318 华西口腔医学杂志第 34 卷第 3 期 2016 年 6 月 Cahill 等采取手术方式移除比格犬前磨牙的牙囊, 牙齿不能萌出 ; 而如果保持牙囊完整, 仅移除牙胚并替换为金属复制体, 该复制体仍然会照常萌出, 并且在其冠部牙槽骨形成正常的萌出通道, 基部则 [5] 有骨小梁形成该实验不

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待略沈
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1 317 调控牙萌出的细胞及分子机制研究进展黄诗言饶南荃徐舒豪李小兵口腔疾病研究国家重点实验室华西口腔医院儿童口腔科 ( 四川大学 ), 成都 [ 摘要 ] 牙萌出是指牙冠形成后向平面移动, 穿过牙槽骨和口腔黏膜到达功能位置的一系列复杂生理过程目前研究认为, 牙萌出由牙槽骨牙囊破骨细胞成骨细胞及多种细胞因子等共同调控, 其中牙囊参与调控牙槽骨吸收与形成, 是牙萌出的必要条件 ; 同时, 牙根形成及牙周韧带在牙齿持续萌出阶段发挥作用牙萌出的具体调控机制尚不明确, 本文就牙萌出过程中发挥调控作用的细胞及分子机制的研究现状作一综述 [ 关键词 ] 牙萌出 ; 牙囊 ; 牙槽骨 ; 核因子 κb 受体活化因子 ; 核因子 κb 受体活化因子配体 ; 骨保护素 [ 中图分类号 ] R [ 文献标志码 ] A [doi] /hxkq Research progress on the cellular and molecular mechanisms of tooth eruption Huang Shiyan, Rao Nanquan, Xu Shuhao, Li Xiaobing. (State Key Laboratory of Oral Diseases, Dept. of Pediatric, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu , China) Correspondence: Li Xiaobing, lxb_30@hotmail.com. [Abstract] Tooth eruption is a series of complicated physiological processes occurring once the crown is formed completely, as well as when the tooth moves toward the occasion plane. As such, the tooth moves through the alveolar bone and the oral mucosa until it finally reaches its functional position. Most studies indicate that the process of tooth eruption involves the alveolar bone, dental follicles, osteoclasts, osteoblasts, and multiple cytokines. Dental follicles regulate both resorption and formation of the alveolar bone, which is required for tooth eruption. Furthermore, root formation with periodontal ligament facilitates continuous tooth eruption. However, the exact mechanism underlying tooth eruption remains unclear. Hence, this review describes the recent research progress on the cellular and molecular mechanisms of tooth eruption. [Key words] tooth eruption; dental follicles; alveolar bone; receptor activator for nuclear factor-κb; receptor activator for nuclear