立项依据 食管鳞癌是常见恶性肿瘤 手术是其重要局部治疗手段 术后复发率高达 30-40% 术后辅助治疗价值?

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1 CRTOG 靶区勾画建议 食管鳞癌术后 放疗靶区 蔡旭伟 上海市胸科医院 / 上海交通大学附属胸科医院 济南 2017/07/06

2 立项依据 食管鳞癌是常见恶性肿瘤 手术是其重要局部治疗手段 术后复发率高达 30-40% 术后辅助治疗价值?

3 食管癌术后化疗的前瞻性 Ⅲ 期研究 研究者入组病人病人数化疗方案 DFS OS 日本 1997 Ⅰ-Ⅳ 期 205 DDP+VDS 未提高未提高 日本 2003 ⅡA-Ⅳ 期 242 DDP+5-Fu N0 患者无 提高 N1 患者有提高 未提高 J Thorac Cardiovasc Surg 1997;114:205-9 J Clin Oncol 2003;21:4592-6

4 食管癌术后化疗的其它研究 研究者研究属性入组病人病人数化疗方案 DFS OS 韩国 2005 前瞻性淋巴结阳性 40 ( 对照 52) DDP+5-Fu 提高未提高 日本 回顾性 Ⅰ-Ⅳ 期 94 DDP+5-Fu NA 淋巴结 0-7 未提高 2003 ( 对照 117) DDP+VDS 淋巴结 8 有提高 中国 2008 回顾性 Ⅰ-Ⅳ 期 66 ( 对照 160) DDP+5-Fu +CF Ⅳ 期有提高 Ⅲ Ⅳ 期有提高 中国 2014 回顾性 淋巴结阳性 52( 部分放疗 ) ( 对照 143) 紫杉类药物为基础 提高 提高 中国 2013 回顾性 淋巴结阳性 164 ( 对照 140) 紫杉醇 +DDP NA 提高 均术后放疗 中国 2016 回顾性 淋巴结阳性 434 (113vs321) 紫杉类药物为基础 提高 相似 (38.6vs25.3 月, p=0.05) Ann Thorac Surg 2005;80:1170-5;Dig Surg 2003;20: Diseases of the Esophagus 2008;21:207 13;J Surg Oncol 2014;110:864 8 Int J Radiation Oncol Biol Phys 2013;86: 671-7;Med Oncol Apr;33(4):31

5 术后放疗小结 (2000 年以前 ) 研究者入组病人病人数放疗技术局控生存率 日本 和 I 期除外 430 两锁骨上 + 全纵隔 全组局控提高 (N0,1) N0 提高 N1 未提高 法国 1991 N0,1,2 分层 /119 两锁骨上 + 全纵隔 全组局控率提高 生存率未提高 香港 /65 瘤床上下 5cm 提高局控率 生存率降低副作用增加 德国 /35 全纵隔 + 双锁骨上 ( 上段 ) 或腹腔 ( 下段 ) 局控率相当 生存率未提高 Surg Gynecol Obstet 1991;173: Surgery 1993;113: World J Surg 1995;19:444 9

6 术后放疗小结 (2000 年以后 ) 研究者入组病人病人数放疗技术局控生存率 肖 陈 2006 美国 2010 陈 2012 Xu 2013 Zhang 2015 Chen 2016 Xiao 胸段鳞癌 年龄 <70 病长度 >4cm 胸段食管鳞癌三野清扫术后 两锁骨上 + 全纵隔 + 贲门旁 143 两锁骨上 + 全纵隔 ± 胃左 全组局控率提高 全组局控率提高 SEER 数据库 1046 局控率提 高 胸段食管鳞癌三野清扫术后 淋巴结阳性患者 Ⅱb+Ⅲ 期患者提高 T3 stage ESCC T3N0M0 945 两锁骨上 + 全纵隔 ± 胃左 725 两锁骨上 + 全纵隔 538 T 形野或 L 形野,IMRT 692 双锁骨上 + 上中纵隔 + 瘤床 678( 配瘤床 + 高危淋对 83 对 ) 巴引流区 局控率提高 提高局控率 提高局控率 提高局控率 提高 OS 和 DFS 提高 III 期或 N1 或淋巴结大于 3 个转移的生存率 提高区域淋巴结转移患者的 5 年生存率 提高了 T3N1M0 或 T4N0-1M0 患者的中位生存时间,3 年总生存率 提高 5 年生存率, 尤其是转移淋巴结数目 3 Ⅲ 期患者提高 Ⅱ 期患者未提高 ( 仅 72 例患者 ) N+ 或 Ⅲ 期患者提高 提高病灶长度 >5 cm, pn0 和 pn1 患者的 5 年生存率 提高 5 年 OS 和 DFS 2017 Ann Thorac Surg 2003, 75:331-6; Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005, 62:82-90; J Thorac Oncol 2010,5: ;Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012, 82:475-82; Radiation Oncology 2013, 8:116; Oncol Res Treat 2015, 38:97-102;J Cancer Res Clin Oncol, 2016 Jan;142(1):277-86;J Thorac Oncol, 2017 [Epub ahead of print]

