许昱, 等. 重视变应性鼻炎药物治疗的规范化和个体化 5 应药物使用的方式药物药代动力学等, 并根据患者症状特征针对性用药 1 变应性鼻炎药物治疗 1.1 糖皮质激素糖皮质激素具有强大的抗炎活性, 能抑制炎性细胞的迁移显著减少炎性介质的释放鼻喷激素 (intranasalcorticoste

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第卷第期ＶＮ山东大学耳鼻喉眼学报ＪＯＴＯＬＡＲＹＮＧＯＬＯＰＨＴＨＡＬＳＨＡＮＤＯＮＧＵＮＩＶ文章编号４５ＤＯＩ４ｊ８年月Ｊ

给患者生活质量带来严重影响药物治疗是变应性鼻炎控制症状主要手段相关药物各有特点在进行药物治疗时应遵循规范性和个体化的原则根据患者主要症状及症状严重程度合理用药

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鼻颌面畸形矫正以第一作者或通讯作者发表学术论文４余篇其中ＳＣＩ收录９篇主编著作部主译著作部先后主持国家自然科学基金项省级科研项目多项变应性鼻炎ＡＲ为耳鼻喉科

体接触变应原后主要由ＩＥ介导的鼻黏膜炎性疾病属于嗜酸性粒细胞性炎症范畴其发病机制涉及到免疫反应的多个环节最终主要由一些生物活性物质组胺白三烯等引起鼻部高反应和鼻充血阻

久之还可并发中耳炎鼻息肉支气管炎及哮喘因此针对ＡＲ治疗首先是要快速有效地控制症状同时避免其进一步发展针对这一目标药物治疗在ＡＲ中的地位难以替代目前治疗

1 第卷第期ＶＮ山东大学耳鼻喉眼学报ＪＯＴＯＬＡＲＹＮＧＯＬＯＰＨＴＨＡＬＳＨＡＮＤＯＮＧＵＮＩＶ文章编号４５ＤＯＩ４ｊ８年月Ｊ变应性鼻结膜炎防治进展专题笔谈重视变应性鼻炎药物治疗的规范化和个体化许昱陶泽璋武汉大学人民医院耳鼻咽喉头颈外科湖北武汉４摘要变应性鼻炎的发病率逐年增高给患者生活质量带来严重影响药物治疗是变应性鼻炎控制症状主要手段相关药物各有特点在进行药物治疗时应遵循规范性和个体化的原则根据患者主要症状及症状严重程度合理用药并根据疗效和不良反应情况适时进行药物的升级和降级关键词变应性鼻炎药物治疗个体化中图分类号Ｒ５文献标志码ＡＰｍＩｍｍＸＵＹＴＡＯＺＤｍＯＨＮｋｓＲｍＨＷＵＷ４ＨＣＡＴＰｍｍｍｍｍｍＡｗｍｍＥＡｍｍｍＡＲｍｍｍＰｍｍｍｊｍｗＫｗＡＰｍＩ许昱女医学博士武汉大学人民医院耳鼻咽喉头颈外科主任医师副教授博士研究生导师意大利ＨｍＲＨ访问学者现任武汉大学人民医院耳鼻咽喉头颈外科研究所副所长主要社会兼职有中华医学会变态反应学分会特异性诊断和免疫治疗组筹副组长湖北省变态反应学会常务委员中国医师协会内镜分会耳鼻喉专业委员会委员中国中西医结合学会耳鼻喉专业委员会变态反应学专业委员会副主任湖北省变态反应质量控制中心专家组成员及办公室主任中国医疗保健促进委员会过敏科学分会委员等主要从事鼻部疾病的临床工作及科研教学工作重点领域为过敏性鼻炎诊治及鼻内窥镜外科鼻颌面畸形矫正以第一作者或通讯作者发表学术论文４余篇其中ＳＣＩ收录９篇主编著作部主译著作部先后主持国家自然科学基金项省级科研项目多项变应性鼻炎ＡＲ为耳鼻喉科的常见疾病其发病率多年来居高不下并呈逐年增年的多中心研究显示我国高的趋势据个主要城市的ＡＲ自报患病率达９８其中９个城市与年相比均有明显提高ＡＲ是机体接触变应原后主要由ＩＥ介导的鼻黏膜炎性疾病属于嗜酸性粒细胞性炎症范畴其发病机制涉及到免疫反应的多个环节最终主要由一些生物活性物质组胺白三烯等引起鼻部高反应和鼻充血阻塞等病理生理改变并由此产生鼻塞喷嚏鼻痒清涕眼痒等过敏症状ＡＲ在发作期可严重影响生活质量降低患者在学习和工作中的表现导致疲劳倦怠及夜间睡眠障碍并可引起抑郁等精神心理症状久之还可并发中耳炎鼻息肉支气管炎及哮喘因此针对ＡＲ治疗首先是要快速有效地控制症状同时避免其进一步发展针对这一目标药物治疗在ＡＲ中的地位难以替代目前治疗ＡＲ可供选择的药物包括抗组胺药物糖皮质激素白三烯受体拮抗剂胆碱能受体拮抗剂肥大细胞膜稳定剂减充血剂等在进行药物选择的时候前提是要了解各类药物的特点包括其治疗靶点对各种症状的改善程度药物不良反收稿日期网络出版时间５５网络出版地址ｋｋｋｍ４Ｒ５５ｍ通讯作者陶泽璋Ｅｍｍ

