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1 药品审评中心技术审评报告 受理号 :JXSS ; JXSS 药品名称 : 双价重组人乳头瘤病毒疫苗申请人 :GlaxoSmithKline Biologicals S.A 注册代理机构 : 葛兰素史克 ( 中国 ) 投资有限公司 第 1 页 / 共 33 页

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3 目录 一 品种概述二 审评经过三 原报资料技术审评和首次专家咨询会审评四 首次专家咨询会后审评五 首次补充资料和第二次专家咨询会后审评六 第二次补充资料审评七 临床现场检查和审评结论 第 3 页 / 共 33 页

4 一 品种概述 本品由葛兰素史克 (GSK) 公司申报, 系采用杆状病毒表达系统在衍生粉纹夜蛾的 Hi-5Rix4446 细胞中通过重组 DNA 技术生产的 HPV L1 蛋白病毒样颗粒 (VLPs) 配置而成 白色混悬液 有效成分为 : 每剂 0.5ml 含 HPV16 型 HPV18 型 L1 蛋白各 20μg 使用申请人专利 AS04 佐剂系统, 含 3-O- 去酰基 -4 - 单磷酰脂 A (MPL)50μg 和氢氧化铝 辅料还包括 : 氯化钠 二水合磷酸二氢钠 说明书拟定的接种对象为 :9 岁及以上女性 拟用于预防由本品包含致癌型乳头瘤病毒引起的生殖器 ( 宫颈 外阴和阴道 ) 癌前病变和子宫颈癌 免疫程序和接种剂量为 : 肌肉注射, 每 1 次人用剂量 0.5ml 按 月免疫程序接种 3 剂 分预充 (JXSS ) 和西林瓶包装 (JXSS ) 目前, 国外已有 3 种 HPV 疫苗获准上市使用 其中本品 2 价 (HPV16 18) 和默沙东研发 4 价 (HPV )HPV 疫苗均已上市使用多年, 且在包括美国和欧盟等多个国家和地区上市 默沙东在 4 价 HPV 疫苗基础上研发的 9 价 HPV(HPV ) 疫苗已于 2014 年 12 月在美国获准上市 由于两个主要研发企业采用的免疫原性检测方法不同, 目前尚无普遍认可的替代指标 上述品种申请上市时均以重度组织学病变作为终点指标, 通过临床保护效力试验结果获批上市 默沙东 9 价 HPV 疫苗通过免疫原性桥接了与 4 价 HPV 疫苗共有血清型的效力结果 上述 3 种 HPV 疫苗均已申请进口注册临床试验, 其中本品和默沙东 4 价 HPV 疫苗已进入 Ⅲ 期临床终点病例监测阶段 国内已有厦门万泰 上海泽润获准进行临床试验, 尚有多家研发企业申请不同 HPV 型别组成的 HPV 疫苗临床试验 申请人按 药物注册管理办法 中预防用生物制品注册分类 6 申报 二 审评经过本品于 2005 年 10 月 13 日申请临床试验, 于 2007 年 1 月 16 日获得临床试验批件 ( 批件号 :2007L00967), 批件临床方面要求 : 临床试验需考虑 CIN2/CIN3( 宫颈上皮内瘤样变 2 级和 3 级 ) 作为临床终点 ; 同时需重点关注眼神经炎等不良反应 申请人于 2012 年 5 月提交以联合终点作为终点指标的临床报告申请进口注册 ( 此报告涉及包括第一批入组截止第 24 月访视和第二批入组截止到第 18 个月访视时的 HPV-16 和 / 或 18 持续感染和 CIN1+ 的数据 ) 第 4 页 / 共 33 页

5 中心审评后分别于 2013 年 8 月 16 日,2014 年 4 月 3 日召开了专家咨询会和主审合议会 ( 详见会议纪要, 已关联品种 ) 于 2014 年 6 月 20 日完成技术审评, 会后根据专家意见审评建议申请人按照原临床试验批件的要求和临床研究计划完成所有注册相关的临床试验 须密切监测和汇总接种本品后孕妇的新生儿出生缺陷情况 结论为 不批准 中心按程序上报总局,2015 年 1 月 12 日局退件 2015 年 1 月 23 日中心按总局会议纪要的要求重新启动技术审评, 处理建议为书面补充资料 临床方面要求 : 本品 Ⅲ 期临床试验 (HPV039) 原方案于 2011 年 3 月进行了修订, 即 为在中国进一步获得针对 CIN2+ 有效性的数据, 研究将延长两年, 在第 个月增加了 4 次访视 ; 本次申请提供了中期临床试验结果的总结报告 (6 个月以上持续感染等联合替代终点 ) 鉴于本次申请提交的临床资料截止在 2011 年 9 月, 尚未提供延长 2 年的临床结果, 请申请人按照原临床试验批件的要求和拟定的临床研究计划补充延长临床研究的数据 此外, 请提供以下研究结果 :(1) 按现行法规和指导原则要求提供完整的临床试验报告和相关支持资料 ; 须同时提供本试验中监测和汇总孕妇的新生儿出生缺陷情况, 及眼神经炎的发生率 (2) 按局发布的 疫苗临床试验严重不良事件报告管理规定 提供定期安全性报告 2015 年 1 月 23 日, 中心重新启动技术审评,2015 年 2 月 16 日中心发出书面补充通知, 建议书面补充资料 2015 年 5 月 13 日, 申请人就本品临床效力试验的进展情况等与中心进行了沟通交流 ( 详见会议纪要 ) 中心疫苗审评团队在主动沟通会上与申请人进行了细致的交流, 对于所关心的问题给出了明确的意见 :1) 申请人采纳 IDMC 的建议并采取相应的决策是企业的权利 ;2) 申请人可以将本次研究数据补充递交中心, 待启动相关技术审评后进行评价 ;3) 后续工作应该按照原定研究方案和伦理委员会的要求开展 2015 年 7 月 2 日, 申办人递交了截止 57 个月 (CIN2+) 的效力和安全性观察结果 2015 年 10 月 23 日, 中心召开第二次专家咨询会 ( 详见会议纪要, 已关联品种 ) 2015 年 11 月 9 日, 临床和药学专业第二次专家会后发出补充资料 ;12 月 7 日补回资料 第 5 页 / 共 33 页

6 2016 年 2 月 4 日, 中心完成会后补充资料技术审评, 建议待临床试验现场核查通过后批准进口注册 2016 年 4 月 6 日 -12 日, 总局审核查验中心进行临床试验数据现场核查 2016 年 5 月 30 日, 总局审核查验中心完成临床数据核查报告, 药物临床试验数据核查审核报告 结论为 未发现真实性问题, 发现的 6 项问题建议药品审评中心结合该品种的具体审评情况, 评判对有效性和安全性指标的影响 ; 启动临床专业审评 2016 年 6 月 6 日, 药审中心完成临床试验数据核查后的综合审评送总局 本品临床技术审评重要节点及内容 时间节点 内容 获准开展临床试验 ( 批件号 :2007L00967), 批件 2007 年 4 月 16 日 要求临床试验需考虑 CIN2/CIN3( 宫颈上皮内瘤样变 2 级和 3 级 ) 作为临床终点 申请人递交临床总结报告申请进口, 原方案以 评价本品对预防与 HPV16 和 / 或 18 感染相关的组织病理学证实的 CIN1+, 和 / 或 HPV16 和 / 或 HPV18 持续感染 ( 年 5 月 22 日 个月以上 ) 的有效性 为研究终点, 后于 2011 年 3 月对 方案进行修订 : 为在中国进一步获得针对 CIN2+ 有效性的数据, 研究将延长两年, 在第 个月增加了 4 次访视 中心召开首次专家咨询会 会后根据专家意见审 2013 年 8 月 16 日 评建议申请人按照原临床试验批件的要求和临床研究 计划完成所有注册相关的临床试验 2014 年 4 月 3 日 中心召开主审合议会 建议不批准, 继续按批件 要求完成临床试验 为满足本品对预防与 HPV16/18 有关的经组织病理 2014 年 4 月 24 日 学证实的 CIN2+ 有效性的要求, 将临床研究延长 2 年 ( 至 第 72 月, 方案修订版 6) 第 6 页 / 共 33 页

7 2014 年 6 月 20 日 完成技术审评程序, 建议不批准 2015 年 1 月 12 日 局退件 2015 年 1 月 23 日 中心重新启动技术审评, 建议书面补充资料 2015 年 2 月 16 日 中心发出书面补充通知 2015 年 5 月 13 日 申请人与中心召开沟通交流会 2015 年 7 月 2 日 床数据 申请人补回截止 57 个月 (CIN2+) 效力和安全性临 2015 年 10 月 23 日中心召开第二次专家咨询会 2015 年 11 月 9 日专家会后第二次补充资料 2016 年 2 月 4 日 2016 年 4 月 6 日 -12 日 中心完成补充资料技术审评, 建议待临床试验现 场核查通过后批准进口注册 总局审核查验中心进行临床试验数据现场核查 2016 年 5 月 30 日 2016 年 6 月 6 日 总局审核查验中心完成临床数据核查报告, 启动临床 专业审评 中心完成临床试验数据核查后综合审评送总局 三 原报资料技术审评和首次专家咨询会审评 ( 一 ) 概述申请人在国内共计划进行四项临床试验, 即 30 例年龄在 15~45 岁 Ⅰ 期临床试验 (HPV034);6000 例 18~25 岁健康女性 II/III 期 (HPV-039) 研究为本品的国内注册关键性试验, 原方案以评价本品 对预防与 HPV-16 和 / 或 18 感染相关的组织病理学证实的 CIN1+, 和 / 或 HPV-16 和 / 或 HPV-18 持续感染 (6 个月以上 ) 的有效性 为联合研究终点, 后于 2011 年 3 月对方案进行修订, 为在中国进一步获得针对 CIN2+ 有效性的数据, 研究将延长两年, 增加 4 次访视 申请人提供了本品 Ⅰ 期临床试验和 Ⅱ/Ⅲ 期临床试验临床保护效力 (6 个月以上持续感染等联合替代终点 ) 的总结报告 本次 039 报告涉及包括第一批入组截止到访视 7( 第 24 月访视 ) 和第二批入组截止到访视 6( 第 18 个月访视 )HPV-16 第 7 页 / 共 33 页

