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1 疾病名 不孕症 英文名 infertility 别名 barrenness;infertilitas feminis; 不育症 ICD 号 N97.9 病因和发病机制研究的进展 1. 病因研究进展 (1) 不孕症的分类 : 1 根据不孕原因分为男性不育和女性不孕 : 由于男性原因致女性不孕者称为男性不育症 在女性则有不孕与不育之分 不孕是指育龄夫妇同居 1 年以上 性生活正常, 未采取避孕措施而未能怀孕, 可由于精子和 ( 或 ) 卵子本身的异常 生殖道的障碍而不能使精子与卵子相遇 结合, 或由于着床障碍 不育是指实际上或临床上未能生育, 即虽然有过妊娠, 但均以流产 早产 死胎或死产告终, 从未获得过活婴 ; 即虽然有胚胎着床和一定程度的发育, 但是由于胚胎或胎儿成长障碍或娩出障碍等而不能获得活婴 2 根据不孕史分为原发不孕与继发不孕 : 原发不孕是指一对夫妇暴露于妊娠可能 ( 希望妊娠 未避孕 正常性生活 )1 年或者 1 年以上而未妊娠 继发不孕指有过妊娠, 暴露于妊娠可能 1 年或 1 年以上未能再妊娠 ( 哺乳期的闭经不计在内 ) 3 根据治疗 预后分为绝对不孕及相对不孕 : 绝对不孕指夫妇一方有先天性或后天性解剖上或功能上的缺陷, 因无法矫正而不能受孕, 相对不孕指夫妇一方因某种因素影响受孕, 经过适当治疗可能受孕 (2) 女性不孕症的原因 : 流行病学研究显示约 15% 的夫妻在生育期内可有原发或继发不孕 虽然导致不孕的传染病如结核和淋病还不普遍, 但衣原体感染和环境污染所致有不孕症在增加 WHO 报告女性不孕原因有 : 输卵管因素, 排卵失调, 子宫内膜异位和原因不明 1 染色体异常 : 表现为女性的性染色体异常包括性腺发育不良症 ( 含 TUYNEYS 综合症 ) 和雄性激素不敏感症, 性腺发育不良妇女通常有子宫, 可通过卵子赠送和试管婴儿而怀孕 2 排卵失调 : 下丘脑性和高催乳血症性不排卵是由于促性腺释放激素 (GNRH) 的异常脉冲释放引起 卵巢早衰遗传学上受自身免疫性疾病决定, 黄体生成素

2 受体抗体也可引起卵巢早衰 多囊卵巢综合症是不排卵性不孕的最多原因, 诱导排卵将增加早期流产 正常月经排卵前卵泡直径至少为 18mm, 排卵的缩小到不足原来的 50%, 黄体期血清孕激素为 25mmol/L 以上 异常月经则包括卵泡黄体化未破裂, 卵泡和卵细胞停滞 此异常作为不孕的一种原因的临床意义尚未阐明 3 卵母细胞因素 : 卵母细胞质量退化导致受孕率低和流产率高, 它是与年龄明显相关的女性生育力降低的直接原因 大龄妇女生育力降低不是由于排卵失调, 而常因卵细胞内染色体异常所致 且年龄越大, 异常率越高 一种新的学说认为月经周期的卵泡期的中晚期 LH 分泌过多可损害卵母细胞受精和增加早期流产 LH 升高的确切作用尚不清楚卵母细胞似乎缺乏 LH 受体 推测高浓度 LH 可致减数分裂不按的启动, 其结果将使生理上 衰老 的卵母细胞排卵 多囊卵巢综合症患者和那些有多囊卵巢但保持排卵的人一样,LH 均高 约 20~25% 月经正常妇女有多囊卵巢, 因受孕率低和流产率高而致生育率低 4 输卵管性不孕 : 输卵管炎史与不孕关系最密切 盆腔炎是输卵管不孕的主要诱因, 具 2~8 倍继发异位妊娠的危险性 衣原体是盆腔炎最主要病原体 盆腔炎诱发输卵管损伤的机制可能是由于免疫性介导损伤或慢性感染加剧的结果 输卵管性不孕还可继发于败血症流产, 产褥感染, 化脓性阑尾炎, 腹膜炎和腹部手术 5 子宫内膜异位 : 子宫内膜异位是一种血管生成性疾病 严重者可引起盆腔粘连, 结构性性卵巢和输卵管损伤而影响生育, 也可干扰排卵过程和卵细胞的俘获 6 植入失败 : 子宫内膜接受力, 着床和早期胚泡发育在植入过程中都是至关重要的 子宫内膜结构对预示受孕可能和早期流产有一定价值 最近研究表明植入期间子宫内膜分泌决定抗原部位的低聚糖和作为粘附因子的糖蛋白可能是子宫内膜接受力被干扰的标志 7 习惯性流产 : 习惯性流产与父母染色体异常 抗磷脂抗体和子宫腔异常有关 最重要的一种诱因是多囊卵巢, 习惯性流产妇女仍可怀孕, 但无疑与不育有关

3 8 生活方式, 心理和职业因素 : 生活方式如吸烟可增加不孕和延迟怀孕 不孕可使生理紊乱, 心理因素也可能与不孕有关, 如下丘脑性闭经即是心理紧张所致 从事经常接触有害物质的职业与不孕有关 (3) 临床病例病因分析 : 姜爱芳等对 1525 例不孕症患者病因分析, 其中原发不孕 784 例 (51.41%), 继发不孕 741 例 (48.59%); 女方因素 910 例 (59.67%), 男方因素 374 例 (24.52%), 男女双方因素 186 例 (12.20%), 原因不明 55 例 (3.61%) 女性不孕病因分类中, 原发不孕 424 例 (46.60%), 继发不孕 486 例 (53.41%), 病因分类见表 1 继发不孕输卵管因素发病率明显高于原发不孕, 两者比较差异有显著性 (P <0.05); 多囊卵巢综合征 (PCOS) 的发病率原发不孕明显高于继发不孕, 两者比较差异有显著性 (P<0.05); 原发不孕中输卵管因素与排卵障碍两者比较差异无显著性 (P>0.05); 继发不孕中输卵管因素显著高于排卵障碍因素 (P<0.05); 排卵障碍性不孕中以 PCOS 为主 1 输卵管因素 : 是引起女性不孕的主要原因 在本组资料中, 单纯输卵管因素引起的不孕占 53.85%, 继发不孕中输卵管因素占 72.02% 输卵管病变大部分是急性 慢性盆腔炎所致 汪玉宝等流行病学调查证实, 女性不孕的最常见

4 原因为盆腔炎 (40%),81.2% 的继发不孕女性有人工流产病史 本研究继发不孕中有流产史和 ( 或 ) 异位妊娠病史者 301 例 (80.91%) 究其原因可能由于: A. 青春期或婚前性行为的人群逐渐增多, 计划外受孕者亦增多, 因而流产者增多 B. 性生活或经期卫生不良, 不洁性生活史 C. 性传播疾病 ( 淋病 支原体 衣原体 ) 的增加 D. 宫内放置节育器增加了盆腔内感染的机会 E. 人工流产术或分娩时无菌观念不强, 消毒不严或操作不规范, 药物流产流血时间长均可增加盆腔感染的机会 F. 反复输卵管通液也可增加感染机会 G. 盆腔结核未彻底治疗 值得注意的是有些患者并无生殖道感染病史, 但常有宫腔或盆腔操作史, 这说明手术创伤 流产后并发症, 如感染出血或组织残留均可引起输卵管或输卵管周围组织的损伤及粘连, 从而导致不同程度的输卵管病变 因此, 积极治疗生殖道炎症 适龄婚育 严格手术指征及操作规范, 避免不必要的宫腔或盆腔操作是非常重要的 2 排卵障碍是引起女性不孕的重要原因 : 有多种因素均可导致排卵障碍, 如 PCOS 卵巢早衰 高泌乳素血症 生殖轴功能异常 其他内分泌腺的影响等, 其中 PCOS 是主要原因 本组资料显示在女性不孕中排卵障碍的发生率为 29.78%,PCOS 的发生率占女性不孕的 25.27%, 占不排卵性不孕的 84.87% 文献报道 PCOS 占女性不孕症的 30%~40%, 占不排卵性不孕的 50%~70% PCOS 的发病原因 及长期并发症的预防是现代研究的热点 2. 发病机制研究进展临床上子宫内膜异位症 (EMs) 常引起不孕, 约有 25%~40% 的不孕妇女患 EMs, 而 EMs 患者中, 不孕症约占 30%~40% 由此可见,EMs 是不孕症的主要发病原因之一, 但其机制尚不十分明确 子宫内膜异位症引起不孕症的机制如下 : (1) 盆腔解剖结构改变与输卵管阻塞 : 中 重度子宫内膜异位 (EM) 常在盆腔广泛播散种植, 刺激盆腔腹膜发生粘连, 致使盆腔内正常解剖位置改变, 形成疤痕, 使输卵管受压梗阻 输卵管浆膜面的异位内膜引起粘连会造成输卵管扭曲或使输卵管浆膜粘连成束, 从而影响卵子的摄取 EM 的粘连多为致密性, 好

