征稿标准

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1 酮康唑片说明书 说明书修订日期 核准日期 :2007 年 02 月 16 日修改日期 :2007 年 07 月 21 日修改日期 :2008 年 03 月 11 日修改日期 :2008 年 04 月 30 日修改日期 :2009 年 06 月 18 日修改日期 :2010 年 09 月 14 日修改日期 :2010 年 09 月 26 日修改日期 :2011 年 03 月 10 日 药品名称 酮康唑片 商品名 里素劳 英文名 Ketoconazole Tablets 汉语拼音 Tongkangzuo Pian 成份 活性成份 : 酮康唑化学名称 :1- 乙酰基 (2,4- 二氯苯基 )-2-(1H- 咪唑 -1- 甲基 )-1,3- 二氧戊环 -4- 甲氧基 苯基 - 哌嗪化学结构式 : 1 / 14

2 分子式 :C 26H 28Cl 2N 4O 4 分子量 : 性状 本品为白色至微红色片 适应症 由于酮康唑有发生严重肝毒性的风险, 所以只有在考虑过其它有效的抗真菌治疗后, 且本品的潜在利益大于潜在危害时, 方可使用本品 治疗皮肤癣菌和 ( 或 ) 酵母菌引起的皮肤 毛发和粘膜感染, 由于其感染部位 面积及深度等因素导致局部治疗无效时, 方可用本品治疗 - 皮肤真菌病 - 花斑癣 - 糠秕孢子菌性毛囊炎 - 皮肤念珠菌病 - 慢性皮肤粘膜念珠菌病 - 慢性 复发性阴道念珠菌病治疗系统真菌感染酮康唑不能完全渗入中枢神经系统 因此, 真菌性脑 ( 脊 ) 膜炎不应使用口服酮康唑治疗 - 副球孢子菌病 - 组织胞浆菌病 - 球孢子菌病 - 芽生菌病 规格 2 / 14

3 0.2g 用法用量 由皮肤癣菌和 ( 或 ) 酵母菌引起的皮肤 毛发 粘膜感染和系统性感染, 且因感染部位 面积及深度等因素使局部治疗无效, 可用本品治疗 本品须在医生指导下使用 本品应与餐同服, 以达最大吸收 1. 成人 : 皮肤 胃肠道及深部感染 : 口服, 一次 0.2g(1 片 ), 一日 1 次 必要时, 可增至一次 0.4g(2 片 ), 一日 1 次, 或一次 0.2g(1 片 ), 一日 2 次 阴道念珠菌病 : 口服, 一次 0.4g(2 片 ), 一日 1 次 2. 儿童 : 体重 公斤的儿童, 一次 0.1g( 半片 ), 一日 1 次, 或遵医嘱 体重 30 公斤以上的儿童, 同成人量 3. 使用本品通常的疗程如下 : 阴道念珠菌病 : 连续 5 天 ; 由皮肤癣菌引起的皮肤感染 : 约 4 周 ; 花斑癣 :10 天 ; 由念珠菌引起的口腔和皮肤念珠菌病 :2-3 周 ; 毛发感染 :1-2 个月 ; 副球孢子菌病 组织胞浆菌病 球孢子菌病 : 通常疗程为 3-6 个月 以上所有适应症应采取不间断的持续治疗, 直到有临床指标或实验室结果显示真菌感染已治愈 治疗时间不足会导致原感染复发 一般而言, 使用本品的疗程应在症状消失且真菌学检查阴转后持续至少 1 周 当患者出现食欲减退 恶心 呕吐 乏力 黄疸 腹痛 或黑尿等肝炎体症和症状时, 应立即停止治疗 特殊人群 : 肝损伤患者详见 [ 禁忌 ] 不良反应 临床试验本品的安全性评估 : 在 92 个临床试验中, 对包括健康受试者在内 4735 例进行了治疗真菌感染的临床试验 1% 使用本品受试者报告的药物不良反应列于表 1 中 表 1: 在 92 个临床试验中,4735 例受试者有 1% 报告的不良反应 3 / 14