8 和 / 或 18 持续感染和 CIN1+ 的数据 其他两项以免疫原性和安全性为研究终点的年龄段桥接试验 (9~17 岁和 26~45 岁 ), 尚未提交临床试验报告 ( 二 ) 临床试验结果 Ⅰ 期 30 例 岁受试者按 月接种三剂的安全性可以接受,100% 抗体阳转且 GMT 较高, 结果支持进行下一阶段的研究 1. 关键性研究 - HPV039 试验本试验入选中国的 18~25 岁健康女性, 采用双盲 随机 安慰剂对照平行试验设计, 按照 1:1 分批随机分两组 ( 各 3000 例 ), 延长研究将持续约 48 个月 根据 个月免疫程序三剂接种上臂肌肉 受试者分两批招募 第一批在 2008 年 10 月 ~2008 年 12 月入组 3227 名受试者, 第二批在 2009 年 6 月 ~2009 年 7 月日入组 2854 名受试者 共 6051 名受试者 ( 试验组 3026 名和对照组 3025 名 ) 于四个研究现场接种 研究开始时间 :2008 年 10 月 22 日, 数据库锁定时间 :2011 年 9 月 6 日 申请资料中 6051 名接种的受试者中, 至本次终期分析时第一批招募人数中 2840 名受试者 ( 试验组 1432 名, 对照组 1408 名 ) 完成第 24 月访视, 第二批招募 2805 名受试者 ( 试验组 1399 名, 对照组 1406 名 ) 完成第 18 月访视 在事件触发的终期分析时共 406 名受试者 ( 试验组 195 名, 对照组 211 名 ) 退出研究 显示两批受试者随访保持率在 88% 以上, 提示试验质控和受试者依从性良好 人口学特征 : 本试验总接种人群中受试者的平均年龄为 23.0 岁 (18~34 岁 ), 标准差为 1.73 岁 两组在平均年龄, 身高, 体重, 体重指数 (BMI) 的人口学情况相似 6051 例总接种人群中 HPV-16/18 的基线血清水平在两组中相似 在试验组中,10.1% 受试者的 HPV-16 和 HPV-18 抗体都呈阳性,20% 受试者 HPV-16 呈阳性,6.2% 受试者 HPV-18 呈阳性, 对照组与试验组接近 有效性结果评估 : 主要联合终点为 :HPV-16/18 持续性宫颈感染 (6 个月以上 ) 和 / 或与 HPV-16/18 宫颈感染相关的 CIN1+ 如果疫苗有效性的 95% CI 的下限大于零, 认为结果具有显著的统计学意义 第 8 页 / 共 33 页

9 1)ATP 人群的有效性分析 : 主要目的是评价在完成全程疫苗接种, 且相关 HPV 型基线 ( 第 0 月 ) 和第 6 月 HPV DNA 呈阴性的中国健康成年女性 (18~25 岁 ) 中, 疫苗预防持续性 HPV-16/18 宫颈感染 (6 个月以上 ) 和 / 或与 HPV-16/18 相关的, 由组织病理学证实的 CIN1+ 的有效性 本疫苗对于联合终点事件 预防 HPV-16/18 持续性宫颈感染 (6 个月以上 ) 和 / 或与 HPV-16/18 相关的, 由组织病理学证实的 CIN1+ 的有效性具有显著的统计学意义 (VE = 94.2% [62.7, 99.9]) 试验组中报告 1 例与 HPV-16 相关, 对照组中报告 17 例与 HPV-16 和 / 或 HPV-18 相关, 其中报告 1 例与 HPV-16 和 HPV-18 均呈相关 本疫苗仅预防 HPV-16 持续性宫颈感染 (6 个月以上 ) 和 / 或仅与 HPV-16 相关的, 由组织病理学证实的 CIN1+ 的有效性具有显著的统计学意义 (VE= 93.6% [58.1, 99.9]), 其中, 试验组中报告 1 例而对照组中报告 15 例 仅预防 HPV-18 持续性宫颈感染 (6 个月以上 ) 和 / 或仅与 HPV-18 相关的, 由组织病理学证实的 CIN1+ 的疫苗有效性为 100% [-140.3, 100.0], 所有 3 例持续性宫颈感染 (6 个月以上 ) 病例都在对照组 不考虑初始 HPV 血清状况, 本疫苗对于联合终点事件的有效性同样具有显著的统计学意义 (VE = 96.4% [77.9, 99.9]), 试验组中报告 1 例而对照组中报告 27 例 预防仅 HPV-16 持续性宫颈感染 (6 个月以上 ) 和 / 或仅与 HPV-16 宫颈感染相关, 由组织病理学证实 CIN1+ 的疫苗有效性具有显著的统计学意义 (VE=95.3% [70.7, 99.9]), 试验组中报告 1 例而对照组中报告 21 例 预防仅 HPV-18 持续性宫颈感染 (6 个月以上 ) 和 / 或仅与 HPV-18 宫颈感染相关的, 由组织病理学证实的 CIN1+ 的疫苗有效性具有显著的统计学意义 (VE=100.0% [31.4, 100.0]), 所有 7 例观察到的持续性宫颈感染 (6 个月以上 ) 都发生在对照组 2) 总接种人群分析 : 即相关 HPV 型基线 ( 第 0 月 )HPV DNA 呈阴性, 且相关 HPV 型基线血清抗体阴性时, 本疫苗对于联合终点事件的有效性具有显著的统计学意义 (VE = 88.9% [69.1, 97.1]) 试验组中报告 4 例与 HPV-16 和 / 或 HPV-18 相关, 对照组中报告 36 例 6 相关 ; 本疫苗仅预防 HPV-16 相关的联合终点的有效性具有显著的统计学意义 (VE= 87.8% [60.0, 97.7]), 其中, 试验组中报告 3 例而对照组 第 9 页 / 共 33 页

10 中报告 24 例 ; 仅预防 HPV-18 相关的联合终点的有效性为 92.3% [48.9, 99.8], 其中, 试验组中报告 1 例而对照组中报告 13 例 本疫苗不考虑抗体情况的总接种人群结果 : 对于联合终点事件的有效性具有显著的统计学意义 (VE = 88.9% [69.1, 97.1]) 试验组中报告 4 例与 HPV-16 和 / 或 HPV-18 相关, 对照组中报告 36 例相关 ; 本疫苗仅预防 HPV-16 相关的联合终点的有效性具有显著的统计学意义 (VE= 87.8% [60.0, 97.7]), 其中, 试验组中报告 3 例而对照组中报告 24 例 ; 仅预防 HPV-18 相关的联合终点的有效性为为 94.5% [65.1, 99.9], 其中, 试验组中报告 1 例而对照组中报告 13 例 3) 次要终点 --HPV-16/18 持续性宫颈感染 (6 个月以上 ): 主要分析在相关 HPV 型基线和第 6 月 HPV DNA 呈阴性且相关 HPV 型基线血清抗体阴性的受试者中进行, 本疫苗预防 HPV-16/18 持续性宫颈感染 (6 个月以上 ) 的有效性具有显著的统计学意义 (VE = 93.4% [57.1, 99.8]); 试验组中报告 1 例, 对照组报告 15 例 ; 预防仅 HPV-16 的持续性宫颈感染 (6 个月以上 ) 的有效性具有显著的统计学意义 (VE = 92.6% [50.8, 99.8]), 试验组中报告 1 例而对照组报告 13 例 预防仅 HPV-18 持续性宫颈感染 (6 个月以上 ) 的有效性为 100.0% [-139.1, 100.0], 所有 3 例病例都发生在对照组 在不考虑其初始 HPV 血清状况, 本疫苗预防 HPV-16/18 持续性宫颈感染 (6 个月以上 ) 的有效性具有显著的统计学意义 (VE = 95.9% [75.0, 99.9]), 试验组中报告 1 例而对照组报告 24 例 ; 预防仅 HPV-16 持续性宫颈感染 (6 个月以上 ) 有效性具有显著的统计学意义 (VE = 94.5% [65.4, 99.9]), 试验组中报告 1 例而对照组报告 18 例 ; 预防仅 HPV-18 持续性宫颈感染 (6 个月以上 ) 的有效性具有显著的统计学意义 (VE = 100.0% [31.9, 100.0]), 所有 7 例病例都发生在对照组 在 ATP 人群中, 相关 HPV 型基线和第 6 月 HPV DNA 呈阴性并且相关 HPV 型基线血清抗体阴性的受试者中, 本疫苗预防 HPV-16/18 持续性宫颈感染 (12 个月以上 ) 的有效性不具有显著的统计学意义 (VE=100% [-421.8, 100]), 仅报告 2 例, 都来自对照组并且均与 HPV-16 相关 在有效性分析的总接种人群中, 本疫苗预防 HPV-16/18 持续性宫颈感染 (12 个月以上 ) 的有效性具有显著的统计学意义 (VE = 83.3% [24.9, 98.2]), 试验组中报告 2 例而对照组中报告 12 例 不考虑其初始 HPV 第 10 页 / 共 33 页

