细 胞 外 基 质
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1 细胞外基质 Extracellular Matrix, ECM 北京大学基础医学院细胞生物学系文锦华
2 主要内容 第一节 细胞外基质的主要成分第二节 细胞外基质的主要受体第三节 细胞外基质的降解第四节 细胞外基质的功能第五节 细胞外基质相关疾病
3 概述 ECM 的基本概念 在细胞外间隙中充满由多种不溶性大分子精密组装起来的错综复杂的网架, 即细胞外基质 ; 其组成成分主要包括 : 糖胺聚糖与蛋白聚糖 胶原 弹性蛋白 非胶原糖蛋白等
4 概述 ECM 的组成成分 氨基聚糖与蛋白聚糖 胶原 弹性蛋白 非胶原糖蛋白 层粘连蛋白 胶原 纤连蛋白 氨基聚糖蛋白聚糖 ECM 结构示意图
5 概述 ECM 的功能 为组织的构建提供支撑框架 骨 牙 : 钙化基质, 坚硬如岩石 肌腱 韧带 : 坚韧如绳索, 适于承受张力 角膜 : 透明层, 软而透明 膝关节
6 概述 ECM 的功能 为组织的构建提供支撑框架 上皮组织和肌肉组织中 ECM 特化为基膜 腔面 上皮 肌肉 基膜 结缔组织 基膜 结缔组织 基膜 肌细胞 质膜
7 概述 ECM 的功能 为组织的构建提供支撑框架 结缔组织中 ECM 含量丰富 上皮 基膜巨噬细胞 成纤维细胞 透明质酸 胶原纤维毛细血管 弹性纤维 肥大细胞 结缔组织 蛋白聚糖
8 概述 ECM 的功能 调节细胞的多种生命活动 增殖 分化 迁移 存活及死亡 纤粘连蛋白 整合素受体 微丝
9 一 糖胺聚糖与蛋白聚糖二 胶原三 弹性蛋白四 非胶原糖蛋白 五 基膜 第一节 ECM 的主要成分 ( 纤连蛋白 层粘连蛋白 )
10 一 糖胺聚糖与蛋白聚糖 1. 糖胺聚糖 (glycosaminoglycan,gag) 由重复的二糖单位构成的直链多糖 二糖单位由氨基己糖和糖醛酸组成 氨基己糖多为 N- 乙酰氨基葡萄糖 (N-GlcNAc) 或 N- 乙酰氨基半乳糖 (N-GalNAc) 糖醛酸为葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸 乙酰氨基葡萄糖 葡萄糖醛酸
11 一 糖胺聚糖与蛋白聚糖 1. 糖胺聚糖 (GAG) 类型 :6 类 根据二糖单位的类型 连接方式 硫酸化修饰的数量及位置的不同 透明质酸 硫酸软骨素 硫酸角质素 硫酸皮肤素 硫酸乙酰肝素 肝素
12 糖胺聚糖的分子特性及组织分布 糖胺聚糖 重复二糖单位 每二糖单位 所含硫酸基 透明质酸 (HA) Hyaluronic acid 硫酸软骨素 (CS) Chondroitin sulfate 硫酸皮肤素 (DS) Dermatan sulfate 硫酸乙酰肝素 (HS) Heparan sulfate 肝素 Heparin 硫酸角质素 (KS) Keratan sulfate 葡萄糖醛酸 -N 乙酰氨基葡萄糖 葡萄糖醛酸 -N 乙酰氨基半乳糖 葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸 - N 乙酰氨基半乳糖 葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸 - N 乙酰氨基葡萄糖 葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸 - N 乙酰氨基葡萄糖 半乳糖 -N 乙酰氨基葡萄糖 组织分布 0 结缔组织 皮肤 软骨 滑液 玻璃体 软骨 角膜 骨 皮肤 动脉 皮肤 血管 心 心瓣膜 肺 动脉 细胞表面 肺 肝 皮肤 肥大细胞 软骨 角膜 椎间盘
13 一 糖胺聚糖与蛋白聚糖 1. 糖胺聚糖 (GAG)- 基本概念 由重复的氨基己糖和糖醛酸二糖单位构成的直链多糖 包括透明质酸 硫酸软骨素 硫酸皮肤素 硫酸角质素 硫酸乙酰肝素 肝素 是细胞外基质的主要成分之一
14 2. 蛋白聚糖 (proteoglycan,pg) 由糖胺聚糖与核心蛋白的丝氨酸残基共价结合形成的巨大分子 构成蛋白聚糖的蛋白质 称为核心蛋白 (core protein), 为单链多肽 一 糖胺聚糖与蛋白聚糖 其含糖量达 90%~95%
15 2. 蛋白聚糖 (PG) 蛋白聚糖单体 一条核心蛋白质 (core protein) 与一至数百个不同的氨基聚糖共价结合而成 透明质酸除外 一 糖胺聚糖与蛋白聚糖 四聚糖
16 2. 蛋白聚糖 (PG) 蛋白聚糖多聚体 一 糖胺聚糖与蛋白聚糖 若干个蛋白聚糖单体借连接蛋白以非共价键与透明质酸结合形成蛋白聚糖多聚体
17 透明质酸蛋白聚糖单体 1μm 蛋白聚糖多聚体 ( 放大 ) 核心蛋白质 透明质酸 连接蛋白质 300nm 硫酸角质素 硫酸软骨素 软骨中的蛋白聚糖分子结构左 : 蛋白聚糖的电镜照片右 : 蛋白聚糖的模式图
18 3. 生物学特性 一 糖胺聚糖与蛋白聚糖 在 ECM 中占据较大的空间结构 氨基聚糖多位硫酸化的硫酸根 (-SO 4 2- ) 及糖醛酸的羧基 (-COO - ), 在生理 ph 下均解离, 带大量负电荷, 同种电荷间相互排斥而使蛋白聚糖单体结构伸展, 呈试管刷样结构
19 3. 生物学特性 高度亲水 一 糖胺聚糖与蛋白聚糖 糖基含有多个羟基 (-OH), 且氨基聚糖带有大量的负电荷, 可吸引 Na + 云集在其周围, 而 Na + 具有渗透效应, 可导致 ECM 摄入大量的水分
20 4. 生物学功能 一 糖胺聚糖与蛋白聚糖 GAG 和 PG 在 ECM 中提供凝胶样环境, 具有缓冲和抗压作用 因为在外界压力作用下体积的缩小使其负电荷相互靠近, 同种电荷间的排斥力产生膨胀压抵抗压缩, 压力去除后则反弹, 在弹性蛋白的协同作用下可恢复组织原有的体积
21 4. 生物学功能 一 糖胺聚糖与蛋白聚糖 蛋白聚糖分子中含有一系列的结构位点, 可与 ECM 细胞表面以及生长因子等结合, 发挥其生物学功能
22 4. 生物学功能 一 糖胺聚糖与蛋白聚糖 参与细胞的迁移和增殖 在胚胎组织和创伤组织中透明质酸合成旺盛 含量高, 一旦细胞增殖到足够的数量或细胞迁移到位, 便由透明质酸酶将其破坏 有的蛋白聚糖分子含有 EGF 样结构, 具有诱导细胞生长的作用
23 二 胶原 (collagen ) 1. 胶原分子的基本结构 2. 胶原的分类 3. 胶原的生成过程 4. 胶原的降解
24 二 胶原 (collagen ) 一般特点 细胞外基质中的骨架结构 一种糖蛋白, 不溶性纤维形蛋白质 动物体内含量最丰富 分布最广泛的蛋白质, 占人体蛋白质总量的 25% 以上
25 胶原纤维 成纤维细胞 胶原纤维 胶原糖蛋白是细胞外基质的骨架结构, 含量丰富, 分布广泛
26 1. 胶原分子的基本结构 三条肽链形成的三股超螺旋结构, 一般长 300nm, 直径 1.5nm
27 1. 胶原分子的基本结构 每条肽链称为 链 链由 (Gly-X-Y)n 重复序列构成 Gly 含量约占胶原氨基酸总量的 1/3 X 和 Y 可以为其他任何 aa, 但 X 常为 Pro( 脯氨酸 ), Y 常为 Hypro( 羟脯氨酸 ) 或 Hylys ( 羟赖氨酸 ) Hypro 或 Hylys 的羟基可形成链间氢键, 有助于三股超螺旋结构的稳固 Pro 的环状结构与 Gly 极小的侧链使 多肽链自身卷曲为左手螺旋结构, 每圈含有 3 个氨基酸残基
28 胶原 链的一级结构特点示意图
29 I 1. 胶原分子的基本结构 链相同形成同源三聚体, 不同形成异源三聚体 ; 编码 链的基因 25 种, 形成 20 多种胶原 类型分子组成三股螺旋的长度特点 [ 1(I)] 2 [ 2(I)] 或 [ 1(I)] 3 300nm 67nm 横纹 较粗大的纤维束 II [ 1(II)] 3 300nm 67nm 横纹 较细的条状纤维束 III [ 1(III)] 3 300nm IV [ 1(IV)] 2 [ 2(IV )] 67nm 横纹 较细的纤维束 390nm 三维交联网络.C 端球状, 不形成纤维束