2 许昱, 等. 重视变应性鼻炎药物治疗的规范化和个体化 5 应药物使用的方式药物药代动力学等, 并根据患者症状特征针对性用药 1 变应性鼻炎药物治疗 1.1 糖皮质激素糖皮质激素具有强大的抗炎活性, 能抑制炎性细胞的迁移显著减少炎性介质的释放鼻喷激素 (intranasalcorticosteroids,ins) 直接作用于炎症部位, 对 AR 具有非常好的临床疗效首剂使用后的起效时间一般在 3~36h, 连续使用 INS 的效果显著优于间断使用 [2 3], 而按需使用 INS 的效果又优于安慰剂 [4] 头对头研究显示,INS 对 AR 症状的控制优于口服抗组胺药及口服白三烯受体拮抗剂 [5 8] INS 除能有效改善包括鼻塞在内的鼻部变应性症状外, 对眼部症状也有很好改善作用 [9], 其原理可能与鼻眼反射有关对合并哮喘的患者,INS 的使用也能促进哮喘的控制 [10] 干燥灼热出血等局部刺激不适感是 INS 的主要不良反应, 短期使用发生率较低长期连续使用易导致鼻腔干燥出血 (20%) [11], 掌握正确使用方法可预防研究显示长期使用全身生物利用度低的 INS(1 年 ) 对儿童生长和骨骼发育的影响并无显著影响 [12 13] 对于重度 AR 可短期全身使用糖皮质激素, 尽管全身糖皮质激素可显著改善 AR 的症状, 但由于其潜在的不良发应并不推荐常规使用, 且其疗效与 INS 相比并无显著优势 [14] 鼻腔局部注射糖皮质激素可快速缓解鼻部过敏症状, 疗效持续数月, 但有引起出血和失明的风险, 不推荐使用 1.2 抗组胺药物抗组胺药物通过与组胺竞争性结合组胺 H1 受体而达到抑制组胺活性的作用, 能快速改善由于组胺释放导致的临床症状, 如喷嚏鼻痒流涕及眼痒等第二代抗组胺药物除能抑制组胺活性外, 还具有抑制炎性细胞聚集和浸润稳定和抑制肥大细胞脱颗粒等作用, 对鼻塞症状也有一定缓解作用 [15] 其药效特点是起效迅速作用时间长口服抗组胺药后血浆浓度峰值一般出现在 1~ 2h, 多数持续 24h, 因此一天仅需服用 1 次第二代口服抗组胺药具有良好安全性, 其不易穿过血 - 脑脊液屏障, 故中枢的抑制作用弱, 但从事精密仪器和高空操作的患者仍应慎用抗组胺药对喷嚏鼻痒和流涕症状缓解明显, 对合并的眼部症状也有较好缓解作用, 但对鼻塞的改善作用欠佳抗炎活性稍逊于糖皮质激素, 适用于轻度或中度 AR 患者由于起效迅速, 适用于间歇发作患者的按需使用 [16], 但连续使用 2 周时其效果到达最大化 [17] 根据药物种类不同, 其适用年龄最低可至半岁 [18] 鼻喷抗组胺药物作用机制与口服抗组胺药类似, 其优势是药物直接作用于靶器官, 故可在病变部位快速获得较高浓度, 通常 15~30min 起效, 每天用药 2 次, 对鼻塞症状的改善作用优于口服抗组胺药 [19 20] 对鼻部总体症状的改善与口服抗组胺药持平或优于后者 [20 21] 另外据报道, 其对眼结膜过敏症状也有一定改善作用 [22] 其使用中的主要不良反应是味苦, 发生率为 2% ~18%, 倦怠的发生率仅为 0.4% ~3%, 与安慰剂无显著差异 [23] 由于其快速起效及对鼻部症状控制良好, 尤其适用于 AR 症状的快速控制以及变应原接触前的预防性用药 [18] 1.3 口服白三烯受体拮抗剂白三烯可扩张血管增加血管通透性, 促进炎性细胞的活化和趋化, 延长嗜酸性粒细胞的活化时间, 在变态反应的速发相和迟发相中均有重要作用抗白三烯药物包括白三烯受体拮抗剂 ( 如孟鲁司特 ) 以及白三烯合成抑制剂 ( 如齐留通 ), 均可用于哮喘的治疗, 但仅孟鲁司特目前可用于 AR 的治疗其对 AR 总体症状的改善与口服抗组胺药相似或略差 [24], 