7 Oncol Lett 2013;5:355-9

8 Patterns of Failure after Radical Surgery among Patients with Thoracic Esophageal Squamous Cell Carcinoma: Implications for the Clinical Target Volume Design of Postoperative Radiotherapy 研究对象 : 肿瘤医院 有随访记录的食管鳞癌根治术后未行辅助放疗的病人 414 例 观察终点为术后首次诊断发生复发或转移, 共有 207 例 (50%) 患者随访到复发或转移, 其中 173 例 (83.6%) 局部复发,49 例 (23.7%) 远处转移,15 例 (7.3%) 同时伴有复发和转移 Liu, Q., Cai, XW, Fu XL et al. PLoS One 2014, 9(5): e97225

9 Liu, Q., Cai, XW, Fu XL et al. PLoS One 2014, 9(5): e97225

10 A retrospective study to investigate the pattern of local-regional failure after different surgical approaches for thoracic esophageal squamous cancer: Should the target volume of postoperative radiotherapy differ for different surgical approaches? 研究对象 : 复旦大学附属肿瘤医院和上海市胸科医院 有随访记录的食管鳞癌根治术后未行辅助放疗, 出现复发转移的患者 305 例 Liu J, et al. Submitted

11 Figure 1. The number of recurrent sites located based on CT landmarks

12 World J Surg 2005;29:

13 A retrospective study to investigate the pattern of local-regional failure after different surgical approaches for thoracic esophageal squamous cancer: Should the target volume of postoperative radiotherapy differ for different surgical approaches? Surgical approaches Recurrence within the T-shaped region Recurrence out of the T-shaped region Total P value Surgical routines Right thoracotomy 203(89.0%) 25(11.0%) 228 Left thoracotomy 73(94.8%) 4(5.2%) Lymphadenectomy Two-field 226(89.7%) 26(10.3%) 252 Three-field 41(93.2%) 3(6.8%) Liu, J., Fu XL et al ASTRO Poster

14 食管癌术后局部区域性失败表型小结 无论哪一段食管癌锁骨上区及上中纵隔淋巴结均为主要失败的部位 下纵隔淋巴结转移发生概率低 下段食管癌腹腔淋巴结转移比例有所升高, 但有报道显示腹腔干以下的腹主动脉旁淋巴结区域更常见

15 术后放疗主要设野方法 1. 大 T: 锁骨上 (+ 下颈 ) + 全纵隔 + 胃左 2. 小 T: 锁骨上 + 上纵隔 ( 不管原发灶在哪 ) 3. 瘤床 + 原发灶临近淋巴结 4. 瘤床

16 胸段食管鳞癌术后放疗价值的临床研究 东部肿瘤放射治疗协作组 (EROG) 胸段食管鳞癌手术完全切除术后淋巴引流区域预防性照射价值的临床 III 期试验 (PT1-2N+M0) NCT 术后放疗价值?? 胸段食管鳞癌术后最佳放疗范围的临床 II 期随机对照试验 (T3-4N0-3M0) NCT 术后放疗价值是存在的, 问题是照多大范围?