11 血清状况的结果类似 其他有效性指标如预防 HPV-16/18 一过性宫颈感染, 尽管两组比较有统计学意义, 但由于各种数据集分析的有效性偏低 (95%CI 小于 50%) 且对 HPV-18 型无统计学意义, 审评无法认可此指标的临床价值 对其他致癌型 HPV 持续性宫颈感染 (6 个月以上 ) 致癌型 HPV 一过性宫颈感染和致癌型 HPV 持续性宫颈感染 (12 个月以上 ) 结果显示本疫苗预防其他 HPV-31/33/45 等高危型别持续性宫颈感染 (12 个月以上 ) 的有效性结果的 95% 下限为负值, 审评认为难以此说明本品有交叉保护效果 待与国外临床数据比较 4) 次要终点 -- 细胞学与 HPV-16/18 宫颈感染相关的任何细胞学异常 (ASC-US+): 在 ATP 人群 相关 HPV 型基线和第 6 月 HPV DNA 呈阴性且抗体基线阴性的受试者中, 本疫苗与 HPV-16/18 宫颈感染相关的 ASC-US+( 未明确诊断意义的非典型鳞状细胞 ) 的有效性具有显著的统计学意义 (VE = 93.8% [60.2, 99.9]), 试验组中报告 1 例而对照组中报告 16 例 不考虑其初始 HPV 血清状况 且相关 HPV 型基线和第 6 月 HPV DNA 呈阴性的受试者中, 本疫苗与 HPV-16/18 宫颈感染相关的 ASC-US+ 的有效性具有显著的统计学意义 (VE = 87.8% [59.8, 97.7]), 试验组中报告 3 例而对照组中报告 24 例 本疫苗预防其他 HPV-31/33/45 等高危型别宫颈感染相关的 ASC-US+ 有效性结果的 95% 下限为负值, 审评认为难以说明本品有交叉保护效果 5) 次要终点 -- 组织病理学与 HPV-16/18 宫颈感染相关的 CIN1+ 病例 : 在 ATP 人群 相关 HPV 型基线和第 6 月 HPV DNA 呈阴性且相关抗体基线阴性的受试者中, 本疫苗与 HPV-16/18 宫颈感染相关 由组织病理学证实的 CIN1+ 的有效性不具有显著的统计学意义 (VE=100% [-50.4, 100]) 报告 4 例病例, 均来自对照组且与 HPV-16 相关 不考虑初始 HPV 血清状况时结果类似 与 HPV-16/18 宫颈感染相关的 CIN2+ 病例 : 在 ATP 人群 相关 HPV 型基线和第 6 月 HPV DNA 呈阴性且相关抗体基线阴性的受试者中, 本疫苗与 HPV-16/18 宫 第 11 页 / 共 33 页

12 颈感染相关, 由组织病理学证实的 CIN2+ 的有效性不具有显著的统计学意义 (VE=100% [-140.2, 100]), 报告 3 例病例, 都来自对照组并与 HPV-16 相关 不考虑初始 HPV 血清状况时结果类似 本疫苗预防不包括 HPV-16/18 型别且与任一致癌型 HPV 感染相关的 CIN1+ 病例和 CIN2+ 病例, 其有效性均不具有显著的统计学意义 有效性小结 : 在有效性分析的 ATP 人群中, 本疫苗对事先假设的联合终点显示一定水平的保护效率 (94.2% [62.7, 99.9]), 达到试验目的, 即预防 HPV-16 和 / 或 HPV-18 持续性宫颈感染 (6 个月以上 ) 和 / 或与 HPV-16 和 / 或 HPV-/18 宫颈感染相关的 CIN1+ 病变 与 HPV-16 和 / 或 HPV-18 相关的次要病毒学和细胞学终点显示本疫苗有效性具有显著的统计学意义的指标 :1) 持续宫颈感染 (6 个月以上 ); 2) 一过性宫颈感染 ;3) 任何细胞学异常 (ASC-US+);4) 在有效性分析的总接种人群中 : 持续宫颈感染 (12 个月以上 ) 组织病理学终点显示疫苗有效性不具有显著的统计学意义, 可能由于病例数过少 在 HPV 基线血清呈阴性的 ATP 人群中, 仅报告了 4 例与 HPV-16/18 相关的 CIN1+ 病例和 3 例与 HPV-16/18 相关的 CIN2+ 病例 所有病例都来自对照组且均与 HPV-16 相关, 提示了批件中要求 CIN2/CIN3 作为临床终点有效性的趋势 安全性结果 : 与疫苗接种有关的不良反应 : 试验组发生率为接种针次数的 67.6%, 对照组发生率为接种针次数的 51.3%, 全身不良反应试验组发生率为接种针次数的 27.0%, 对照组发生率为接种针次数的 23.4%; 局部不良反应试验组和对照组发生率分别为接种针次数的 64.1% 和 44.3%, 试验组不良反应发生率高于对照组 与疫苗接种有关的任何 3 级不良反应 : 试验组发生率为接种针次数的 3.7%, 对照组发生率为接种针次数的 1.2%;3 级局部不良反应 : 试验组发生率为接种针次数的 3.4%, 对照组发生率为 0.8%, 试验组发生率高于对照组 两组与疫苗接种有关的任何 3 级全身不良反应均为接种针次数的 0.5% 局部不良反应主要是注射部位疼痛 发红和肿胀, 发生率都高于对照组 全身不良反应为疲劳 头痛 发烧 关节痛 胃肠道症状 肌痛 皮疹和荨麻疹等, 其中疲劳和肌痛发生率高于对照组 接种后 7 天随访期内, 征集性全身症状和 3 第 12 页 / 共 33 页

13 级征集性全身症状在两组的持续时间相似, 持续 1-3 天 由于本试验中试验组较对照组 ( 氢氧化铝 ) 不良反应高, 本品的佐剂系统是 ASO4(MPL 和氢氧化铝 ), 需结合国外其他含有 MPL 上市疫苗制品临床的安全性数据 ( 局部和全身反应的发生情况 ), 阐明本品不良反应高的原因 ( 疫苗抗原成分还是 MPL?), 提供分析依据 ; 并与本疫苗类似设计的国外临床试验 ( 如 008 研究等 ) 进行安全性的比较 2. 免疫原性结果提供了 039 研究中免疫原性亚组约 800 例受试者接种 3 剂后第 7 个月免疫原性结果 本试验两个组中 HPV16/18 的基线血清状态相似 免前大多数受试者 (62.8%) 为 HPV16 和 HPV18 血清阴性 ( 试验组中为 63.5%, 对照组中为 62.2%) 采用 ELISA 检测,HPV16 和 HPV18 的阳转标准定为 8 EL.U/mL 和 7 EL.U/mL 结果 : 免前两组基线血清 GMT 在 30 EL.U/ 毫升以下 ; 第 3 剂后 ( 第 7 月 ), 在试验组初始血清阴性的受试者中, 抗 HPV-16 抗体的血清阳转率达 100%, 抗 HPV-16 抗体 GMT 为 EL.U/ 毫升 (95%CI:6211.7; ); 抗 HPV-18 抗体的血清阳转率为 99.7%, 抗 HPV-18 抗体 GMT 为 EL.U/ 毫升 (95% CI: ; ) 初始血清阳性者结果类似 应补充提供申报时间点 24 个月的免疫原性结果及与国外临床试验结果的比较分析 3. 其他正在进行的研究 HPV-058 试验 : 提供了目前正在进行中的, 计划 750 名 9-17 岁健康中国女性受试者的免疫原性和安全性受试者 ( 每组约 375 名, 对照 岁中国女性受试者 ) 的临床试验方案 HPV-069 试验 : 提供了目前正在进行中的, 计划 1200 名 岁岁健康中国女性受试者的免疫原性和安全性受试者 ( 每组约 600 名 ) 的临床试验方案, 对照组接种乙肝疫苗 提供了数据安全委员会 (DMC/DSMB) 的报告和建议 ; 需说明终点评价委员会和 GSK 内部防火墙团队的作用, 按程序提供本试验的揭盲信息或数据资料 第 13 页 / 共 33 页

14 综上, 经审评建议召开专家咨询会 咨询专家问题如下 : 1) 国内关键性 039 试验是以病毒学 6 个月以上持续感染和 / 或组织病理学指标 CIN1+ 为联合终点作为本品注册临床试验终点评价有效性, 与本品国外关键性试验和临床批件要求不同, 本研究设计是否可以接受? 样本量估算是否考虑了联合终点对统计检验效能的影响 2) 基于目前临床研究进展, 是否明确持续性感染 (6 个月以上或 12 个月以上 ) 的临床价值及与 CIN1+ CIN2+ 病变的关系 3) 如果认可 039 试验设计和目前的有效性结果, 如何定位本品在我国的 接种人群 和 作用与用途 同时申请人会上补充提供和重点汇报 8 方面资料 ( 略 ) ( 三 ) 专家咨询会意见和临床评价中心于 2013 年 8 月 16 日, 召开专家咨询会, 参会有妇科临床 ( 包括病理学 细胞学和病毒学 ) 流行病学 统计学和质量控制等共 18 位专家 ; 参会还有卫计委疾控局和中国 CDC 妇幼保健中心专家 会议通过专家审阅资料 专家预备会讨论 申请人报告 专家提问 申请人答辩 专家闭门讨论 1. 本临床试验结果的更新本品临床试验过程中除 GSK 总部设定终点评价委员会和 GSK 内部防火墙团队外, 在国内设立的独立数据委员会 (DMC) 对本次临床试验截止到 2013 年 5 月的更新数据 ( 访视 9 和访视 8; 即 M36 和 M30) 进行了报告 : (1)HPV-16/18 持续性宫颈感染 (6 个月以上 ) 的有效性具有显著的统计学意义 (VE = 94.9% [80.1, 99.4]); 报告与 HPV-16 和 / 或 18 相关病例试验组 2 例, 对照组 39 例 (2)HPV-16/18 持续性宫颈感染 (12 个月以上 ) 的有效性具有显著的统计学意 义 (VE=95.2% [70.2, 99.9]), 报告与 HPV-16 和 / 或 18 相关的试验组 1 例, 对照组 中 21 例 第 14 页 / 共 33 页