30 类型组织分布类型组织分布 I 大多数结缔组织 ( 包括骨组织 ) XI 含有 Ⅱ 型胶原的组织 II 软骨 间隙组织盘 玻璃体 XII 含有 I 型胶原的组织 III 可拉伸性结缔组织 ( 皮肤 肺 血管系统 ) XIII 大多数组织 IV 基底膜 XIV 含有 I 型胶原的组织 V 含有 I 型胶原组织中的次要组成成分 XV 大多数组织 VI 大多数结缔组织 XVI 大多数组织 VII 表皮 小肠黏膜的锚定原纤维 XVII 皮肤半桥粒 VIII 血管内皮和其他组织 XVIII 许多组织 ( 肝 肾 ) IX 含有 Ⅱ 型胶原的组织 XIX 在横纹肌肉瘤中发现 X 增生软骨 XX
31 原纤维性胶原 2. 胶原的分类 形成胶原原纤维, 并可进一步聚集成粗大的胶原纤维 包括 I II III 型胶原 在组织中含量最丰富, 细胞间质的主要成分 主要分布于皮肤 角膜 骨 肌腱 韧带等 为结缔组织提供抗张强度
32 原胶原 胶原纤维 原纤维 三股 肽链 Collagen fibers as seen by SEM
33 成网胶原 2. 胶原的分类 胶原一级结构中的 Gly-X-Y 重复序列被一些非重复序列所间隔, 并形成散在的球状结构区域, 因而导致三股螺旋结构中断和折转, 形成网状结构 包括 IV 和 VII 型胶原 是基膜大分子网络的主要组成成分
34 C 成网胶原的结构 C C C 7S 7S 7S N N N N N N C 1 个 Ⅳ 型胶原分子 C C 4 个 Ⅳ 型胶原分子 N 端的共价交联 C 2 个 Ⅳ 型胶原分子 C 端的聚合 Ⅳ 型胶原分子形成的网状结构示意图
35 原纤维相关胶原 2. 胶原的分类 具有间断三股螺旋并与原纤维相关的胶原 包括 IX 和 XII 胶原 结合在胶原原纤维的表面, 与 ECM 中的其他成分相互作用, 辅助原纤维性胶原的装配
36 短链胶原 如 VIII 和 X 型胶原 其分子都很小 其它类胶原 如 XIII 型胶原 2. 胶原的分类
37 产生胶原的细胞 以间质型细胞为主, 如成纤维细胞 成骨细胞及成软骨细胞等 胶原的生物合成及组装过程 细胞内阶段 细胞外阶段 3. 胶原的生成过程 I 型胶原为例进行讲述
38 3. 胶原的生成过程
39 Ⅰ 基因 Ⅱ 前体 RNA Ⅲ mrna 转录剪接 翻译 细胞核 Ⅳ 前 链 N 端前肽 重复 Gly-X-Y 序列 C 端前肽 RER Ⅴ 前胶原 细胞内 细胞外 Ⅵ 原胶原 组装 Ⅶ 胶原原纤维 胶原的分子结构及生物合成过程示意图 S-S 为二硫键 为半乳糖基 为葡萄糖基
40 胶原生成的细胞内阶段 主要包括转录 翻译 前 链的修饰及修饰后的聚合 翻译是在 RER 进行, 合成带有信号肽的 早前胶原 (preprocollagen) 早前胶原在 RER 腔中被切去信号肽而成为前 链 (pro- chain) N 端前肽 重复的 Gly-X-Y 序列 C 端前肽
41 胶原生成的细胞内阶段 前 链在 ER 中进行修饰 羟化 Pro 和 Lys 残基发生羟化 分别由脯氨酰羟化酶 赖氨酰羟化酶催化 维生素 C 是羟化酶的辅助因子 维生素 C 缺乏则前胶原的羟化不足, 不能形成稳定的三股螺旋结构, 导致坏血病 OH OH N 端前肽 OH OH C 端前肽
42 胶原生成的细胞内阶段 前 链在 ER 进行修饰 糖基化 羟赖氨酸的糖基化 : 赖氨酰羟化酶催化进行 前肽部分 Asn( 天冬酰胺 ) 残基的糖基化 糖链很短 糖基化程度可调控原胶原纤维的直径 OH OH N 端前肽 OH OH C 端前肽
43 胶原生成的细胞内阶段 前 链的 C 端前肽借二硫键形成链间交联, 使三条 链 对齐 排列, 因而从 C N 端聚合形成三股螺旋结构
44 胶原生成的细胞内阶段 带有前肽的三股螺旋胶原分子称为前胶原 (procollagen) 前胶原是原胶原的前体和分泌形式, 是以囊泡的形式分泌到细胞外
45 胶原生成的细胞外阶段 前胶原分子在细胞外特异性蛋白水解酶作用下切去 N 端前肽及 C 端前肽, 形成不溶性的原胶原 (tropocollagen) 胞内 ( 水溶性 ) 前胶原氨肽酶 胞外 ( 水不溶 ) 前胶原羧肽酶
46 胶原生成的细胞外阶段 原胶原是胶原纤维的基本结构单位 三条 链盘绕而成三股螺旋结构称为原胶原 (tropocollagen), 直径约 1.5nm 长度约 300nm 原胶原疏水性极强, 不溶性的纤维分子 300nm 长, 直径 1.5nm
47 胶原生成的细胞外阶段 原胶原在细胞外进一步组装成原纤维 (collagen fibril) 原胶原分子呈 1/4 交替有序排列, 前后首尾相隔, 侧向共价交联, 形成明暗相间 直径 10~300nm 长至数微米 有周期性横纹的胶原原纤维 原纤维
48 原纤维的明暗相间横纹的形成
49 胶原生成的细胞外阶段 胶原原纤维共价交联, 形成不溶性的巨大胶原纤维 (collagen fiber) 胶原纤维
50 胶原的合成及组装过程
51 胶原原纤维 原胶原 胶原纤维 三股 肽链 Collagen fibers as seen by SEM
52 C 成网胶原的结构 C C C 7S 7S 7S N N N N N N C 1 个 Ⅳ 型胶原分子 C C 2 个 Ⅳ 型胶原分子 C 端的聚合 4 个 Ⅳ 型胶原分子 N 端的共价交联 C Ⅳ 型胶原分子形成的网状结构示意图
53 2. 胶原的生物学功能 胶原构成 ECM 的骨架 胶原在 ECM 中含量最高, 刚性及抗张力度最大, 是构成 ECM 的骨架结构, 并与其他成分结合形成结构与功能的复合体 胶原几乎参与所有 ECM 的构建, 不同器官 组织中胶原的含量 类型 排布方式不同, 这些差别与器官 组织的功能相适应 胶原原纤维在 ECM 中按组织的需要以不同的形式组装
54 胶原纤维 I 型胶原纤维的抗张力强度超过钢材 交联键越多则抗张力强度越大 跟腱是体内最强的腱, 交联度最高 随年龄增长, 交联键日益增多, 胶原纤维亦越发紧密, 从而导致皮肤 血管及各种组织变得僵硬, 成为老化的一个重要方面 如果交联受到抑制, 则胶原纤维的抗张强度大大降低, 皮肤 肌腱及血管变脆, 易于撕裂
55 含量最丰富的细胞外基质糖蛋白 由 3 条 α 链盘绕成的三股超螺旋结构 链具有 Gly-X-Y 三肽重复序列, 通常 X 是脯氨酸或赖氨酸,Y 是羟脯氨酸或羟赖氨酸 是构成结缔组织和基膜的主要大分子骨架 对于维持组织器官的形态和受力强度具有重要作用
56 三 弹性蛋白 人表皮中的弹性蛋白纤维网络扫描电镜图 ( 已将胶原及氨基聚糖处理掉 )
57 三 弹性蛋白 非糖基化的纤维状蛋白质 由成纤维细胞 大动脉平滑肌细胞和软骨细胞等产生 构成弹性纤维的主要成分 主要存在于伸展性较大的组织中 肺 大动脉血管 子宫 胎盘及一些弹性韧带 在皮肤结缔组织中特别丰富, 使皮肤具有弹性
58 三 弹性蛋白 由 750 个氨基酸残基组成的蛋白质, 富含 Pro 和 Gly, 很少羟化, 高度疏水不含 Gly-X-Y 重复序列, 呈无规则卷曲结构, 借 Lys 间交联键形成网状结构肽链由两种片断交替排列结合而成 一是疏水性片断, 赋予分子弹性 一是富含丙氨酸和赖氨酸的 α 螺旋, 负责在相邻分子间形成交联
59 弹性蛋白分子交联成的网络示意图
60 四 非胶原糖蛋白 ( 纤连蛋白 层粘连蛋白 ) 广泛存在于细胞外基质 细胞表面和血浆的糖蛋白 细胞外基质中的非胶原糖蛋白 ( non-collagenous glycoprotein) 由多个结构域构成的多功能大分子 既可与细胞相结合, 又可与细胞外基质其它大分子相结合, 介导细胞与细胞外基质其他成分的粘着