17 食管癌术后放疗靶区勾画建议 蔡旭伟 上海市胸科医院 CRTOG 17

18 靶区勾画专家组成员 蔡旭伟, 上海市胸科医院 王军, 河北四院 李建成, 福建省肿瘤医院 CRTOG 18

19 指导审核专家 傅小龙教授, 上海市胸科医院 韩春教授, 河北四院 CRTOG 19

20 缩写定义 : 缩写定义和影像条件 GTV:Gross tumor volume, 大体肿瘤靶区 CTV:Clinical target volume, 临床靶区 PTV:Planning target volume, 计划靶区, 包括 PTVG 和 PTVC CRTOG 20

21 缩写定义和影像条件 影像条件 : 头颈肩胸体罩固定仰卧位, 颈部稍伸展, 双上肢置于体侧连续从下颌至双肾上腺范围扫描扫描建议采用 5mm 或更小的层厚和层距建议使用静脉造影剂 CRTOG 21

22 目 录 靶区定义 危及器官 (OAR) 的勾画 以实际病例展示靶区勾画具体范围 1. T 1-2 N 1-3 M 0 食管鳞癌术后放疗靶区 2. T 3-4 N 0-3 M 0 食管鳞癌术后放疗靶区 CRTOG 22

23 靶区定义 术后辅助放疗靶区定义 GTV: 包括术前食管原发灶瘤床和残留病灶 ( 阳性切缘或未完全切除淋巴结 ) CTV: 淋巴引流区 ( 双侧锁骨上 + 上中纵隔 ) PTV:GTV 及 CTV 所在部位体内运动度 + 摆位误差 ( 可以根据各自医院实测结果和 IGRT 使用情况 ) CRTOG 23

24 危及器官 (OAR) 的勾画 心脏的勾画 : 心脏上界肺动脉主干过中线开始层面, 下界至心尖位置 双肺的勾画 : 肺在肺窗勾画, 所有的炎症 纤维化和不张的肺都应勾画在内, 肺门和气管 / 主支气管不应包括在内 CRTOG 24

25 危及器官 (OAR) 的勾画 脊髓的勾画 : 第一颈椎始至第二腰椎, 逐层勾画椎管的边界作为脊髓的计划危及器官体积 (Planning risk volumes, PRV) 食管的勾画 : 勾画范围从食管入口至食管 胃结合部位 CRTOG 25

26 一 T 1-2 N 1-3 M 0 食管鳞癌术后放疗靶区 只勾画 CTV, 包括双侧小锁骨上及上中纵隔淋巴引流区 放疗剂量 : PTV 50.4Gy/28 次 CRTOG 26

27 CRTOG 27

28 前界 : 胸锁乳突肌后缘 气管后缘 ( 实际勾画中两侧胸锁乳突肌后缘拉直相连即可 ) 外侧界 : 胸锁乳突肌 中斜角肌外侧缘后界 : 中斜角肌 前斜角肌 颈长肌 椎体前缘 CRTOG 28

29 CRTOG 29

30 CRTOG 30

31 CRTOG 31

32 CRTOG 32

33 前界 : 锁骨 胸锁乳突肌后缘外侧界 : 第一肋骨内侧缘后界 : 壁层胸膜 椎体前缘 CRTOG 33

34 前界 : 锁骨后缘 气管前外侧界 : 第一肋骨内侧缘后界 : 壁层胸膜 椎体前缘 CRTOG 34

35 CRTOG 35

36 前界 : 锁骨后缘 气管前外侧界 : 第一肋骨内侧缘后界 : 若胃在食管床, 后界前推至前胃壁 ; 若胃不在食管床, 则后界仍在椎体前缘 CRTOG 36

37 CRTOG 37

38 CRTOG 38

39 CRTOG 39

40 CRTOG 40

41 CRTOG 41

42 CRTOG 42

43 从主动脉弓层面开始, 前界后缩至血管后缘前 2mm, 以下勾画 4 组 CRTOG 43

44 CRTOG 44

45 CRTOG 45

46 CRTOG 46

47 主动脉弓下区域左侧界至少包括弓下一半 CRTOG 47

48 CRTOG 48

49 CRTOG 49

50 CRTOG 50

51 CRTOG 51

52 CRTOG 52

53 CRTOG 53

54 CRTOG 54

55 CRTOG 55

56 CRTOG 56

57 下界为隆突下淋巴引流区 (7 组 ) 下界 CRTOG 57

58 CRTOG 58

59 二 T 3-4 N 0-3 M 0 食管鳞癌术后放疗靶区 GTV: 包括术前食管原发灶瘤床和残留病灶 ( 阳性切缘或未完全切除淋巴结 ) CTV: 包括双侧小锁骨上及上中纵隔淋巴引流区 放疗剂量 : PTVC 50.4Gy/28 次 PTVG Gy/28 次 (T3-T4) CRTOG 59

