Microsoft Word doc

Size: px

Start display at page:

Download "Microsoft Word doc"

宛徵季
5 years ago
Views:

1 2011 年第 31 卷有机化学 Vol. 31, 2011 第 12 期, 2135~2139 Chinese Journal of rganic Chemistry o. 12, 2135~2139 研究简报单螺环哌嗪季铵盐类化合物的合成及镇痛活性研究刘文俊王欣 * 李刚叶加程铁明李润涛 * ( 北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京 ) 摘要为寻找镇痛活性更好的化合物, 以前期发现的螺环哌嗪季铵盐类化合物 1 为先导物, 设计合成了 8 个未见文献报道的衍生物. 通过 1 H MR, 13 C MR 和元素分析或高分辨质谱确定了化合物的结构. 利用小鼠醋酸扭体模型初步评价了它们的镇痛活性, 构效关系研究表明, 苯环上的羟基是关键的药效团, 与开链季铵盐相比, 螺环季铵盐结构对活性更有利 ; 扩大螺环和引入取代基对活性不利. 关键词单螺环哌嗪季铵盐 ; 镇痛活性 ; 合成 ; Mannich 反应 ; 构效关系 Synthesis and Analgesic Activity of Monospirocyclopiperazinium Analogues Liu, Wenjun Wang, Xin* Li, Gang Ye, Jia Cheng, Tieming Li, Runtao* (State Key Laboratory of atural and Biomimetic Drugs, School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing ) Abstract In order to find more potent analgesics, eight new monospirocyclopiperazinium analogues were designed and synthesized by selecting compound 1 as lead compound, which was obtained from our previous works. The structures of target compounds were characterized by 1 H MR, 13 C MR spectra and elemental analysis or HRMS. The synthesized compounds were evaluated for their in vivo analgesic activity by acetic acid induced writhing test. The results indicate that hydroxyl group on the aryl ring is the key pharmacophore and spirocycloammonium salt framework is favorable for the activity. Enlarging the spiroring or introducing substituted group is at a disadvantage. Keywords monospirocyclopiperazinium; analgesic activity; synthesis; Mannich reaction; structureactivity relationship 疼痛的药物治疗主要有非甾体抗炎药麻醉性镇痛药及镇痛辅助药物 [1]. 非甾体抗炎药通过抑制环氧化酶 (CX) 活性而减少局部组织前列腺素的异常生物合成, 具有中枢和外周抗炎止痛作用, 但它对胃肠道有刺激和致溃疡作用. 麻醉性镇痛药主要为阿片类药物, 对伤害性疼痛和神经源性疼痛都有良好效应, 对慢性癌痛和非癌痛同样有效, 但有成瘾性耐受性和呼吸抑制等副作用. 镇痛辅助药物的止痛作用与治疗的疾病有关, 有其适用的局限性, 只能用于特定的疼痛 [2]. 因此寻找新作用机制强效低毒副作用的镇痛药一直是科学家们努力 [3] 的方向年, 自 Daly 等报道蛙皮素 (Epibatidine) 具有非常强的镇痛作用, 属于尼古丁乙酰胆碱受体 (nachr) 激动剂以来 [4,5], nachr 激动剂类镇痛药物的研究受到了高度重视 [6~8], 因此哌嗪季铵盐类化合物 4,4 二甲基 1 苯基哌嗪碘化物 (DMPP) 这种结构独特不易通过血脑屏障长期被人忽视的尼古丁乙酰胆碱受体激动剂重新引起了人们的研究兴趣 [9~12]. 我们课题组在研究中发现, 多种单哌嗪季铵盐类和双哌嗪季铵盐类化合物具有明显的镇痛活性 [13~17]. 其中结构独特的单螺环哌嗪季铵盐类化合物 8[3(4 羟基 * xinwang@bjmu.edu.cn, lirt@bjmu.edu.cn Received March 23, 2011; revised June 14, 2011; accepted July 27, 国家自然科学基金 (o ) 资助项目.