15 (3) 组织病理学终点 1) 与 HPV-16/18 宫颈感染相关 由组织病理学证实的 CIN1+ 的有效性具有显著 的统计学意义 (VE=91.6% [43.1, 99.8]) 试验组 1 例, 对照组 12 例 2) 与 HPV-16/18 宫颈感染相关, 由组织病理学证实的 CIN2+ 的有效性仍不具有 显著的统计学意义 (VE=83.2% [-38.8, 99.6]),P=0.1247, 试验组 1 例 ( 多型感 染 ), 对照组 6 例 本次更新的结果相比提交中心的中期数据, 即截止 2012 年 5 月数据 ( 访视 7 和访视 6; 即 M24 和 M18) 相比,6 个月以上 HPV-16/18 持续性宫颈感染的有效性更好,12 个月以上 HPV-16/18 持续性感染和 HPV-16/18 宫颈感染相关 CIN1+ 有效性均转变成具有显著的统计学意义结果, 仅与 HPV-16/18 宫颈感染相关且病理证实的 CIN2+ 的有效性仍不具有显著的统计学意义, 但此终点才是批件要求的公认的临床终点标准 2. 专家意见临床和流行病专家认为, 本品已在全球多个国家广泛使用, 疫苗有一定的有效性和安全性 但依据中国法规和批件要求, 须获得中国人群的疫苗临床保护效力数据 关于本品中期结果使用的联合终点, 统计专家认为, 多个指标并联会降低特异性, 特异性降低会影响疫苗效力的判定 从本临床试验本身数据分析, 此联合终点与公认的 CIN2 的相关性较差, 仅约 50-60% 其中, 联合终点的持续性感染检测方法 ( 不同试剂盒 ) 灵敏度不同,CIN1 的诊断可重复性差, 且部分由低危型 HPV 引起 CIN1 病变, 应还增加其他检测指标确证 CIN1 与 HPV-16/18 相关 申报资料中的文献也提示 HPV 病毒持续感染的时间越长, 对宫颈癌的预测作用越大 ; 其清除率在持续 20 个月时趋于平稳, 达到拐点 提示应监测持续 12 个月以上或 24 个月感染情况 中国流行病学显示, 女性感染年龄偏在 25 岁以后, 高危 HPV 感染率约为 15%, 宫颈癌发病率约为 1/ 万, 建议本疫苗使用应以高危人群为主, 才会获得较好的成本 - 效果 第 15 页 / 共 33 页

16 本品临床批件中要求的 CIN2/3 临床终点已是宫颈癌的替代终点, 而 HPV 持续感染和 CIN1 是此替代终点的又一替代终点 ( 现有数据提示关联性仅 0.6), 因此改变为 HPV 持续感染和 CIN1 复合临床终点不合适 3. 临床审评和评价审评经查询关于持续性感染的相关 8 篇文献 ( , 包括台湾随访 18 年的文献 ), 支持专家的意见, 认为 :91% 的 HPV 在 2 年内清除, 病毒清除率在 2 年后趋于平缓 ;1 年以上的持续感染与 CIN3+ 相关性较好 ; 影响持续感染发展为 CIN3+ 结局的因素有 : 年龄 HPV 病毒载量 HPV 病毒的基因型及亚型 ( 人种差异 ) 性伴侣数等 之后中心又召开了两次专家咨询会, 反复讨论 HPV 疫苗的临床终点问题, 临床专家 流行病学和统计专家认为持续性感染和 CIN1 作为复合终点中判定有效性的指标存在争议, 尽管 HPV 病毒检测相对细胞和病理学检测方法更灵敏和便捷, 但由于目前缺乏公认和标准化的 HPV 病毒检测和分型 ( 包括亚型 ) 方法, 同时绝大部分的 HPV 感染也可以自行清除, 具有自限性和病变自愈的特点, 因此, 尚无充分的临床证据合理定义持续性感染 2014 年 4 月 3 日, 中心再次召开主审合议会, 讨论两个申请注册进口的 HPV 疫苗的临床共性问题和处理建议 ( 详见会议纪要 ), 形成以下意见 : 1. 现行 药品注册管理办法 要求, 对于首次申请在中国上市的疫苗应进行流行病学的保护力试验 因此, 批件对 HPV 疫苗临床终点提出了明确要求, 即以国际公认的临床终点 ( 相关型别所致的 CIN2/3 以上病变 ) 进行临床保护效力试验 2.WHO 及国际上的有关组织一直对 HPV 疫苗的临床终点问题组织讨论和研究, 但至今仍以 CIN2/3 以上病变作为临床终点 至今为止,WHO 关于 HPV 疫苗的技术指南尚在制定中, 其中包括临床替代终点的讨论 3. 中心召开了专家咨询会, 讨论 HPV 疫苗的临床终点问题, 临床专家 流行病学和统计专家认为持续性感染和 CIN1 作为临床终点存在争议, 由于 HPV 感染人类可以自行清除和病变自愈的特点, 以及尚无国际上认同的 HPV 病毒检测和分型方法, 因此尚无充分的临床证据合理定义持续性感染和 CIN1 病变, 包括国内正在 第 16 页 / 共 33 页

17 进行的临床试验数据 此外, 中心先后 4 次与 GSK 公司 MSD 公司召开沟通会, 讨论 HPV 疫苗的临床终点问题, 中心始终没有认同以持续性感染和 CIN1 作为临床终点, 一直坚持以 CIN2/3 以上病变作为临床终点 4.MSD 公司九价 HPV 疫苗 ( 6/11/16/18/31/33 型 /45/52/58 型 ) 于 2015 年 12 月 12 日美国 FDA 批准上市, 关键性的 Ⅲ 期临床试验入选了约 例 岁女性受试者, 仍以预防相关型别所致的 CIN2/3 以上病变作为临床终点 5.GSK 公司 Ⅲ 期临床试验人选约 6000 例 18~25 岁女性,MSD 公司 Ⅲ 期临床试验人选约 3000 例 20~45 岁女性, 上述试验设计的例数较少, 临床观察到 CIN2/3 以上病变的时间相对较长 6. 我国批准的临床批件要求本品以 CIN2/3 作为临床终点, 申请人没有以 CIN2/3 临床终点完成临床试验, 审评不能接受 申请人须按照原临床试验批件的要求继续进行临床试验, 完成后申请注册 两个申请人均提供和阐明了后续的临床研究计划,GSK 公司 Ⅲ 期临床试验人选约 6000 例 18~25 岁女性, 专家咨询会更新的数据提示后续随访数据利于支持本品的有效性和安全性 MSD 公司 Ⅲ 期临床试验人选约 3000 例 20~45 岁女性, 由于采用上述临床复合终点的试验设计的样本量偏少, 获得以 CIN2/3 以上病变为临床终点的时间会相对较长 综上, 目前提供的 Ⅲ 期临床试验资料系以持续性感染和 /CIN1 以上病变作为复合替代终点, 现有的临床试验数据不足以支持持续性感染与 CIN2+ 之间的相关性 鉴于持续性感染和 /CIN1 作为复合终点的指标目前仍存在争议, 处在深入研究和不断认识的阶段, 尚未得到充分的临床数据支持和公认 因此作为 HPV 疫苗注册的关键性临床试验的保护效力终点, 建议仍以临床批件要求 (CIN2/3 以上病变 ) 为妥 请申请人按照原临床试验批件的要求和临床研究计划完成所有注册相关的临床试验 须密切监测和汇总接种本品后孕妇的新生儿出生缺陷情况 主审报告部门建议不批准 第 17 页 / 共 33 页

18 四 首次专家咨询会后审评 本品首次专家会后按局退件从流程退回中心, 审评流程记录显示 :2015 年 1 月 23 日局退件主审报告部门重启专业审评 ;1 月 26 日临床部长指定主审人 中心收文食药监 号 研究七价肺炎球菌结合疫苗及人乳头瘤病毒疫苗注册工作会议纪要 (2015 年 1 月 4 日 ), 其中相关内容 :2014 年 12 月 26 日, 吴祯同志主持药化注册司 中检院 药审中心 卫计委疾控局和国家 CDC 多方参加的此次会议 会议认为 : MSD 和 GSK 公司申报的人乳头瘤病毒疫苗在申请生产注册时均未按原临床试验批件要求以 CIN2/3 以上病变作为临床终点, 而是采用了替代终点申报注册, 因此技术审评结论为不批准注册 但由于该疫苗已在全球多个国家上市, 且目前国内关注度很高, 对于该疫苗的注册审评审批应在科学评判的基础上, 全面 审慎地进行研究 会议要求, 在药品审评审批方面, 要在实事求是 依法依规基础上, 既兼顾科学的严谨性和程序的合法性, 又要充分考虑公众利益 会议议定药审中心与人乳头瘤病毒疫苗相关申报单位沟通, 要求申请人再次补充临床试验的结果 截止目前, 基于汇总信息, 全球已上市的 3 个疫苗 (GSK 两价 HPV,MSD 四价和九价 HPV) 均采用预防相关型别所致的 CIN2/3 以上病变作为临床终点, 且在近期美国上市的九价 HPV 关键性的 Ⅲ 期临床试验 ( 约 例 岁女性受试者 ) 仍以此作为临床评价终点, 其中也并未明确提出持续性感染与 CIN2/3 以上病变的相关性支持资料 本品此次申报资料显示, 在国内进行的 6000 例 18~25 岁健康女性 Ⅲ 期临床试验 (HPV039) 原方案以 评价本品对预防与 HPV-16 和 / 或 18 感染相关的组织病理学证实的 CIN1+, 和 / 或 HPV-16 和 / 或 HPV-18 持续感染 (6 个月以上 ) 的有效性 为研究终点, 后于 2011 年 3 月对方案进行修订 : 为在中国进一步获得针对 CIN2+ 有效性的数据, 研究将延长两年, 在第 个月增加了 4 次访视 本次申请提供了 Ⅰ 期临床试验和 Ⅱ/Ⅲ 期临床试验中期临床试验结果的总结报告 (6 个月以上持续感染等联合替代终点 ); 开始时间为 2008 年 10 月, 数据锁定时间截至 2011 年 9 月 故本次为申请人再次提供机会补充后续延长临床数据资料, 但明确要求应按临床试验批件中要求的临床终点指标提供数据和定期安全性报告 第 18 页 / 共 33 页

