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1 PCOS 诊断标准的比较和治疗原则 南方医院生殖医学中心 全 松

2 PCOS 的发病率 美国 6.6% 英国 8.0% 西班牙 6.5% 希腊 6.8% 中国 7.0% 疾病诊断与治 2013 李蓉, 乔杰. 生殖内分泌

3 PCOS 的病因 病因至今不明 PCOSPCOS 具有家族聚集现象, 提示与遗传因素有关, 是一种多基因疾病 PCOSPCOS 涉及多种因素 ( 内分泌 糖脂代谢等 ), 可能是多种致病因素交互作用的结果, 并与遗传和环境的交互作用有关

4 PCOS 的危险因素 II 型糖尿病高血压肥胖早发冠心病性毛过多 PCOS 阳性家族史 卫生行业标准 中华人民共和国

5 PCOS 的临床特征 Stein and Leventhal (1935) 将典型 的卵巢多囊样形态与以下表现相联系 月经异常 排卵障碍 不孕 男性化

6 PCOS 的内分泌特征 促性腺激素分泌不协调 雌酮外周转换来源增加 雄激素生成分泌过多 胰岛素抵抗及高胰岛素血症

7 PCOS 卵巢的解剖与形态学特征

8 PCOS 的病理生理特征 下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴功能缺陷 高雄激素血症 胰岛素抵抗 ( 代偿性高胰岛素血症 )

9 垂体 LH FSH H-P-O 轴反馈功能失常 卵巢雄烯二酮 睾酮 PCO 无排卵, 月经稀发 闭经, 不孕 主要原因二 : 卵巢 P450c17/17-20 裂解酶活性亢进 雌酮 腺外转化睾酮 肝脏 SHBG 高雄体征 游离睾酮 受体 游离 E 2 子宫内膜病变

10 高雄激素症血症 总睾酮 ( 卵巢 肾上腺分泌 ) SHBGSHBG ( 与睾酮结合 ) 游离睾酮 ( 活性高 ) 双氢睾酮 (5 - 还原酶使睾酮转换 ) 靶器官敏感 ( 雄激素受体 )

11 卵巢 雄激素 卵泡成熟障碍 胰岛素抵抗 (IGF-1 活性 ) 肾上腺 雄激素 肝脏 SHBG 游离 T 部分典型 PCOS 并无胰岛素抵抗存在, 胰岛素抵抗的女性并非一定并非一定发展为 PCOS!!

12 PCOS 的诊断标准的比较

13 PCOS 的诊断标准 (1990 年 NIH) 稀发排卵 (Oligo-ovulation) 雄激素过多症及 / 或高雄激素血症 (Hyperandrogenism and/or hyperandrogenemia) 除外其它病因 ( 先天性肾上腺皮质增生 ) 局限性 未考虑卵巢多囊的超声改变

14 PCOS 的诊断标准 ( 英国 / 欧洲 ) 月经稀发 多毛 痤疮和溢脂等 超声卵巢多囊样改变 除外垂体及肾上腺疾病

15 PCOS 诊断标准 ( 2003 年 Rotterdam 标准 ) 稀发排卵和 / 或无排卵 高雄激素血症的生化指标及 / 或临床表现 多囊卵巢 任意 2 项 除外 ( 先天肾上腺增生症, 雄激素分泌肿瘤, ( 先天肾上腺增生症, 雄激素分泌肿瘤,cushing 综合征等 ) Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to PCOS. Hum Reprod 2004; 19: 41-7

16 PCOS 诊断标准 ( 日本 ) 临床症状 * 月经异常 ( 无月经, 稀发月经 无排卵周期 ) * 男性化 ( 多毛 痤疮 低音 阴蒂肥大 ) * 肥胖 不孕内分泌检查所见 * LH 基础分泌值高,FSH 正常范围 * 垂体兴奋试验 LH 过高反应,FSH 正常反应 * E1/E2 比值高 * 血中睾酮或雄烯二酮值高卵巢所见 * 超声检查呈多囊性改变 * 病理检查卵泡膜细胞增生 肥厚, 间质细胞增生