但疗效更持久 [25], 且对鼻塞症状的改善显著优于口服抗组胺药, 同时不良反应小, 安全性和耐受性良好 [26] 对于 AR 伴有哮喘的患者, 抗白三烯药物除能很好地缓解鼻部症状外, 还能同时改善哮喘症状 1.4 肥大细胞膜稳定剂通过减少肥大细胞炎性介质的释放减轻鼻部过敏症状缺点是起效慢作用时间短, 每天需多次给药 (3~4 次 ), 且对鼻塞症状改善不明显 1.5 鼻用抗胆碱能药物乙酰胆碱可促进腺体分泌导致流涕增加, 抗胆碱能药通过抑制胆碱能神经释放乙酰胆碱或阻止乙酰胆碱与 M 受体结合起到减轻腺体分泌的作用, 该类药物可显著减轻流涕症状, 不良反应轻微, 但对其他鼻部症状疗效欠佳对以流涕症状为主的 AR 可选择使用 1.6 减充血剂减充血剂通过激活 α 肾上腺素受体促进血管收缩, 可快速减轻鼻塞症状, 疗效显著, 但可导致反跳性鼻黏膜充血, 长期使用可致药物性鼻炎不良反应有头痛及鼻腔干燥灼热感主要用于对鼻塞症状的改善, 多与其他药物联合使用, 连续使用不超过 7d 2 变应性鼻炎药物联合使用研究显示, 到医院就诊的 AR 患者超过 90% 为中重度患者 [27], 因此单用某一种药物治疗 AR 常常

3 6 山东大学耳鼻喉眼学报 31 卷 3 期不能很好地控制症状, 在临床实践中通过不同方式的联合用药来治疗 AR 的情况非常普遍但联合用药是否能提高疗效以及以什么方式联合较为有效, 很多医生并不清楚已有的一些高质量的临床研究可为我们提供一些参考 INS 和口服抗组胺药物是临床最常使用的联合用药方式, 但多数研究显示 INS/ 口服抗组胺药物联用与 INS/ 安慰剂相比其疗效并无明显提高 [28 30] 实际上在口服抗组胺药物的基础上加用 INS 能提高疗效, 但在 INS 的基础上加用口服抗组胺药对疗效无提升作用 [31] [32 35] 多数研究证明, 鼻喷抗组胺药联合 INS 对多种鼻部症状的改善均优于单用 INS 或单用鼻喷抗组胺药, 对于中重度 AR 患者, 如果单用鼻喷抗组胺药或单用 INS 不能有效控制症状, 可以考虑此类联合用药而 INS 和鼻喷减充血剂的联用能显著提高对鼻塞及整体生活质量的改善, 且与单独使用 INS 相比起效更快 [36 37] 故对鼻塞严重的 AR 患者可考虑 INS 和鼻喷减充血剂的联用有研究显示, 联合使用口服抗组胺药物和白三烯受体拮抗剂对鼻塞和眼痒及夜间症状的改善优于单用 [38 39], 但亦有研究呈不同结论 [40 41] 此外在 INS 的基础上加用口服白三烯受体拮抗剂的价值亦不明确一项研究显示对在鼻喷氟替卡松治疗 2 周后症状未得到完全控制的患者加用孟鲁司特后症状的改善与加用安慰剂组比较无明显差异 [42] 但另一纳入 128 例患者的 RDBPC 研究显示,INS 和孟鲁司特联合使用对症状的改善显著优于单独使用 INS [43] 对于使用 INS 后鼻部症状尤其是鼻塞改善不理想的患者可考虑联用口服白三烯受体拮抗剂 [44] 3 规范化和个体化治疗针对 AR 的规范化药物治疗应该是在遵循指南基础上的个体化治疗, 国内外指南均指出应根据患者症状发作频率及症状严重程度进行药物选择, 在选择药物使用方案之前首先应确定患者 AR 的临床分型根据症状发作的频率 AR 分为持续性和间歇性, 根据症状对日常生活影响的严重程度分为轻度 AR 和中重度 AR [44] 在开具处方前应对患者的临床特点有全面的把握, 如患者症状严重程度症状特征症状发作频率是否合并其他疾病经济状况以及支付能力对症状控制需求的迫切程度从事的职业等等, 在此基础上遵循指南要求给予患者合理化治疗建议例如对于轻度间歇性 AR, 单独使用鼻喷抗组胺药口服抗组胺药或口服白三烯受体拮抗剂 ; 中重度间歇性以及轻度持续性 AR, 除上述三种药物外也可首选 INS; 中重度持续性 AR 则首选 INS+ 抗组胺药或白三烯受体拮抗剂 [45] 其中抗组胺药的疗程一般不少于 2 周, 