5 发于卵巢, 粘连包绕卵巢, 使卵子排不出, 异位于卵巢内的内膜病灶破坏了卵巢实质, 也影响排卵 少数病例卵巢内巧克力囊肿 ( 内膜异位囊肿 ) 破裂引起炎症反应, 可导致大网膜粘连 包裹, 并进一步影响输卵管蠕动, 而影响受孕 这些原因均导致输卵管和卵巢之间的解剖结构发生改变, 干扰输卵管蠕动, 影响卵子的排出 摄取和受精卵的运行 此外精子与输卵管峡部上皮的相互作用是输送精子到种植点并准备种植的重要机制, 而 EM 可能会导致这种机制失调, 干扰精子在种植前的自由运动和最佳生理状态 ; 或因宫旁组织粘连, 子宫后倾固定, 使精子不易进入子宫口, 均可导致不孕 (2) 盆腔内环境改变 : 腹腔内免疫环境的改变对 EMs 的发生有重要作用 体外培养实验发现精子在 EMs 患者腹腔液中的死亡数较正常妇女腹腔液中显著增多 研究还发现 EMs 的腹腔液可使小鼠体外受精率明显降低, 细胞胚生长受抑制, 提示 EMs 患者的腹腔液对精子活动有抑制作用 1 腹腔液中细胞免疫的变化 : A. 巨噬细胞 (macrophage,mφ):ems 患者腹腔液中 Mφ 增多, 约占腹腔液细胞总数的 50%, 且已高度活化 Steinleitner 等将同种鼠活化的 Mφ 转移到健康同种鼠腹腔, 模拟轻度 EMs 腹腔环境的变化, 结果明显抑制其生育力 Mφ 一方面引起对精子的吞噬增多, 另一方面分泌多种细胞因子及其他活性物质 : a. 氧自由基 (freeoxygenradica1) 分泌增多, 对精子活性及受精都有毒性影响 b. 分泌大量前列腺素 (PGS), 可抑制排卵并影响输卵管蠕动, 使孕卵到达宫腔的时间与内膜发育不同步, 引起孕卵流产 ; 还可增加子宫收缩而妨碍孕卵着床 ; 对非孕子宫有肌肉松弛作用, 而对妊娠子宫则有促进收缩作用, 局部高浓度 PGS 可引起子宫收缩过强, 缺血缺氧, 从而引起流产 c. 分泌 IL-1α IL-2 IL-6 和 TNF-α, 这几种细胞因子与人类生殖活动密切相关, 通过干扰精子活力, 影响卵泡的发育及成熟, 抑制精卵结合, 抑制早期胚胎的发育, 影响输卵管对卵子的捕获及孕卵的输送等途径导致不孕 d. 黏附分子 (sicam-1): 是 Mφ 可溶性的脱落片断, 可阻断免疫细胞和靶细胞的结合, 降低白细胞的趋化性, 抑制 NK 细胞的活性, 破坏生殖内环境, 并通过干扰子宫内膜对胚胎的容受性导致不孕

6 e.ems 患者腹腔液中血小板活化因子的乙酰水解酶降低, 使血小板活化因子半衰期延长 血小板活化因子是许多细胞释放氧自由基的触发点 氧自由基使组织细胞破坏, 产生脂质过氧化反应, 生成大量脂质过氧化物 (LPO) LPO 可引起细胞膜破坏, 组织液渗出增加, 纤维素沉着, 腹腔液成分变化, 对卵子的发育 排卵 精子运动及精卵结合等产生影响而导致不孕 B.T 淋巴细胞 : 干扰素 (IFN)2C 由体内 T 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞产生 Kupker 的研究表明 : 在 EMs 不孕患者的腹腔液中 IFN2C 精子直线前向运动率和总活动率明显低于对照组 MEs 患者腹腔液 IFN-γ 水平增高 IFN-γ 可明显抑制胎盘滋养层细胞的活性及人绒毛膜促性腺激素 (hcg) 的分泌, 对精子活力也有抑制作用, 可能是其导致不孕的原因之一 Makhseed 等的研究表明, 不明原因的习惯性流产可能与 IFN-γ 参与的细胞免疫应答有关 C.NK 细胞 : 不少学者相继报道了 EMs 患者腹腔液中 NK 细胞的活性明显下降, 并随病情加重而显著 组织学研究证实,NK 细胞可通过抑制 B 细胞功能以维持体内自身稳定 故推测 EMs 或不孕妇女的不孕原因可能是由于 NK 细胞功能缺陷, 导致 B 细胞去抑制, 因而过度活化 增生, 以致子宫内膜抗体等自身抗体的产生增多, 引起抗原抗体反应及生成各种免疫复合物, 破坏生殖内环境所致 2 腹腔液中体液免疫的变化 :EMs 患者体内存在 B 细胞活性的改变, 并有高频率的自身抗体出现及某些补体成分的沉积 临床调查表明,EMs 患者发生自身免疫性和内分泌紊乱性疾病及特异性疾病 ( 变态反应 哮喘 ) 的频率较高 EMs 患者腹腔液中存在多种非器官特异性自身抗体, 如抗多核苷酸抗体 抗 - DNA 抗体 抗组蛋白抗体等, 这些抗体在自身免疫性疾病和各种生殖缺陷如原因不明性不孕中增加, 推测其可能具有干扰胚胎着床的作用 3 内分泌的变化 : A. 催乳素 (PRL) 的变化 : 部分 MEs 患者合并高 PRL 血症 PRL 升高可干扰 GnRH-LH 的分泌, 从而影响黄体功能 ; 并且卵泡期中 PRL 的升高可抑制性激素的合成及分泌, 从而影响卵泡的发育 成熟及排卵, 并降低黄体生成素 (LH) 受体的数量, 从而使卵泡对 LH 的刺激失去敏感性, 从而影响排卵, 干扰生育 B. 雌 孕激素的变化 :Ayer 等发现,MEs 患者卵泡早期卵巢静脉血中雌二醇 (E ) 水平较非 MEs 者低, 而外周血及卵巢静脉血中的孕激素水平高于非 MEs

7 组, 提示黄体萎缩 卵泡早期孕激素升高, 将影响下个周期卵泡的发育和干扰卵巢颗粒细胞 LH 受体的形成, 从而影响排卵及胚胎着床而导致不孕 Harlow 等通过对离体排卵前颗粒细胞的培养, 并测定其芳香化酶活性及雌 孕激素合成量, 发现 MEs 患者的颗粒细胞存在缺陷, 其芳香化酶活性及雌 孕激素的合成量均明显低于对照组 这可能与 MEs 患者体外受精 (IVF) 的受精率, 离体受精卵分裂率, 每周期妊娠率及种植妊娠率均较对照组明显降低有关 (3)EMs 对子宫内膜和胚胎着床的影响 : 随着人工助孕技术的提高, 对 EMs 不孕患者行体外受精及胚移植 (IYF-ET) 时胚胎移植率可高达 85%, 但妊娠率仅为 20% 左右, 表明 EMs 患者的在位子宫内膜存在影响胚胎着床的因素 有人研究了 EMs 不孕患者排卵前的子宫内膜, 光镜下发现 EMs 组腺体数 基质有丝分裂和有核下空泡的细胞数均较对照组显著减少 ; 扫描电镜显示 EMs 组腺腔分布不规则,77% 的患者出现表面异质性 ; 透射电镜分析显示 EMs 组分泌细胞微绒毛少和发育不良, 纤毛细胞的纤毛再生不全和发育不良 一项相似的研究表明 EMs 患者围着床期子宫内膜出现超微结构改变, 内膜表面腺体开口数少, 纤毛再生不全, 分泌细胞表面微绒毛极少, 细胞表面胞饮小泡减少或缺失 ; 胞质肿胀疏松, 有的细胞出现核固缩 EMs 患者围着床期在位子宫内膜出现超微结构改变, 细胞出现轻度变性, 可能是其不孕的原因之一 (4) 心理因素 : 子宫直肠陷凹是盆腔内膜异位的常见部位, 常累及两侧骶骨韧带引起腰骶部痛 性交痛, 这使得一部分女性性交困难 一项对 209 位 EMs 不孕患者发病因素的研究结果显示 :EMs 不孕患者中, 干部和技术人员较多, 而农民和无职业者较少 这可能与干部和技术人员的工作性质多为脑力劳动, 容易精神紧张, 或处于应激状态, 加上缺乏规律运动, 导致机体免疫 内分泌功能紊乱, 促进了 EMs 的发展 诊断研究进展 1. 辅助诊断检查进展 (1) 实验室检查进展 : 不孕症病因错综复杂 其中由于女性内分泌失调引起的不孕症占有相当大的比例 测定女性不孕症患者血清性激素 6 项 (E FSH LH P PRL T) 对不孕症的诊治具有重要意义