17 疑似 PCOS PCOS 诊断标准共识 ( 中华医学会妇产科分会内分泌学组 ) 月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断必须条件 另外, 再符合下列 2 项中的一项 : 1 高雄激素的临床表现或高雄激素血症 ;2; 超声表现为 PCO 确诊 PCOS 具备上述疑似 PCOS 诊断条件后还必须逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵异常的疾病才能确定诊断 排除疾病 迟发型先天性肾上腺皮质增生 柯兴氏综合征 低促性腺激素低性腺激素性闭经 卵巢或肾上腺分泌雄激素肿瘤 甲状腺功能异常 高催乳素血症

18 PCOS 诊断标准的争议 1 PCOS 的临床表现 ( 多毛 男性化 肥胖 ) 雄激素水平有极其显著的种族差异, 欧美诊断标准不适合于亚洲人! 2 如按目前欧美标准,PCOS, 病名需修改, 与高雄激素血症无法区别 3 LH/FSH 仍为主要生化改变之一 尚需考虑 : 部分患者存在 LH 基因变异, 生物活性 与免疫活性 解离 4 胰岛素抵抗在诊断中的作用应被确认

19 PCOS 诊断标准的争议

20 PCOS 的诊断依据 危险因素 临床表现 辅助检查 II 型糖尿病, 高血压, 肥胖, 早发冠心病 ; 性毛过多,PCOS, 的阳性家族史 月经异常 高雄激素症状 肥胖 黑棘皮症 血清生殖激素浓度测定 盆腔超声检查 基础体温测定 筛查代谢并发症

21 PCOS 临床特征的发生率 稀发排卵 + 高雄 + 多毛 48% 稀发排卵 + 高雄 29% 稀发排卵 + 多毛 23% 月经不规则 50% 痤疮 29% 多毛 36% 肥胖 29%

22 欧美与日本患者临床症状比较 症状欧美女性日本女性 月经异常 80.0 ~ 66.8% 92.0% 不孕 74.0 ~ 20.0% 99.0% 多毛 69.0 ~ 48.0% 23.0% 男性化 21.0 ~ 35.0% 2.0% 肥胖 41.0 ~ 38.0% 20.0% * 多毛 : 四肢 下腹 外阴 颜面 * 男性化 : 痤疮 阴蒂肥大 喉结 声音低哑

23 排卵障碍及月经紊乱 排卵障碍 75% % 的 PCOS 有月经紊乱 排卵障碍 20%PCOS 临床表现正常月经 (AES PCOS Phenotype Task Force Report 2006)

24 高雄激素血症 60-80% % 雄激素水平, 绝大多数为游离睾酮 10% 10% 循环中雄烯二酮 25% 25% 循环中 DHEAS ( ~ 10% % 仅有 DHEAS ) 20% 20%-40%PCOS 雄激素水平在正常范围 总睾酮测定不精确, 变异大! 测定循环中雄激素水平, 包括 FT 仅用于雄激素的辅助诊断, 不作为诊断标准或替代临床诊断. (AES PCOS Phenotype Task Force Report 2006)

25 雄激素过多的临床体征 多毛 60% 痤疮 15-25% 脱发 5% (AES PCOS Phenotype Task Force Report 2006)

26 卵巢多囊改变 75% 75% 患者发现多囊卵巢改变 10-30% 患者无多囊卵巢改变 PCOPCO 的超声标准 ( 鹿特丹标准 ) 至少一侧卵巢体积 >10ml 或一侧卵巢 直径 2-9mm 的卵泡数 12 个 (AES PCOS Phenotype Task Force Report 2006)

27 卵巢 PCO 的超声改变 正常月经周期 : 15.6% PCO 改变 排卵障碍 : 23.7% PCO 改变 排卵障碍 + 卵巢 PCO 改变 :53~75% PCOS 即 1/4 ~ 1/2 的 PCO 改变不是 PCOS!