2 2136 有机化学 Vol. 31, 2011 苯基 )3 氧代丙基 ]5,8 二氮杂螺 [4.5] 癸烷溴化物盐酸盐 (1) 具有很好的镇痛活性 [18] ( 剂量 20 mg/kg 时, 镇痛活性 100%; 剂量 10 mg/kg 时, 镇痛活性 77.3%, 醋酸扭体实验 ), 但毒性较大. 因此, 在本文中我们以化合物 1 为先导物, 设计合成了化合物 1 的类似物 1[3(4 羟基苯基 )3 氧代丙基 ]4 哌嗪季铵盐 (5a~5g), 希望通过结构修饰, 找到活性更好, 毒性明显降低的化合物. 目标化合物 5a~5g 的合成路线见图 1. 1 实验部分 1.1 仪器与试剂 1 H MR 和 13 C MR 用 JEL AL300 MR 和 Bruker AVACE400 MR 波谱仪, TMS 作内标, CD 3 D 或 D 2 作溶剂 ; 元素分析用 Elementar Vario EL III 型元素分析仪 ; 高分辨质谱用 Bruker Apex IV FTMS; 熔点用 X4 显微熔点仪测定 ( 温度计未经校正 ). 所有试剂均为市售 AR 或 CP 级试剂, 试剂以及溶剂经处理后使用. TLC: 青岛海洋化工厂硅胶 GF254, 加 0.5% CMC 自制, 不经活化, 显色用碘碘化铋钾或紫外 ; 动物 : ICR 雌性小鼠, 由北京大学实验动物中心提供. 1 苯甲酰基哌嗪 (2) 参考文献 [18] 方法制备. 1.2 中间体苯甲酰基螺环哌嗪季铵盐 (3) 的制备将 1 苯甲酰基哌嗪 (2) (25 mmol) 无水碳酸氢钠 (62 H Cl CH 3 I CH 3 H Epibatidine DMPP 1 mmol) 二溴化物(25 mmol) 和无水乙醇 (80 ml) 加入反应瓶中, 搅拌回流 8 h, 趁热过滤, 固体用少量无水乙醇洗, 将滤液蒸干, 用无水乙醇重结晶, 得白色固体 [19]. 8 苯甲酰基 5,8 二氮杂氮螺 [4.5] 癸烷溴化物 (3a): 白色固体, 产率 80%. m.p. 219~220 ( 文献值 [19] : m.p. 219~220 ); 1 H MR (300 MHz, D 2 ) δ: 2.13~2.16 (m, 4H), 3.41~3.62 (m, 8H), 3.76 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 7.43~7.51 (m, 5H). 8 苯甲酰基 1 甲基 5,8 二氮杂氮螺 [4.5] 癸烷溴化物 (3b): 白色固体, 产率 71%. m.p. 268~270 ; 1 H MR (300 MHz, D 2 ) δ: 1.31 (s, 3H), 1.81~2.32 (m, 4H), 3.10~3.92 (m, 10H), 4.52 (s, 1H), 7.36~7.48 (m, 5H). 3 苯甲酰基 3,6 二氮杂氮螺 [5.5] 十一烷溴化物 (3c): 白色固体, 产率 74%. m.p. 272~275 ( 文献值 [19] : m.p. 291~293 ); 1 H MR (300 MHz, D 2 ) δ: 1.58 (s, 2H), 1.80 (s, 4H), 3.25~3.50 (m, 8H), 3.74~3.97 (m, 4H), 7.33~7.46 (m, 5H).. 3 苯甲酰基 9 甲基 3,6 二氮杂氮螺 [5.5] 十一烷溴化物 (3d): 白色固体, 产率 78%. m.p. 270~273 ; 1 H MR (300 MHz, D 2 ) δ: 0.85 (s, 3H), 1.50~1.76 (m, 5H), 3.16~3.96 (m, 12H), 7.30~7.43 (m, 5H). 9 苯甲酰基 3 氧 6,9 二氮杂氮螺 [5.5] 十一烷溴化 Br H H C 6 H 5 CCl Br A Br, reflux 10% C 6 H 5 C H A Br ahc 3, CH 3 CH 2 H H Reflux A Br 2 4a ~ 4e 3a ~ 3e 4RC 6 H 4 CCH 3, n(hch) n, CH 3 H, reflux R 5a ~ 5e A Br 5a: A = CH 2 CH 2 CH 2 CH 2, R = CH 3 5a': A = CH 2 CH 2 CH 2 CH 2, R = PhCH 2 5b: A = CH 2 CH 2 CH 2 CH(CH 3 ), R = H 5c: A = CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2, R = H 5d: A = CH 2 CH 2 CH(CH 3 )CH 2 CH 2, R = H 5e: A = CH 2 CH 2 CH 2 CH 2, R = H H 4HC 6 H 4 CCH 3, n(hch) n, (CH 3 ) 2 CHH, reflux H 6 2 R X (CH 3 ) 2 C H 5f ~ 5g R X 5f: X = Br, R = CH 2 Ph 5g: X = I, R = CH 3 图 1 目标化合物 5a~5g 的合成 Figure 1 Synthesis of target compounds 5a~5g