61 分布 1. 纤连蛋白 (Fibronectin, FN) 血浆 FN: 存在于血浆及其它体液中 表面 FN: 附着在细胞表面 基质 FN: 存在于细胞外基质中 胎儿型 FN: 子宫绒毛膜 ECM 成分
62 1. 纤连蛋白 (Fibronectin, FN) 分子结构 由两个相似的亚单位通过近羧基端的两个二硫键交联形成 V 字形二聚体 铂标记的 FN 的旋转投影电镜图 FN 的结构模式图
63 分子结构 1. 纤连蛋白 (Fibronectin, FN) FN 具有多个功能域, 可与肝素 胶原以及细胞表面受体结合, 功能多样
64 1. 纤连蛋白 (Fibronectin, FN) RGD( 精氨酸一甘氨酸一天门冬氨酸 ) 序列 :FN 肽链中的一些短肽序列, 是 FN 与细胞表面受体整合素相互作用的关键基序
65 1. 纤连蛋白 (Fibronectin, FN) 功能 : 诱导细胞粘附 铺展和迁移运动 10 min 30min 120min 粘着斑 红色 :actin; 绿色 :vinculin 小鼠心肌成纤维细胞在纤连蛋白基质上的粘附与铺展 [Balasubramanian S,et al., Plos One 2012]
66 1. 纤连蛋白 (Fibronectin, FN) 功能 : 诱导细胞粘附 铺展和迁移运动 胚胎发育过程中,FN 促进神经脊细胞迁移到各个区域, 分化为神经节 色素细胞等 在创伤修复中,FN 促进巨噬细胞和其它免疫细胞迁移到受损部位
67 血浆 FN 1. 纤连蛋白 (Fibronectin, FN) 为可溶性二聚体, V 字形, 分布于血浆及体液中 主要由肝实质细胞分泌, 少量来自于血管内皮细胞 具有促进凝血 伤口愈合和细胞吞噬等功能
68 1. 纤连蛋白 (Fibronectin, FN) 细胞表面 FN: 为不溶性的寡聚体, 主要由间质细胞分泌 分布于 ECM 中, 能与细胞表面特异受体结合发挥作用 细胞表面 FN 对细胞骨架 ( 微丝 ) 的组装具有组织作用, 因此,FN 又被称为细胞外骨架
69 基质 FN: 1. 纤连蛋白 (Fibronectin, FN) 为高度不溶性纤维形多聚体, 常分布于 ECM 中, 包括细胞间质及某些基膜中, 是构建间充质的主要 FN 由间质细胞分泌
70 四 纤连蛋白 层粘连蛋白 纤连蛋白 (Fibronectin) 广泛存在于细胞外基质 细胞表面和血浆的糖蛋白 血浆纤连蛋白呈 V 字形二聚体, 表面纤黏连蛋白和基质纤黏连蛋白为多聚体 纤连蛋白具有多个可与细胞外基质大分子和细胞表面受体相结合的结构域, 并含有与整合素结合的 RGD 三肽序列 其主要功能是诱导细胞迁移运动和介导细胞黏附铺展
71 2. 层粘连蛋白 (Laminin, LN) 细胞外基质中的一种高分子量糖蛋白 由一条重链 (α 链 ) 和两条轻链 (β 和 γ 链 ) 组装成不对称的十字形 三条短臂分别由 链 及 的 N 端肽链形成 长臂为三条多肽链 C 端相互缠绕在一起, 借链间二硫键构成三股超螺旋结构 铂标记的 LN 的旋转投影电镜图
72 2. 层粘连蛋白 (Laminin, LN) LN 形成多功能的结构域 具有 Ⅳ 型胶原 硫酸乙酰肝素 肝素 脑苷脂和神经节苷脂结合部位 有与细胞结合的位点
73 2. 层粘连蛋白 (Laminin, LN) LN 含糖量很高, 具有 50 条左右连接的糖链 LN 的多种受体可识别并结合其糖链结构, 因此 LN 的糖链直接参与其生物学功能 LN 序列中含有 RGD 序列, 可与细胞表面的整合素受体结合, 参与细胞的粘附 迁移等
74 2. 层粘连蛋白 (Laminin, LN) LN 是基膜中特有的黏附蛋白 基膜是特化了的 ECM 主要由坐落在基膜上的上皮细胞和内皮细胞, 以及被基膜包绕的肌细胞生成 LN 是胚胎发育中最早出现的细胞外基质成分
75 五 基膜 (basement membrane, BM) 特化的 ECM, 为一薄而坚韧的网膜 E BL 鸡胚角膜基膜的扫描电镜图 E: 上皮细胞 BL: 基膜 (basal lamina) C: 胶原 C
76 五 基膜 (basement membrane, BM) 分布 : 各种上皮细胞及内皮细胞坐落的铺垫 也包绕在肌细胞 神经鞘细胞 (Schwann cell) 及脂肪细胞周围
77 基膜的分布情况示意图 将细胞与结缔组织隔离 ; 选择性通透屏障作用 ; 使坐落在其上的细胞具有极性
78 五 基膜 (basement membrane, BM) 基膜的主要组成成分 : Ⅳ 型胶原, 构成基膜的框架结构 层粘连蛋白 LN 蛋白聚糖, 多为渗滤素 (perlecan), 一种硫酸乙酰肝素蛋白聚糖 内联蛋白 (entactin)
79 基膜的分布及结构模式图
80 五 基膜 (basement membrane, BM) 生物学功能 决定上皮细胞和内皮细胞的形状与极性 调节细胞的增殖, 分化与迁移 胚胎发育中发挥重要作用 LN, 将 4 和 8 细胞阶段的胚胎细胞粘附在一起, 形成球体 神经系统发育中, 神经元沿着含有 LN 及其它成分的 ECM 途径迁移, 并进行定向分化
81 五 基膜 (basement membrane, BM) 参与创伤愈合和组织修复 该过程中上皮及其下结缔组织的重建都需要 ECM 的指导 : 上皮的愈合首先在血痂下形成临时基膜, 成为上皮细胞迁移的 脚手架, 然后降解临时基膜代之以永久性基膜 ; 骨创伤后软骨细胞增殖并去分化, 生成 分泌 I 型胶原取代 II 型胶原, 至再分化时则胶原发生相反的转变
82 五 基膜 (basement membrane, BM) 对于肿瘤的发展具有特别重要的意义 肿瘤细胞实现转移需三次穿过基膜
83 五 基膜 (basement membrane, BM) 上皮细胞 内皮细胞 肌细胞等细胞底侧或外侧特化的网状细胞外基质层 由所属细胞分泌形成, 主要组分为 IV 型胶原和层粘连蛋白 基膜将所属细胞与其下方的结缔组织隔开, 具有选择性通透屏障作用 基膜可诱导细胞极性的形成并促进细胞分化, 还可参与创伤修复和再生
84 五 基膜 (basement membrane, BM) 人工基膜 (Matrigel) 可从小鼠 EHS 瘤中提取, 可制成人工基膜 其主要成分与基膜相似, 是体外研究肿瘤细胞侵袭能力时所用的最接近体内情况的基膜成分
85 Matrigel 可用于以下实验研究 1. 细胞生长分化 2. 细胞代谢及毒理研究 Matrigel 有效促进各种细胞贴壁及生长分化 Matrigel 能在体外抑制肝细胞伴随的分化, 维持肝细胞功能, 增加细胞色素 P450 表达
86 3. 肿瘤侵袭实验 4. 体内外血管新生研究 Matrigel 可包被不同孔径的微孔膜建立体外肿瘤侵袭转移模型 Matrigel 可构成体外上皮细胞移行和血管形成所需的基底膜
87 第二节 ECM 的主要受体 一 整合素 二 整合素介导的信号通路 三 整合素异常与肿瘤
88 第二节 ECM 的主要受体 细胞表面存在各种 ECM 成分的特异性受体 多为跨膜糖蛋白 ; 某些糖脂及跨膜 PG 可作为辅助受体 特性 : 多样性 复杂性 一种基质蛋白质具有数种受体 同一受体可识别多种 ECM 配体分子 ECM 受体分为两大类 整合素族 (integrins): 动物细胞与 ECM 结合的主要受体 非整合素族 (non-integrins)
89 一 整合素 (integrins) 是一大类细胞粘附分子 跨膜糖蛋白 和 亚基构成异二聚体 亚基与受体识别有关 亚基胞内区与细胞骨架结合 介导细胞 - 细胞及细胞 - 细胞外基质间的相互作用 作用依赖于 Ca 2+