鼻喷激素的疗程不少于 4 周在治疗的过程中应对患者进行密切随访, 在对病情变化评估监测基础上进行升级或降级治疗在进行初始治疗时, 根据患者症状特征选取药物单用或联用, 首选一线药物, 即鼻喷或口服抗组胺药 INS 口服抗白三烯药 [44] 如患者以喷嚏鼻痒症状为主, 首选口服或鼻喷抗组胺药 ; 如患者同时有鼻塞症状, 可首选 INS 一般在初始治疗时最好使用单药治疗, 以便了解该类药物对患者的疗效和不良反应 2 周左右对症状改善情况进行评估, 并根据疗效进行升级治疗或降级治疗如症状改善欠佳则考虑升级, 如在使用过程中出现不良反应, 则考虑更换药物如症状改善, 则考虑降级如何进行升级治疗, 在变应性鼻炎及其对哮喘的影响 (alergicrhinitisanditsimpactonasthma, ARIA) 指南 (2008) [46] 中给出了一个阶梯治疗方案, 如轻度间歇性鼻炎患者, 首选口服或鼻喷抗组胺药物按需使用, 如控制不佳, 则逐渐升级, 依次为 :1 鼻喷或口服抗组胺药或口服白三烯受体拮抗剂每日使用 ;2INS 每日使用 ;3INS 与鼻喷抗组胺药物联合每日使用 ;4 根据患者尚未改善的症状加用减充血剂或加用口服白三烯受体拮抗剂, 口服激素短期使用实际工作中, 在进行药物升级治疗时, 还应把患者控制不满意的症状作为首要考量因素, 并根据药物特点升级或联用在选择联合用药方式时, 应遵循循证医学证据如患者流涕症状改善不满意, 可与抗胆碱能药物联用 ; 如在使用口服抗组胺药物后鼻塞症状改善不满意, 可联用白三烯受体拮抗剂鼻喷激素或鼻喷减充血剂等, 减充血剂的使用应控制在 7d 以内以避免药物性鼻炎的发生, 而 INS 与鼻减充血剂的联用可降低鼻黏膜反弹性充血的风险 [37] 对于合并眼结膜症状的患者, 可以口服抗组胺药或 INS 作为一线用药, 控制不佳时可与鼻喷抗组胺药或眼部滴剂联用在进行药物升级或降级时, 患者依从性环境规避状况药物使用的不良反应以及合并症亦是需要考虑的因素降级如何进行, 时间节点怎么把握需根据患者病情变化灵活掌握一般升级后治疗 2~4 周, 如患者症状控制良好即可考虑降级治疗, 并持续治疗 1 个月降级过程中逐渐减少药物种类, 先停用哪种药物应根据患者对药物耐受情况药物潜在不良反应大小以及患者症状综合考虑如患者仅使用一种

4 许昱, 等. 重视变应性鼻炎药物治疗的规范化和个体化 7 药物进行治疗, 在达到最大疗效后可以减少药物使用频率的方式来降级治疗, 最终以最少药物最低剂量达到对 AR 的有效控制总之, 针对 AR 的药物治疗是在依据指南的推荐意见及循证医学证据基础上的个体化治疗通过合理的药物选择, 以及规范化的升级治疗方案, 可最大程度地控制症状, 并提高患者的依从性和满意度, 而在良好控制症状基础上的降级治疗可减少不必要的用药, 并降低费用, 减轻患者及医保负担参考文献 : [1]WangXD,ZhengM,LouHF,etal.Anincreasedprev alenceofself reportedalergicrhinitisinmajorchinese citiesfrom 2005to2011[J].Alergy,2016,71(8): [2]JuniperEF,GuyatGH,O ByrnePM,etal.Aqueous beclomethasonediproprionatenasalspray:regularversus asrequired useinthetreatmentofseasonalalergicrhi nitis[j].jalergyclinimmunol,1990,86(3): [3] JuniperEF, GuyatGH, ArcherB, etal. Aqueous beclomethasonedipropionateinthetreatmentofragweedpol len