28 PCO 的超声分型 Ⅰ 型 : 散在型, 被膜薄

29 PCO 改变超声分型 Ⅱ 型 : 周边型 a 对排卵药物反应差, b GRH 试验 (+) c 甾体激素异常可能性大

30 PCOS 的治疗目标及治疗原则 治疗目标 解决生育问题 改善高雄激素体征 调节月经周期改变 PCO 预防远期症状 治疗原则 促进排卵功能, 恢复 / 诱发排卵, 达到生育目的 针对病理环节, 减少雄激素产生, 降低雄激素水平及活性 对抗单一雌激素的作用, 调节月经周期, 保护子宫内膜 肥胖伴有高胰岛素血症应增加运动, 控制饮食, 减轻体重, 降低糖尿病等并发症的发生

31 PCOS 治疗方法选择 有生育要求者 有生育要求者 : 纠正内分泌和代谢异常, 促排卵, 以及 ART 助孕治疗 无生育要求者 1. 近期治疗 : 调节月经周期, 纠正高雄激素血症 肥胖等的治疗 2. 远期治疗 : 代谢性疾病的防治, 糖尿病 心血管疾病 子宫内膜癌等的防治

32 Update in PCOS: Treatment in Japan

33 一线治疗 PCOS 有生育要求 CC mg CC 抵抗 行为疗法 胰岛素抵抗 高 雄 胰岛素抵抗及高雄? 二甲双胍 达英 -35- 二甲双胍 + 达英 -35 来曲唑 CC 抵抗 HMG CC+HMG LAP 打孔小卵泡穿刺 IVF-ET

34 调整规律月经 治疗高雄 PCOS 无生育要求 预防代谢综合征 肥胖 行为疗法 孕激素 达英 -35- 二甲双胍 减肥 子宫内膜癌 冠心病 高血压 糖尿病

35 行为治疗

36 行为治疗 减肥治疗减肥 ( 控制饮食 增加运动 ) 是伴肥胖的 PCOS 患者首选 体重降低 >5% % 可改变或减轻月经紊乱 多毛 痤疮等症状 体重降低 >15% 可改善排卵功能 心理治疗可降低焦虑 紧张和抑郁等, 调整神经内分泌功能, 提高依从性

37 行为治疗 降低体重推荐低碳水化合物饮食!

38 促排卵治疗 1 克罗米酚克罗米酚 (Chlomiphene, CC) 2 芳香化酶抑制 - 来曲唑 (letrozole( letrozole) 3 HMG / FSH+HCG

39 克罗米酚 (Chlomiphene, CC) 机制 : 在下丘脑和垂体, 与 E 2 竞争受体, 但不发挥 E 2 生物学作用 方法 : 月经第 5 天起克罗米酚 mg/ 日 5 天监测 : BBT 或 B 超或周期 21 天时测定 P 明确是否排卵效果 : 排卵率 70 75%, 妊娠率 20 30% 70% 妊娠在有效治疗的 3 个月内 副作用 : 颜面潮红 卵巢肿大 下腹隐痛 恶心 特别注意 :OHSS 发生!

40 CC 促排卵效果预测 与卵巢 PCO 改变类型有关 BMI, 反应性差 卵巢体积越大, 储备卵泡数越多, 反应差 与 LH FSH E1/E2 T A DHAS 值有关

41 CC 治疗妊娠率低的原因 30% 的患者发生 LUF 一部分病人内膜发育差< 7mm 宫颈粘液稠 处理 : 月经第 9 天开始, 补充戊酸雌二醇 1-2mg/ 日, 连用 28 天

42 CC 抵抗的发生率与原因 20-25% 25% 无排卵 PCOS 妇女对 CC 无反应 肥胖 胰岛素抵抗及高雄激素血症是 CC 抵抗的常见原因

43 CC 抵抗的定义 CC50mg/ 日,5, 天 CC100mg/ 日,5, 天 CC150mg/ 日,5, 天 无排卵, 为抵抗

44 一级治疗 CC 抵抗患者的治疗 达英 -35 二甲双胍达英 -35+ 二甲双胍来曲唑 HMG 二级治疗 lap 卵巢打孔术小卵泡穿刺术 IVM-ET 再次 CC? 起始剂量

45 CC 合并疗法 CC+HCG: 优势卵泡径 20mm,HCG 5000~10000IU, 确认排卵后黄体支持 : HCG 2000IU 1/3 日 4 次 CC+ 糖皮质激素疗法 :(DHA, DHAS) 机制 : 抑制肾上腺雄激素分泌, 降低 LH/FSH, 改善正反馈机能 适应证与方法 : 单独 CC 无效肾上腺性雄激素高的病人,DHA DHAS 月经第二天 泼尼松龙 5mg/ 日 10~14 天月经第 5 天 CC 100mg/ 日 5 天 CC+HMG: 强力促排卵方法, 慎用!