factor-κb ligand; osteoprotegerin 牙萌出是指牙冠形成后向平面移动, 穿过牙槽骨和口腔黏膜到达功能位置的一系列复杂生理过程正常牙齿萌出可促进正常的建立, 有利于患者正常的口腔生理功能颜面部美观以及心理健康目前, 调控牙齿萌出的机制尚未完全明确, 已有的 [1] 研究发现, 该机制主要涉及两大方面 : 一方面是牙齿萌出道形成, 如乳牙牙根吸收及牙槽骨吸收 ; 另一方面是牙齿萌出动力, 包括恒牙胚的牙囊发育, 牙周膜根尖周组织及牙髓等多因素的相互作用目前认为, 牙齿萌出涉及到牙槽骨牙囊破骨细胞成骨细胞及多种细胞因子等的共同调控, 而牙囊的存在是其必要条件本文就调控牙齿萌出过程的细胞及分子机制研究现状作一综述 [ 收稿日期 ] ; [ 修回日期 ] [ 作者简介 ] 黄诗言, 硕士, jashsy44@gmail.com [ 通信作者 ] 李小兵, 教授, 博士, lxb_30@hotmail.com 1 牙囊的调控作用牙萌出的必要条件一是牙冠部牙槽骨吸收以形成萌出通道, 二是牙齿具有萌出动力, 即牙齿沿萌出道移动在此过程中, 牙囊具有重要意义牙囊是起源于外胚层间充质的一层疏松结缔组织, 包绕在成釉器和牙乳头周围, 含有干细胞和能发育为牙周组织的前体细胞亚群 ; 这些前体细胞在一定条件下可以分化为成骨细胞牙周膜细胞或成牙骨质样细胞, 在牙发育后期形成牙骨质牙周膜和固有 [3] 牙槽骨牙囊细胞在正常状态下具有分化为脂肪细胞成骨细胞或成牙骨质细胞及神经元的潜能, [4-5] 对调控牙齿萌出具有重要作用牙齿正常萌出的前提条件是有牙囊存在, 若无包绕成釉器和牙乳头细胞的牙囊, 牙齿不能萌出

2 318 华西口腔医学杂志第 34 卷第 3 期 2016 年 6 月 Cahill 等采取手术方式移除比格犬前磨牙的牙囊, 牙齿不能萌出 ; 而如果保持牙囊完整, 仅移除牙胚并替换为金属复制体, 该复制体仍然会照常萌出, 并且在其冠部牙槽骨形成正常的萌出通道, 基部则 [5] 有骨小梁形成该实验不仅证实牙囊在牙萌出过程中的重要性, 同时提示其他组织 ( 牙髓牙根等 ) 对牙萌出并无决定性作用牙囊主要调控牙齿在牙槽骨内的萌出阶段 1.1 牙囊调控牙槽骨改建牙萌出时, 牙槽骨吸收以形成牙萌出通道, 同 [6] [7] 时基部牙槽骨形成 Wise 等发现, 大鼠第一二磨牙分别在出生后第天萌出 ; 而出生第 3 天, 大鼠下颌一磨牙牙槽窝基部开始形成新生牙槽骨, 冠部发生牙槽骨吸收, 第 14 天基部新生牙槽骨充满牙槽窝并形成牙根间隔, 而第二磨牙邻近部位的骨形成才刚开始 Cahill [8] 在比格犬即将萌出的前磨牙方放置一条金属线隔离萌出通道, 可观察到牙萌出受阻, 但在暂时阻生的前磨牙冠方, 仍可见牙槽骨改建形成的萌出道 ; 随后去除金属线, 牙齿仍能继续萌出, 并且萌出速度较正常组更快, 牙槽窝基部可观察到更多的骨小梁该实验提示, 萌出道的形成对于牙萌出具有重要意义, 同时可证明牙萌出与骨形成具有相关性 [9] Marks 等对牙萌出时牙槽骨的代谢进行研究, 发现牙囊本身具有极性牙囊分为冠部和根 ( 基 ) 部两个区域, 牙囊冠部细胞调控牙槽骨的吸收, 而根部细胞则调控牙槽骨的形成若牙囊冠半部被移除而保留根半部, 不会发生牙槽骨吸收, 牙齿不会萌出 ; 相反地, 若移除牙囊根半部而保持冠半部完整, 虽牙槽骨发生吸收但是由于缺乏牙槽窝基部的牙槽骨形成, 牙齿仍不会萌出牙囊调控的空间差 [10] 异性可能是由于基因空间差异性表达所致有研究发现, 破骨相关标记基因核因子 κb 受体活化因子配体 (receptor activator for nuclear factor-κb ligand, RANKL) 基因的表达在牙囊冠半部强于根半部, 而成骨相关标记基因骨形态发生蛋白 (bone morphogenetic protein,bmp)-2 的表达在牙囊根半部更高此外, 成釉器缩余釉上皮可与牙囊细胞相互作用聚 [10] 集破骨细胞, 促进牙槽骨改建这些研究提示, 牙囊对于牙萌出至关重要, 其调控作用具有空间差异性, 牙囊冠部区域可调节破骨细胞形成和萌出所需的牙槽骨吸收, 同时牙囊基部调控萌出所需的牙槽骨形成 1.2 牙囊调控牙槽骨吸收的细胞及分子机制牙萌出过程中, 牙槽骨改建尤其是牙槽骨吸收是牙萌出的必要条件破骨细胞是牙槽骨吸收的执行细胞, 对于牙萌出至关重要, 抑制或增强破骨细胞形成因子的活性会影响破骨细胞活性, 影响牙槽 [11] 骨吸收, 