inducedrhinitis:furtherexplorationof asneeded use [J].JAlergyClinImmunol,1993,92(1Pt1): [4]DykewiczMS,KaiserHB,NathanRA,etal.Flutica sonepropionateaqueousnasalsprayimprovesnasalsymp tomsofseasonalalergicrhinitiswhenusedasneeded (prn)[j].annalergyasthmaimmunol,2003,91 (1): [5]WeinerJM,AbramsonMJ,PuyRM.Intranasalcortico steroidsversusoralh1receptorantagonistsinalergicrhi nitis:systematicreview ofrandomisedcontroledtrials [J].BMJ,1998,317(7173): [6]Yá neza,rodrigogj.intranasalcorticosteroidsversus 珘 topicalh1receptorantagonistsforthetreatmentofalergic rhinitis:asystematicreviewwithmeta analysis[j].ann AlergyAsthmaImmunol,2002,89(5): [7]BenningerM,FararJR,BlaisM,etal.Evaluatingap provedmedicationstotreatalergicrhinitisintheunited States:anevidence basedreview ofeficacyfornasal symptomsbyclas[j].annalergyasthmaimmunol, 2010,104(1): [8]WilsonAM,O ByrnePM,ParameswaranK.Leukotriene receptorantagonistsforalergicrhinitis:asystematicre viewandmeta analysis[j].am JMed,2004,116(5): [9]BieloryL,ChunY,BieloryBP,etal.Impactofmo metasonefuroatenasalsprayonindividualocularsymp tomsofalergicrhinitis:ameta analysis[j].alergy, 2011,66(5): [10]LohiaS,SchloserRJ,SolerZM.Impactofintranasal corticosteroidsonasthmaoutcomesinalergicrhinitis:a meta analysis[j].alergy,2013,68(5): [11]RatnerPH,MeltzerEO,TeperA.Mometasonefuroate nasalsprayissafeandefectivefor1 yeartreatmentof childrenwithperennialalergicrhinitis[j].intjpediatr Otorhinolaryngol,2009,73(5): [12]AlenDB,MeltzerEO,JrLR,etal.Nogrowthsup presioninchildrentreatedwiththemaximum recom mendeddoseoffluticasonepropionateaqueousnasal sprayforoneyear[j].alergyasthmaproc,2002,23 (6): [13]SchenkelEJ,SkonerDP,BronskyEA,etal.Absence