年 Steele 及 Breg 分 别 报 道 了 羊 水 胎 儿 细 胞 培 养 成 功, 以 及 Valenti 和 Wadler(1968) 报 告 了 第 1 例 21 三 体 型 先 天 愚 型 及 半 乳 糖 血 症 的 产 前 诊 断 后, 宫 内 诊 断 才 变 成 现 实 近 年 来, 由 于 高 分 辨 显 带 技 术 分 子 细 胞 遗 传 学 技 术 分 子 遗 传 学 技 术 生 化 遗 传 学 技 术, 以 及 绒 毛 吸 取 技 术 在 产 前 诊 断 中 的 结 合 应 用, 为 染 色 体 病, 特 别 是 微 小 染 色 体 异 常 所 致 染 色 体 病 的 产 前 诊 断 开 创 了 新 纪 元

149 染 色 体 病 的 产 前 诊 断 对 象 1. 夫 妇 一 方 有 染 色 体 数 目 或 结 构 异 常, 或 曾 生 育 过 染 色 体 病 患 儿 的 孕 妇 ; 2. 夫 妇 一 方 是 染 色 体 平 衡 易 位 携 带 者 的 孕 妇 ; 3. 夫 妇 一 方 具 脆 性 X 染 色 体 的 孕 妇 ; 4. 夫 妇 一 方 是 X 连 锁 遗 传 病 患 者 或 携 带 者 的 孕 妇 ; 5. 有 原 因 不 明 的 自 然 流 产 史 畸 胎 史 死 产 或 新 生 儿 死 亡 史, 以 及 羊 水 过 多 的 孕 妇 ; 6. 曾 生 育 过 特 异 的 染 色 体 异 常 所 致 的 肿 瘤 患 儿 的 孕 妇 ; 7. 曾 生 育 过 染 色 体 断 裂 综 合 征 患 儿 的 孕 妇 ; 8.35 岁 以 上 的 高 龄 孕 妇 ; 9. 夫 妇 一 方 有 明 显 致 畸 因 素 接 触 史 的 孕 妇 染 色 体 病 的 产 前 诊 断 方 法 及 其 应 用 超 声 诊 断 超 声 诊 断 (ultra sonic diagmosis) 是 一 种 简 便 无 损 的 产 前 诊 断 方 法 在 染 色 体 病 的 诊 断 中 常 用 的 是 B 型 超 声 诊 断 仪 ( 简 称 B 超 ), 它 可 以 显 示 胎 儿 胎 盘 的 位 置, 指 导 选 择 羊 膜 穿 刺 的 部 位 ; 在 膀 胱 充 盈 下 可 从 纵 切 面 显 示 子 宫 壁 全 部 以 显 示 早 孕 胚 胎 着 床, 以 指 导 绒 毛 吸 取 术 羊 膜 穿 刺 术 在 妊 娠 10 周 时 羊 水 仅 25 30ml, 至 20 周 时 可 渐 增 达 400ml 因 此, 羊 膜 穿 刺 术 (amniocentasis) 的 最 理 想 时 间 是 周 此 时, 一 次 穿 刺 成 功 率 可 达 98% 以 上, 且 羊 水 中 活 细 胞 约 占 20%, 有 利 于 细 胞 培 养 和 染 色 体 分 析 羊 膜 穿 刺 术 的 应 用 范 围 见 表 15-3 绒 毛 吸 取 术 羊 膜 穿 刺 术 必 须 在 妊 娠 中 进 行, 如 发 现 胎 儿 异 常, 必 须 中 妊 引 产, 对 孕 妇 健 康 有 一 定 的 影 响 绒 毛 吸 取 术 (chorinic villi aspiration) 可 使 诊 断 在 妊 娠 60 天 左 右 完 成, 如 遇 异 常 妊 娠 只 需 在 门 诊 行 吸 宫 术 即 可 终 止 妊 娠 胚 胎 在 宫 壁 生 长 的 规 律 是 : 植 入 后 5 周 建 立 早 期 胚 胎 血 循 环, 于 8 周 后 与 基 蜕 膜 相 连 的 叶 状 绒 毛 膜 参 与 形 成 胎 盘, 而 与 包 蜕 膜 相 连 的 平 滑 绒 毛 膜 在 溶 酶 体 的 作 用 下 开 始 衰 退, 因 此, 在 妊 娠 8 周 后 吸 取 的 平 滑 绒 毛 膜 难 以 培 养 ; 这 也 就 是 夏 家 辉 李 麓 芸 1979 年 以 来 反 复 提 出 吸 取 绒 毛 的 时 间 应 选 择 在 妊 娠 6 7 周 内 进 行 的 理 论 基 础 在 B 超 指 示 下 吸 取 绒 毛, 可 提 高 取 材 的 成 功 率 每 次 妊 娠 可 吸 取 绒 毛 30mg 左 右, 然 后 按 前 述 方 法 行 绒 毛 培 养 和 染 色 体 制 片 分 析