3 o. 12 刘文俊等 : 单螺环哌嗪季铵盐类化合物的合成及镇痛活性研究 2137 物 (3e): 白色固体, 产率 73%. m.p. 274~276 ; 1 H MR (300 MHz, D 2 ) δ: 3.54~3.54 (m, 6H), 3.66~3.74 (m, 4H), 3.89~3.96 (m, 6H), 7.29~7.39 (m, 5H). 1.3 中间体螺环哌嗪季铵盐衍生物 4 的制备将中间体 3 (17.5 mmol) 和 10% 盐酸 (60 ml, 175 mmol) 加入反应瓶中, 搅拌回流 3 h, 冷却, 过滤, 固体用水洗, 减压蒸干水, 加入适量的丙酮, 析出白色固体, 用无水乙醇重结晶, 得产物. 5,8 二氮杂螺 [4.5] 癸烷溴化物盐酸盐 (4a): 白色固体, 产率 : 85%. m.p. 288~289 ( 文献值 [19] : 235~237 ); 1 H MR (300 MHz, D 2 ) δ: 2.20 (s, 4H), 3.68~3.78 (m, 12H). 1 甲基 5,8 二氮杂氮螺 [4.5] 癸烷溴化物盐酸盐 (4b): 白色固体, 产率 88%. m.p. 243~247 ; 1 H MR (300 MHz, D 2 ) δ: 1.35 (d, J=6.30 Hz, 3H), 1.76~2.35 (m, 4H), 3.48~3.98 (m, 11H). 3,6 二氮杂氮螺 [5.5] 十一烷溴化物盐酸盐 (4c): 白色固体, 产率 85%. m.p. 225~228 ( 文献值 [19] : 233~ 235 ); 1 H MR (300 MHz, D 2 ) δ: 1.65~1.98 (m, 6H), 3.35~3.48 (m, 8H), 3.78~3.85 (m, 4H). 9 甲基 3,6 二氮杂氮螺 [5.5] 十一烷溴化物盐酸盐 (4d): 白色固体, 产率 83%. m.p. 228~232 ; 1 H MR (300 MHz, D 2 ) δ: 0.86 (d, J=6.30 Hz, 3H), 1.42~1.78 (m, 5H), 3.18~3.60 (m, 8H), 3.73 (br s, 4H). 3 氧 6,9 二氮杂氮螺 [5.5] 十一烷溴化物盐酸盐 (4e): 白色固体, 产率 79%. m.p. 280~282 ; 1 H MR (300 MHz, D 2 ) δ: 3.59~3.62 (m, 8H), 3.84 (s, 4H), 3.90~ 3.92 (m, 4H). 1.4 目标化合物 1[3(4 羟基苯基 )3 氧代丙基 ]4 哌嗪季铵盐 (5a~5e) 的合成将对位取代苯乙酮 (6.0 mmol) 螺环哌嗪季铵盐 4 (5.7 mmol) 多聚甲醛(2.4 mmol) 溶于甲醇 (30 ml) 中, 用浓盐酸调节 ph=3~4, 分 4 次加完多聚甲醛, 再回流 8 h, 冷却, 析出固体, 过滤, 固体用甲醇 / 水重结晶, 得产物 4 [20]. 8[3(4 甲氧基苯基 )3 羰基丙基 ]5,8 二氮杂螺 [4.5] 癸烷溴化物盐酸盐 (5a): 白色固体, 产率 32%. m.p. 197~201 ; 1 H MR (300 MHz, D 2 ) δ: 2.13 (s, 4H), 3.50~3.52 (m, 2H), 3.60~3.77 (m, 17H), 6.88 (d, J= 8.10 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.40 Hz, 2H); 13 C MR (75 MHz, D 2 ) δ: , , , , , 56.56, 56.26, 52.84, 48.24, 33.08, HRMS calcd for C 18 H ; found [3(4 苄氧基苯基 )3 羰基丙基 ]5,8 二氮杂螺 [4.5] 癸烷溴化物盐酸盐 (5a'): 白色固体, 产率 17%. m.p. 194~196 ; 1 H MR (400 MHz, CD 3 D) δ: 2.26~2.29 (m, 4H), 3.68~3.97 (m, 16H), 5.19 (s, 2H), 6.81 (d, J= 8.20 Hz, 2H), 7.56~7.68 (m, 