ofgrowthretardationinchildrenwithperennialalergic rhinitisafteroneyearoftreatmentwithmometasonefu roateaqueousnasalspray[j].pediatrics,2000,105 (2):E22. [14]KarakiM,AkiyamaK,MoriN.Eficacyofintranasal steroidspray(mometasonefuroate)ontreatmentofpa tientswithseasonalalergicrhinitis:comparisonwith oralcorticosteroids[j].aurisnasuslarynx,2013,40 (3): [15]SimonsFE.AdvancesinH1 antihistamines[j].new EngJMed,2004,351(21): [16]DizdarEA,SekerelBE,KeskinO,etal.Theefectof regularversuson demanddesloratadinetreatmentinchil drenwithalergicrhinitis[j].intjpediatrotorhinolar yngol,2007,71(6): [17]LaekemanG,SimoensS,BufelsJ,etal.Continuous versuson demandpharmacotherapyofalergicrhinitis: evidenceandpractice[j].respirmed,2010,4(5): [18]SeidmanMD,GurgelRK,LinSY,etal.Clinicalprac ticeguideline:alergicrhinitis[j].otolaryngolhead NeckSurg,2015,152(Suppl1):S1 S43. [19]HorakF,ZieglmayerUP,ZieglmayerR,etal.Azelas tinenasalsprayanddesloratadinetabletsinpolen in duced seasonalalergic rhinitis: a pharmacodynamic studyofonsetofactionandeficacy[j].curmedres Opin,2006,22(1): [20]KalinerMA,BergerWE,RatnerPH,etal.Theefica cyofintranasalantihistaminesinthetreatmentofalergic rhinitis[j].alergyasthmaimmunol,2011,106(sup pl2):s6 S11. [21]LaforceCF,CorenJ,WheelerWJ,etal.Eficacyof azelastinenasalsprayinseasonalalergicrhinitispatients whoremainsymptomaticaftertreatmentwithfexofena dine[j].annalergyasthmaimmunol,2004,93(2): [22]KalinerMA.Azelastineandolopatadineinthetreatment ofalergicrhinitis[j].annalergyasthmaimmunol, 2009,103(5): [23]CarWW,RatnerP,MunzelU,etal.Comparisonof intranasalazelastinetointranasalfluticasonepropionate

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