90 一 整合素 (integrins) 18 种 亚基,8 种 亚基, 组合构成 24 种整合素 1 亚单位组成的整合素为细胞外基质蛋白质的受体 2 亚单位组成的整合素介导白细胞的粘合 3 亚单位组成的整合素介导血小板的粘合
91 一 整合素 (integrins) v 1 v 3 v 5 v 6 b2 3 等均识别 RGD 三肽
92 一 整合素 (integrins) 是识别胶原 纤连蛋白 层黏连蛋白等多种细胞外基质成分的细胞表面黏附分子家族 为跨膜糖蛋白, 由 α 链和 β 链以非共价键组装成异二聚体 多种整合素能够识别 RGD 序列 整合素既可介导胞外信号的内传, 又可介导胞内信号的外传, 并能调控细胞骨架的组装 整合素的主要功能是介导细胞在细胞外基质上的黏附以及细胞与基膜的连接, 并能调控细胞的迁移运动和增殖
93 二 整合素介导的信号通路 整合素介导的信号传导具有双向作用 : 胞内信号外传 (inside-out signaling) 胞外信号内传 (outside-in signaling)
94 胞内信号外传 (inside-out signaling) 基态时, 细胞表面的整合素与 ECM 之间的亲和性很低, 处于未活化形式 当整合素的辅助蛋白与生长因子等信号分子结合后, 引起胞内的信号级联反应, 细胞内的活化信号引起整合素的构象变化, 使其活化, 增高其与配体的亲和性, 从而启动细胞内信号外传
95 胞外信号内传 (outside-in signaling) 细胞在 ECM 上粘附后可通过激活相应的 ECM 受体将信号传入细胞内, 从而启动细胞内的信号传导 当细胞粘附于 ECM 时, 活化的整合素分子继而与其配体 ( ECM 成分 ) 结合并聚集成簇, 启动粘着斑 ( focal adhesion) 的组装
96 粘着斑 粘着斑包括 整合素 粘着斑激酶 (FAK) Talin( 踝蛋白 ) 纽蛋白 (vinculin) 桩蛋白 (paxilin) - 辅肌动蛋白 ( -actinin ) Tensin( 张力蛋白 ) Src 族激酶 Grb2 等黏着斑呈动态的组装与去组装
97 粘着斑 整合素与其配体结合后集合成簇, 不但借以形成稳 定的牢固结合, 并可参与信号转导
98 微丝与及其与整合素介导的黏附结构的关系 SF, stress fiber; LP, lamellipodium; LA, lamellae; FA, focal adhesion; FX, focal complex.
99 FAK 在粘着斑的组装中 发挥中心作用 非膜受体型酪氨酸激酶 与整合素的胞质部分直接 相连 FAK 首先发生自身磷酸化而转变为活化状态, 然后进一步催化胞内各种信息分子的磷酸化 FAK
100 粘着斑 FAK 是黏着斑组装的 脚手架 和黏着斑操纵的信号网络的中心, 发挥分子开关的作用
101 粘着斑 形成 ECM 整合素和微丝骨架的结构连接 是信号转导的重要部位, 是来自于 ECM 整合素和生长因子 RTK(receptor tyrosine kinase) 的刺激信号的汇聚点 由黏着斑启动的信号传导可控制细胞的粘附 / 铺展 存活 / 凋亡 增殖 / 分化和迁移
102 三 整合素与肿瘤 参与肿瘤发生的多个环节, 影响肿瘤的生长 侵袭 转移等
103 第三节 ECM 的降解 蛋白质成分 : 主要由基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinase, MMP) 家族和丝氨酸蛋白酶家族的联合作用催化肽链降解糖链部分 : 主要由各种糖苷酶催化降解
104 MMP 基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinase, MMP) 一组结构上同源的内切蛋白水解酶的总称 其催化活性依赖于锌等金属离子 能广泛降解胶原 非胶原糖蛋白和弹性蛋白等 调控细胞的黏附 迁移运动, 参与胚胎发育 细胞分化 创伤修复和组织器官再生 MMP 的表达水平与肿瘤的侵袭转移能力相关
105 分为五种亚型 : MMP 胶原酶 (collagenase): MMP-1, -8, -13 明胶酶 (gelatinase)): MMP-2, -9 基质溶解酶 / 基质溶素 (stromelysin): MMP-3, -7,-10,-11,-12 弹性蛋白酶 (elastase) : MMP-12 膜型基质金属蛋白酶 (MT-MMP): MMP-14,-15, -16,-17
106 MMP 基质金属蛋白酶在体内受到多种调节, 包括转录水平的调节 酶原的活化和抑制物的拮抗 MMP 通常以无活性的酶原形式分泌, 必要时被局部细胞产生分泌的丝氨酸蛋白酶活化 胶原酶的活性是高度特异的, 仅水解特定蛋白质的少数部位, 因而基质的完整性基本上可以被保留, 为细胞的迁移开辟了通道
107 胶原的降解 骨胶原分子可维持 10 年不发生降解, 肌腱胶原的转换最慢 在某些特殊生理 病理情况下, 胶原的转换加快
108 胶原的降解 参与胶原分解的酶类主要有 : 胶原酶, 主要作用于 I Ⅱ Ⅲ 型胶原 明胶酶, 作用于 Ⅳ V Ⅶ Ⅺ 型胶原 肿瘤细胞产生明胶酶, 特异性地作用于 Ⅳ 型胶原, 破坏基膜, 为侵袭 转移开辟道路 基质裂解素, 作用于 Ⅲ IV Ⅸ X 型胶原
109 胶原的降解过程 胶原的降解 三股超螺旋部分 : 先被胶原酶作用, 打开超螺旋后, 才能进一步被蛋白水解酶降解 非螺旋 / 弱螺旋部分 : 可直接被蛋白水解酶降解 胶原酶通常无活性, 经蛋白酶 ( 纤溶酶和血管舒缓素 ) 作用后转变为有活性的胶原酶 前胶原水解下来的前肽又对胶原酶起抑制作用 胶原酶的活化与抑制, 可以调节胶原的转换率, 从而在一些生理和病理过程中发挥重要作用
110 胶原的降解产物 胶原的降解 有时具有一定的生物学活性 例如 : 基膜胶原的蛋白酶降解产物均对血管新生有显著的抑制活性 Endostatin 是其中一种, 可通过与内皮细胞表面整和素结合, 抑制依赖于整和素的内皮细胞的存活与迁移 因而具有抗肿瘤作用, 已进行临床实验研究
111 血管生成抑制因子对肿瘤生长的抑制作用 Endostatin 是基膜中 XVIII 型胶原的降解产物
112 第四节 ECM 的功能 一 细胞外基质的物理学作用 1. 维持组织的结构形态及完整性 2. 决定组织的牵张强度 3. 决定组织的伸缩弹性 4. 参与创面的收缩愈合 5. 维持组织的内环境 6. 贮存细胞因子
113 维持组织结构的完整性 ECM 连接 支持组织中的细胞, 保持组织的完整性, 赋予组织保水性 粘弹性 抗张性及抗压性 糖胺聚糖和蛋白聚糖提供凝胶环境, 赋予组织抗压能力 胶原和弹性蛋白作为结构性蛋白赋予组织抗牵拉能力 / 抗张性 纤连蛋白和层粘连蛋白介导细胞和细胞间及细胞与 ECM 间的粘着
114 控制细胞的增殖 锚定依赖性生长 ( anchorage-dependent growth): 大多数正常真核细胞在球形悬浮状态下不能增殖, 只有黏附在一定的基质上才能生长和增殖, 这种现象谓之
115 锚定依赖性生长
116 控制细胞的增殖 锚定依赖性生长 ( anchorage-dependent growth): 基质的表面积与单个细胞的 DNA 合成量之间存在正相关 正常细胞存在密度依赖性生长
117 控制细胞的存活 正常真核细胞 ( 成熟血细胞除外 ) 一旦脱离了 ECM 则会发生凋亡, 此现象称为 anoikis ( 失巢凋亡 ) 不同的细胞依赖于不同的受体和不同的 ECM 而存活 肿瘤细胞失去 失巢 现象, 在软胶悬浮状态仍能存活 生长, 称为定着不依赖性生长
118