5H), 7.92 (d, J=8.10 Hz, 2H); 13 C MR (100 MHz, CD 3 D) δ: , , , , , , , , , 69.85, 55.94, 52.00, 32.40, Anal. calcd for C 24 H 32 BrCl 2 2 H 2 : C 56.09, H 6.67, 5.45; found C 56.24, H 6.76, [3(4 羟基苯基 )3 羰基丙基 ]1 甲基 5,8 二氮杂氮螺 [4.5] 癸烷溴化物盐酸盐 (5b): 白色固体, 产率 15%. m.p. 179~180 ; 1 H MR (300 MHz, D 2 ) δ: 1.36 (d, J=6.30 Hz, 3H), 1.79~2.35 (m, 4H), 3.49~3.97 (m, 15H), 6.80 (d, J=8.10 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.10 Hz, 2H); 13 C MR (75 MHz, D 2 ) δ: , , , , 16.12, 59.60, 55.48, 52.97, 48.94, 48.30, 47.52, 32.96, 28.58, 19.57, Anal. calcd for C 18 H 28 BrCl H 2 : C 50.42, H 6.82, 6.53; found C 50.53, H 6.87, [3(4 羟基苯基 )3 羰基丙基 ]3,6 二氮杂氮螺 [5.5] 十一烷溴化物盐酸盐 (5c): 白色固体, 产率 26%. m.p. 183~185 ; 1 H MR (300 MHz, D 2 ) δ: 1.60~ 1.81 (m, 6H), 3.51~3.60 (m, 8H), 3.73~3.78 (m, 8H), 6.85 (d, J=8.40 Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.10 Hz, 2H); 13 C MR (75 MHz, D 2 ) δ: , , , 128.3, , 55.53, 52.88, 46.18, 32.93, 21.22, Anal. calca for C 18 H 28 BrCl H 2 : C 50.42, H 6.82, 6.53; found C 50.54, H 6.56, [3(4 羟基苯基 )3 羰基丙基 ]9 甲基 3,6 二氮杂氮螺 [5.5] 十一烷溴化物盐酸盐 (5d): 白色固体, 产率 38%. m.p. 184~186 ; 1 H MR (300 MHz, D 2 ) δ: 0.85 (d, J=5.70 Hz, 3H), 1.46~1.79 (m, 5H), 3.26~3.34 (m, 2H), 3.45~3.57 (m, 4H), 3.71~3.78 (m, 10H), 6.77 (d, J=8.70 Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.70 Hz, 2H); 13 C MR (75 MHz, D 2 ) δ: , , , , , 59.57, 52.84, 51.24, 46.29, 46.13, 32.88, 28.29, 27.31, Anal. calcd for C 19 H 30 BrCl H 2 : C 51.53, H 7.06, 6.33; found C 50.55, H 7.27, [3(4 羟基苯基 )3 羰基丙基 ]3 氧 6,9 二氮杂氮螺 [5.5] 十一烷溴化物盐酸盐 (5e): 白色固体, 产率 12%. m.p. 194~196 ; 1 H MR (300 MHz, D 2 ) δ: 3.49~ 3.61 (m, 4H), 3.71~3.79 (m, 8H), 3.97 (s, 8H), 6.81 (d, J=8.40 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.60, 2H); 13 C MR (75 MHz, D 2 ) δ: , , , , , 60.48, 56.12, 52.89, 46.03, Anal. calcd for C 17 H 26