8 1E :E 是生育妇女血中的主要雌激素, 月经第 3~5d 血 E ( 基础 E 水平 ) 是反映卵巢功能的重要指标, 正常值约为 50ng/L 基础状态下,E 水平降低提示卵巢功能不足, 而 E >80ng/L, 提示生育力下降, 在促排卵治疗不孕症过程中, 卵巢呈低反应或无反应, 基础 E 100ng/L 时, 卵巢反应更差 陈斌鸿等 ( 广东省佛山市第一人民医院 ) 回顾分析了 675 例女性不孕症患者血清基础性激素水平, 结果显示, 患者 E 为 43.15±33.60ng/L, 平均水平略低于正常月经周期中的基础 E 水平 所有患者中 E 水平降低 (10ng/L E <50ng/L) 者占 58.8%, 显著降低者 (E <10ng/L) 占 7.4%, 表明女性不孕症患者中卵巢功能不足者占相当大的比例 (66.2%); 而 E 水平升高 (80ng/L<E <100ng/L) 者 6.1%, 显著升高 (E 100ng/L) 者占 4.3%, 表明女性不孕症患者中 10.4% 生育力下降, 如进行促排卵治疗, 卵巢反应极可能会出现低反应或无反应 2FSH LH: 可促进卵泡的发育 成熟, 调节雌激素的分泌, 正常月经周期中, 卵泡早期血清 FSH LH 均维持在低水平, 基础状态时,FSH<5IU/L 且 LH <5IU/L 提示下丘脑垂体功能低下,FSH>40IU/L 且 LH > 40IU/L 提示卵巢功能衰竭 另外, 在卵巢功能衰竭前期, 卵巢储备力已下降, 但此时 FSH LH 可能尚处于正常范围, 或在正常的高线上, 而 FSH 的升高比 LH 早, 因此 FSH/LH 也是预测卵巢功能的指标,FSH/LH>3.6 提示储备力下降 FSH 在评估卵巢储备功能方面比 LH 更有价值, 基础 FSH>20IU/L, 提示卵巢储备量下降, 而基础 E 结合 FSH 可以更准确地预测促排卵治疗后妊娠的潜力,FSH 在正常范围内时 E <80ng/L 是成功治疗的良好保证 陈斌鸿的 675 例女性不孕症患者血清 FSH 为 7.29±6.95IU/L,LH 为 6.10±5.46IU/L 下丘脑垂体功能低下者 (FSH<5IU/L 且 LH<5IU/L)13.8%; 卵巢功能衰竭者 (FSH>40IU/L 且 LH> 40IU/L)0.6%; 卵巢储备力下降者 (5IU/L FSH 20IU/L 5IU/L LH 20IU/L 且 FSH/LH>3.6)1.8%; 经促排卵治疗后妊娠机率较大者 (5IU/L FSH 20IU/L 且 E <80ng/L)72.4% 另外, 卵巢储备功能测定与超促排卵方案的选择关系密切 当 FSH>10IU/L 时, 需试用较大剂量的雌激素周期治疗或采用 GnRH-a 抑制 FSH 的分泌方可获得较好效果, 本 10IU/L<FSH 20IU/L 者 5.9%, 在进行不孕症治疗时需选用适当的促排卵方案 另一方面 高 LH 血症是 PCOS 的特征之一, 一般认为 LH>10IU/L 即为升高 LH 的升高不利于卵泡的发育, 本文 LH> 10IU/L 者 7.1%, 如进行促排卵治疗须密切注意

9 3P: 正常情况下, 卵泡期血清 P 一般小于 2µg/L 本文 675 例女性不孕症患者血清 P 为 0.57±0.37µg/L, 且 P<2.0 者 99.4%(671/675), 表明女性不孕症患者血清基础 P 处于正常水平 4PRL: 基础状态下的血清 PRL 正常值为 5~25µg/L,>35µg/L 为 PRL 升高 本文 675 例女性不孕症患者血清 PRL 为 19.78±14.53µg/L,PRL>35µg/L 者 10.2% 目前公认 无论何种原因造成的 PRL 升高, 都有可能干扰下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴, 影响卵巢合成与分泌雌激素及孕激素 从而影响卵泡的发育 成熟与排卵 5T: 是正常女性血循环中的主要雄激素 在育龄期无明显的节律性变化, 正常值为 0.7~2.8nmol/L 本文 675 例女性不孕症患者血清 T 为 1.30±0.72nmol/L T>2.8nmo1/L 者 3.0% 由以上可知, 女性不孕症患者血清基础性激素水平检测具有重要的临床意义, 可为不孕症的诊治提供有价值的依据 但是, 由于女性不孕症病因较多, 如卵巢因素 输卵管因素 子宫因素 免疫性因素 内分泌因素等等, 且多是多种原因复合 应进行综合分析, 联合治疗, 以达到预期目的 (2) 特殊检查进展 : 1 超声子宫水造影检查 : 王芳等 ( 兰州军区总医院 ) 应用子宫输卵管碘油造影 (hystero slapin gograph,hsg) 与超声子宫水造影 (saline influsion sonohysterograph,sis) 诊断女性不孕症的子宫腔疾病, 并分别与宫腔镜 (operative hysteroscpoy,hs) 和病理 (Pathology Pathol) 的结果做对照, 认为 SIS 对宫腔内病变的诊断优于 HSG 对宫腔病灶的显示类似宫腔镜, 且同时可检出子宫肌壁和附件的异常, 操作简便易行, 疼痛少, 患者易于接受, 无合并症, 可作为诊断宫腔内疾病的首选方法, 报道如下 HSG 是一种经典的 基础的并被广泛应用的检查女性不孕原因的方法, 在美国有 96% 生殖内分泌专家接受这一传统的标准化检查方法 HSG 是通过 X 线片间接了解子宫腔情况, 对于子宫的外形以及子宫内膜病变却无乎没有诊断意义 不同的医生阅读同一张照片有时差异会很大 另外 HSG 的 X 线照射 碘造影剂可能引发的严重过敏反应, 以及检查过程中患者的不适等均为不利之处 SIS 最早是由 Bonilla-Musoles 在 1992 年用于异常子宫出血的宫腔检查, 至今, 在不孕症的宫腔检查方面也有了越来越多的应用 SIS 主要是在阴道超

10 声检查时利用生理盐水做为阴性对照剂并且膨胀子宫腔, 所以更有利于子宫腔和子宫内膜异常形态的观察 Samuel E 等认为 HSG 和 SIS 对宫腔有同样的准确性, 但 SIS 检查所用的时间更短, 医疗费用更低且术中患者的疼痛程度轻微 它可以使宫腔扩张, 改善内膜的清晰度, 判断内膜息肉和黏膜下肌瘤等宫腔内病变的存在, 提高了传统的 TVS 对宫腔内异常病变的诊断作用 研究中用 Youden Index 做为 SIS 和 HSG 对女性不孕症的宫腔病变的评价指标, 对于子宫畸形的诊断价值两者相同,SIS 对于子宫内膜息肉及黏膜下肌瘤和诊断优于 HSG 甚至 HS, 这可能因为 SIS 的检查是一个动态 二维 即时的检查方法, 对异常的回声可以反复, 细致而且不同角度地再进一步鉴别及诊断 此外, 官腔镜只能看到肌瘤在宫腔的部分, 而 SIS 不但能准确地检出黏膜下肌瘤的大小 部位, 还能显示出其突入肌壁间的程度, 这一点对选择临床处理方法非常有价值, 它可以评价黏膜下肌瘤经宫腔镜完全切除的可能性 HSG 只是表现瞬时子宫腔情况的几张平面 X 照片, 对于可疑的宫腔病变无法反复进行观察 虽然在研究中 HSG 对于宫腔粘连的诊断比 SIS 更具有临床意义, 这可能与宫腔粘连无特异的超声图像 但是宫腔粘连患者一般都会有月经量明显减少以及宫腔操作史, 故可以选择性地对这部分患者直接行宫腔镜检查并同时行宫腔镜下粘连带松解或粘连带电切除术 此外,SIS 可以对除子宫腔之外的盆腔其它器官及组织做一较全面的检查评价, 如卵巢有无肿物 卵泡的发育情况 输卵管有无积水 子宫肌层及浆膜层有无异常等等 甚至有研究表明, 在 SIS 时注射入发生回波的物质, 也可以观察输卵管的情况, 虽然经验到现在还很有限, 但以后这个方面研究的重点应该放在发挥 SIS 的优点而尽可能避免使用 HSG 2 腹腔镜检查 : 从 Jacobacus 首次将腹腔镜应用于临床后, 现已在妇科临床广泛使用 通过腹腔镜直视下仔细检查盆腔, 明确诊断 由于在腹腔镜下可将组织器官直接放大 2~4 倍, 故诊断准确性优于传统开腹手术, 有文献报道其盆腔病变诊断阳性率达 95.5% 其优点为:A. 在直视下不仅能早期 迅速明确病因, 同时能准确行针对性治疗, 融检查 诊断 治疗于一体, 缩短诊疗时间 ;B. 术后恢复快 ;C. 减少了开腹所致人为因素的创伤及刺激 针对不孕症患者, 腹腔镜诊治的适应证为 :A. 盆腔粘连 输卵管因素的不孕症 ;B. 怀疑子宫内膜异位症, 腹腔镜是确诊的金标准方法 ; 对盆腔异位症病灶进行电凝或切