119 控制细胞分化 某些类型的细胞通过与特定的 ECM 成分作用而撤出细胞周期, 进行形态与功能的分化 : 成肌细胞在 FN 基质上增殖并保持未分化的表型 ; 在 LN 基质上停止增殖, 进行分化, 融合为肌管 可以决定干细胞的分化方向 在 Ⅳ 型胶原和 LN 基质上, 演变为呈片层极性排列的上皮细胞 在 Ⅰ 型胶原和 FN 基质上可成为成纤维细胞 在 Ⅱ 型胶原及软骨粘连蛋白或骨粉制成的基质上则成为软骨细胞
120 细胞外基质对干细胞分化的影响
121 细胞外基质对细胞分化的影响
122 调控细胞的迁移运动 ECM 为细胞迁移提供 脚手架, 控制细胞迁移的速度与方向, FN 可促进成纤维细胞及角膜上皮细胞的迁移 ; LN 可促进胚胎细胞 内皮细胞及多种肿瘤细胞的迁移 胚胎发育过程中神经嵴细胞沿着富于 FN 的基质进行迁移, 最终分化成肾上腺素能神经元
123 细胞在细胞外基质上的迁移 后端 前端 拖尾缘 运动前缘 细胞的迁移需要细胞粘附与去粘附交替进行
124 体外培养的细胞迁移的过程 : 细胞迁移时形成扇形的片状伪足 ; 可看到细胞背部的拖尾及尾部被扯断 ( 箭头 )
125 调控细胞的迁移运动 ECM 成分调节细胞运动的方式 : 趋化作用 : 纤连蛋白 层粘连蛋白等 ECM 对中性粒细胞 单核 / 巨噬细胞 成纤维细胞和淋巴细胞等具有趋化作用, 吸引这些细胞向创面移动 促进细胞游走 : 成纤维细胞 内皮细胞及表皮细胞须在特定的 ECM 成分中, 才能在趋化因子的作用下作定向运动
126 促进创伤修复和组织再生 组织损伤时, 组织中的一些 ECM 成分被暴露, 胶原等使血小板被激活, 纤连蛋白等可与血小板表面受体结合, 围绕在血小板周围, 并在血小板之间形成连接, 使血小板凝集, 促进血液凝固 纤连蛋白还与纤维蛋白原和纤维蛋白及一些蛋白多糖结合, 介导血小板与胶原蛋白间的相互作用, 加速血液凝固
127 促进创伤修复和组织再生 血浆纤连蛋白与纤维蛋白共同构成血凝块中的纤维, 成为组织修复的初始基质 纤连蛋白吸引成纤维细胞 平滑肌细胞及内皮细胞到达创伤部位修补损伤组织, 之后纤维化, 形成瘢痕组织 ECM 成分还可刺激上皮细胞向血块迁移而闭合创面 由上皮组织产生并分泌层粘连蛋白及 Ⅳ 型胶原等成分取代纤连蛋白及纤维蛋白成为基膜 基膜在上皮 肌肉及神经损伤后的组织重建中均具有重要作用
128 外源性的 ECM( 生物脚手架 ) 在医学中 广泛用于组织修复和组织工程 生物脚手架材料来源 : 猪组织 : 膀胱 小肠等, 可除净细胞 进行消毒并保留 ECM 成分的结构与功能 人脐带 植入的外源性 ECM 会招募循环中的祖 ( 干 ) 细胞抵达损伤部位 然后外源性 ECM 被降解并产生生物活性分子, 生成血管和具有功能的宿主组织
129 调节免疫反应 血浆纤连蛋白是血浆中重要的非特异性免疫调理素, 组织中的纤连蛋白在组织受到损伤等病理情况下也具有重要的调理功能纤连蛋白能显著增强单核细胞对颗粒物质的吞噬作用, 并能激活单核细胞对 C3b 或 IgG 包裹的颗粒物质的吞噬
130 细胞外基质糖蛋白具有全方位生物学作用细胞外基质 细胞形状细胞粘附 / 铺展细胞迁移 细胞外基质 细胞增殖细胞存活 / 凋亡细胞分化
131 第五节 ECM 相关疾病 一 糖胺聚糖和蛋白聚糖异常与疾病二 胶原蛋白异常与疾病三 弹性纤维异常与疾病四 纤黏连蛋白和层黏连蛋白异常与疾病
132 一 糖胺聚糖和蛋白聚糖异常与疾病 1. 黏多糖贮积症 (mucopolysaccharidoses, MPS): 由于特定的糖苷酶或硫酸脂酶遗传性缺乏, 使大量的黏多糖 ( 糖胺聚糖 ) 蓄积在次级溶酶体内而导致代谢障碍性疾病, 呈常染色体隐性遗传
133 一 糖胺聚糖和蛋白聚糖异常与疾病 1. 黏多糖贮积症 (MPS): 主要累及全身的结缔组织, 包括皮肤 韧带 动脉和心瓣膜等, 还有大动脉 肝肺等脏器 患者表现身材矮小, 皮肤粗糙, 骨骼变形, 智力障碍, 肝脾肿大, 角膜混浊
134 一 糖胺聚糖和蛋白聚糖异常与疾病 2. 骨关节病 骨关节炎 :ECM 蛋白聚糖降解
135 一 糖胺聚糖和蛋白聚糖异常与疾病 3. 动脉粥样硬化 蛋白聚糖通过其上的糖胺聚糖可以和大多数载脂蛋白和脂蛋白代谢酶结合, 在脂蛋白代谢中发挥重要作用 ; 糖胺聚糖和蛋白聚糖组成和数量改变, 硫酸软骨素的含量降低, 硫酸皮肤素的含量增高, 硫酸皮肤素与低密度脂蛋白 (LDL) 结合, 沉积于动脉壁
136 一 糖胺聚糖和蛋白聚糖异常与疾病 4. 肿瘤 蛋白聚糖在肿瘤组织中总量 比例改变 : 间质瘤 肾母细胞瘤 乳腺癌及神经胶质细胞瘤中透明质酸增多 ; 肿瘤干细胞高表达透明质酸受体 CD44, 引起肿瘤的侵袭 转移
137 胶原病 (collagen disease): 胶原异常所致疾病的统称 1. 坏血病 二 胶原蛋白异常与疾病 维生素 c 缺乏脯氨酰羟化酶活性降低, 前胶原羟化不足, 无法形成稳定的三股螺旋结构, 在细胞内被降解, 导致血管 肌腱 皮肤脆性增加, 齿龈肿胀 出血, 皮下瘀点, 关节及肌肉疼痛
138 二 胶原蛋白异常与疾病 2. 脑血管疾病 胶原沉积过多导致脑梗死 ; 胶原沉积过少导致血管扩张, 继而诱发 Charcot-Bouchard 动脉瘤 ; 动脉瘤发病与 COLlA2 基因多态性相关
139 二 胶原蛋白异常与疾病 3. 脏器纤维化 肝纤维化时,Ⅰ Ⅲ Ⅳ Ⅴ 和 Ⅵ 型胶原明显增加 ; 肺纤维化,Ⅳ Ⅱ 型胶原异常 ; 肾纤维化, 肾间质肌纤维母细胞及部分肾小管上皮细胞 Ⅰ Ⅲ 型胶原表达明显增强
140
141 4. 骨胶原病 二 胶原蛋白异常与疾病 成骨不全 (osteogenesis imperfection) 脆骨病 / 瓷娃娃 编码 Ⅰ 型胶原 α1 链和 α2 链的基因如果发生突变或缺失 蓝色巩膜 - 硬化性耳聋 - 反复骨折
142 成骨不全症 (osteogenesis imperfecta, OI)
143 三 弹性纤维异常与疾病 1. 弹性蛋白基因和某些未知基因的缺失导致威廉氏综合征 (William s syndrome), 表现为主动脉瓣上狭窄和弥漫性发育不良为特征的先天性疾病 ; 2. 微原纤维蛋白 I 基因突变可引起马凡氏综合征 (Marfan s syndrome);
144 弹性蛋白赋予细胞和组织弹性 弹性蛋白基因突变导致动脉狭窄 老人皮肤失去弹性
145 弹性蛋白外周包绕一层微原纤维外壳, 作为弹性蛋白附着的支架和组装的组织者 如果微原纤维基因突变, 就能引发马方综合征 (Marfan syndrome)
146 四 纤黏连蛋白和层黏连蛋白异常与疾病 1. 纤连蛋白 肾小球肾炎 : 与血浆 组织中的纤连蛋白有关 链球菌 金黄色葡萄球菌等与基膜中的 FN 结合, 以免疫复合物形式沉积于肾小球 ; 血浆中的 FN 与抗原形成复合物后, 被肝 Kupffer 细胞 巨噬细胞吞噬, 加速抗原的清除 ; 血浆中 FN 浓度降低, 失去对肾的保护作用
147 四 纤连蛋白和层粘连蛋白异常与疾病 2. 层粘连蛋白 糖尿病肾小球基膜中层粘连蛋白的含量减低, 而血清中出现基膜的降解产物 ; 肾小球肾炎 : 链球菌感染后, 血清中出现抗层粘连蛋白抗体, 引起自身免疫反应 ;
148 本章重点掌握内容 1. 细胞外基质的主要大分子组成和功能 2. 胶原的合成 修饰加工 分泌和细胞外装配过程 3. 整合素及其介导的信号转导途径 4. 细胞外基质相关的疾病
细 胞 外 基 质
细胞外基质 Extracellular Matrix, ECM 北京大学医学部细胞生物学系甄红英 hyzhen@bjmu.edu.cn 内容 第一节 细胞外基质的主要成分第二节 细胞外基质的主要受体第三节 细胞外基质的降解第四节 细胞外基质的功能第五节 细胞外基质相关疾病 ECM 的基本概念 存在于细胞外间隙中 概述 (Overview) 由蛋白质和糖类组装成的结构精细 复杂的不溶性大分子纤维网络和凝胶
细 胞 外 基 质