4 2138 有机化学 Vol. 31, 2011 BrCl 2 3 H 2 : C 46.43, H 6.42, 6.37; found C 46.42, H 6.32, 中间体 1(4 羟基苯 )3(4 甲基哌嗪 )1 丙酮盐酸盐 (6) 的制备将对羟基苯乙酮 (20 mmol) 多聚甲醛(2.4 mmol) 和 4 甲基哌嗪 (18 mmol) 溶于异丙醇 (60 ml) 中, 用浓盐酸调节 ph=3~4, 分 4 次加完多聚甲醛, 再回流 8 h, 冷却, 析出固体, 过滤, 固体用甲醇重结晶, 得 2.70 g 白色固体, 收率 47%. m.p. 164~165 ; 1 H MR (300 MHz, D 2 ) δ: 2.90 (s, 3H), 3.47~3.57 (m, 12H), 6.84 (d, J= 8.20 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.20 Hz, 2H). HRMS cacd for C 14 H , found 目标化合物 5f, 5g 的合成将中间体 6 (3 mmol) 溶于丙酮 (40 ml) 中, 缓慢滴加 RX (3 mmol), 滴毕, 室温搅拌 8 h, 析出固体, 过滤, 固体用甲醇重结晶, 得产物. 1 苄基 4[3(4 羟基苯基 )3 羰基丙基 ]1 甲基哌嗪盐溴化物 (5f): 白色固体, 产率 18%, m.p. 168~170 ; 1 H MR (400 MHz, CD 2 D) δ: 2.81~3.17 (m, 11H), 3.41~3.54 (m, 4H), 4.65 (s, 2H), 6.85 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.53~7.59 (m, 5H), 7.91 (d, J=8.40 Hz, 2H); 13 C MR (100 MHz, CD 3 D) δ: , , , , , , , , , 69.85, 55.94, 52.00, Anal. calcd for C 21 H 27 Br 2 2 : C 60.15, H 6.49, 6.68; found C 60.28, H 6.52, [3(4 羟基苯基 )3 羰基丙基 ]1,1 二甲基哌嗪盐碘化物 (5g): 白色固体, 产率 21%. m.p. 160~164 ; 1 H MR (400 MHz, CD 3 D) δ: 2.92~2.95 (m, 6H), 3.18~ 3.20 (m, 8H), 3.45~3.47 (m, 4H), 6.85 (d, J=8.40 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.40 Hz, 2H); 13 C MR (100 MHz, CD 3 D) δ: , , , , , 61.63, 51.95, HRMS cacd for C 15 H , found 镇痛活性试验 ( 扭体法 ) 昆明种雌性小鼠随机分组. 皮下给药 (sc) 化合物 5 后, 腹腔注射 (ip) 0.6% 醋酸溶液 0.2 ml/ 只, 5 min 后, 记录注射醋酸后 10 min 内小鼠的扭体次数. 每个化合物测 3 组, 每组实验均采用 6 只小鼠 [21]. 2 结果与讨论 2.1 设计化合物 5a 和 5d 的设计是将先导物 1 中的酚羟基通过形成甲氧基和苄氧基保护起来, 以考察酚羟基对镇痛活性的影响 ; 化合物 5b~5e 的设计是将先导物 1 中的四氢吡咯环用不同的环代替, 以考察不同的环状季铵盐结构对镇痛活性的影响 ; 化合物 5f, 5g 为开环哌嗪季铵盐, 以考察螺环季铵盐结构是否为关键的药效团. 2.2 合成目标化合物 5a~5g 的合成路线见图 1. 其中, 由 4 转化成 5 的 Mannich 反应是构建分子骨架的关键反应, 为了优化该反应, 尝试了不同的反应条件, 发现将反应体系调到 ph 为 3~4, 分批加入多聚甲醛能显著提高反应收率 ; 延长反应时间, 增加反应物取代苯乙酮的比例对反应影响不大. 同时, 我们还考察了甲醇乙醇异丙醇等溶剂对反应的影响, 最终选用了甲醇为溶剂. 化合物 5f 和 5g 是先通过 Mannich 反应合成中间体 6, 再季铵化得到. CH 3 端相对位阻较小, 更容易烷基化得到目标产物. 制备该类化合物最大的困难是分离和纯化, 因为目标化合物和中间体均为季铵盐. 经试验发现, 可以通过甲醇水混合溶剂多次重结晶即可得到高纯度的目标化合物, 但产率很低. 2.3 镇痛活性及构效关系选择醋酸扭体模型对所合成的 8 个目标化合物进行了初步的镇痛活性评价, 结果见表 1. 尽管所有测试化合物的活性均明显低于先导物, 然而从中可以发现下列构效关系 : (1) 酚羟基是产生镇痛活性的关键药效团, 因为先导物 1 中的羟基成醚后 (5a 和 5a') 镇痛活性几乎完全消失 ; (2) 螺环结构的构型或构象的改变明显影响活性. 将化合物环上引入一个甲基 (5b 和 5d), 或将四氢吡咯环扩成六元环 (5c 和 5e), 镇痛活性明显下降, 可能是由于环的构型或构象的改变影响了化合物与受体的结合 ; (3) 非螺环季铵盐 (5f 和 5g) 有一定的镇痛活性, 但明显低于先导物 1, 这进一步表明螺环季铵盐结构对产生镇痛活性的重要性. a 表 1 化合物 5a~5g 的镇痛活性测量结果 Table 1 Analgesic activity of compounds 5a~5g 样品名称抑制率 b /% 样品名称抑制率 /% d a e a' f b g c a 剂量 : 20 µmol kg 1. b 扭体抑制百分率 =100(A/B 100), A= 实验组扭体数 ; B= 对照组扭体数, 记录腹腔注射乙酸 5 min 后 10 min 内的扭体数. 致谢镇痛活性实验由北京大学药学院药理研究室叶加老师等完成, 在此表示衷心的感谢!