从而影响牙齿萌出研究发现, 牙齿萌出开始前, 首先有大量的单核细胞聚集到牙囊, 牙囊冠方 1/3 区域有大量的破骨细胞浸润大鼠出生后第 3 天, 下颌第一磨牙牙囊内出现大量单核细胞, 同时牙槽窝内伴有大量破骨细胞出现 ; 出生后第 10 天, 再次形成大量破骨细 [13] 胞在牙囊的局部微环境中, 破骨前体细胞在成 [14] 骨细胞系细胞调控作用下分化为成熟破骨细胞, 其中成骨细胞系细胞表达的两种细胞因子 RANKL [15] 和集落刺激因子 1(colony-stimulating factor-1,csf- 1) [16] 与破骨前体细胞的分化成熟密切相关破骨前体细胞表面表达 CSF-1 受体和 RANKL, 分别与 CSF-1 及 RANKL 结合而相互作用, 促进破骨前体细胞分化为成熟破骨细胞牙囊内的破骨前体细胞来源于单核细胞 / 巨噬细 [16] 胞系牙囊细胞首先合成分泌 CSF-1 和单核细胞趋化因子 1(monocyte chemotactic protein-1,mcp- 1), 促进单核细胞聚集到牙囊内并分化为破骨前体细胞 CFS-1 和 MCP-1 在大鼠出生第 3 天的牙囊内 [16] 表达最多, 即牙囊内单核细胞大量聚集的时间 CSF-1 不仅能促进破骨前体细胞存活及增殖, 上调破骨前体细胞核因子 κb 受体活化因子 (receptor activator for nuclear factor-κb,rank) 基因的表达, 而且可 [13] 下调骨保护素 (osteoprotegerin,opg) 的表达, [17] 从而增强 RANK-RANKL 间的细胞间信号传导, 促进破骨前体细胞分化并发育为成熟的破骨细胞, 同时通过在成熟破骨细胞内迅速形成肌动蛋白环以激 [18] 活成熟的破骨细胞发挥骨吸收功能牙囊表达的内皮单核细胞激活多肽 -Ⅱ(endothelial monocyteactivating polypeptide Ⅱ,EMAP-Ⅱ) 也对单核细胞 [19-20] 具有趋化性, 其表达高峰出现在出生后第 1~3 [21] 天体外研究发现, 通过 sirna 干扰牙囊内 EMAP- Ⅱ 的表达, 单核细胞的聚集随之减少此外,EMAP- Ⅱ 可上调 CSF-1 和 MCP-1 的基因表达, 从而间接促进单核细胞聚集 CSF-1 和 RANKL 对于大量破骨细胞的形成是非常必要的,RANKL/RANK/OPG 信号通路是调控破 [22] 骨细胞分化成熟及功能的重要信号途径, 缺乏 CSF-1 或 RANKL [23], 牙齿不会萌出由此可见, 牙囊内 CSF-1 和 RANKL 基因的时空表达对于启动和促 [24] 进破骨细胞形成非常重要 Maeda 等发现, 成骨细胞系细胞和破骨前体细胞之间的 Wnt5a/ 受体酪氨酸激酶孤儿受体 2/Jun- 氨基末端激酶 (Wnt5a/receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 2/Jun N-terminal

3 319 kinases,wnt5a/ror2/jnk) 信号串话可以通过激活非经典 Wnt 信号通路上调 RANK 基因的表达, 增强 RANKL 与 RANK 结合, 从而促进小鼠破骨前体细胞的分化成熟和骨吸收 Wise 等的研究显示, 大鼠牙囊冠部细胞的 RANKL 表达强度高于牙囊根部细胞, 再次证实 RANKL 的表达特点与牙萌出冠部的牙槽骨吸收相关 RANKL 基因敲除小鼠表现为长骨骨吸收停止, 同时牙齿不萌出 ; 采用表达 B T 淋巴细胞的 RANKL 进行基因补救后, 破骨细胞和骨吸收出现在长骨骨内膜, 但不会发生在牙槽骨, 牙齿仍不 [25] 能萌出 ; 可见牙萌出中牙槽骨吸收所需的 RANKL 必须来源于牙囊大鼠破骨细胞形成的高峰是出生后第 3 天, 而小 [26] 高峰是在第 10 天大鼠牙囊内 CSF-1 的表达在出生后第 3 天表达最高, 第 10 天减少, 但牙囊内血管内皮细胞生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 在第 9~11 天大量表达, 因 VEGF 可上调破骨前体细胞上 RANK 和 CSF-1 的表达, 因此可以替代 [27] CSF-1 的部分作用 ; 同时, 牙囊内肿瘤坏死因子 -α (tumor necrosis factor-α,tnf-α) 也是在第 9 天表达量最高, 而 TNF-α 