60 T3-4N0-3M0 ( 上胸段和部分中胸段的患者 食管原发灶下界在气管分叉下 3cm 以上 ): GTV: 包括术前食管原发灶瘤床和残留病灶 ( 阳性切缘或未完全切除淋巴结 ), 参照术前 术后 CT 勾画, 示例见下例的红色区域 CTV: 双侧小锁骨上及上中纵隔淋巴引流区, 示例参见上例 ( T 1-2 N 1-3 M 0 ) 的 CTV 勾画 CRTOG 60

61 T3-4N0-3M0 ( 部分中胸段和下胸段的患者 食管原发灶下界在气管分叉下 3cm 以下 ): GTV: 包括术前食管原发灶瘤床和残留病灶 ( 阳性切缘或未完全切除淋巴结 ), 参照术前 术后 CT 勾画, 示例见下例的红色区域 CTV: 上中纵隔淋巴引流区, 上界胸廓入口, 下界气管分叉下 3cm(7 组淋巴引流区下界 ), 示例见下例的绿色区域 CRTOG 61

62 示例患者病史简介 患者 : 周, 男性,58 岁 进行吞咽困难伴胸痛一月余, 在当地医院行食管造影, 临床诊断为食管癌 在我院胃镜检查示 : 门齿下 34-38cm 食管见 1/2 周不规则隆起, 中央见长条状溃疡, 活检病理为中分化鳞癌 在我院行左胸一切口食管癌根治术 术后病理 : 中分化鳞癌, 肿瘤大小 2.5X1.5X1cm, 未见明显神经脉管侵犯, 侵犯食管全层, 上下切缘阴性, 淋巴结见 2/17(+), 即食管旁淋巴结 1/3(+), 贲门胃左淋巴结 1/3(+),13 组淋巴结 0/4, 另 3B 组淋巴结 0/7 CRTOG 62