19 中心发出补充资料通知 临床方面要求 : 本品 Ⅲ 期临床试验 (HPV039) 原方案于 2011 年 3 月进行了修订, 即 为在中国进一步获得针对 CIN2+ 有效性的数据, 研究将延长两年, 在第 个月增加了 4 次访视 ; 本次申请提供了中期临床试验结果的总结报告 (6 个月以上持续感染等联合替代终点 ) 鉴于本次申请提交的临床资料截止在 2011 年 9 月, 尚未提供延长 2 年的临床结果, 请申请人按照原临床试验批件的要求和拟定的临床研究计划补充延长临床研究的数据 此外, 请提供以下研究结果 :(1) 按现行法规和指导原则要求提供完整的临床试验报告和相关支持资料 ; 须同时提供本试验中监测和汇总孕妇的新生儿出生缺陷情况, 及眼神经炎的发生率 (2) 按局发布的 疫苗临床试验严重不良事件报告管理规定 提供定期安全性报告 申请人于 2015 年 7 月 2 日补回资料 五 首次补充资料和第二次专家咨询会后审评 ( 一 ) 首次补充资料临床试验结果 本次补充资料涉及 3 项临床试验, 包括 1 项保护效力试验 (HPV039) 和 2 项免疫桥接试验 免疫桥接试验分别为在 9-17 岁女性受试者中进行的临床试验 (HPV058) 和在 岁女性受试者进行的临床试验 (HPV069) 效力试验以 HPV 相关型别 HPV 感染相关的 CIN1+/6 个月以上的持续感染作为主要终点. 研究共入组 6081 名受试者 效力总接种人群 (TVC-E) 中包括 5972 名受试者 剔除没有按照方案接种研究疫苗, 以及因为细胞学基线高危病变或缺失等受试者后, 最终纳入 ATP-E 人群共 5782 名受试者, 其中试验组 2889 名, 对照组 2893 名 本次提交了截至第 57 个月的有效性数据, 为按照事件触发分析的结果 1. 效力试验结果在主要分析效力 ATP 人群中基线 HPV DNA 阴性且血清阴性的受试者中, 预防 HPV16 和 / 或 18 相关的持续性宫颈感染 (6 个月以上 ), 和 / 或 HPV16 和 / 或 18 相关并由组织病理学证实的 CIN1+ 的效力为 96.7%(95%CI:87.4,99.6); 其中试验组 2 例, 对照组 60 例, 临床试验的主要联合终点成立 审评认可方案设定的联合终点成立 还须按临床批件要求提供本品预防 CIN2+ 的保护效力结果, 即本品效力方案中的 CIN2+ 的组织病理学结果 次要终点报告病毒学 细胞学和组织病理学指标等 组织病理学方面, 效力 第 19 页 / 共 33 页

20 ATP 人群中基线 HPV DNA 阴性且血清阴性的受试者中, 预防 HPV16/18 相关并由 组织病理学证实的 CIN2+ 的保护效力为 87.3%(95%CI:5.3,99.7), 其中试验组 1 例, 对照组 8 例 表 1 本品 HPV039 试验相关终点指标 终点指标 ATP-E 人群 TVC-E 人群试验组对照组效力 (%) 试验组对照组效力 (%) 联合终点 (87.4,99.6) (84.4,98.0) CIN (5.3,99.7) (24.7,98.2) CIN (56.1,99.8) (49.6,98.7) 一过性感染 (69.5,86.9) (63.9,81.9) 6 个月持续感染 (85.9,99.6) (84.9,98.5) 12 个月持续感染 (81.1,99.9) (76.9,98.5) ASU-US (79.4,98.0) (78.3,96.7) 表 2 国内 HPV039 与国外 HPV008 临床研究终点指标情况 临床试验 HPV039 (18-25 岁女性 ) HPV008 (15-25 岁女性 ) 终点指标 试验组 (n/n) ATP-E 人群 对照组 (n/n) 联合终点 2/ /2535 CIN2+ 1/2524 8/2535 6m PI 2/ /2488 CIN2+ (TAA) 1/ /7305 6m PI 35/ / m PI 26/ /7038 VE(%) 96.7 ( ) 87.3 ( ) 96.3 ( ) 98.9 ( ) 94.3 ( ) 92.9 ( ) 试验组 (n/n) TVC-E 人群 对照组 (n/n) 5/ /2587 1/2567 9/2587 4/ /2571 2/ / / / / /7880 VE(%) 93.6 ( ) 88.7 ( ) 94.4 ( ) 98.4 ( ) 91.0 ( ) 88.2 ( ) 免疫持久性方面, 截至第 24 月免前抗体阴性受试者中, 试验组 100% 的受试者 HPV16 抗体阳性,99.6% 受试者 HPV18 抗体仍为阳性 对照组中 17.3% 的受试者 HPV16 抗体阳性,26.0% 受试者抗 HPV18 抗体阳性 试验组最初血清阴性受试者中,HPV16 抗体的几何平均滴度 (GMTs) 为 EL.U/ml (95% CI 为 : ; ),HPV18 抗体的 GMTs 为 EL.U/mL (95% CI 为 : 628.6; 801.9) 试验组所有初始血清阳性受试者 (HPV16/ 或 HPV18)HPV16 18 抗体仍为血清阳 第 20 页 / 共 33 页

21 性 基于目前提交临床数据, 本品设计的主要终点 ( 联合终点 ) 及批件要求的组 织病理学 CIN2+ 临床终点均达到方案要求并有统计学意义 已获得临床研究数据 结果尚未支持本品对于其他高危 HPV 型别的交叉保护效力 本品存在如下问题 :1) 组织病理学终点指标 CIN2+ 未报告 HPV18 相关 CIN2+ 病例, 未显示本品预防 HPV18 相关组织病理学 CIN2+ 的有效性 ; 审评考虑本品已 在国外上市, 国内保护效力试验的主要目的为验证在国内目标人群中预防 CIN2+ 的有效性, 因此审评基本可以接受 ( 上市后进行后续要求 ) 2) 由于本次效力 试验采用终点事件驱动的统计分析, 建议第三方统计学专家复核 CIN2+ 效力指标 事件驱动分析的统计学合理性和科学性 2. 免疫原性桥接试验结果 与 HPV039 研究中年龄 岁中国女性中观察到的免疫应答相比较, 本研究 中年龄 9-17 岁中国女性受试者第 3 次疫苗接种后 1 个月时观察到的 HPV16 和 HPV18 免疫应答 GMT 比率的 95%CI 的上限小于 2, 本品在 9-17 岁中国女性受试者 中的非劣效性假设成立 汇总免疫原性研究的结果 : 国外免疫桥接试验 HPV012 的人群为 岁女 性 GTMR 的非劣效标准为 岁女除以 岁的 GMT 比值 95%CI 上限小于 2 阳性率差值的非劣效标准为 岁和 岁率差的 95CI 上限小于 10% 9-17 岁女性人群中非劣性标准为免疫原性符合方案人群接种 3 剂研究疫苗 后 1 个月,HPV16 18 的 GMT 比例,HPV039 中 岁女性 GMT 除以 HPV058 中 9-17 岁女性 GMT 比值的 95%CI 的上限小于 2 审评认可 表 岁女性人群临床试验的非劣效评价 HPV039 研究 HPV058 研究 GMTR (HPV039/HPV058) 抗体 (ELU/ml) N GMT N GMT 比值 (95%CI) HPV (0.32,0.43) HPV (0.36,0.49) 岁女性人群中非劣效的标准为 : 对于每个 HPV 抗体 (HPV16 和 HPV18) 而言,HPV039 组 (18-25 岁年龄组 ) 中血清阳转的受试者比例减去 HPV069 组 (26-45 岁年龄组 ) 中血清阳转的受试者比例, 即血清阳性率差异的双侧 95%CI 第 21 页 / 共 33 页