细胞外基质 Extracellular Matrix, ECM 北京大学医学部细胞生物学系甄红英 hyzhen@bjmu.edu.cn 内容 第一节 细胞外基质的主要成分第二节 细胞外基质的主要受体第三节 细胞外基质的降解第四节 细胞外基质的功能第五节 细胞外基质相关疾病 ECM 的基本概念 存在于细胞外间隙中 概述 (Overview) 由蛋白质和糖类组装成的结构精细 复杂的不溶性大分子纤维网络和凝胶
全唐诗50
... 1... 1... 2... 2... 3... 3... 3... 4... 4... 5... 5... 6... 6... 6... 7... 7... 7... 8... 8... 8... 9 I II... 9...10...10...10...11...11...11...12...12...12...13...14...14...15...15...16...16...16...17,...17...18...18...19...19...19
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附 錄 I 目 錄 項 目 貨 品 描 述 頁 數 (I) 活 動 物 ; 動 物 1 (II) 植 物 2 (III) 動 物 或 植 物 脂 肪 及 油 及 其 分 化 後 剩 餘 的 ; 經 處 理 可 食 的 脂 肪 ; 動 物 或 植 物 蠟 2 (IV) 經 配 製 的 食 品 ; 飲 料 酒 及 醋 ; 煙 草 及 製 成 的 煙 草 代 替 品 2 (V) 礦 產 5 (VI) 化
30,000,000 75,000,000 75,000, (i) (ii) (iii) (iv)
30,000,000 75,000,000 75,000,000 24 (i) (ii) (iii) (iv) # * 1,800,000 1,800,000 15% 3,400,000 3,400,000 15% 4,200,000 4,200,000 10% 8,600,000 8,600,000 10% 12,600,000 12,600,000 88% 10% 16,000,000 16,000,000
RDEC-RES
RDEC-RES-089-005 RDEC-RES-089-005 VI I II III 6 IV 7 3 V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX 1 2 3 4 5 6 7 8 躰 ( 9 10 躰 11 12 躰 1 13 14 躰 15 16 躰 17 18 19 1 20 21 22 2 23 24 25 26
(譯本)
檔 號 : LD SMW 86-1/2(C) 立 法 會 參 考 資 料 摘 要 最 低 工 資 條 例 ( 第 608 章 ) 僱 傭 條 例 ( 第 57 章 ) 2015 年 最 低 工 資 條 例 ( 修 訂 附 表 3) 公 告 2015 年 僱 傭 條 例 ( 修 訂 附 表 9) 公 告 引 言 A 在 二 零 一 五 年 一 月 六 日 的 會 議 上, 行 政 會 議 建 議, 行
智力测试故事
II 980.00 ... 1... 1... 1... 2... 2... 2... 3... 3... 3... 3... 4... 4... 5... 5... 6... 6... 7... 7... 8... 8... 8... 9... 9...10...10...10 I II...11...11...11...12...13...13...13...14...14...14...15...15...15...16...16...17...17...18...18...19...19...19...19...20...20...21...21...21
(b)
1. (a) (b) (c) 22 85155 (i) (ii) 2200 5 35% 20% 500 3,000 3015 50% 30 (i) (ii) (iii) (iii) 30% QFII 15% H (20)(5) (iv) (i)(ii) (iii) (iv) (v) 10 30 (vi) 5% (vii) (1) (1) 25%(1) (viii) (ix) 10% 20 45 20
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行 政 院 104 年 11 月 2 日 院 臺 綜 字 第 1040149345A 號 函 核 定 臺 東 縣 第 二 期 (105-108 年 ) 綜 合 發 展 實 施 方 案 ( 核 定 本 ) 臺 東 縣 政 府 中 華 民 國 1 0 4 年 1 1 月 臺 東 縣 第 二 期 (105-108 年 ) 綜 合 發 展 實 施 方 案 ( 核 定 本 ) 目 錄 第 一 章 前 言...
,, 17 075 200,, 170, 1, 40, 4 000, 5,,,, 100 600, 862,, 100, 2 /5,, 1 /5, 1 2,, 1 /5,,, 1 /2,, 800,,,,,,, 300,,,,,, 4 300,,,,, ,,,,,,,,,,, 2003 9 3 3. 22 24 4. 26 30 2 33 33 1. 34 61 1. 1 37 63 1. 2 44
1. 2285 155 2200 35% 30 3015 50% 30 (i) (ii) (iii) [][]15% H (20)(5) (i)(ii) (iii)(iv) 30 5% (1) (1) 25% (1) 10% 2045 20 5% 20 50% 50% 151 20 10% 50% 25% 10% 10% (1)(2)(4)(5)15 1060 3045 H H H (i)(ii)
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新 约 圣 经 伴 读 约 翰 福 音 目 录 说 明..I 序 言 : 圣 经 中 神 圣 启 示 的 三 层.II 按 时 分 粮 的 原 则..VIII 纲 目 XI 第 一 章..1 第 二 章 13 第 三 章 25 第 四 章 37 第 五 章 49 第 六 章 61 第 七 章 73 第 八 章 85 第 九 章 97 第 十 章..109 第 十 一 章..121 第 十 二 章..133
財 務 委 員 會 審 核 2014 至 2015 年 度 開 支 預 算 的 報 告 2014 年 7 月
香 港 特 別 行 政 區 立 法 會 財 務 委 員 會 審 核 2014 至 2015 年 度 開 支 預 算 的 報 告 2014 年 7 月 財 務 委 員 會 審 核 2014 至 2015 年 度 開 支 預 算 的 報 告 2014 年 7 月 章 節 目 錄 頁 數 I 序 言 1-2 II 公 務 員 事 務 3-9 III 司 法 及 法 律 事 務 10-19 IV 財 經 事
I. 1-2 II. 3 III. 4 IV. 5 V. 5 VI. 5 VII. 5 VIII. 6-9 IX. 9 X XI XII. 12 XIII. 13 XIV XV XVI. 16
125-0834I/1405/GH I. 1-2 II. 3 III. 4 IV. 5 V. 5 VI. 5 VII. 5 VIII. 6-9 IX. 9 X. 10-11 XI. 11-12 XII. 12 XIII. 13 XIV. 14-15 XV. 15-16 XVI. 16 I. * ++p ++ p ++ ++ * ++p ++ ++ ++p 1 2 ++ ++ ++ ++ ++ I.