63 CRTOG 63

64 前界 : 胸锁乳突肌后缘 颈内静脉前缘连线外侧界 : 颈内静脉外侧缘后界 : 椎体前缘 CRTOG 64

65 CRTOG 65

66 CRTOG 66

67 前界 : 锁骨后缘 颈内静脉前缘连线外侧界 : 头臂静脉外侧缘 壁层胸膜后界 : 椎体前缘 CRTOG 67

68 CRTOG 68

69 CRTOG 69

70 前界 : 胸骨后缘外侧界 : 壁层胸膜后界 : 椎体前缘 CRTOG 70

71 前界 : 胸骨后缘外侧界 : 胸壁后界 : 椎体前缘 CRTOG 71

72 前界 : 血管前缘 ( 从胸锁关节层面开始, 前界后缩至血管前缘 ) 外侧界 : 壁层胸膜后界 : 椎体前缘 CRTOG 72

73 CRTOG 73

74 CRTOG 74

75 CRTOG 75

76 CRTOG 76

77 从主动脉弓顶开始, 前界后缩至血管后缘前界 : 血管后侧缘外侧界 : 右侧壁层胸膜, 左侧血管内侧缘后界 : 椎体前缘 CRTOG 77

78 CRTOG 78

79 CRTOG 79

80 CRTOG 80

81 CRTOG 81

82 前界 : 血管后侧缘外侧界 : 右侧胸壁, 左侧血管内侧缘 弓下软组织间隙至少一半后界 : 椎体前缘 CRTOG 82

83 CRTOG 83

84 CRTOG 84

85 前界 : 血管后侧缘外侧界 : 右侧胸壁 奇静脉内侧缘, 左侧左肺动脉内侧缘后界 : 椎体前缘 CRTOG 85

86 CRTOG 86

87 CRTOG 87

88 CRTOG 88

89 CRTOG 89

90 CRTOG 90

91 CRTOG 91

92 此层面开始为瘤床 : 勾画心脏血管后方 降主动脉前方 椎体前方及两侧壁层胸膜间的间隙 CRTOG 92

93 CRTOG 93

94 CRTOG 94

95 CRTOG 95

96 CRTOG 96

97 CRTOG 97

98 CRTOG 98

99 CRTOG 99

100 CRTOG 100

101 CRTOG 101

102 CRTOG 102

103 CRTOG 103

104 CRTOG 104

105 CRTOG 105

106 胸段食管鳞癌术后放疗价值的临床研究 东部肿瘤放射治疗协作组 (EROG) 胸段食管鳞癌手术完全切除术后淋巴引流区域预防性照射价值的临床 III 期试验 (PT1-2N+M0) NCT 术后放疗价值?? 胸段食管鳞癌术后最佳放疗范围的临床 II 期随机对照试验 (T3-4N0-3M0) NCT 术后放疗价值是存在的, 问题是照多大范围?

107 局部晚期胸段食管鳞癌术后最佳放疗范围的临床 II 期随机对照试验 中期分析 A Randomized Phase II Trial Estimating the Optimal Radiation Volume of Postoperative Radiotherapy for Patients with Locoregionally Advanced Thoracic Esophageal Squamous Cell Carcinoma A Preliminary Report (NCT ) 2016 ASTRO Oral Presentation #: 69

108 分析对象 , 共签署知情同意书并随机入组完成放疗患者 121 例

109 一般情况 Total % 小野组大野组 p 性别 男 女 年龄 ( 中位数 58) T 分期 T T N 分期 N N 原发灶长度 ( 中位数 3.8)cm 病灶部位 上胸段 中胸段 下胸段 手术方式 两野清扫 三野清扫 清扫淋巴结数目 ( 中位数 24) 分化程度 高分化 中分化 低分化 辅助化疗 未化疗 化疗

110 随访 中位随访时间 34 月 ( 月 ) 小野组中位随访时间 35.2( 月 ); 大野组中位随访时间 29.9 月 ( 月 ) 71 例存活,1 例失访 ( 大野组 ), 失访率 0.8% 49 例死亡 43 例食管癌复发转移,1 例第二原发癌 ( 小野 60.2Gy 组 ) 5 例非肿瘤原因 2 例放化疗骨髓抑制 ( 小野 60.2Gy 组, 大野 60.2Gy 组 ) 1 例下消化道出血 ( 大野 63Gy 组 ) 1 例肺部感染 ( 小野 60.2Gy 组 ) 1 例不能控制的胸水 ( 大野 63Gy 组 ) 非肿瘤死亡率大野组 4.7% 小野组 3.5% p=0.75

111 OS- 大小野比较 P=0.64 中位值 1 年 OS 2 年 OS 3 年 OS 小野组 (n=57) 大野组 (n=63) 38.6 月 85.8% 62.4% 53.3% 39.5 月 86.8% 68.3% 62.6%

112 OS 亚组分析 亚组 病人数 HR (95%CI) P 值 总体 性别 男 女 T 分期 T T N 分期 N N 病灶部位上 / 中胸段 下胸段 淋巴结转移数目 < 手术方式两野清扫 三野清扫 分化程度高 / 中分化 低分化 辅助化疗未化疗 化疗 大野组获益 小野组获益

113 DFS- 大小野比较 P=0.49 中位值 1 年 DFS 2 年 DFS 3 年 DFS 小野组 (n=57) 大野组 (n=63) 30 月 67.6% 55.5% 47.6% 31.6 月 79.7% 62.8% 48.7%

114 DFS 亚组分析 亚组 病人数 HR (95%CI) P 值 总体 性别 男 女 T 分期 T T N 分期 N N 病灶部位上 / 中胸段 下胸段 淋巴结转移数目 < 手术方式两野清扫 三野清扫 分化程度高 / 中分化 低分化 辅助化疗未化疗 化疗 大野组获益 小野组获益