22 的上限小于 5% 岁女性人群应进行保护效力试验 审评不认可免疫原性桥接试验的设计 且本品阳性临界值的标准尚无公认标准, 本次桥接试验中采取阳性率率差的 95%CI 上限小于 5% 缺乏科学性和合理性方面的支持资料 另外, 国外监管机构也未接受该部分目标人群采用免疫原性桥接设计 综上, 审评不认可 岁女性人群采用免疫原性指标桥接保护效力试验的结果 表 4 不同年龄段的免前阴性受试者全程免疫后 1 个月的免疫原性结果 临床试验 HPV058 (9-17 岁 ) HPV039 (18-25 岁 ) HPV069 (26-45 岁 ) 阳性率 (%) 试验组 对照组 HPV16 HPV18 HPV16 HPV18 GMT (ELU/ml) 阳性率 (%) GMT (ELU/ml) 阳性率 (%) GMT (ELU/ml) 阳性率 (%) GMT (ELU/ml) HPV16 18 免疫原性检测的临界值标准并应用于第 36 个月及以后采集的血液样本的检测 HPV16 型抗体检测的临界值由 8 EU/ml 提高到 19 EU/ml,HPV-18 型抗体检测的临界值由 7 EU/ml 提高到 18 EU/ml 应说明更改免疫原性抗体检测临界值的理由和考虑, 应按照新的临界值标准对本次提供免疫原性结果的阳性率指标进行重新计算 3. 安全性结果本效力试验中截至当前的数据锁定点时共有 126 名受试者报告至少 1 例严重不良事件, 试验组和对照组报告百分比分别为 1.5% 2.5% 两组中报告发生 NOCD,NOAD 及有临床意义的不良事件的受试者百分比相似 共报告 1595 例妊娠 (791 例妊娠在 HPV 组,804 例妊娠在对照组 ) 大多数妊娠结果为活婴且无明显的先天异常 整个研究期间报告了 9 例婴儿存在先天异常的妊娠事件, 包括活产 死产和选择性流产 ; 其中试验组 6 对照组 3 例 接种时间前后 ( 即 LMP 在免疫接种前 30 天至免疫接种后 45 天 ) 总计报告了 25 例妊娠 ( 试验组 5 例, 对照组 20 例 ), 这些妊娠均未报告存在先天异常 审评基本认可 建议上市后继续监测在 第 22 页 / 共 33 页

23 大规模人群使用的安全性 9-17 岁健康中国女性受试者中, 总接种人群中报告与接种存在因果关系的 3 级症状, 其中试验的总的 3 级不良反应发生率为 14.2%(53/373), 对照组的 3 级不良反应发生率为 6.4%(24/376) 全身反应中试验组和对照组 3 级不良反应的发生率分别为 1.6%(6/373) 2.1%(8/376) 局部不良反应中试验组的 3 级不良反应发生率为 12.6%(47/373), 对照组中 3 级不良反应发生率为 4.8%(18/376), 发生时间均为每次接种后 7 天内 总接种人群中接种 7 天内征集性不良反应的发生情况, 试验组和对照组的发生率分别为 96.2%(359/373) 84.8%(319/376) 全身不良反应的发生率分别为 53.9%(201/373) 47.6%(179/376); 关节痛 疲乏 胃肠道症状 头痛和肌痛发生率较高 局部不良反应的发生率分别为 94.4% (352/373) 80.1%(301/376) 接种 7 天内收集的局部征集性症状包括疼痛 红斑和肿胀 整个临床研究期间共 7 名受试者报告 8 例非致死性 SAE, 其中试验组 5 名受试者报告 5 例 SAE, 对照组 2 名受试者报告 3 例 SAE 试验组报告食物中毒 淋巴结病 肠粘连 子宫附件囊肿和支气管肺炎各 1 例, 经研究者判断与试验疫苗无关 岁健康中国女性受试者中, 试验组接种后 30 天内不良事件发生率为 82.5%(498/604), 其中局部不良事件的发生率为 33.4%(202/604), 全身不良事件的发生率为 80.1%(484/604) 对照组发生率为 55.3%(335/606), 局部不良事件和全身不良事件的发生率分别为 24.4%(148/606) 50.3%(305/606) 试验中局部不良反应包括疼痛 红斑和肿胀 试验组中 3 级不良反应的发生率, 疼痛 6.0% (36/604) 红斑 0.3%(2/604) 和肿胀 1.8%(11/604) 本次临床试验全身不良反应包括关节痛 乏力 胃肠道症状 头痛 肌痛 皮疹 发热和荨麻疹 试验组较为常见的全身征集性不良反应为疲乏 (15.4%) 肌痛(10.9%) 头痛 (10.6%) 和胃肠道症状 (4.0%) 其他症状的发生率较低, 关节痛 (2.8%) 发热(2.5%) 荨麻疹 (0.5%) 和皮疹 (0.2%) 所有 3 级不良反应均发生在试验组, 包括疲乏 胃肠道症状 肌痛 皮疹各 1 例, 头痛 4 例和荨麻疹 2 例 审评认为, 总体上受试者接种本品后局部不良反应的发生率较高, 以本次临床试验中收集的疼痛 红斑和肿胀较为常见 未见不良反应随接种剂次增加的趋势 9-17 岁受试者 3 级以上严重程度的局部不良反应的发生率高于 岁受试 第 23 页 / 共 33 页

24 者 审评考虑, 本品国内安全性结果包括 3 个不同的受试者人群, 建议对国内所有临床试验按不良事件 征集性不良反应 ( 局部和全身 ) 非征集性不良反应和严重不良事件重新进行安全性结果汇总 ( 按人数和例次 ) 还应包括妊娠 先天性畸形和免疫介导性疾病的发生情况 目前, 长期安全性方面未见新增安全性信号, 审评认为上市后应按照相关法规定期提交安全性报告, 并提供中国接种人群的包括免疫介导性疾病和妊娠暴露后结局在内的安全性分析结果 经初步技术审评认为, 考虑到本次提交结果为事件驱动的终点指标的分析, 建议外请统计学专家符合统计学设计的科学性和合理性 另外, 本品种还须就临床试验的组织架构 效力结果的确认 免疫持久性 交叉保护 免疫桥接试验的合理性和安全性等问题补充资料 建议召开专业会讨论 经 2015 年 9 月 1 日专业会讨论, 建议书面补充本品临床试验实施的组织架构 效力结果分析的合理性 免疫持久性 交叉保护 免疫桥接试验的合理性和安全性等问题相关资料, 并召开临床专题会同时请统计学专家复核 CIN2+ 效力指标事件驱动分析的统计学合理性 一并对本品说明书撰写内容和上市后要求进行了讨论 ( 详见会议纪要 ) 2015 年 9 月 14 日再次召开专业会讨论, 考虑本品为国内首家申请进口注册, 虽前期申报资料审评过程中召开过专家咨询会, 初步认可了本品临床试验中病例筛查 诊断的流程, 但考虑到本次提交资料为方案修订后延续观察期内事件驱动的终点指标的分析结果, 是批件认可的临床终点, 建议召开专家咨询会, 邀请临床 统计学方面专家协助确认本次提交结果数据的准确性和数据产生过程的科学合理性 并讨论说明书内关键内容和上市后要求 ( 详见会议纪要 ) 咨询专家问题 : (1) 请临床专家基于本品临床试验设计方案, 进一步确认达到临床批件要求的主要临床终点 ( 试验中所有达到组织病理学 CIN2+ 终点的病例和主要有效性终点 ATP 数据集的 9 例 CIN2+ 病例 ), 及相关支持性临床证据 (2) 请统计学专家基于本品统计分析计划 临床试验方案 统计分析报告及所有临床相关数据库等资料, 确认本次提交的达到临床批件要求的主要临床终点和不同数据集的有效性数据结果 (3) 请结合本品国内临床试验数据及国外批准的情况讨论本品说明书撰写 第 24 页 / 共 33 页

25 内容 ( 包括接种人群 免疫程序和作用与用途等 ) 的合理性 (4) 本品上市后研究的安全性和有效性的进一步要求 同时申请人专家会上补充 7 方面资料并进行答辩 ( 二 ) 专家咨询会意见和临床评价 中心于 2015 年 10 月 23 日, 召开专家咨询会主要讨论临床方面问题, 参会共 15 位临床 流行病和统计学专家 本品国内临床保护效力试验 HPV039 研究历时 7 年, 期间 2 次延长 截至 2015 年 1 月 9 日 ( 效力分析 ATP 人群的平均随访时间约为 52 个月 ), 入组时血清阴性, 入组及第 6 月时 HPV DNA 检测阴性受试者 (ATP 人群 ) 中, 本品预防 6 个月持续感染和 / 或 CIN1+ 的效力为 96.7%(95%CI:87.4,99.6), 试验组和对照组分别为 2 例和 60 例 ; 本品预防 CIN2+ 的效力为 87.3%(5.3,99.7), 试验组报告发生 CIN2+ 为 1 例, 对照组报告 CIN2 为 8 例 均为 HPV16 感染相关病例 同时还提供了本品国内临床效力试验中预防 6 个月 12 个月持续感染 任何细胞异常和 CIN1+ 的保护效力结果 在 ATP 人群中预防 6 个月持续感染的效力为 94.4%(95%CI:84.9,98.5),12 个月持续感染的效力为 92.6%(95%CI:76.9,98.5), 任何细胞异常的效力为 90.5%(78.3,96.7), CIN1+ 的保护效力为 88.0%(95%CI: 49.6,98.7) 审评认为, 本次提交的临床试验数据已达到临床试验方案中规定的终点病例数, 也符合本品临床试验批件的要求 在保护 CIN2+ 及其他病毒学 组织病理学等大多数指标上, 与本品国外效力试验具有较为相似的趋势 但须组织病理学专家和临床妇科肿瘤学专家协助确认本品临床试验中达到终点事件病例的诊断流程 结果判断的合理性 ; 本品提交结果分析方法的科学性和数据结果的准确性待统计学专家复核 1. 申请人在专家会 7 方面补充资料及答辩 ( 略 ) 2. 专家会讨论和审评意见临床专家认为, 本品已在全球多个国家上市使用多年, 目前积累的数据显示本品有一定的安全性和有效性 本次提交的临床保护效力结果总体上已经满足本品临床试验批件要求的最低标准, 可以支持本品国内上市 CIN2+ 终点病例的诊断过程基本科学合理 但已有的 HPV 感染流行病学显示 :1 国内的主要流行 HPV 型别为 HPV16 HPV31 HPV33 HPV52 和 HPV58, 与国外的主要流行 HPV 型别 第 25 页 / 共 33 页