既可以通过促进牙囊细胞表达 VEGF [28] 间接发挥作用, 也可以独立于 RANKL [29] 或 [30] 通过促进与 RANKL 相连接的破骨前体细胞成熟而直接促进破骨细胞形成破骨细胞形成的抑制因子之一 OPG 同样是由成骨细胞系细胞分泌 OPG 可与 RANKL 竞争性结合 RANK, 抑制 RANKL 和 RANK 间的相互作用, 阻断 [31] 成熟破骨细胞形成大鼠出生后第 3 天, 下颌第一磨牙牙囊内 CSF-1 大量表达,RANKL 的表达未上调, [13,32] 但 OPG 基因表达下调, 大量破骨细胞形成骨硬化症大鼠牙囊内缺乏 CSF-1 的表达,OPG 表达上调 ; 使用 sirna 靶向抑制牙囊细胞 CSF-1 的表达同样 [13] [33] 可导致 OPG 表达上调 Heinrich 等证明,RANKL 和 OPG 在大鼠牙囊中的表达呈现出明显的时间和空间顺序,RANKL 主要表达在牙囊冠部, 而 OPG 主要表达在牙囊根部, 第 3 天下调 OPG 的表达会导致 RANKL/OPG 的比例变化从而有助于破骨细胞形成 [32] 大鼠出生后第 10 天,OPG 表达增多, 但 RANKL 上 [27] 调到最大表达量,RANKL/OPG 的比例仍可促进破骨细胞形成牙囊表达的另一个抑制破骨细胞形成的分子是分泌性卷曲相关蛋白 -1(secreted frizzledrelated protein-1,sfrp-1), 其发挥抑制作用的途径与 OPG 不同, 负向调节 SFRP-1 的表达可促进破骨 [19] [19] 细胞的形成研究证实,SD 大鼠出生第 3 天, 由于 CSF-1 和 EMAP-Ⅱ 高表达可使 SFRP-1 表达下调, 第 9 天,TNF-α 同样可以下调 SFRP-1 的表达, 从而促进破骨细胞形成综上所述, 牙囊内基因的时空表达差异可促进破骨细胞形成, 调控牙槽骨吸收, 形成牙萌出道 1.3 牙囊调控牙槽骨形成的细胞及分子机制基部牙槽骨的形成在牙齿颌骨内萌出阶段具有积极的作用牙槽间隔大量的新骨形成, 可促使牙 [6-7] 齿沿萌出阻力较小的萌出通道移动牙囊细胞具 [4] 有分化为成骨细胞的潜能, 可以产生矿化基质在膜型基质金属蛋白酶 -1(membrane type 1 matrix metalloproteinase,mt1-mmp) 基因敲除模型小鼠中观察到牙齿萌出延迟, 提示牙槽骨形成是牙齿萌 [34] 出的必要因素这类小鼠尽管发生牙槽骨吸收, 但由于缺乏 MT1-MMP, 影响胶原和牙周韧带纤维的降解, 从而影响骨重建, 牙槽骨形成受到抑制, 牙齿萌出延迟在牙齿萌出障碍的小鼠牙囊内,MT1- [35] MMP 的表达也发生明显下降牙囊根半部同样参与了牙槽骨形成的调控牙囊内基因在调控牙槽骨形成中具有时间及空间表达差异性研究发现, 牙槽窝基部牙槽骨在大鼠出生后第 3 天开始形成, 在第 9 天快速形成, 而 BMP-2 在牙囊根半部的表达强于冠半部, 出生后第 3 天开始表达, 并在第 9 天达到最高 BMP-2 不仅可促进成骨 [36] 细胞分化, 还可下调 RANKL 的表达, 促进基部新 [32] 生牙槽骨形成, 因此 BMP-2 可能参与调节牙槽骨 [7] 形成此外, 牙囊内的 TNF-α 可通过上调 BMP-2 的 [37] [38] 表达促进牙槽骨改建还有研究发现,BMP-9 可诱导牙囊细胞分化为骨细胞, 对促进骨形成具有 [6] 重要作用体内研究发现, 干扰 BMP-6 表达后, 大鼠下颌磨牙尽管能够形成牙萌出道, 但基部新生牙槽骨形成明显减少, 会导致牙齿萌出延迟或者不能萌出虽已取得这些进展, 但是牙槽骨形成作为萌出动力是否在萌出的骨内阶段之后仍然持续发挥作用目前尚不清楚 2 牙萌出动力由于牙萌出的过程伴随着牙根发育, 长期以来 [2,39] 牙根形成被认为是萌出动力之一然而, 有实验发现, 切除发育中前磨牙的一个根甚至全部根, 牙齿仍然能按正常速度萌出到口腔中 ; 即使移除赫特维希上皮根鞘根尖乳头和根尖周组织, 无根牙仍可萌出, 而牙根缺失产生的空隙由新生牙槽骨填补 [40] Nirmala 等也观察到, 牙本质发育不良 Ⅰ 型的患者及接受放射治疗的儿童, 尽管其牙根形成受阻, 牙冠仍能萌出到口腔中无根牙的正常萌出提示牙周韧带可能不是牙萌