46 芳香化酶抑制剂 - 来曲唑 (letrozole) 特异的 可逆的 非甾体类芳香化酶抑制剂 促排卵机制 : 抑制雄烯二酮 (A) 和睾酮 (T) 向雌酮 (E1) 和雌二醇 (E2) 转换, 促进卵泡发育 方案 : 月经周期第 3-7 天,2.5mg, 2.5mg-5mg/ 5mg/ 日或月经周期第 3 天单次 20mg 治疗时间 :6: 个月?

47 来曲唑优点 几乎 100% % 生物利用度半衰期约 45 小时, 经肝清除, 安全无周围抗雌激素作用, 对雌激素靶器官不会产生不利影响, 不影响子宫内膜厚度 可改善内膜血流单卵泡排卵 不增加多胎妊娠及 OHSS 联合促性腺激素时减少 %FSH 用量 改善卵巢反应不良者促排卵效果及妊娠结局 可能成为无排卵 PCOS 的一线治疗药物

48 FSH / HMG+HCG Ⅰ 小剂量递增方法:D3-5 开始给 FSH / HMG, IU/ 日,7 天后 IU/ 日至优势卵泡经线达 18mm 时, 肌注 HCG 6000IU Ⅱ 递减给药方法:D5 开始给 FSH/HMG 150IU,3 天后改 75IU~100IU 至优势卵泡 18mm 时, 肌注 HCG 6000IU Ⅲ 脉冲给药方法: D3-5 开始给 HMG IU/ 天 +0.8ml 生理盐水注入脉冲泵, 50μl/90 分, 至优势卵泡 18mm 时, 肌注 HCG 6000IU

49 小剂量 FSH 递增的诱导排卵方案 IU IU IU Days

50 HCG 的应用 注射 HCG 扳机排卵标准 1-2 个卵泡直径大于 16-18mm 18mm 不注射 HCG 的标准 3 个或更多直径 >16mm> 的 及 / 或 4 个卵泡直径 >14mm> 或雌激素水平超过 3000pmol/L

51 高雄激素血症的治疗 减少雄激素的产生 ( 肾上腺和 / 或卵巢分泌 ); 减少雄激素的外周转化 ( 减肥 ); 增加血浆 SHBG 的浓度 ( 刺激合成 ); 阻断靶器官的雄激素受体

52 达英 -35 的多环节作用 雄激素靶器官 ( 皮肤 ) 垂体 LH CPA EE/CPA 达英 -35 卵巢 IGF-1 肝脏 IGF-1 结合蛋白 EE/ CPA CPA SHBG + 雄烯二酮睾酮 EE/CPA 子宫内膜 CPA 脱氢表雄酮 肾上腺 硫酸脱氢表雄酮

53 达英 -35 的多环节抗高雄作用 抑制促性腺激素过多分泌 抑制卵巢和肾上腺来源的雄激素过多分泌 增加 SHBG 的浓度, 降低雄激素活性 抑制 IGF-1 的作用 靶器官上竞争雄激素受体, 抑制雄激素活性

54 胰岛素抵抗的治疗 二甲双胍 适应证 : 胰岛素 ; 肥胖 ;CC 抵抗病人 ;BMI 26 高空腹血糖 24.5mu/l, 效果 : (1) 显著降低空腹胰岛素水平及相关的胰岛素抵抗 (2) 二甲双胍 +CC 可增加排卵率, 总排卵率可达 % IVF-ET 临床妊娠率 方法 : 0.5g 2-3 次 / 日,4-8 周预防远期并发症 : 通过改善胰岛素抵抗, 减少 PCOS 远期并发症, 如高血压 高血脂 糖耐量低减 糖尿病的发生

55 胰岛素增敏剂治疗 PCOS 的机制 增加机体对胰岛素的敏感性 减少肝脏葡萄糖产生和肠道葡萄糖摄取 增加肝脏合成性激素结合球蛋白 增加胰岛素介导的肌肉对葡萄糖的摄取 降低胰岛素和雄激素的水平 改善血脂代谢的水平, 降低血脂, 降低体重 降低抗纤溶活性 抑制血循环中的炎症因子 改善下丘脑多巴胺分泌的张力 二甲双胍 ( 盐酸 ~, 肠溶 ~, 缓释 ~)0.5g,tid, 饭前或饭中服用 ;