26 不同 ;2 国内女性感染 HPV 的流行病学年龄特征不同, 呈现 双高峰 趋势, 即 30 岁前后分别有感染 HPV 的高峰 对于上述流行病特点的不同, 建议慎重考虑本品国内拟批准的目标人群和适用范围 本次临床试验中试验组出生缺陷例数高于对照组 ( 试验组 6 例, 对照组 3 例 ), 虽然研究者认为与研究无关, 但出生缺陷与妊娠结果异常影响因素众多 ; 考虑国外批准的目前人群均包括育龄期女性人群, 建议本品上市后应继续进行安全性监测, 关注本品对妊娠结局和出生缺陷的可能影响 流行病学专家认为, 本品临床试验两次延长随访并未观察到 HPV18 相关的终点事件主要因为本品临床试验设计阶段考虑不足 样本量偏小所致 考虑到本品的国外多个效力试验结果已确认本品的有效性和安全性, 结合本次提交的国内针对 CIN2+ 的保护效力结果基本达到批件和统计学分析的最低要求, 可以支持本品上市 为进一步获得本品在中国更大人群范围应用的有效性和安全性数据, 本品上市后还应进行接种后安全性和有效性的监测评估 ( 包括针对 HPV18 相关 CIN2+ 的有效性 ) 另外, 若本品低年龄段 (9-17 岁 ) 通过免疫原性桥接试验获批, 还应进行长期的免疫持久性研究 生物统计专家认为, 申请人对本品进行的期中分析的认识与监管机构不一致, 申请人认为期中分析是在本品方案设计的联合终点指标有效性成立, 为了满足批件的要求继续延长随访以获得本品关于 CIN2+ 终点病例的保护效力结果, 因此可不进行一类误差的校正 但从科学角度上本品临床试验批件要求的 CIN2+ 是被认可的终点指标, 每进行一次期中分析都应进行一类误差的校正 虽然存在此争议, 本品国内临床试验本质上为国外临床保护效力在中国目标人群中的桥接试验, 本次提交的多个终点指标结果的趋势与国外效力试验研究一致 ; 考虑本品国外已累积充分的安全性和有效性数据并获准上市使用较长时间, 统计学上可以接受 但须补充资料提供本次达到方案预期的截止随访点的依从性和失访数据的分析 ; 本品首次申报和本次补充资料的临床终点结果中联合终点的持续感染 (6 和 12 个月 ) CIN1+ 与 CIN2+ 进行相关性分析, 同时结合国外保护力分析结果, 阐明联合指标作为主要临床终点的利弊 鉴于本品国外上市后应用发生的严重不良事件, 国内上市应加强相关安全性 第 26 页 / 共 33 页

27 方面的监测 3. 临床评价和审评意见审评认为, 本品国内临床保护效力试验实属在中国目标人群中的验证国外临床效力试验的有效性结果, 由于本品在国外已上市使用近 10 年, 其安全性和有效性已积累较为充分的数据 本品按照相关法规和临床批件的基本要求完成了在中国女性人群的以 CIN2+ 为终点指标的有效性评估验证了有效性, 且多个终点指标的结果与国外临床效力结果在趋势上保持一致 审评认可本品的有效性 ; 且国内临床试验未发现新的安全性问题 审评考虑本品在设计时因样本量不足导致两次延长试验并且截至 2015 年 1 月 9 日 ( 平均随访 57 个月 ) 的临床保护效力结果中未能观察到 HPV18 相关 CIN2+ 终点病例, 本品上市后还应在目标人群范围内进行更大规模应用本品对于中 重度及以上组织病理学病变保护效果的随访监测, 同时还应关注本品对妊娠结局和出生缺陷的影响 鉴于国外本品已批准用于 9 岁以上女性人群, 申请人还应进行 9-17 岁女性人群长期的免疫持久性研究, 以支持本品国内批准用于 9-17 岁女性人群 综上, 建议根据专家咨询会与会专家意见专业会讨论和确认 2015 年 10 月 27 日召开第二次专家咨询会后专业会讨论专家咨询会后本品处理建议 临床方面书面补充问题, 本品说明书撰写要点和确认上市后要求 经讨论一致认可与会专家建议 由于本品在设计时因样本量不足导致两次延长试验, 并且截至 2015 年 1 月 9 日的临床保护效力结果中未能观察到 HPV18 相关 CIN2+ 终点病例 进一步明确本品上市后还应在目标人群范围内进行更大规模应用本品对于中 重度及以上组织病理学病变保护效果的随访监测, 同时还应关注本品对妊娠结局和出生缺陷的影响 鉴于国外本品已批准用于 9 岁以上女性人群, 申请人在国内还进行 9-17 岁女性人群长期的免疫持久性研究, 以支持本品后续的免疫程序优化和加强免疫研究 专业会讨论认为, 本品国内说明书撰写的审核建议参考本品美国说明书执行 同时明确本品说明书关键信息和内容 ( 接种人群 作用和用途 接种程序 ); 详见所附会议纪要 上市后还应开展的工作 : 继续按本品临床试验方案完成第 72 个月随访并及时将完整的临床试验总结报告提交药品审评中心 及以下研究 :1) 上市后应建立 第 27 页 / 共 33 页

28 品接种后随访登记系统, 收集本品接种后发生的免疫介导相关性疾病 对妊娠结局的影响 ( 包括新生儿出生缺陷等 ) 和 HPV 感染相关严重疾病信息等 ;2) 对 9-17 岁目标人群进行长期免疫持久性研究 ;3) 进行持续感染与 CIN2+ 组织病理学病变 ( 特别是 18 型 ) 的相关性研究 并于再注册时提交 还应按时提交本品定期安全性报告 但鉴于本品是国内首个预防癌症 / 肿瘤的疫苗, 还须上市后对安全性和有效性进一步监测和研究, 其特点是本品涉及 CDC 和医疗机构使用, 上市后的使用管理等问题相关部门应予以关注 建议按专家咨询会专家意见补充相应资料 六 第二次补充资料审评 2015 年 11 月 9 日, 临床和药学专业第二次专家会后发出补充资料 ;12 月 7 日补回资料, 其内容及回复如下 : 1. 将专家咨询会全套纸质补充资料正式递交中心存档 ( 已提交 ) 2. 本次达到方案预期的截止随访点的依从性和失访数据的分析基于目前平均约 57 个月 ( 接种后随访 51 个月 ) 两组维持 80% 左右依从性结果, 审评基本认可 3. 本品首次申报和本次补充资料的临床终点结果中联合终点的持续感染 (6 和 12 个月 ) CIN1+ 与 CIN2+ 进行相关性分析, 同时结合国外保护力分析结果, 阐明联合指标作为主要临床终点的利弊 (1)HPV 感染和 CIN1+/CIN2+ 相关性分析在进行基于 HPV16/18 VLP 的预防性疫苗的效力研究中, 评估的主要效力终点为疫苗针对相应型别引起的 CIN2+ 的预防效力 FDA 委员会推荐 CIN2+ 作为浸润性宫颈癌的替代疾病终点 宫颈癌筛查项目中对发现的 CIN2+ 治疗处理后减少了宫颈癌发病率和死亡率, 提示在衡量 HPV 疫苗效力的临床研究中针对该终点的保护应该也会有相应的效应 WHO 的专家咨询会在讨论评价 HPV 疫苗效力和有效性的合适临床终点时, 推荐在以人群为基础的研究效力终点为中度到高度的组织病理学确认的上皮内瘤变 (CIN) 和肿瘤 该委员会同时指出, 因为同一高危型 HPV 持续性感染被认为是中度或重度宫颈异形增生以及肿瘤的预测因子, 可能在将来的疫苗效力研究中被当作有用的终点 基于预防性 HPV 疫苗在临床研究中减少了 CIN2+ 的发生, 美国 欧盟以及其他国家的药监机构批准 HPV 疫苗用于预 第 28 页 / 共 33 页

29 防宫颈癌和宫颈癌前病变 中国的药品监管机构也要求在评估 HPV 疫苗时须证实其对 CIN2+ 的预防效力 鉴于阴道镜下的活检中可能存在漏诊, 而且病理学专家时常会对同一活检标本中的 CIN 分级存在分歧, 所以现在 CIN2 越来越被认为是较不确定的诊断 虽然宫颈上皮内瘤变 3 级或更高 (CIN3+) 比 CIN2+ 更具可重复性, 但以 CIN3+ 需要更大规模和投入的临床研究, 这可能会影响以后 HPV 疫苗的研发 经方法认证后的 HPV 检测则容易标准化 敏感性强 可重复性高, 使其可能成为将来研究主要终点的选择之一 HPV 疫苗临床效力试验中凸现出当受试者被超过一种型别的 HPV 感染时, 很难将特定的 CIN2+ 病变归因于某特定 HPV 型别, 且多重感染有相当高的发生率 如果使用疾病终点, 当发生混合感染时, 需要花费大量精力去判断病变和特定 HPV 型别的相关性 但如果使用病毒学终点时, 则可简单清晰的评价, 因为每一 HPV 型别的感染可以单独计算其效力 基于前瞻性的 HPV 感染自然史研究的数据, 致癌型 / 高危型 HPV 的宫颈持续感染是发展成为宫颈癌的过程中必要的一步, 即便是某一时间点的单次病毒检出也和增加 CIN3+ 的风险相关 以病毒学作为终点的临床研究中报告的持续感染病例数通常比以 CIN2+ 为终点的研究报告的病例数更多, 其结果就是研究的受试者数量可以更少, 研究持续时间更短, 从而使疫苗获批上市的时间更短 然而, 使用病毒学终点存在的问题是, 很多致癌型 HPV 感染是自限性的, 或者即使感染为持续性, 在观察期间也并不都进展至 CIN2+ 因此, 疫苗预防病毒感染的效力可能会高于预防 CIN2+ 的效力, 病毒学终点对 CIN2+ 效力的预测性可能较差 (2) 全球临床研究对照组中对感染史的研究 HPV008 研究的对照组中针对 HPV 自然进展史的研究发现宫颈部位致癌型 HPV 感染持续至少 6 个月以上增加 CIN2+ 和 CIN3+ 的风险 多变量分析显示, HPV16 18 或者任意型别的致癌型 HPV 的 6 个月以上持续感染的女性发展为相同型别 CIN1+ CIN2+ 或者 CIN3+ 的累积风险, 显著高于非致癌型 HPV 感染 (3) 中国选择混合终点作为 HPV 研究的原因以及与全球数据的一致性在中国进行的保护效力研究 (HPV039) 的主要终点为组织病理学 (CIN1+) 和病毒学 ( 持续感染 ) 的复合终点 CIN2+ 作为该终点的一部分, 从研究开始即 第 29 页 / 共 33 页