115 LRFS- 大小野比较 P=0.009 中位 1 年 2 年 3 年 小野组 (n=57) 大野组 (n=63) NR 80.1% 72.8% 66.3% NR 96.5% 91.9% 86.0%

116 失败表型 小野组 (n=57) 大野组 (n=63) 吻合口复发 0 0 瘤床复发 0 1 放射野内淋巴结复发 放射野外淋巴结复发 野外 + 远处 4 0 野内 + 远处 1 3 远处转移 第二原发 2 0 总计 29 27

117 失败表型 小野组 (n=57) 大野组 (n=63) P value Local recurrence 小野组 (n=57) 大野组 (n=63) P value Local recurrence (in-field + out-field) Distant metastasis 11(40.7) 3(11.1) 11(40.7) 21(77.8) LR 16(59.3) 6(22.2) Non-LR 11(40.7) 21(77.8) Total Local recurrence + metastasis 5(18.5) 3(11.1) Total Distant metastasis 小野组 (n=57) 大野组 (n=63) DM 16(59.3) 24(88.9) Non-DM 11(40.7) 3(11.1) P value Total 27 27

118 放射治疗毒性 小野组 (n=57) II 度 (%) III 度及以上 (%) 大野组 (n=64) II 度 (%) III 度及以上 (%) p 白细胞下降 4(7.0) 1(1.8) 6(9.4) 1(1.6) 血小板下降 0 0 1(1.6) 0 - 放射性肺炎 2(3.5) 放射性食管炎 12(21.1) 2(3.5) 19(29.7) 2(3.1) 胃肠道反应 8(14.0) 2(3.5) 11(17.2) 1(1.6) 0.527

119 Tolerance and dose-volume relationship of intrathoracic stomach irradiation after esophagectomy for patients with thoracic esophageal squamous cell carcinoma Liu, Q., Cai, XW, Fu XL et al. Oncotarget, 2015, 6(31):

120 Tolerance and dose-volume relationship of intrathoracic stomach irradiation after esophagectomy for patients with thoracic esophageal squamous cell carcinoma The median volume of the intrathoracic stomach was ml ( ml), the Dmax of PTVsto was 6519 ± 406 cgy, and the Dmean was 2449 ± 986 cgy the maximum acute gastric toxicities were Grade 0 in 82 patients (78.1%), Grade 1 in 4 patients (3.8%), Grade 2 in 16 patients (15.2%) and Grade 3 in 3 patients (2.9%) There were no Grade 4 toxicities and no treatmentrelated deaths Liu, Q., Cai, XW, Fu XL et al. Oncotarget, 2015, 6(31):

121 食管癌术后辅助放疗小结 局部区域性复发仍是食管鳞癌术后常见治疗失败表型 术后放疗能提高部分患者生存疗效, 可能适合人群 :T 分期较晚或 N+ 术后放疗靶区趋向于缩小, 确切范围尚需要深入研究 术后放疗临床价值仍需要前瞻随机临床研究来验证

122 会议地点 : 上海建国宾馆会议邮箱 : shxkfl @126.com 参会信息反馈日期 :2017 年 07 月 1 日前联系人 : 曹偕延 ( ) 进一步信息 : 请留意上海市胸科医院官网

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分 级 和 气 管 是 否 受 侵 是 影 响 预 后 的 独 立 危 险 因 素 关 键 词 状 腺 肿 瘤 ; 癌, 乳 头 状 ; 预 后 Clinical outcomes of 600 papillary thyroid carcinoma patients ZHANG Zong-min,

分 级 和 气 管 是 否 受 侵 是 影 响 预 后 的 独 立 危 险 因 素 关 键 词 状 腺 肿 瘤 ; 癌, 乳 头 状 ; 预 后 Clinical outcomes of 600 papillary thyroid carcinoma patients ZHANG Zong-min, 移 性 鳞 癌 患 者 的 临 床 资 料, 比 较 不 同 治 疗 手 段 的 效 果 50 例 患 者 男 性 44 例, 女 性 6 例, 年 龄 29~73 岁, 中 位 年 龄 52.5 岁 ; 临 床 分 期 :N2c 占 64% (32/50),N3 占 36% (18/50) 30 例 患 者 行 双 颈 淋 巴 结 清 扫 术 50 例 患 者 均 行 放 疗, 剂 量 为 50~66

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