150 表 14-3 羊 膜 穿 刺 的 应 用 范 围 羊 膜 穿 刺 放 出 过 多 羊 水 ( 羊 水 过 多 症 ) 抽 吸 羊 水 造 影 剂 浓 性 ( 感 染 ) 细 菌 培 养 及 药 物 敏 感 试 验 金 黄 色 混 有 粪 便 血 性 颜 色 正 常 羊 膜 腔 造 影 L= 卵 磷 脂 S= 鞘 磷 脂 酶 测 定 测 定 羊 水 或 绒 毛 细 胞 中 酶 的 有 无 活 性 高 低, 以 及 代 谢 产 物 底 物 的 累 积 情 况, 也 将 成 为 配 合 染 色 体 高 分 辨 技 术 鉴 定 邻 近 基 因 综 合 征 的 有 效 手 段 然 而, 尽 管 人 体 每 个 细 胞 核 含 有 全 套 基 因, 但 由 于 在 不 同 组 织 细 胞 中 每 个 基 因 是 否 表 达 表 达 水 平 都 不 尽 相 同, 有 的 酶 活 性 又 仅 局 限 在 某 些 脏 器 或 组 织 内, 不 一 定 在 羊 水 细 胞 中 或 绒 毛 细 胞 中 表 达, 某 些 酶 ( 畸 胎 ) ( 胎 儿 窘 迫 ) 胆 红 素 暗 红 鲜 红 离 心 ( ( ( 死 胎 穿 刺 引 起 母 儿 血 不 合 ) 注 意 血 液 是 否 来 自 胎 儿 ) 沉 淀 细 胞 ) 培 养 直 接 检 查 上 清 液 生 化 检 查 染 色 体 分 析 酶 测 定 遗 传 酶 病 ( 脆 性 X 综 合 症 ) ( 染 色 体 断 裂 综 合 症 ) ( 染 色 体 病 ) ( 性 别 鉴 定 ) DNA 分 子 杂 交 及 限 制 酶 技 术 ( 血 红 蛋 白 病 等 ) 刺 激 测 定 ( 胎 盘 功 能 ) 甲 胎 蛋 白 胆 碱 酯 酶 ( 开 放 性 神 经 管 畸 形 ) 胆 红 素 ( 胎 儿 肝 成 熟 度 ) 肌 酐 ( 胎 儿 肾 成 熟 度 ) L/S( 胎 儿 肺 成 熟 度 ) 含 脂 肪 细 胞 ( 胎 儿 成 熟 度 性 染 色 质 ( 胎 儿 性 别 ) DNA 分 子 杂 交 和 限 制 酶 技 术 ( 血 红 蛋 白 病 等 )

151 只 有 个 体 发 育 到 某 个 时 期 才 表 达, 这 些 都 给 宫 内 诊 断 中 的 酶 学 检 查 带 来 了 困 难 X 和 Y 小 体 用 羊 水 或 绒 毛 细 胞 进 行 X 小 体 和 Y 小 体 检 查, 对 诊 断 性 染 色 体 数 目 异 常 判 断 男 女 性 别 防 止 性 连 锁 遗 传 病 具 有 的 价 值 ( 详 见 第 三 章 ) 但 是, 由 于 Y 小 体 是 Y 染 色 体 长 臂 远 侧 所 显 示 的 荧 光, 如 果 Y 染 色 体 长 臂 远 侧 部 位 易 位 到 了 其 他 染 色 体 上, 它 同 样 可 显 示 Y 小 体, 易 而 造 成 误 诊 诶 夏 家 辉 [3] 在 3415 例 活 产 婴 的 染 色 体 分 析 中 曾 发 现 3 例 Y/15 易 位 病 例, 其 核 型 为 46,XY,-15,t(Y;15)(q1200;p12)pat, 他 们 都 是 有 父 亲 遗 传 的, 各 有 一 个 正 常 的 Y 和 一 个 易 到 15 号 染 色 体 短 臂 上 的 Y 长 臂 的 远 侧 部, 故 可 显 示 两 个 Y 小 体 如 果 在 宫 内 诊 断 时, 仅 凭 两 个 Y 小 体 的 存 在, 则 可 能 误 诊 为 47,XYY 患 者, 故 胎 儿 性 染 色 体 异 常 的 确 诊 最 可 靠 的 方 法 还 是 染 色 体 分 析 染 色 体 分 析 这 是 确 认 染 色 体 病 的 根 据 70 年 代 以 来, 染 色 体 分 析 一 直 是 国 内 外 产 前 诊 断 的 主 要 内 容, 占 全 部 产 前 诊 断 病 例 的 57-80% 70 年 代 一 般 用 培 养 的 羊 水 细 胞 作 染 色 体 分 析,80 年 代 发 展 了 用 绒 毛 细 胞 作 染 色 体 分 析 的 方 法, 从 而 使 染 色 体 病 的 诊 断 提 前 到 妊 娠 2 个 月 左 右 完 成 目 前, 染 色 体 的 分 析 不 但 可 以 在 宫 内 确 诊 全 部 已 知 的 染 色 体 病, 而 且 对 脆 性 X 综 合 征 染 色 体 断 裂 综 合 征, 甚 至 对 某 些 与 染 色 体 异 常 有 关 的 恶 性 肿 瘤 作 出 产 前 诊 断 染 色 体 原 位 杂 交 与 染 色 体 高 分 辨 技 术 相 结 合, 利 用 已 知 的 基 因 或 与 基 因 相 关 的 DNA 片 段 作 为 探 针, 在 染 色 体 上 进 行 原 位 杂 交, 以 检 测 微 小 染 色 体 缺 失 重 复 易 位, 诊 断 染 色 体 病 即 开 展 细 胞 遗 传 学 (microcytogenetics) 或 亚 微 细 胞 遗 传 学 (submicrocygenetics) 的 宫 内 诊 断