30 包含其中, 因为 CIN1+ 在方案中被定义为 CIN1 或更严重病变, 包括 CIN2+ 该研究在前程研究结束之前进行了两次延长研究, 目的是在保持研究延续性的基础上, 根据方案预设的标准, 累积足够的 CIN2+ 病例, 以证明疫苗的显著效力 这也说明了 CIN2+ 作为临床终点的重要性 当研究主要终点达到, 并且结果具有生物学合理性时, 可使用次要终点支持补充说明 复合主要终点在第 24 个月结束前, 首次事件触发分析 (2011 年 ) 中已经达到 此外, 根据 HPV 自然史的研究以及临床研究中关于所有临床终点的效力的一致性, 亦支持此研究结果的生物学合理性 疫苗在基线 HPV DNA 阴性以及血清学阴性的 ATP 效力人群中, 针对 HPV16 和 / 或 18 相关的 CIN2+ 的效力为 87.3%(95%CI:5.3;99.7) 国内临床效力结果与全球关键性试验 (HPV008) 中观察到的保护效力基本一致, 国外试验中入组了 多例女性受试者, 并具有充分的组织病理学终点来按照病变等级评估疫苗效力 该研究中疫苗在基线 HPV DNA 阴性以及血清学阴性的 ATP 效力人群中, 针对 HPV16 和 / 或 18 相关的 CIN2+ 的效力为 98.9%(95% CI:93.8;100)( 使用 HPV 的型别分配法 ) 从中国的临床效力研究以及全球的关键性研究中得到的结果与其他国家的研究中得到的结果保持一致 申请人认为, 本品两价 HPV 疫苗的效力已经在以 CIN2+ 为终点的关键性 III 期效力研究, 以及其他多项以持续性感染为终点的研究中得到了证实 国内效力试验中得到的对主要联合终点的研究结果, 包括与 HPV16/18 相关的 6 个月持续感染和 / 或 CIN1+, 以及与疫苗 HPV 型别相关 CIN2+ 的次要终点, 证明了 AS04 佐剂 HPV16/18 疫苗的效力 综上 :1) 应中国监管机构的要求, 疫苗对 CIN2+ 的效力作为主要联合终点的一部分以及相关的连续性次要终点进行了评价 ;2) 基于 HPV 感染的自然史以及临床研究中关于持续感染和疾病终点效力的一致性, 证明了该结果的生物学合理性 ;3) 中国临床研究中得到的效力数据和全球研究的数据具有一致性 对申请人以上补充说明审评基本认可 4. 国内 9-17 岁的免疫原性持久性结果 9-17 岁青少年前期儿童及青少年的免疫原性已经在国内 HPV058 研究中得到验证 该研究结果显示,9-17 岁的中国女性在完成最后一针计划免疫 ( 第 7 个月 ) 后一个月的 HPV16/18 抗体几何平均滴度较 岁的女性高 2-3 倍, 其中抗体水平在年龄最小的队列 (9-11 岁 岁女童 ) 中尤其高 国内 HPV058 研究已由中 第 30 页 / 共 33 页

31 检院 (NIFDC) 实验室完成血清学实验, 其结果与全球实验结果趋势相一致 该研究未对第 7 个月之后的免疫反应持续性进行评估 但青少年的长期免疫原性在全球的免疫效力和免疫桥接研究中进行跟踪 约 100 名中国台湾女性加入了全球 HPV025 研究 ( 免疫原性 10 年跟踪研究和 岁女性安全性研究 ) 通过全球研究的观察, 申请人认为中国大陆 9-17 岁女性中也会有相似的长期免疫原性 2010 年已经完成的 HPV058 研究中很多受试者因为求学或者工作已经搬离研究城市, 使收集该人群免疫原性数据变得非常困难 如果需要, 申请人承诺将评估以上市后研究的形式从先前 HPV058 试验受试者中收集额外的长效免疫原性数据的可行性 审评认为应继续开展本品在国内 9-17 岁人群的免疫持久性研究 5. 以 FDA 批准说明书为基础起草本品说明书, 并在 不良反应 和 临床试验 部分中同时体现国内外临床试验结果本次按要求提供了再次修订的说明书 说明书中包括了国内临床试验结果 经本次补充资料并结合专家咨询会审评意见, 基本认可本品在国内目标人群中应用的安全性和有效性与国外具有一致性 由于本品在设计时因样本量有限导致两次延长试验, 且截至 2015 年 1 月 9 日的临床保护效力结果中未能观察到 HPV18 相关 CIN2+ 终点病例, 建议本品上市后应在目标人群范围内进行更大规模应用本品对于中 重度及以上组织病理学病变保护效果的随访监测, 同时还应关注本品对妊娠结局和出生缺陷的影响 申请人还应在国内进行 9-17 岁女性人群长期的免疫持久性研究, 以支持本品后续的免疫程序优化和加强免疫研究 综上, 建议批准本品进口注册 2015 年 12 月 8 日专业会讨论, 经本次补充资料可以认可本品的有效性和安全性 上市后应进一步开展临床保护效果研究和安全性监测, 明确了具体要求 综合本品国外美国 欧盟和日本说明书审核了国内说明书临床部分内容, 安全性部分建议按日本现行说明书 (GSK 和 MSD) 增加格林巴利综合征 急性播散性脑脊髓膜炎 血小板减少性紫癜, 以及发生机制未明的不局限于接种部位的重度疼痛 麻木 无力等, 便于国内相关医务接种人员和受种者全面了解本品的安全性信息 同时申请人须网上提交修订后说明书和起草说明 审评经多次与申请人沟通, 说明书临床部分明确 接种对象 为推荐用于 9~25 第 31 页 / 共 33 页

32 岁女性 ; 作用和用途 为适用于预防因高危型人乳头瘤病毒(HPV)16 18 型引起的下列疾病 : 宫颈癌,2 级 3 级宫颈上皮内瘤样病变 (CIN) 和原位腺癌, 及 1 级宫颈上皮内瘤样病变 (CIN) 剂量和免疫程序 为推荐于 0 1 和 6 个月分别接种 1 剂次, 共接种 3 剂, 每剂 0.5 ml 根据国外研究数据, 第 2 剂可在第 1 剂后 1~ 2.5 个月之间接种, 第 3 剂可在第 1 剂后 5~12 个月之间接种 其他详见所附说明书 七 临床现场检查和审评结论 鉴于本品目前标记 :2015 年 117 号公告核查品种, 须结合总局对本品申报进口的现场检查意见审批 1. 启动临床审评任务本品于 2015 年 12 月 14 日完成临床专业技术审评 2016 年 2 月 4 日完成综合技术审评 中心根据总局食品药品审核查验中心核查报告意见于 2016 年 5 月 30 日启动临床专业审评 审核查验中心提供了 药物临床试验数据核查审核报告 及附件 药物临床试验数据现场核查报告 药物临床试验数据现场核查不合格项目 药物临床试验数据现场核查专业会审表 和关于人类乳头瘤病毒吸附疫苗受理号的说明 2. 数据核查后专业审评及综合意见总局审核查验中心 2016 年 4 月 6-12 日经临床现场数据核查发现 16 项不合格项目 详见中心资料附件 药物临床试验数据现场核查报告 药物临床试验数据现场核查不合格项目, 并于 2016 年 5 月 5-6 日召开评审委员会会议, 最终本品数据核查审核报告认为 : 现场检查未发现真实性问题, 但存在下列问题 ( 详见 药物临床试验数据现场核查专业会审表 中的 6 项问题 ), 建议药品审评中心结合该品种的具体审评情况, 评判对有效性和安全性指标的影响 详见 药物临床试验数据核查审核报告 随后 5 月 11 日核查中心召开沟通会, 申请人对最终核查报告结果无异议 经审评分析, 上述问题尚不足以改变本品主要的安全性和有效性分析结果 综合总局审核查验中心报告中确认本品现场检查未发现真实性问题的意见, 临床专业审评建议维持原技术审评结论不变, 批准本品进口注册 本品上市后临床需继续进行以下研究 : 1) 继续按本品临床试验方案完成随访并及时将完整的临床试验总结报告 第 32 页 / 共 33 页

33 ( 第 72 个月随访 ) 提交药品审评中心 2) 上市后应开展如下相关研究 :1 建立本品上市后接种随访登记系统, 收集本品接种后发生的免疫介导相关性疾病 对妊娠结局的影响 ( 包括新生儿出生缺陷等 ) 和 HPV 感染相关严重疾病信息等 ;2 对 9-17 岁目标人群进行长期免疫持久性研究 ;3 进行持续感染与 CIN2+ 组织病理学病变 ( 包括 HPV18 型 ) 的相关性研究 ; 上述资料或进展报告应于本品再注册时提交 3) 按相关法规要求及时提交本品定期安全性报告 第 33 页 / 共 33 页