施 的 年 度 維 修 工 程 已 於 4 月 15 日 完 成, 並 於 4 月 16 日 重 新 開 放 給 市 民 使 用 ii. 天 水 圍 游 泳 池 的 年 度 維 修 工 程 已 於 3 月 31 日 完 成, 並 於 4 月 1 日 重 新 開 放 給 市 民 使 用 iii. 元
地 委 會 文 件 2016/ 第 25 號 ( 於 6.5.2016 會 議 討 論 ) 康 樂 及 文 化 事 務 署 在 元 朗 區 內 舉 辦 的 康 樂 體 育 活 動 及 設 施 管 理 綜 合 匯 報 (2016 年 5 月 號 報 告 ) 目 的 本 文 件 旨 在 向 各 委 員 匯 報 康 樂 及 文 化 事 務 署 ( 康 文 署 ) 於 2016 年 2 月 至 5 月 在
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黄 河 文 明 的 历 史 变 迁 丛 书 编 委 会 学 术 顾 问 李 学 勤 朱 绍 侯 姚 瀛 艇 郝 本 性 晁 福 林 王 巍 主 任 李 小 建 苗 长 虹 副 主 任 覃 成 林 高 有 鹏 牛 建 强 刘 东 勋 主 编 李 玉 洁 编 委 苗 书 梅 程 遂 营 王 蕴 智 张 新 斌 郑 慧 生 涂 白 奎 袁 俊 杰 薛 瑞 泽 陈 朝 云 孔 学 郑 贞 富 陈 彩 琴 石
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2015年廉政公署民意調查
報 告 摘 要 2015 年 廉 政 公 署 周 年 民 意 調 查 背 景 1.1 為 了 掌 握 香 港 市 民 對 貪 污 問 題 和 廉 政 公 署 工 作 的 看 法, 廉 政 公 署 在 1992 至 2009 年 期 間, 每 年 均 透 過 電 話 訪 問 進 行 公 眾 民 意 調 查 為 更 深 入 了 解 公 眾 對 貪 污 問 題 的 看 法 及 關 注, 以 制 訂 適 切
《小王子》 （法）圣埃克苏佩里 原著
小 王 子 ( 法 ) 圣 埃 克 苏 佩 里 原 著 献 给 莱 翁 维 尔 特 请 孩 子 们 原 谅 我 把 这 本 书 献 给 了 一 个 大 人 我 有 一 条 正 当 的 理 由 : 这 个 大 人 是 我 在 世 界 上 最 好 的 朋 友 我 另 有 一 条 理 由 : 这 个 大 人 什 么 都 懂 ; 即 使 儿 童 读 物 也 懂 我 还 有 第 三 条 理 由 ; 这 个 大
山东出版传媒招股说明书
( 山 东 省 济 南 市 英 雄 山 路 189 号 ) 首 次 公 开 发 行 股 票 ( 申 报 稿 ) 保 荐 机 构 ( 主 承 销 商 ) 中 银 国 际 证 券 有 限 责 任 公 司 ( 上 海 市 浦 东 银 城 中 路 200 号 中 银 大 厦 39 层 ) 首 次 公 开 发 行 股 票 ( 一 ) 发 行 股 票 类 型 : 人 民 币 普 通 股 (A 股 ) ( 二 )
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东 兴 证 券 股 份 有 限 公 司 ( 住 所 : 北 京 市 西 城 区 金 融 大 街 5 号 ( 新 盛 大 厦 )12 15 层 ) 首 次 公 开 发 行 股 票 招 股 说 明 书 ( 申 报 稿 ) 保 荐 人 ( 主 承 销 商 ) 瑞 银 证 券 有 限 责 任 公 司 住 所 : 北 京 市 西 城 区 金 融 大 街 7 号 英 蓝 国 际 金 融 中 心 12 层 15
- 1 - ( ) ( ) ( )
: 2 2868 4679 airportcomments@edlb.gov.hk www.edlb.gov.hk/edb/chi/papers/cdoc/ - 1 - ( ) 2. 3. 4. 2004 ( ) 60 5. ( ) - 2-6. ( 483 ) 7. ( 32 ) ( 448 ) 1995 ( ) 1 8. 1 ( ) 128 129 130 - 3-9. (i) (ii) (iii)
教学网站 MenuId=121000&action=view&type=&name=&menuType=1 教学秘书 : 闫小毅
细胞连接 细胞黏附和细胞外基质 Cell junction,cell adhesion and the extracellular matrix 闫小毅 2015.4 教学网站 http://mlearning.zju.edu.cn/g2s/template/view.aspx?courseid=27337&top MenuId=121000&action=view&type=&name=&menuType=1
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-i- -ii- -iii- -iv- -v- -vi- -vii- -viii- -ix- -x- -xi- -xii- 1-1 1-2 1-3 1-4 1-5 1-6 1-7 1-8 1-9 1-10 1-11 1-12 1-13 1-14 1-15 1-16 1-17 1-18 1-19 1-20 1-21 2-1 2-2 2-3 2-4 2-5 2-6 2-7 2-8 2-9 2-10 2-11
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1 1 - / 2 - / 3 - / 4 - / 5 - I. 1. / 2. / 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9 10 11. 12. 2 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20 21. 22 23. 24. / / 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. II. 1. 2 3. 4 3 5. 6 7 8. 9 10 11 12 13 14. 15.
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作业 解释名词 : 内吞作用 吞噬作用 受体介导内吞 穿胞运输 载体蛋白 通道蛋白 被动运输 主动运输 Na + -K + 泵 协同运输 举例说明受体介导内吞的过程及其意义 参与物质穿膜运输的运输蛋白包括哪几类? 各有何特点? 第五章细胞外基质 (Extracellular matrix) 细胞外基质 (EM) 与细胞外被 (CC) 的不同之处 EM 是通过与细胞质膜中的 EM 受体结合, 同细胞建立了相互关系
1 2 6 8 15 36 48 55 58 65 67 74 76 150 152 1 3 1 2 4 2 2001 2000 1999 12 31 12 31 12 31 304,347 322,932 231,047 14,018 16,154 5,665 (i) 0.162 0.193 0.082 (ii) 0.165 0.227 0.082 (iii) 10.08 13.37 6.47 0.688
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细胞外基质 细胞连接和细胞黏附 The extracellular matrix, cell junction and cell adhesion 细胞连接 细胞外基质 细胞黏附 内容 第一节 第二节 第三节 细胞外基质 细胞连接 细胞黏附 第一节细胞外基质 细胞外基质 (extracellular matrix) 是由细胞分泌到细胞外空间, 由分泌蛋白和多糖组成的精密有序的网络结构 细胞外基质的主要组分
对联故事
980.00 ... 1... 1... 2... 3... 3... 4... 4... 5... 5... 6... 7... 7... 8... 9...10...10...11...12...13...13...14...15...15...16...17 I II...18...18...19...19...20...21...21...22...22...23...24...25...25...26...26...27...28...29...29...30...30...31...32...32...33...34...34...35
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草 稿 致 省 級 管 理 單 位 之 推 薦 書 二 零 零 九 年 十 月 十 七 日 加 拿 大 中 醫 管 理 局 聯 盟 All rights reserved 序 言 加 拿 大 中 醫 管 理 局 聯 盟, 於 二 零 零 八 年 一 月 至 二 零 零 九 年 十 月 間, 擬 定 傳 統 中 醫 執 業 之 基 礎 文 件 由 臨 床 經 驗 豐 富 之 中 醫 師 教 育 者 及
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1 eipowww.eipo.com.hk eipo 2 18 SS 902 h(3) eipo eipo 359 3 www.eipo.com.hk 2016 6 22 2016 6 27 (i) 2 68 8 2 30 100 28 29 68 9 189 22 18127 189 7 360 3 37 50 10 1 26 3 12 28 19 1 28 88 1 18 48 1 30 (ii)
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LE PETIT PRINCE 小 王 子 [ 法 ] 聖. 德 克 旭 貝 里 ( 此 劇 本 由 簡 體 中 文 版 轉 錄 而 來 ) ********************************************************************* 獻 給 列 翁. 維 爾 特 我 請 孩 子 們 原 諒 我 把 這 本 書 獻 給 了 一 個 大 人 我 有 一 個
「香港中學文言文課程的設計與教學」單元設計範本
1. 2. 3. (1) (6) ( 21-52 ) (7) (12) (13) (16) (17) (20) (21) (24) (25) (31) (32) (58) 1 2 2007-2018 7 () 3 (1070) (1019-1086) 4 () () () () 5 () () 6 21 1. 2. 3. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. ( ) 7 1. 2.