11 除, 剥除卵巢巧克力囊肿, 分离粘连 ;C. 多囊卵巢行电凝打孔术 ;D. 其他不明原因不孕症的检查 ;E. 进行辅助生育技术治疗前, 明确输卵管是否阻塞 目前的研究表明, 盆腔炎 子宫内膜异位症和多囊卵巢综合征是引起不孕症的主要盆腔疾患 现将盆腔疾患所致不孕症的腹腔镜诊治情况分述如下 : A. 慢性盆腔炎 : 慢性盆腔炎可以引起盆腔粘连, 输卵管扭曲 黏膜破坏 管腔狭窄或阻塞 积水 伞端粘连或闭锁等, 是女性不孕症的主要原因, 有文献报道, 继发不孕以盆腔炎居首位 在腹腔镜常规检查中, 可同时作经子宫输卵管美蓝通液术, 动态观察输卵管通畅情况, 并可直接观察阻塞部位及输卵管输送功能 对照术前 术后结果, 输卵管迂曲 与周围组织粘连或伞端水肿 部分闭锁, 常影响其通畅性, 而并非管腔阻塞, 而至临床上出现假阴性及假阳性 输卵管碘油造影也存在类似问题 所以术中输卵管美蓝通液检查很有临床意义 腹腔镜手术在处理输卵管粘连 梗阻及成形中处于优先地位 B. 子宫内膜异位症 (EMS):EMS 的不孕率高达 40% EMS 引起不孕可能与 EMS 所致盆腔解剖结构异常, 盆腔内微环境改变, 卵巢功能异常, 自然流产率增加等原因有关 腹腔镜是确诊 EMS 的金标准方法 通过腹腔镜检查,EMS 腹膜病变分为无色素灶及典型的色素灶, 无色素灶中有白色混浊腹膜灶 火焰状红色灶 腺样息肉灶和卵巢下粘连等 目前腹腔镜手术已成为 EMS 的首选治疗方法 C. 多囊卵巢综合征 (PCOS):PCOS 患者因排卵障碍常表现为不孕 腹腔镜检查直接窥视见卵巢增大 包膜增厚, 表面光滑呈灰白色, 有新生血管, 包膜下显露多个卵泡, 但无排卵现象 PCOS 患者经药物治疗后仍有 10%~15% 不排卵, 而外科治疗, 尤其是微创外科治疗, 却能获得较为满意的疗效 腹腔镜下双侧卵巢打孔术 (LOD) 是目前应用最多 最广泛的术式 LOD 可有多种方法, 如激光 电凝等 D. 子宫因素不孕 : 引起不孕的常见子宫因素有子宫内膜异常 子宫发育异常 ( 如子宫缺如 子宫畸形等 ) 和子宫肌瘤 子宫内膜病变及黏膜下子宫肌瘤可通过宫腔镜诊治 子宫发育异常应根据病变种类采取相应的措施 子宫肌瘤若压迫输卵管开口部可影响受孕, 巨大肌瘤致内膜供血不良可引起不孕

12 2. 临床诊断进展世界卫生组织 (WHO) 将不孕症定义为结婚后至少 1 年 同居 有正常性生活 未采取任何避孕措施而不能生育 我国对不孕症的定义是婚后两年未避孕未孕 美国不孕学会的标准是 1 年不避孕性生活史而未受孕 其实, 不孕症时间的规定应根据不同情况具体分析, 区别对待 (1) 不孕症的诊断分类 : 1 男性诊断分类 : 性交和 ( 或 ) 射精功能障碍, 免疫学病因, 原因不明, 单纯性精浆异常, 医源性病因, 全身性病因, 先天性异常, 后天获得性睾丸损伤, 精索静脉曲张, 男性副性腺感染, 内分泌病因, 特发性少精子症, 特发性弱精子症, 特发性畸形精子症, 梗阻性无精症, 特发性无精子症 正常精液的标准 : 精子密度 /ml; 活动力 A 级 25%,A+B 级活动力 50%; 头形态正常 30%; 精浆量 2.0ml;pH 7.2~7.8; 生物化学正常 ; 白细胞少于 1 10 /ml; 培养阴性, 即细菌数少于 1000/ml 少精子指精子密度少于 /ml; 弱精子指向前运动精子 (A 类和 B 类 ) 少于 50% 或 A 类运动的精子少于 25%; 畸形精子指头部形态正常的精子少于 30%; 少 弱 畸形精子指前三项均表现异常 无精子指射出的精液无精子 ; 无精液指无精液射出 若第 1 次精液分析异常, 最好 1 周内复查 但无精子症患者若睾丸体积小, 并有先天性异常的病史和体征, 无需重复精液分析 如果第 2 次精液分析结果与第 1 次明显不同, 在决定男性治疗方案之前, 必须间隔较长时间, 再次取精液标本进行分析 2 女性诊断分类 : 性功能障碍, 高泌乳素血症, 下丘脑 - 垂体区器质性病变, 闭经伴高 FSH, 闭经伴内源性雌激素水平正常, 闭经伴内源性雌激素水平低下, 月经稀发, 月经不规律和 ( 或 ) 排卵, 月经规律但无排卵, 先天性异常, 双侧输卵管阻塞, 盆腔粘连, 子宫内膜异位症, 后天性子宫或宫颈病变, 后天性输卵管病变, 后天性卵巢病变, 生殖器结核, 医源性病因, 全身性病因, 未找到原因 ( 未进行腹腔镜检查 ), 交媾后试验异常, 原因不明等 (2) 不孕症主要诊断步骤 : 1 仔细询问病史, 认真查体 : 这一步骤看似简单, 但在不孕症诊断中占有重要地位, 因为病因诊断大部分是通过病史和查体获得的 要强调的是, 夫妇应同时就诊

13 2 进行必要的辅助检查以协助诊断 : 如测定卵泡期即基础内分泌水平, 阴道超声检查子宫卵巢及盆腔情况, 男方精液常规检查等 对于女方来说, 除了以上检查外应了解输卵管通畅性 ( 如行子宫输卵管通液术 子宫输卵管碘剂造影术 ), 评价卵巢的储备功能等 3 综合考虑, 明确不孕病因 A. 不排卵的治疗 : 规则月经周期为 21~35 天, 周期中期出现排卵性疼痛和清亮的宫颈粘液暗示排卵 月经不规则时需要重复测定孕激素判断有无排卵 促性腺分泌减少, 体质指数低于 19 都常导致不排卵 血清催乳激素可因继发性闭经和溢乳而增高, 与甲状腺功能低下有关 超声检查见卵巢肿大, 其上有 8 个或更多的直径超过 6mm 的卵泡, 即为多囊卵巢 如与不孕有关, 临床称为多囊卵巢综合症 此综合症表现为慢性不排卵, 月经过少或闭经, 血清 FSH 浓度正常,LH/FSH 比值大于 3 B. 输卵管疾病 : 做输卵管通畅试验, 常用的方法是输卵管通液术和输卵管碘油造形术 这些试验除能达到诊断目的外, 还可分离轻度的输卵管粘连 输卵管镜检查不仅为 ART 而且为输卵管绝育和异位妊娠的诊断治疗提供了可能 (3) 输卵管性不孕症的诊断 : 输卵管疾病是造成妇女不孕最主要的原因, 因此, 应掌握诊断方法 输卵管性不孕症的诊断方法较多, 传统的方法有输卵管通气 ( 通液 ) 术 子宫输卵管碘油造影术 (HSG) 输卵管通气( 通液 ) 术盲目性大, 常出现假象, 范光升等道误诊率为 5.9%, 且该法对输卵管的形态 功能难以做出较正确的判断, 现已很少应用, 但在基层医院可作为初筛预治的方法 HSG 操作简单, 能全面了解子宫腔情况, 但所用造影剂 ( 如碘油 ) 不良反应大, 易刺激黏膜引起过敏, 且油性造影剂黏稠, 难以通过输卵管狭窄部, 判断梗阻部位较困难 近年腹腔镜 宫腔镜及超声造影术的出现, 使输卵管性不孕症的诊断创伤更小, 更加精确 腹腔镜下能直视盆腔脏器, 全面 精确 及时地判断各器官病变性质和程度 镜下通液可观察输卵管通畅程度, 同时也能灌洗疏通输卵管, 是 WHO 推荐的不孕女性常规检查的最佳手段之一, 但需麻醉, 有创伤, 技术设备要求高 Gordts 报道, 经阴道后穹窿插入充水 ( 生理盐水 ) 的腹腔镜检查和手术用于诊治不孕症, 可减少腹部手术的创伤

14 宫腔镜的应用主要是镜下输卵管插管通液造影术, 适用于输卵管间质部病变 镜下直视从输卵管向宫腔开口处插管通液或造影可对间质部起疏通灌洗作用, 是诊断间质部梗阻最可靠的方法 超声造影术是在超声监视下通液, 观察液体注入后产生的气泡或液体流经输卵管出现的声像变化, 提供直观可靠的判断 多数学者认为, 超声诊断输卵管通畅性具有较好的敏感性和特异性 Heikinen 等报道, 超声检查输卵管通畅性与腹腔镜下通液检查结果总符合率达 85%, 基础扫描时可对子宫附件做出超声诊断, 如子宫肌瘤 多囊卵巢等, 且用于通液的生理盐水安全 无过敏或栓塞等不良反应, 对输卵管黏膜及子宫无损害, 可减少传统通液的盲目性 与 HSG 相比, 超声检查能清除放射线的损害及碘过敏, 但对盆腔情况不如腹腔镜清晰, 不能清楚显示输卵管走行及梗阻的准确部位, 在输卵管粘连扭曲变形时超声诊断也很困难, 有时不能在一个扫描平面上观察到输卵管全貌, 不易把握显示输卵管的时机, 不能显示动态过程, 得不到满意图像 对通而不畅或梗阻患者, 还需借助于腹腔镜或 HSG 明确诊断 HSG 判断梗阻部位优于腹腔镜 治疗与预防方法研究的进展 不孕症的治疗根据病因的不同选择手术治疗 药物治疗和介入放射学治疗 1. 不孕症的一般治疗不孕往往是男女双方多因素综合影响的结果, 通过对双方全面检查找出原因是治疗不孕症的关键 治疗不孕症的注意事项及一般性原则如下 : (1) 不孕症专科医生应注意的事项 : 1 明确不孕原因, 正确评估和治疗, 使患者尽快妊娠 2 给患者正确解释, 消除患者从朋友或传媒中得到的错误信息 3 热情对待不孕症患者, 进行合理的心理治疗 不孕患者大部分情绪低落, 而且承受着相当重的 来自社会及家庭方面的压力 Califomia 大学的 Hillary Klonoff-Cohen 研究发现多数处于压力下的妇女在为期 5 年的治疗结束时怀孕的可能性比完全放松的妇女要低 93% 表明临床医生在辅导夫妇缓解心理压力, 并向他们提供必要的知识和支持方面起着十分重要的作用