4 系统分类 % 首选术语 胃肠道 腹痛 1. 2 腹泻 1. 8 恶心 2. 5 肝胆系统 肝功能异常 1. 2 神经系统 头痛 2. 4 <1% 使用本品受试者报告的其它药物不良反应列于表 2 表 2 : 在 92 个临床试验中, 4735 例受试者有 < 1 % 报告的不 良反应 系统分类 首选术语 内分泌紊乱 男子女性型乳房 眼系统 畏光 胃肠道系统 腹痛 便秘 口腔干燥 4 / 14

5 味觉异常 消化不良 肠胃气胀 舌变色 呕吐 一般性症状 无力 怕冷 疲劳 潮热 乏力 水肿 发热 肝胆系统 肝炎 黄疸 免疫力系统 过敏 检查指标 血小板减少 代谢系统 乙醇不耐受 食欲减退 高血脂 5 / 14

6 食欲增加 肌肉和结缔组织系统 肌肉痛 神经系统 头晕 感觉异常 嗜睡 精神系统 失眠 神经紧张 生殖系统 月经紊乱 呼吸系统 鼻出血 皮肤及皮下组织 脱发 皮炎 红斑 多形性红斑 瘙痒 皮疹 荨麻疹 皮肤干燥 血液系统 6 / 14

7 低血压 上市后经验在上市经验中确定为首次与本品相关的药物不良反应列于表 3 中, 按照频率分类如下 : 很常见 ( 1/10); 常见 ( 1/100, 且 <1/10); 少见 ( 1/1000, 且 <1/100); 罕见 ( 1/10,000, 且 <1/1000); 非常罕见 <1/10,000, 包括个别病例 在表 3 中, 按自发性不良反应报告的报告率列出了不良反应频率 表 3, 上市后药品不良反应报告按自发性不良反应报告的报告率表示 血液及淋巴系统 非常罕见 血小板减少症 免疫系统 非常罕见 变态反应包括过敏性休克 过敏反应 血管神经性水肿 内分泌系统 非常罕见 肾上腺皮质功能减退 神经系统 非常罕见可逆性颅内压升高 ( 例如 : 视神经乳头水肿 婴儿囟门膨出 ) 肝胆系统 非常罕见 严重肝毒性包括 : 胆汁淤积型肝炎 活体组织检查证实的肝坏死 肝硬 化 肝功能衰竭包括肝移植或死亡的病例, 肝功能检查异常 皮肤及皮下组织 非常罕见 光敏反应 肌肉骨骼和结缔组织 7 / 14

8 非常罕见 关节痛 生殖系统及乳腺 非常罕见勃起功能障碍 精子减少 ( 当每日剂量高于推荐剂量为 0.2g 或 0.4g 时 ) 禁忌 本品禁用于以下情况 : 1. 已知对酮康唑或本品任一成份过敏者 ; 2. 患急慢性肝病的患者 ; 3. 由于本品与经 CYP3A4 代谢的药物合用会增加这些药物的血浆浓度, 而可能导致 QT 间期延长和个别出现尖端扭转型室速, 因此本品禁止与 CYP3A4 底物合用 : 苄普地尔 西沙必利 丙吡胺 多非利特 阿司咪唑 卤泛群 左醋美沙朵 ( 左美沙酮 ) 咪唑斯汀 匹莫齐特 奎尼丁 舍吲哚或特非那丁 ; 4. 由于合用多潘立酮可能会导致 QT 间期延长, 因此本品禁止与多潘立酮合用 ; 5. 禁止与三唑仑和咪达唑仑口服制剂合用 ; 6. 禁止与经 CYP3A4 酶代谢的 HMG-CoA 还原酶抑制剂如辛伐他汀和洛伐他汀合用 ; 7. 禁止与麦角生物碱, 如双氢麦角胺 麦角新碱 麦角胺 甲麦角新碱 ( 甲基麦角新碱 ) 合用 ; 8. 禁止与尼索地平合用 ; 9. 禁止与依普利酮合用 ; 10. 禁止与伊立替康合用 ; 11. 禁止与依维莫司合用 注意事项 由于酮康唑有发生严重肝毒性的风险, 所以只有在考虑过其它有效的抗真菌治疗后, 且本品的潜在利益大于潜在危害时, 方可使用本品 除急性或慢性肝病患者外, 治疗前应先做肝功能检查, 治疗期间应经常的进行定期检查, 监测可能由肝毒性引起的首发体征和症状 1. 肝毒性非常罕见包括致命性或需要进行肝移植在内的严重肝毒性病例 一些患者没有明显的肝病危险因素 病例出现于开始治疗的一个月内, 有些出现于开始治疗的一周内 8 / 14