56 调整月经 预防子宫内膜癌 孕激素周期调整 地屈孕酮 10~20mg/ 天 10~14 天 安宫黄体酮 10mg/ 天 10~14 天 微粒化黄体酮 300~600mg/ 天 10~14 天 P 短效避孕药周期调整 炔雌醇 + 地索高诺酮 21 天 炔雌醇 + 环丙孕酮 21 天 炔雌醇 + 屈螺酮 21 天 E P

57 优点 定期孕激素撤退出血 月经规律, 保护子宫内膜出血较少费用较低 不足之处 内分泌状况无改变多囊卵巢无改善高雄症状无改善

58 腹腔镜卵巢打孔术 -LOD 腹腔镜卵巢打孔术 (LOD,laparoscopic ovarian drilling) 打孔 激光 电灼 穿刺机制 :LH 水平 术后 24~48 小时下降 LH 脉冲 振幅 睾酮和雄烯二酮浓度 GnRH 试验反应正常一过性抑制素浓度低下副作用 : 已有致卵巢功能低下报告, 慎用!

59 LOD 手术技术要求 单极电凝 40W 电凝 每侧卵巢打孔 7 个 每个孔接触 2 秒 孔深 2-4mm 电凝避开卵巢门 ( 避免卵巢早衰 )

60 LOD 手术技术要求

61 经阴道小卵泡穿刺术 手术操作简单 无需住院 安全 经济 对卵巢损伤小 无不良反应 纠正 PCOS 异常内分泌改变

62 IVM (in-vitro maturation) 治疗过程中监测简单, 治疗周期短 更能够耐受冷冻 不使用或使用少量促性腺激素, 治疗费用低 避免促性腺激素副作用如 OHSS 和卵巢癌潜在危险 Trounson1994 年首先对 PCOS 患者 IVM 而获临床妊娠 IVM 治疗 PCOS 不育患者的临床妊娠率和移植率分别为 % % 和 %

63 体外受精 - 胚胎移植 (IVF-ET) PCOS 常用 常用 COS 方案 黄体期长方案 : 月经前一周或黄体中期给 GnRHa,14-20 天达到降调节标准后给 Gn 卵泡期长方案 : 月经第一天给 GnRHa,15-18 天达到降调节标准后给 Gn 拮抗剂方案 : 固定方案和灵活方案, 可用 HCG 和 GnRHa 扳机

64 青春期 PCOS 诊疗的争议 尚无青春期 PCOS 诊断标准, 因为青春期女孩的下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴还处在发育动态的变化过程中 ; 有家族史 异常生长史以及肥胖体征的青春期女孩, 可视为潜在的 PCOS 高风险倾向患者 ; 对青春期 PCOS 的女孩, 推荐的主要治疗为适当减轻体重和调整生活方式 ; 采用天然孕激素或低雄激素活性的孕激素制剂, 每 1-2 个月进行撤药性出血, 或序贯调整周期

65 月经稀发或闭经 PCOS 的推荐治疗理念

66 多毛 PCOS 的推荐治疗理念

67 药物治疗 PCOS 的推荐治疗理念

68 不孕症治疗 PCOS 的推荐治疗理念

69 PCOS 的推荐治疗理念 心脑血管及代谢

70 总 结 PCOS 是一种环境和遗传交互作用所致的内分泌和代谢紊乱疾病, 其特征为临床异质性高 病因机制复杂 ; PCOS 的诊断标准在国际上存在较大争议 ; 国内的 PCOS 的诊断共识强调持续性无排卵作为首要依据 ; 青春期 PCOS 的诊断和治疗需要谨慎, 防止过度和不当 ; 对 PCOS 的治疗原则是生活方式的改善 体重控制 以及根据生育要求制定安全的 防止多胎和 OHSS 的促排卵方案 ; 重视纠正内分泌和代谢障碍, 预防远期并发症

71 PCOS 的治疗 高雄激素 高胰岛素血症 达英 -35 GnRH-a THANKS FOR YOUR ATTENTION! CC 促排卵 控制体重 胰岛素增敏剂 腹腔镜 Gn (FSH)

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