15 4 治疗不孕症医生要有耐心, 应与患者及时沟通, 了解他们的真实想法, 帮助不孕患者生育健康孩子是评定治疗成功的最终方法 (2) 控制体重 : 肥胖患者先控制体重是不孕症的最佳治疗 肥胖对健康有许多不良影响, 尤其腹部过多的脂肪与生殖系统疾病明显相关, 因此, 对肥胖的不孕妇女首要的治疗选择是控制体重 控制体重的方式有多种, 不论哪种方法都有效 (3) 锻炼身体 : 最近的研究表明, 超重和久坐的生活方式是排卵性不孕的高危因素, 大运动量的活动可以明显改善排卵障碍性不孕 锻炼身体也能提高机体对内外环境的抵抗力, 进行自我调节, 达到身心健康 (4) 改变不良的生活习惯 : 成年人的生活方式 ( 对女性来讲主要是抽烟和饮酒 ) 和逐渐形成的不良习惯是影响男女双方生育的重要因素, 而且对下一代的生育也有影响 研究表明, 对久坐的男性来说, 其精液不仅受到影响, 而且对其下一代男性的精液生成也有影响 2. 系列辅助生殖技术的应用选择近年, 先进的辅助生殖技术得到了快速发展, 已成为治疗各种疑难性不孕不育症的最有效的医疗干预性方法, 如体外受精 - 胚胎移植 (IVF-ET), 单精子卵泡浆内显微注射 (ICSI), 输卵管内配子移植 (GIFT), 输卵管内合子移植 (ZIFT), 宫腔内配子移植 (GIUT), 腹腔内人工授精 (IPI), 宫腔内人工授精 (IUI), 供精人工授精 (AID) 以及种植前遗传学诊断 (PGD) 等, 针对不同的病因及患者需求采用相应有效且经济的治疗方案 临床上对男性不育如少精症 弱精症或无精症患者, 尤其是低促性腺激素低性腺功能患者, 使用外源性促性腺激素治疗可能有效, 治疗后复查精液, 观察精子数量 活动率及活力改善情况 经各种方法治疗无效, 则建议患者行经睾丸 附睾多部位活检并做染色体核型分析和 Y 染色体微缺失检查, 如能穿到精子且核型 Y 染色体均正常则行 ICSI 治疗, 否则建议采用供精治疗, 或行植入前遗传学检查后行选择性胚胎移植 女方治疗则应个体化, 根据不孕的病因 结合丈夫精液情况确定治疗方案 原则上选用最有效 最经济的方案 无论采用何种助孕技术, 术前患者双方要签署知情同意书, 医患间要及时沟通, 争取患者能更好地合作, 减轻思想压力, 尽可能地减少情绪对助孕技术的影响 3. 女性不孕症的病因治疗

16 (1) 不排卵的治疗 : 处理不排卵时, 必须要有不排卵证据 对高乳素血症, 用麦角衍生物治疗,4 周即可恢复正常 与多囊卵巢综合症有关的不排卵用克罗米芬 50MG/D(5~9 天一疗程 ) 治疗, 如仍不排卵需增量应用 GNRH 或 FSH 在严密监测下治疗, 否则有多胎妊娠和卵巢过度刺激综合症的风险, 多胎妊娠可增加自然流产 畸胎和早产 FSH 分泌不足性的性腺机能减退应选择 GNRH 疗法 (GNRH5~20UG/MIN) 如克罗米芬不能诱导排卵时应用 FSH 治疗, 低剂量人绝经期 FSH, 重组人 FSH 及人绒毛膜 FSH 同时用超声监测卵巢反应 有排卵周期后仍未受孕提示需要辅助生育如试管婴儿 (IVF) 或配子输卵管内输送 (GIFT) (2) 输卵管性不孕症的治疗 : 1 显微外科治疗 : 该法为近年来新兴的治疗输卵管性不孕症的方法 手术方式包括粘连分离术 输卵管成形术及输卵管复通术, 临床上已取得较好的效果 梁占光统计单纯输卵管伞端粘连术后受孕率为 50%~70%, 子宫内膜异位症为 40%~60%, 输卵管壶腹部造口术及输卵管宫角吻合术成功率为 40%, 输卵管峡部狭窄或输卵管硬化手术效果低于 10%, 结核及输卵管管腔移植术效果几乎为零 由此不难看出, 应用显微技术治疗输卵管阻塞性不孕疗效肯定 手术适应证的选择是影响手术成败的主要因素 目前手术适应证还无统一标准, 应根据自己的技术条件和经验综合选择 一般来说, 对于输卵管非间质部阻塞, 手术治疗成功率高, 而且手术越早, 效果越好 需要指出的是, 有一部分患者即使术后输卵管复通, 妊娠的机会仍很小 这是由于术后残存的输卵管长度低于术前长度的 47% 术前不孕时间长 输卵管积水 管壁过薄(<1mm) 管腔内膜纤毛细胞缺失等原因造成 Frantzen 等认为, 输卵管内膜纤毛细胞丢失达 75% 以上时, 妊娠已不可能 研究发现, 约 90% 以上的妊娠发生于术后 2 年内, 约 9.8% 的人术后复发输卵管阻塞 对术后 2 年未妊娠而卵巢功能良好者, 应行 HSG, 以尽早发现病变, 采取补救措施 2 介入治疗 : 利用超声 CT MRI X 线等影像导向技术, 定向对病变所在的组织和器官进行诊断和治疗 属于介入放射学范畴 该方法已成为继手术治疗和药物治疗之后的第三大治疗体系, 国外已广泛应用于妇产科临床, 是目前国际上最先进的治疗方法, 但因其技术条件 设备要求较高, 还不能广泛开展 目前应用较多的是选择性输卵管造影 (selective salpingograph,ssg) 及

17 输卵管再通术 (fallopian tube recanalization,ftr), 适用于治疗近端输卵管阻塞, 尤其是通而不畅者 Platia 等于 1984 年首次将一根柔细导丝直接作用于梗阻点, 进行局部的造影 通液, 既明确了梗阻部位, 又可借助局部冲洗用药及导丝的扩张, 分离输卵管内粘连阻塞, 加上液体静压的推动和支撑作用, 使输卵管得以复通并得到巩固 随着内镜技术在妇产科的应用, 输卵管梗阻的治疗更加安全 有效, 减少了一般通液的盲目性 经宫腔镜输卵管口插管通液或在腹部 B 超 腹腔镜 X 线引导下进行输卵管间质部或输卵管腔插管疏通术已逐步应用于临床 Novy 等报道, 此方法的开展可使 72%~92% 的输卵管避免了不必要的手术 因此, 冯缵冲主张, 从减少损伤 爱护组织和促进恢复生育功能角度而言, 绝大部分输卵管性不孕患者, 应以非手术性宫腔镜输卵管插管加压注药 ( 液 ) 疏通治疗为主, 必要时辅以腹腔镜检查和手术 非手术治疗应反复进行, 可防止异位妊娠的发生 3 中药治疗 : 按中医辨证施治的原则, 输卵管不孕分为肝郁血瘀 气滞血瘀和寒凝血瘀三型, 因诸邪阻塞胞脉, 所以治疗上以调肝补肾 活血化瘀 通络为主 有研究表明, 中药治疗能明显改善输卵管功能, 调节输卵管平滑肌的反应性, 与宫腔镜协同治疗, 效果更佳 4 辅助生殖技术 (ART):ART 导致了输卵管疾病 原因不明性不孕和先前不排卵引起的持续不孕治疗上的革命 还为男性精子很少或无生育力精子患者解除了忧患 微量受精, 带下受粘和卵细胞质内精子注射成为 ART 的里程碑 尽管对输卵管性不孕的治疗取得了长足的进步, 但仍有一部分患者不能获得满意效果 这部分患者可以借助辅助生育技术而达到妊娠的目的 目前, 应用于临床的不依赖于输卵管通畅的助孕技术多为体外受精与胚胎移植 (IVF-ET), 不但解决了输卵管不孕问题, 更主要的是开拓了生殖医学领域基础与临床研究及人类优生优育的研究 卵细胞质内精子注射将单一精子直接注射到卵母细胞质内, 包括正常精子不到 4% 或一次射精不到 10 个精子或精子无活动能力的患者, 受孕率为 55%, 妊娠率为 29%, 失败率为 26% 对原发性卵巢衰竭患者, ART 为通过卵母细胞赠送辅以周期性激素替代治疗准备子宫内膜怀孕提供了前景 IVF-ET 并不是治疗不孕症最完美的技术, 多胚胎移植可使多胎发生率增高, 对一些输卵管不全阻塞者有发生异位妊娠的危险 此外, 费用昂贵, 实验