4 320 华西口腔医学杂志第 34 卷第 3 期 2016 年 6 月出的基本动力, 但当去除牙髓压力和牙本质形成的作用后, 牙周韧带成为了唯一对牙萌出起作用的因素, 提示牙周韧带在牙持续萌出中具有重要作用牙囊分化形成牙周韧带, 在骨内萌出阶段连接牙齿和牙槽窝 ; 同时, 牙周韧带可感知咬合力引导的骨拉力, 指导牙槽窝内壁的牙槽骨改建, 从而参与牙 [41] 萌出由此看来, 牙根形成及牙周韧带并非牙萌出动力, 牙周韧带可能通过帮助牙齿突破牙龈萌出到功能平面而在牙齿持续萌出阶段发挥作用 3 结语综上所述, 牙萌出的前提是牙囊的正常发育, 由牙囊调控牙萌出过程中牙槽骨的改建牙囊内多种细胞及分子协调作用, 首先调控单核细胞聚集到牙囊, 促进破骨前体细胞分化成熟, 成为成熟的破骨细胞, 使牙囊冠部牙槽骨发生吸收, 形成牙萌出通道 ; 其次牙囊基部新生牙槽骨形成, 为牙萌出提供动力, 进而调控牙齿萌出因为牙囊内相关调控 [42] 基因的表达缺陷将导致牙萌出障碍, 因此明确牙囊内调控牙槽骨吸收和形成的具体分子机制将有助于预防和治疗牙萌出障碍, 促进正常的建立, 维护口腔健康 [ 参考文献 ] [1] Proffit WR, Fields HW Jr, Sarver DM. Contemporary orthodontics[m]. 5th ed. St. Louis: Elsevier Mosby, 2012: Cahill DR, Marks SC Jr. Tooth eruption: evidence for the central role of the dental follicle[j]. J Oral Pathol, 1980, 9(4): [3] Honda MJ, Imaizumi M, Suzuki H, et al. Stem cells isolated from human dental follicles have osteogenic potential[j]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 2011, 111(6): [4] Mori G, Ballini A, Carbone C, et al. Osteogenic differentiation of dental follicle stem cells[j]. Int J Med Sci, 2012, 9 (6): [5] Açil Y, Yang F, Gulses A, et al. Isolation, characterization and investigation of differentiation potential of human periodontal ligament cells and dental follicle progenitor cells and their response to BMP-7 in vitro[j]. Odontology, 2016, 104 (2): [6] Wise GE, He H, Gutierrez DL, et al. Requirement of alveolar bone formation for eruption of rat molars[j]. Eur J Oral Sci, 2011, 119(5): [7] Wise GE, Yao S, Henk WG. Bone formation as a potential motive force of tooth eruption in the rat molar[j]. Clin Anat, 2007, 20(6): [8] Cahill DR. The histology and rate of tooth eruption with and without temporary impaction in the dog[j]. Anat Rec, 1970, 166(2): [9] Marks SC Jr, Cahill DR. Regional control by the dental follicle of alterations in alveolar bone metabolism during tooth eruption[j]. J Oral Pathol, 1987, 16(4): [10] Park SJ, Bae HS, Cho YS, et al. Apoptosis of the reduced enamel epithelium and its implications for bone resorption