9 治疗中的蓄积剂量是发生严重肝毒性的危险因素 接受本品治疗的患者应考虑进行肝功能监测 应指导患者及时向医生报告包括食欲减退 恶心 呕吐 疲劳 腹痛或尿色加深在内的有关肝炎的体征和症状 对于出现这些症状的患者, 应立即停药, 并进行肝功能检查 2. 肝功能监测接受本品治疗的患者应进行肝功能监测 除急性或慢性肝病患者外, 治疗前应先做肝功能检查, 治疗期间应经常的进行定期检查, 监测可能由肝毒性引起的首发体征和症状 如肝功检查表明肝损伤时, 应立即停止用药 肝酶升高, 患有活动性肝病或使用其它药物曾出现肝毒性的患者, 不应使用本品, 除非预期利益大于发生肝损伤的危害 治疗时应密切监测患者肝酶水平 在长疗程应用本品治疗非危及生命的疾病时, 用药前应权衡利弊 3. 肾上腺功能监测对每日服用 0.4g 以上 ( 含 0.4g) 剂量的健康受试者, 发现本品会降低可的松对促肾上腺皮质激素刺激的反应 因此对肾上腺功能不全的患者, 以及对处于长时间应激 ( 如大手术 严密护理等 ) 状态的患者, 和可能有肾上腺功能降低体症和症状的患者进行延长治疗时, 都应监测他们的肾上腺功能 4. 胃酸减少患者胃酸减少会影响本品的吸收 对于正在使用胃酸中和药物的患者, 这些药物应在服用本品至少 2 小时以后服用 对于无胃酸的患者, 如一些艾滋病患者及正在服用胃酸分泌抑制剂 ( 如 H2- 受体阻断剂和质子泵抑制剂 ) 的患者, 建议服药时与可乐等酸性饮料同服 5. 未发现本品对驾驶及使用机器能力的影响 6. 请置于儿童不易拿到处 7. 仅限医院药房发售 孕妇及哺乳期妇女用药 怀孕期孕妇使用本品的经验有限 动物试验显示本品有生殖毒性 人体使用的潜在风险尚未知 因此, 在孕期不应使用本品, 除非对母亲的潜在利益大于对胎儿的潜在危险 哺乳期本品可从母乳中排出, 因此哺乳妇女服用本品时应停止哺乳 9 / 14