18 室技术条件要求高, 还不能广泛应用 生殖医学存在敏感的伦理道德问题 涉及到社会学 伦理学 法律学及计划生育政策, 我们必须在卫生行政部门的领导下, 加强管理, 进行质量控制 在我国, 辅助生育技术是近十几年发展起来的一门新技术, 是颇有发展前景的学科, 是多学科交叉的新领域 从 20 世纪 80 年代第一代试管婴儿 (IVF-ET) 到 90 年代第二代试管婴儿 ( 胞浆内单精子注射,ICSI), 再到目前第三代试管婴儿 ( 人类胚胎植入前遗传学诊断,PGD), 我国与世界差距越来越小 PGD 是生殖医学临床尖端水平的标志, 我国目前已达到国际前沿水平 (3) 子宫内膜炎 : 中度或重度子宫内膜炎应采取外科治疗 轻度子宫内膜炎与不孕的关系不明白, 年轻患者在腹腔镜检查后 6~12 月中可采用期待疗法, 20% 的怀孕率 仍未怀孕的需作腹腔检查, 如子宫内膜炎有发展则需要外科或内科治疗, 有改善或无变化的可采用进一步期待疗法或 GIFT 年龄较大的推荐 GIFT IVF 对子宫内膜炎患者能否成功有争论 最近发现在受精及卵裂率, 胚胎形态学与质量, 对雌二醇的反应性和诱导排卵所需药物等方面有, 无子宫内膜炎的均相似, 但子宫内膜炎的卵泡和卵母细胞的数目减少 4. 人工授精治疗不孕症人工授精技术是指包括丈夫精液人工授精 (AIH) 供精者精液人工授精 (AID) 或丈夫与他人精液的混精人工授精 (AIM) (1) 人工授精治疗不孕症的适应症 : 人工授精主要用于自然受孕困难, 盼望生育者, 在患者夫妇双方签字同意下进行 适用于经详细询问 检查, 确认双方无遗传性疾病, 无严重生殖器官发育不全 畸形或严重子宫颈糜烂情况, 无精神心理障碍, 输卵管通畅 ( 经腹腔镜 子宫输卵管造影或宫腔镜证实 ), 排卵正常, 有受孕和生育能力, 无接触致畸射线 毒物及药品等 女方年龄 <45 岁 1 丈夫精液人工授精适应症 : A. 男性生殖器官畸形如尿道上裂 尿道下裂 顽固性不射精 严重早泄 逆向射精者, 或药物 心理 生理因素导致阳痿 不射精或其它性功能障碍情况 B. 男性精液质量异常, 如少精症 ( 精子计数 /L), 精液枯稠过度, 精子活动率低于 40%, 精液液化不良等情况

19 C. 女性阴道狭窄 阴道内疤痕粘连 阴道过于松弛不能贮存精液 精子在女性生殖道中运行障碍或宫颈及粘液异常如宫颈炎症及粘液中存在抗精子抗体等 D. 原因不明的不育症 ( 不育年限 1.5 年 ) 2 供精者精液人工授精适应症 : A. 男性属绝对不育, 主要是经多方治疗无效的无精子症 畸形精子症 死精子症等 B. 男性患有严重的遗传性缺陷或遗传性疾病, 或男性携带不良遗传基因, 经遗传咨询被认为出生患遗传性疾病婴儿风险大者 C. 夫妻间特殊的血型不相容或其它免疫性不相容因素, 可致流产 早产及新生儿畸形或严重胎儿溶血症情况 D. 男性输精管阻塞 外伤或输精管结扎术后无法再复通, 致精子排出障碍情况 E. 其它治疗无效之不明原因的不孕症等 (2)AIH 的方法 : 近二十年来, 医学助孕技术发展日新月异, 诱发排卵药物的改进 精子处理技术的提高 处理液的更新等,AIH 的临床应用有了很大的进步 1 根据人工授精贮存时间长短分为二类 : A. 鲜精人工授精 (artificial insemination with fresh semen): 指精液离体后即 ( 一般在射精后 1h 内使用 ) 进行处理并行人工授精 优点是简便, 成功率较高 缺点是有传染疾病的可能 主要用于丈夫精液人工授精 B. 冻精人工授精 (artificial insemination with frozen semen): 精液离体后采用超低温冷冻贮存 ( 一般保存在 -170 液氮罐中 ), 当需要时将冷冻精液复温后行人工授精 优点是安全 缺点是成功率较低, 需要较复杂的仪器设备 主要用于供精者精液人工授精 2 按授精部位的不同, 分为 6 种 : A. 阴道内人工授精 (intravaginal insemination,ivi): 是用注射器连接一塑料管, 将精液注入女性阴道, 抬高臀部卧床 30min 一般在 1 个月经周期内, 排卵期前 12h,24h 或排卵后 24h 行 1~3 次 如第 1 个月未成功, 可在下月再重复 IVI 更接近于生理, 精子经层层筛选, 达到优胜劣汰的作用, 避免

20 了其他种类人工授精 (AI) 所致的出血 感染等潜在危险 一旦怀孕, 从理论上讲其流产率和畸形率较其他种类 AI 低 B. 宫颈内人工授精 (intracervical insemination,ici):a. 直接将精液注入宫颈内口 : 用阴道窥器暴露宫颈, 使用专用针或硅胶管将 0.2~0.3ml 精液注入宫颈 后穹隆处或颈管内, 形成精液池 剩余精液注入前后穹窿, 使精液浸过宫颈内口, 平卧 20~30min b. 使用子宫颈帽授精 : 先配制一个与接受治疗妇女子宫颈大小合适的宫颈帽或小硅胶杯, 将丈夫精液置入宫颈帽 ( 小硅胶杯 ), 套在宫颈口外, 直接接触宫颈粘液, 让患者回家,24h 后自行取出 使用子宫颈帽授精可避免精液接触阴道内酸性分泌物, 避免因精液直接注入宫腔内致痉挛性疼痛和出血等并发症 C. 腹腔内人工授精 (direct intraperitoneal insemination,dipi): 治疗前应做不育检测, 且经腹腔镜证实盆腔器官及输卵管无异常 诱发排卵在卵泡直径达 18~20mm 时肌注 hcg 后 24~38h 内授精 无菌状态下通过阴道后穹窿穿刺进入子宫直肠窝, 抽吸腹腔液以证实针刺位置正确 ( 或腹部 B 超引导下穿刺 ), 平均注入洗涤过活精子 0.1~23 10,24~48h 后卵泡未破裂者再行一次穿刺授精, 并通过测血 hcg 及 B 超监测妊娠情况, 术后预防应用抗生素 D. 卵泡内人工授精 (direct intrafollicle insemination,difi): 通过诱发排卵或超排卵技术促排卵, 当卵泡直径 18mm 时, 阴道 B 超引导下经阴道对 2 个卵泡进行穿刺, 分别注入约 2 万洗涤过的正常精子 术后监测妊娠情况 E. 经阴道输卵内人工授精 (transvaginal intratubal insemination, TITI): 一般在排卵前进行, 让精子等待卵子 ( 精子在女性生殖道内存活时间长, 卵子排出后仅存活 24h 左右 ), 根据宫颈粘液评分 激素测定和卵泡监测综合判断排卵时间 在估计排卵日前 2~3 天开始, 使用血清或尿标本测定 LH 采用 B 超监测卵泡发育 子宫内膜厚度和卵泡大小, 当卵泡直径 18mm 表明卵泡已成熟, 即将排卵, 可即行 TITI 其常用方法主要有:a. 阴道超声引导下行输卵管插管法 ;b. 腹腔镜监测下行输卵管插管法 ;c. 徒手操作凭经验 凭感觉行输卵管插管法 ;d. 输卵管灌注法, 即利用宫腔压力使输卵管内口张开, 将精子悬液注入至子宫 输卵管中 TITI 适合输卵管一侧正常而对侧有解剖或功能改变 卵巢对刺激反应低下 宫颈因素 子宫内膜异位症 男性因素不孕 不明原因之不孕症等