during tooth eruption[j]. J Mol Histol, 2013, 44(1): [11] Chlastakova I, Lungova V, Wells K, et al. Morphogenesis and bone integration of the mouse mandibular third molar [J]. Eur J Oral Sci, 2011, 119(4): Wise GE, Yao S. Regional differences of expression of bone morphogenetic protein-2 and RANKL in the rat dental follicle [J]. Eur J Oral Sci, 2006, 114(6): [13] Wise GE, Yao S, Odgren PR, et al. CSF-1 regulation of osteoclastogenesis for tooth eruption[j]. J Dent Res, 2005, 84(9): [14] Xiong J, Onal M, Jilka RL, et al. Matrix-embedded cells control osteoclast formation[j]. Nat Med, 2011, 17(10): [15] Bradaschia-Correa V, Moreira MM, Arana-Chavez VE. Reduced RANKL expression impedes osteoclast activation and tooth eruption in alendronate-treated rats[j]. Cell Tissue Res, 2013, 353(1): [16] Que BG, Wise GE. Colony-stimulating factor-1 and monocyte chemotactic protein-1 chemotaxis for monocytes in the rat dental follicle[j]. Arch Oral Biol, 1997, 42(12): [17] Nakano Y, Yamaguchi M, Fujita S, et al. Expressions of RANKL/RANK and M-CSF/c-fms in root resorption lacunae in rat molar by heavy orthodontic force[j]. Eur J Orthod, 2011, 33(4): [18] Jassim LK, Hijazi AYA. Expression of RANKL by dental cells during eruption of mice teeth[j]. J Baghdad Col Dent, 2013, 25(1): [19] Liu D, Yao S, Wise GE. Regulation of SFRP-1 expression in the rat dental follicle[j]. Connect Tissue Res, 2012, 53 (5): [20] Chen Y, Legan SK, Mahan A, et al. Endothelial-monocyte activating polypeptideⅡdisrupts alveolar epithelial type Ⅱ to type Ⅰ cell transdifferentiation[j]. Respir Res, 2012, 13:1. [21] Liu D, Wise GE. Expression of endothelial monocyte-

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一申报人选情况 1.1 基本信息姓名中文外文魏福兰性别女出生日期 1976-04-06 民族汉族国籍中国政治面貌群众专业技术职务副主任医师申报领域医学五官领域专业领域口腔 2016 年泰山学者青年专家计划申报书申报单位申报人选申报领域选聘方式山东省口腔医院魏福兰医学五官领域全职选聘联系人魏福兰办公电话 0531-88382070 电子邮箱 weifl@sdu.edu.cn 移动电话 13969169965 山东省人才工作领导