10 儿童用药 本品用于体重低于 15kg 的儿童的资料有限, 因此不建议小儿使用本品 老年用药 老年患者慎用 药物相互作用 1. 影响酮康唑吸收的药物 : 引起患者胃酸减少的药物会使本品的吸收下降 2. 影响酮康唑代谢的药物 : 酮康唑主要通过 CYP3A4 代谢 酶诱导药物, 如利福平 利福布丁 卡马西平 异烟肼 奈韦拉平和苯妥英, 会明显降低酮康唑的生物利用度而降低疗效 因此, 不建议与强酶诱导剂合用 利托那韦会增加酮康唑的生物利用度, 因此二者合用时, 应酌减酮康唑的用量 3. 酮康唑对其它药物代谢的影响一些药物通过肝脏 P450 酶特别是 CYP3A4 族酶代谢 酮康唑可抑制这些药物的代谢, 而导致这些药物的作用 ( 包括副作用 ) 增强和 / 或时间延长包括不良反应 例如 : (1) 在使用本品的同时, 禁止合用的药物有 : - 由于本品与 CYP3A4 底物合用会增加这些药物的血浆浓度, 而可能导致 QT 间期延长和个别出现尖端扭转型室速, 因此本品禁止与下列药物合用 : 特非那丁 苄普地尔 阿司咪唑 卤泛群 左醋美沙朵 ( 左美沙酮 ) 咪唑斯汀 西沙必利 多非利特 奎尼丁 匹莫齐特 苯丙胺 舍吲哚 ; - 由于合用多潘立酮可能会导致 QT 间期延长, 因此本品禁止与多潘立酮合用 ; - 禁止与三唑仑和咪达唑仑口服制剂合用 ; - 禁止与经 CYP3A4 代谢的 HMG-CoA 还原酶抑制剂合用, 如 : 辛伐他汀 洛伐他汀 ; - 禁止与麦角生物碱, 如双氢麦角胺 麦角新碱 麦角胺和甲麦角辛碱合用 ; - 禁止与尼索地平合用 - 禁止与伊立替康合用 ; - 禁止与依维莫司合用 (2) 以下药物慎与口服酮康唑合用 如合用时, 必要的情况下应酌减剂量, 且需监测血浆浓度 疗效或副作用 - 口服抗凝血药物 ; 10 / 14

11 -HIV 蛋白酶抑制剂, 如茚地那韦 沙奎那韦 ; - 一些抗肿瘤药物, 如长春花碱 白消安 多烯紫杉醇 厄洛替尼 伊马替尼 ; - 经 CYP3A4 代谢的钙通道阻滞剂, 如二氢吡啶和维拉帕米 ( 可能 ); - 一些免疫抑制剂 : 环孢菌素 他克莫司 雷帕霉素 ; - 一些经 CYP3A4 代谢的 HMG-CoA 还原酶抑制剂, 如阿伐他汀 ; - 一些糖皮质激素, 如布地奈德 氟地松 地塞米松 甲基强的松龙 - 地高辛 ( 通过抑制 P- 糖蛋白 ); - 其它 : 卡马西平 丁螺环酮 阿芬太尼 芬太尼 西地那非 阿普唑仑 西洛他唑 溴替唑仑 静脉用咪达唑仑 喹硫平 瑞格列奈 利福布丁 甲基强的松龙 三甲曲沙 伊巴斯汀 索利那辛 瑞波西汀 托特罗定 4. 偶有病例报道本品有类似戒酒硫样反应, 表现为面部潮红 皮疹 外周水肿 恶心和头痛, 这些症状在数小时内可完全消失 药物过量 本品无特殊的解毒药 症状 : 在 6 个临床试验中有 459 例患者每天服用 1200mg 剂量, 片剂或者口服液, 高剂量患者报告了药物不良反应 最常见的不良反应是恶心 (27.2%), 疲劳 ( 包括嗜睡和昏睡 )(14.2%), 呕吐 (12.6%), 胃肠道疼痛 ( 包括腹部不适, 胃肠疾病, 胃不适 )(12.0%), 厌食症 ( 包括体重下降, 食欲下降 )(7.4%), 潮红 ( 包括多汗症 )(6.3%), 水肿 (5.7%), 男子女性型乳房 (4.8%), 皮疹 ( 包括湿疹, 血小板减少性紫癜, 皮炎 )(3.3%), 腹泻 (2.2%), 头痛 (2.0%), 味觉异常 (1.3%), 脱发 (1.1%) 处理措施 : 如出现服药过量的急性事件, 应采用支持疗法和对症治疗 在服药后一个小时内, 给予活性炭 若认为适当可以实施洗胃 药理毒理 药理作用 酮康唑为合成的咪唑二噁烷衍生物, 对皮肤癣菌 酵母菌 ( 念珠菌属 马拉色菌属 球拟酵 母菌属和隐球菌属 ) 双相真菌和部分霉菌具有抑菌和杀菌活性 酮康唑对曲霉菌 申克孢 11 / 14