21 F. 宫腔内人工授精 (Intrauterine insemination,iui): 早在上世纪初就已经开始应用于临床治疗不孕症 Aboulghar 报道不明原因不孕的 485 对夫妇接受 COH/IUI 方案共 921 个周期, 周期妊娠率为 16.4%, 总妊娠率为 39.2%, 可见 IUI 不失为一个辅助生育技术中值得应用的较好方法 大量临床病例证明, IUI 是一项成功率优于其他种类 AI 的较好人工授精方式, 对男性不孕因素, 女性宫颈因素 免疫因素及不明原因的不孕症治疗有较好疗效 但 IUI 因其需行精子分离, 并有出血 感染等潜在危险, 在实际应用中应严格控制适应症 a. 宫腔内人工授精具体方法 : 原精液少量注入宫腔 : 将 <0.3ml 精液直接注入宫腔 精液内前列腺素可使子宫痉挛性收缩致腹痛, 亦可引起感染 注入的精液量少, 受孕机率低, 现一般不用此法 洗涤精液行 IUI: 使用软导管或硬导管将洗涤过的适量精子悬液注入宫腔 经过洗涤可除去精浆中抑制受精的因子 前列腺素及抗精子抗体, 获得优选浓缩高活力精子悬液, 可提高受孕率 对于洗涤精液宫腔内注入法操作中, 使用软导管或硬导管对受孕率及胎儿存活率的影响, 比利时 Vermeylen AM 等设计临床对照实验, 观察 540 位临床受试者, 显示结果无显著差别 b. 自然周期的宫腔内人工授精 : 自然周期的 IUI 必须保证 : 女方有规律的月经周期性排卵证据, 性交后试验阳性 月经周期后第 10 天开始规律性 B 超监测卵泡生长及子宫内膜同步增长情况 当主导卵泡直径达 16~20mm, 血 E 水平达到 270~300 pg/ml, 宫颈外口呈现瞳孔样改变, 宫颈粘液 +++~++++ 及典型羊齿状结晶出现, 血或尿 LH 水平开始上升大于基础值 2 倍以上时, 考虑确定 12~36h 后行 IUI c. 氯米芬促排卵 : 氯米芬 (CC) 是通过干扰雌激素的反馈调节, 促使 GnRH 及 Gn 分泌增加, 有利于卵泡生长发育, 是首选促排卵药物 当患者确定为 WHO Ⅱ 类无排卵, 内分泌各项检查属基本正常范围或经调整后达正常范围时可考虑使用氯米芬诱导排卵 但近期美国学者报道, 来曲唑在 Gn 促排卵周期 IUI 过程中同氯米芬有近似相同的效果 比较来曲唑 氯米芬在 Gn 促排卵周期 IUI 过程中的临床作用, Jee BC 等选择符合促排卵周期 IUI 条件的 93 对未孕夫妇, 随机分成两组, 月经周期后 3~7d 分别予 : 来曲唑 2.5mg/ 日 (n=66), 氯米芬 1005mg/ 日 (n= 27), 第 5 天开始, 隔天联合应用 hmg 150IU 监测成熟卵泡,E P 水平, 使

22 用 hmg 后测子宫内膜厚度, 统计受孕率 结果氯米芬组与来曲唑组成熟卵泡数量分别为 (3.2±1.7 vs ), 使用 hcg 后子宫内膜厚度 临床受孕率 (18.2%vs 25.9%) 示无统计学差异 由于在用氯米芬诱发排卵时, 其抗雌激素作用使垂体及下丘脑相关 E : 受体长时间受抑制, 使卵泡生长产生的高 E 水平对垂体的正反馈作用削弱, 可使内源性 LH 峰形成不够高尖, 或因多个卵泡发育而使 LH 峰提前出现但峰值低, 造成排卵不能发生及排卵前颗粒细胞黄素化, 临床有时使用 hcg 诱发排卵 自然周期及 COH 周期行 IUI, 是否需要 hcg 及最适注射时间, 已有大量临床报导 最近罗马 Casadei L,Zamam V 等人设计实验将 94 名未孕妇女随机分成 3 组 :A 组 (38 人,47 个周期 ), 使用 hcg 36h 后行 1 次 IUI, 定时使用 hcg 并监测其水平 ;B 组 (43 人,48 个周期 ) 仅在使用 hcg36h 后行一次 IUI;C 组 (39 人,43 个周期 ) 分别在使用 hcg 后 12h 36h 各行 1 次 IUI 上述 3 组均经历 r- FSH/hCG 促排卵方案 结果 : 平均年龄和不孕因素均相同的 3 组中, 使用 hcg 后当天大多数卵泡 15mm A B C 组各周期 受试者平均受孕率分别为 14.9% 和 18.4% 10.4% 和 11.6% 20.4% 和 23.1% 3 组受孕率无统计学差异 d. 氯米芬 hmg 单次用药联合方案 : 月经第 3~5d 始服氯米芬 100mg 5 天, 第 9 天单次给予 hmg 150 IU IUI 周期中氯米芬 + 单次 hmg 和全程应用 hmg 比较 结果显示与是否使用 hmg, 妊娠率无显著差异, 而费用和所需 B 超监测减少 认为氯米芬 + 单次 hmg 是有效的促排方案且可避免卵巢过度刺激征 (OHSS) 适于基层应用 此外,Lewis V 等也设计实验 : 将 150 名排卵期未授精妇女, 随机分成 (B 超监测 ) 检测 LH 释放组和检测 hcg 释放组, 于第 5~9d 注入氯米芬, 比较使用氯米芬刺激行 IUI 后两组适时使用不同药物干预的受孕率 结果显示, 检测 LH 释放组受试者经历 IUI 当天即检测到 LH 释放呈阳性, 检测 hcg 释放组 33~40h 后才获得 hcg, 且受试者 hcg 释放水平 3 个循环周期后仍无较大变化 实验结果表明 : 每位受试者或循环周期中受孕率无显著差别 e. 氯米芬促排卵周期中子宫内膜的处理 : 使用氯米芬促排卵中因存在抗雌激素作用, 子宫颈粘液分泌减少, 黏稠度增加, 不利于精子穿透宫颈粘液栓, 同时氯米芬抗雌激素作用对子宫内膜的影响, 使子宫内膜变薄 卵泡发育的中 后期加用 E 后, 可促进子宫内膜增厚, 有利于胚胎着床, 防止流产

23 f. 促性腺激素促排卵 : 为提高妊娠率, 尤其是排卵功能障碍且使用氯米芬促排卵数个周期仍无妊娠者, 可应用 Gn 促排卵并行宫腔内人工授精 (IUI-SC) 临床观察表明应用 Gn 促排卵可以 : 改善治疗周期卵子与精子质量, 提高受孕能力 用 hmg 治疗可以纠正如低 LH 峰值 异常 LH 分泌 不正常的卵泡发育 低水平 E 分泌周期 未破裂卵泡黄素化 临界性黄体功能异常所产生的卵巢功能不全等 用重组的促卵泡性腺激素 (r-fsh) 治疗可以缓解 PCOS 中的相对低的 FSH Matorras 等报道, 对 139 个治疗周期使用重组 r-fsh 与 155 个周期使用尿 FSH(u-FSH), 行人工授精比较, 每周期妊娠率分别为 r-fsh 组 18.12%,u-FSH 组 15.48%, 但 r-fsh 组使用安剖数明显少于 u-fsh 组, 血 E /FSH 水平显著增加 (P<0.0001), 认为 r-fsh 在用于 IUI 中有更好的效果 比利时 Vermeylen AM 等实验表明 : 使用低剂量 Gn 治疗后行 IUI 多胎率能够保持低比例状态 (6%) g. 适度刺激排卵与卵泡血管的分布 :Bhal PS 等使用彩色多普勒超声, 在行 AI 当天观察卵巢超刺激对卵泡血管分布的影响中发现, 经历卵泡超刺激后, 卵泡均出现均一的高密度血管分布 说明适度的卵泡刺激, 对于提高受孕率具有一定意义 治疗中,Bhal PS 等还观察到, 控制好卵泡刺激强度, 在所有的治疗组 ( 对比于其它密度血管分布的卵泡 ) 中都出现高密度血管分布的卵泡, 受孕率较高且早期流产率低 h. 促排卵监测 : 通过测定外周血 E LH 及 P, 采用经腹部或阴道 B 超监测卵泡生长速度 卵泡数量 子宫内膜厚度变化 根据卵泡生长速度确定监测时间及注射 hcg 时间 剂量 B 超监测子宫内膜厚度和卵泡的发育 卵泡大小, 应以长 横二径线平均值来估计, 近排卵日卵泡平均每日可生长 2.5~3.0mm 排卵前卵泡直径一般大于 18mm( 有些达 25mm 以上 ), 卵泡饱满, 位于卵巢边缘 ; 排卵后 B 超显示卵泡变小或萎陷, 子宫直肠窝有液性暗区 子宫内膜厚度 >10mm, 呈明显 三线征, 表示为已完全雌素化的子宫内膜, 为排卵前高水平的雌激素作用结果 (3) 注意问题 : 1 授精的时机 : 授精的时间在排卵前 48h 至排卵后 12h 内最容易成功 预测排卵准确可靠的方法是通过测定血 LH,E 预测排卵, 主要根据血清或尿中的