5 o. 12 刘文俊等 : 单螺环哌嗪季铵盐类化合物的合成及镇痛活性研究 2139 References 1 Decker, M. W.; Meyer, M. D. Biochem. Pharmacol. 1999, 58, Kowaluk, E. A.; Lynch, K. J.; Jarvis, M. F. Annu. Rep. Med. Chem. 2000, 35, Spande, T. F.; Garaffo, H. M.; Edwards, M. W.; Yeh, H. J. C.; Pannell, L.; Daly, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, Qian, C.; Li, T.; Shen, T.Y.; LibertineGarahan, L.; Eckman, J.; Biftu, T.; Ip, S. Eur. J. Pharmacol. 1993, 250, R13. 5 Rupniak,. M. J.; Patel, S.; Marwood, R.; Webb, J.; Traynor, J. R.; Elliott, J.; Freedman, S. B.; Flechter, S. R.; Hill, R. G. Br. J. Pharmacol. 1994, 113, Holladay, M. W.; Ryther, K. B.; Hsiao, C..; Morton, H. E.; Lynch, J. K.; King, S. A.; Bai, H.; Dickman, D. A.; Arnold, W. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, Carroll, F. I.; Robinson, T. P.; Brieaddy, L. E.; Atkinson, R..; Mascarella, S. W.; Damaj, M. I.; Martin, B. R.; avarro, H. A. J. Med. Chem. 2007, 50, Carroll, F. I. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, Kizawa, Y.; Takayanagi, I. Gen. Pharmacol. 1984, 15, Lippiello, P. M.; Fernandes, K. G. Mol. Pharmacol. 1986, 29, De Fiebre, C. M.; Meyer, E. M.; Henry, J. C.; Muraskin, S. I.; Kem, W. R.; Papke, R. L. Mol. Pharmacol. 1995, 47, Romanelli, M..; Manetti, D.; Scapecchi, S.; Borea, P. A.; Dei, S.; Bartolini, A.; Ghelardini, C.; Gualtieri, F.; Guandalini, L.; Varani, K. J. Med. Chem. 2001, 44, Li, R.T.; Chen, H.C.; Yang, J.Z. Acta Pharm. Sin. 1995, 30, 63 (in Chinese). ( 李润涛, 陈恒昌, 杨锦宗, 药学学报, 1995, 30, 63.) 14 Li, R.T.; Cai, J.C.; Tang, X.C.; Cai, M.S. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1999, 332, Ge, Z.M.; Li, R.T.; Cheng, T.M.; Cui, J.R. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2001, 334, Wang, X.; Gao, F.L.; Piao, H.B.; Cheng, T.M.; Li, R.T. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, Li, A.; Wang, X.; Yue, C.Q.; Ye, J.; Li, C.L.; Li, R.T. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, Gao, F.L.; Wang, X.; Zhang, H.M.; Cheng, T.M.; Li, R.T. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, Li, R.T.; Chen, H.C.; Yang, J.Z. Chemistry 1993, (6), 29 (in Chinese). ( 李润涛, 陈恒昌, 杨锦宗, 化学通报, 1993, (6), 29.) 20 Bhandari, K.; Srivastava, S.; Shankar, G.; ath, C. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, Gyires, K.; Torma, Z. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1984, 267, 131. (Y Qin, X.; Fan, Y.)

Microsoft Word - 050771.doc

Microsoft Word - 050771.doc 2005 年第 25 卷有机化学 Vol. 25, 2005 第 7 期, 771~779 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 7, 771~779 综述与进展紫草素的全合成研究进展徐德锋管鹏健毛志强李绍顺 * ( 上海交通大学药学院上海 200030) 摘要综述