12 子丝菌 某些暗色孢科真菌及毛霉菌较不敏感, 但对虫霉属例外 酮康唑通过抑制真菌麦角甾醇生物合成并改变细胞膜其它脂类化合物的组成发挥抗菌作用 临床药理学和药物相互作用研究资料显示, 口服酮康唑一日 2 次, 一次 0.2g, 持续 3-7 天, 会导致 QT 间期的轻微延长 : 在酮康唑血浆浓度达峰时 ( 约为服药后 1-4 小时 ), 平均最大延长为 6-12 毫秒, 但此 QT 间期的轻微延长不具有临床意义 酮康唑每天 0.2g 的治疗剂量下, 观察到睾酮血药浓度有短暂下降 给予酮康唑 24 小时内, 睾酮浓度恢复给药前水平 以此剂量进行的长期治疗显示, 睾酮浓度与对照组相比通常没有显著差异 对每日服用 0.4g 以上 ( 含 0.4g) 剂量的健康受试者, 发现本品会降低可的松对促肾上腺皮质激素刺激的反应 毒理研究酮康唑进行了一组标准的非临床毒理试验 12 个月的犬长期毒性试验显示酮康唑有肝毒性作用 本品可使碱性磷酸酶明显上升, 肝细胞变性 18 个月大鼠的长期试验纪录了肾脏 肾上腺和卵巢微小的病理学变化 另外, 雌性大鼠的骨骼脆性增加 以上试验中, 尚未观察到不良反应的剂量 (NOAEL) 为 10mg/kg/ 天 生殖毒性研究中, 高浓度的酮康唑, 母体毒性剂量 ( 不低于 80mg/kg/ 天 ), 会损伤雌性大鼠的生育能力, 产生胚胎毒性和幼仔畸形 [ 少指 ( 趾 ) 和蹼指 ( 趾 )] 剂量为 40mg/kg 的大鼠和家兔试验中, 酮康唑没有胚胎毒性和致畸性, 且对生育能力无影响 160mg/kg 以下任何剂量的酮康唑对小鼠无致畸作用 酮康唑无致癌性和遗传毒性 电生理研究表明酮康唑有抑制细胞快激活延迟整流钾电流的作用, 延长动作电位持续时间, 可能延长 QT 间期 药代动力学 吸收酮康唑是一种二元弱碱, 酸性环境有助于溶解和吸收 与餐同服酮康唑单剂量 0.2g,1-2 小时后, 血药浓度峰值平均可达 3.5μg/ml 分布体外酮康唑的血浆蛋白结合率约 99%, 主要与白蛋白结合 酮康唑可广泛分布于各组织, 然而不易进入脑脊液 12 / 14

13 代谢经胃肠道吸收后, 酮康唑转化为无活性的物质 其主要的代谢途径为肝微粒酶介导的咪唑环和哌嗪环的氧化和降解作用 此外, 还有氧化 -O- 脱烃基和芳环羟基化作用 酮康唑不会诱导其自身代谢 排泄在给药后最初的 10 小时和随后的 8 小时里, 酮康唑的半衰期为 2 小时, 其消除具有双相性 约为剂量 13% 的酮康唑经尿液排泄, 其中有 2% 到 4% 的原形药 酮康唑主要的排泄途径是通过肠道内的胆汁排泄 贮藏 遮光, 干燥处保存 包装 铝塑板包装,10 片 / 板 / 盒 有效期 36 个月 执行标准 中国药典 2010 年版二部 批准文号 国药准字 H 生产企业 企业名称 : 西安杨森制药有限公司生产地址 : 陕西省西安市万寿北路 34 号邮政编码 : 电话号码 :(029) 传真号码 :(029) 网址 : 免费咨询电话 : / 14

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Transitional Page 2015-11-28 1 常见抗病毒药物的相互作用 广州市第八人民医院陈谐捷 gz8hcxj@126.com 13710686330 2015-11-28 2 简 介 当一种药物通过改变另一种药物的吸收 分布 代谢或排出 从而改变其血清或组织浓度时, 就会出现药代动力学相互作用 这种相互作用会导致临床药物浓度的明显变化 ; 可能会需要调整一种或多种药物的剂量, 或者可能需要使用一种或多种替代药物 2015-11-28

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