24 LH 峰值时间, 若使用血清或尿标本测定 LH 应于估计排卵日前 2~3d 开始, 行 ICI 应在 LH 峰出现当天进行,IUI 可以稍后 1~2d 注射 hcg 控制排卵时间, IUI 则应在 hcg 注射后 24~36h 进行, 此刻正是卵子从卵泡释出的时间, 可提高成功率 基础体温 (BBT) 宫颈粘液 B 超监测卵泡和子宫内膜厚度 宫颈粘液评分常作为授精时间的重要参考依据 在卵泡生长成熟情况下, 避开周末行人工授精不会影响受孕率 Matorras R 等设计对照实验 ;IUI 周期中, 分两组 : 不考虑周末时间因素组获得最佳卵泡生长结果 36~38h 后行标准 IUI 周期 ; 周一行 IUI 组, 发现一个或多个 15~ 16mm 卵巢滤泡时使用 Gn 刺激卵巢促排卵 ( 避开周末时间 ),72h 后行 AI, 并控制性使用 GnRH 拈抗剂直至注射一定量 hcg 两组比较相关统计学参量( 除外延长卵巢刺激引起的高 E 水平 ), 结果 : 两组中每个周期受孕率相似 : 考虑周末时间行 IUI 组为 15.7%, 标准组为 16.5%, 多胎率和过度刺激比率均相同 2 人工授精治疗周期的控制 :AID 过程中由于受者心理因素, 可能影响下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴的调节, 造成排卵紊乱, 故连续 3 个 AID 周期失败后, 应重新检查内分泌水平, 以排除精神紧张因素致受孕失败的可能 连续 6 个治疗周期后, 妊娠率开始明显下降 一般以 6 个治疗周期为宜, 但也有报道 11 个治疗周期后才妊娠 3 年龄对供精人工授精的影响 : 当年龄超过 30 岁者, 妊娠率逐渐减低, 超过 35 岁者, 易发生胎儿畸形 资料表明 ;30 岁以上妇女, 特别 35 岁以上者, 生育能力明显降低 原因包括 : 排卵功能减退 ; 着床率下降 ; 妊娠失败率上升 ; 子宫局部及系统功能下降 ; 难以适应妊娠 Nuojua-Huttunen 分析 811 个 IUI 治疗周期, 发现 97% 的妊娠发生在 IUI 治疗的首 4 个周期中, 最适合的治疗人群为 <40 岁的妇女, 不孕年限 <6 年, 非子宫内膜异位症者 4 精液对供精人工授精的影响 : 新鲜精液比冷冻精液 AID 妊娠率高, 但存在感染某些疾病的危险性, 所以目前 AID 仍以冷冻精液为宜 冷冻 - 解冻后, 可提高精子质量, 利于优生 在行 AI 前, 是否选择行 COH/IUI 治疗,HZA 分析 (The hemizona assay) 具有参考价值 Arslan M 等将原因不明或男性原因导致不孕的 82 对夫妇, 经历 313 IUI 周期, 开始 COH/IUI 治疗 3 个月内, 应用常规精液分析和 HZA 检测分析, 监测 HZI(Hemizona index) 和临床受孕率, 从而评价 HZA 检测预测经历卵泡超刺激促排卵 (COH) 夫妇行 IUI 怀孕的价值 结果 :

25 HZI<30 的受试者全部出现低受孕率, 对比于 HZI 30 受试者 (11.1%vs 40.6%,P<0.05) 所有男性原因导致的不孕夫妇受试者中(HZI 的范围为 0~ 60), 不孕持续时间和 HZI 有决定性意义 HZA 否定或肯定预测怀孕的价值分别为 93% 69% HZI(P=0.021) LRAPM-HZI(Logistic Regression Analysis Provided Models of HZI) 值和不孕的持续时间分别是男性不孕或不明原因之不孕夫妇受孕的最大预测因素 在男性因素致不孕夫妇的 IUI 中,HZA 预测妊娠率具有高敏感性, 其否定预测亦有临床价值, 可对 AI 前患者情况提供科学评价 5 宫腔内人工授精的合并症 : 由于 IUI 需要把精子注入子宫腔, 有并发生殖道感染的可能 国外已有 IUI 合并盆腔感染的报道, 但发生率低 术中注意无菌操作 培养液中可加入适量抗生素预防感染 应用 Percoll 与上游法可减少精液中细菌 IUI 常采用促排卵治疗, 有发生卵巢过度刺激综合征可能, 其中严重者发生率约为 1%, 可通过 B 超监测卵泡发育而监测过度刺激症的程度, 针对病者年龄 体重及卵巢基础状况调整用药剂量 多胎妊娠与流产也是其合并症之一 IUI 治疗中多胎妊娠率与自然流产率均可高达 20%~30% Ragni G 等对 621 位受试对象经历 1259 次卵泡超刺激促排卵, 行 IUI 周期观察卵泡超刺激促排卵后高比例多胎率的出现情况 实验中, 受试者接受 50 IU/ 天复合雌激素 ( 每周期第三天开始 ), 当出现卵泡直径 13mm 时, 使用 GnRH 对抗, 发现卵泡 16mm 和 ( 或 )5 个或更多卵泡 11mm 时取消循环刺激 观察多胎妊娠的发生率 结果显示周期临床受孕率为 9.2%, 双胞胎 多胎受孕率分别为 9.5% 和 0 Ragni G 等认为 : 在 IUI 周期中一定限度的卵泡刺激, 联合应用 50 IU/ 天复合雌激素, 并使用 GnRH 对抗, 在 B 超等辅助下严格观察筛选标准, 及时取消调整刺激, 可在每个初始的周期内获得满意的受孕率和低风险的多胎率 IUI 周期中, 国外也有女性生殖道抗精子抗体形成的报道 WHO 调查显示 : IUI 周期后妇女抗精子抗体阳性发生率约为 4%~8% 排卵的妇女使用 RSH 产生过度刺激加上用精液宫内受精, 越来越多地被用于原因不明性不孕和由轻度子宫内膜炎的男女双方原因引起的不孕上

26 5. 手术宫腔镜可用于治疗有子宫中隔的习惯性流产 宫腔镜子宫成形术可使 75% 的习惯性流产患者恢复生育 且术后不需长久等待就可尝试怀孕 目前存在问题和研究热点 1. 加强对不孕症的防治的研究不孕症是一种特殊的生殖健康缺陷, 是妇科常见问题之一, 也是目前生殖医学领域的主题之一, 近年来发病率有逐步上升趋势 不孕症不同于临床上其它疾病, 由于其生理 心理因素并存, 会给家庭 社会带来影响, 因此, 不孕症对育龄夫妇的影响应得到重视 近年, 随着生活节奏加快, 环境污染, 饮食结构改变, 以及人们生育观念转变等引起生育能力下降的问题显现出来 近年, 世界卫生组织统计不育夫妇占已婚育龄夫妇的 7%~15%, 我国 6 对夫妇中有 1 对不育 应加强对不孕症的基础和临床的研究 2. 加强对不孕症的病因的研究不孕症的发病率及患病率受众多因素影响, 在不同的国家 地区有很大的差别, 这与社会发展 民族习俗 文化卫生等因素有关, 近年不孕症呈上升趋势, 已成为世界性的生殖健康问题 因此, 探讨不孕症的病因, 对控制不孕症的发病率有重要意义 不孕症的病因涉及较广, 包括 : 功能障碍 生理异常 心理恐惧 免疫性不孕等 很多患者经多次不孕症常规检查均不能找出原因, 只能消极等待或盲目治疗 随着分子生物学 分子遗传学等学科的发展以及学科之间的相互渗透, 人们对不孕症的病因 病理 诊断和治疗等必将有更新的认识, 职业 环境尤其是基因因素在不育中起举足轻重的作用 不孕症中诸多因素中, 由流产 分娩及盆腔手术创伤等导致的输卵管阻塞的原因值得临床医师重视 ; 多囊卵巢综合征居女性不孕病因的第二位, 不容临床忽视 3. 加强对不孕症的临床治疗的研究近年, 医疗辅助受孕技术 ( 人工授精技术 体外授精及衍生技术等 ) 的临床实验和应用使不孕症治疗方法多样化, 治疗手段科学化, 治愈成功率明显提高 不孕症手术适应证的选择是影响手术成败的主要因素 目前手术适应证还无统一标准, 应根据自己的技术条件和经验综合选择 人工授精技术仍处于发展阶段, 积累了诸多临床经验, 但还不完善 开展人工授精技术应充分做好受试前检查, 科学评价受孕对象参加治疗的风险率, 根据具体情况, 合理采用人工授精方法, 减少不良并发症的发生, 提高受孕率

27 腹腔镜的应用, 特别是联合宫腔镜 输卵管美蓝通液术, 提高了对女性不孕症诊断的准确性 近年来出现的经阴道注水腹腔镜技术相对于传统腹腔镜检查有其优越性 针对不同的病因 腹腔镜可进行盆腔粘连分解术 输卵管造口术 子宫内膜异位灶破坏及切除术 卵巢多点穿刺电灼术等多种手术治疗 其具有早期 迅速明确病因, 融诊断 治疗于一体, 缩短诊疗时间, 为术后进一步治疗提供正确的方向等优点 但腹腔镜手术并非根治性治疗, 术后应积极采取各种辅助措施, 增加妊娠率, 以免延误最佳妊娠时机 多中心临床研究发现, 经阴道注水腹腔镜技术对于检查不孕症和一些盆腔疾患是准确的 相对于传统腹腔镜检查, 经阴道注水腹腔镜技术对发现卵巢, 输卵管的膜样粘连有其优越性 由于经阴道注水腹腔镜技术仅能观察盆腔后部组织结构, 对盆腔前壁有病变者不能诊断, 另外盆腔粘连可影响对盆腔的全面检查, 故经阴道注水腹腔镜技术检查存在一定的局限性 虽如此, 对各种引起不孕症的疾病, 腹腔镜手术治疗不孕症的效果会随时间的推移而下降 对于盆腔炎和子宫内膜异位症, 术后一定时间输卵管可再次出现粘连, 甚至加重 ; 对多囊卵巢综合征排卵的恢复也是暂时的, 随着时间延长, 排卵会再次变得不规律 故腹腔镜术后应积极采取各种辅助措施, 如应用活血化瘀的中药 盆腔理疗 ( 子宫内膜异位症禁用 ) 排卵监测及促排卵治疗等, 以增加妊娠率 近期期刊发表的部分论文 不孕症患者种植窗期子宫内膜中 L- 选择素配体合成酶的表达及意义不明原因不孕症的诊治女性不孕症的腹腔镜诊治专题讨论 女性不孕症的腹腔镜等微创手术应用特点及现状异位妊娠后输卵管性不孕症的中西医研究进展核素输卵管显像对不孕症患者输卵管功能的诊断价值生育镜在不孕症诊治中的应用