全唐诗28
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春 秋 航 空 股 份 有 限 公 司 ( 住 所 : 上 海 市 长 宁 区 定 西 路 1558 号 乙 ) 首 次 公 开 发 行 股 票 招 股 意 向 书 保 荐 人 ( 主 承 销 商 ) 瑞 银 证 券 有 限 责 任 公 司 住 所 : 北 京 市 西 城 区 金 融 大 街 7 号 英 蓝 国 际 金 融 中 心 12 层 15 层 春 秋 航 空 股 份 有 限 公 司 首 次
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國 立 臺 灣 大 學 校 總 區 東 區 規 劃 調 整 委 託 技 術 服 務 報 告 書 定 稿 版 目 錄 審 核 意 見 修 正 辦 理 情 形 壹 計 畫 緣 起 及 目 標 1-1 計 畫 緣 起 1 1-2 計 畫 目 標 與 效 益 1 1-3 計 畫 範 圍 2 1-4 計 畫 期 程 2 貳 基 地 環 境 概 述 2-1 東 ( 北 ) 區 使 用 現 況 3 2-2 東
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Structure and function of the basement membrane 连虹 honglian@zju.edu.cn Basement membrane (BM) Extracellular matrices (ECMs) that coat the basal aspect of epithelial and endothelial cells and surround muscle,
II II
I I II II III 1. 2. 3. III 4. IV 5. 6. 8. 9. 10. 12. IV V V VI VI VII VII VIII VIII IX IX X X XI XI XII XII 1 1 2 2 3 3 4 33 35 4 5 5 6 6 7 ( ) 7 8 8 9 9 10 10 11 11 12 12 13 13 14 14 15 15 16 16 17 17
建築污染綜合指標之研究
1 2 3 4 5 (3) 6 7 (11) 8 9 10 11 12 250 13 14 15 16 17 18 V V 0 a a 0 Li 10 ( 10 ) a a 0 19 20 21 22 23 24 ( ) ( ) + 25 0 1 1 ( 1 ) ( 1 ) + ( 1 ) ( 1 ) + ( 1 ) ( 1 ) + ( 1 ) ( 1 ) + + 26 ( + 27 n i 1 28
第一章 图 １ １ 传染病的特征 ９ Ｔ ｈ１ Ｔ ｈ２ 细胞调节机制简图 正调节 负调节 细胞因子与细菌的相互作用机制目前尚未完全明了 有实验表明 细胞因子与细菌之间 存在有互利和互抑双重效应 例如 Ｔ Ｎ Ｆα 和 ＩＦＮγ 可抑制放线菌的生长而 ＩＬ ６ 的作用则 反之 ＩＬ １ ２ 和 ＧＭ ＣＳＦ 可促进某些致病性大肠杆菌生长而 ＩＬ １ｒａ 可抑制之 研究表 明 某些致病性大肠杆菌有与
目 錄 一 前 言 Ⅲ 二 設 計 動 機 與 目 的 Ⅲ 三 表 現 形 式 Ⅲ 四 內 容 架 構 ( 故 事 敘 述 ) Ⅳ 五 作 品 製 作 ( 角 色 設 定 及 畫 面 與 沙 拉 ) Ⅴ 六 作 品 照 片 ( 主 作 品 及 週 邊 產 品 ) ⅩⅩⅡ 七 組 員 分 工 表 ⅩⅩ
朝 陽 科 技 大 學 視 覺 傳 達 設 計 系 日 間 部 四 年 制 第 十 七 屆 ( 進 修 部 四 年 制 第 三 屆 ) 畢 業 作 品 成 果 報 告 書 沙 拉 嘿 喲 模 組 : 企 劃 組 組 員 :9918004 王 鈺 欣 9918086 高 敏 瑄 9918096 廖 婉 婷 9918066 梁 夢 婷 9918098 梁 詠 青 指 導 老 師 : 中 華 民 國 103
(i) (ii) (iii) (iv) (v) (vi) (vii) (viii) (ix) (x) (i) (ii)(iii) (iv) (v)
1948 12 1 1986 1 1995 1995 3 1995 5 2003 4 2003 12 2015 82015 10 1 2004 2 1 (i) (ii) (iii) (iv) (v) (vi) (vii) (viii) (ix) (x) (i) (ii)(iii) (iv) (v) (vi) (vii)(viii) (ix) (x) (xi) 2013 8 15 (i) (ii) (iii)
509 (ii) (iii) (iv) (v) 200, , , , C 57
59 (ii) (iii) (iv) (v) 500,000 500,000 59I 18 (ii) (iii) (iv) 200,000 56 509 (ii) (iii) (iv) (v) 200,000 200,000 200,000 500,000 57 43C 57 (ii) 60 90 14 5 50,000 43F 43C (ii) 282 24 40(1B) 24 40(1) 58
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生物大分子 夏玉琼 2015/11/18 提纲 生物大分子概述 蛋白质 蛋白质的结构 几种蛋白质 多糖 糖蛋白 2 生物大分子 胶原蛋白 丝素蛋白 弹性蛋白 纤维素 几丁质 RNA DNA http://alpha.life.nthu.edu.tw/~93b23/collagen%20story_628.htm http://thurj.org/as/2011/01/1358/ http://www.accessexcellence.org/rc/vl/gg/ecb/ecb_images/04_28_fibrous_proteins.jpg
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人 力 資 源 推 算 報 告 香 港 特 別 行 政 區 政 府 二 零 一 二 年 四 月 此 頁 刻 意 留 空 - 2 - 目 錄 頁 前 言 詞 彙 縮 寫 及 注 意 事 項 摘 要 第 一 章 : 第 二 章 : 第 三 章 : 第 四 章 : 附 件 一 : 附 件 二 : 附 件 三 : 附 件 四 : 附 件 五 : 附 件 六 : 附 件 七 : 引 言 及 技 術 大 綱 人
南華大學數位論文
1 i -------------------------------------------------- ii iii iv v vi vii 36~39 108 viii 15 108 ix 1 2 3 30 1 ~43 2 3 ~16 1 2 4 4 5 3 6 8 6 4 4 7 15 8 ----- 5 94 4 5 6 43 10 78 9 7 10 11 12 10 11 12 9137
李天命的思考藝術
ii iii iv v vi vii viii ix x 3 1 2 3 4 4 5 6 7 8 9 5 10 1 2 11 6 12 13 7 8 14 15 16 17 18 9 19 20 21 22 10 23 24 23 11 25 26 7 27 28 12 13 29 30 31 28 32 14 33 34 35 36 5 15 3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
皮肤病防治.doc
...1...1...2...3...4...5...6...7...7...9...10... 11...12...14...15...16...18...19...21 I ...22...22...24...25...26...27...27...29...30...31...32...33...34...34...36...36...37...38...40...41...41...42 II
性病防治
...1...2...3...4...5...5...6...7...7...7...8...8...9...9...10...10... 11... 11 I ...12...12...12...13...14...14...15...17...20...20...21...22...23...23...25...27...33...34...34...35...35 II ...36...38...39...40...41...44...49...49...53...56...57...57...58...58...59...60...60...63...63...65...66
中国南北特色风味名菜 _一）
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全唐诗24
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一、
... 1...24...58 - 2 - - 3 - - 4 - - 5 - - 6 - - 7 - - 8 - i. ii. iii. iv. i. ii. iii. iv. v. vi. vii. viii. ix. x. - 9 - xi. - 10 - - 11 - -12- -13- -14- -15- C. @ -16- @ -17- -18- -19- -20- -21- -22-
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅱ ~ Ⅲ !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
目 錄 頁 數 第 一 章 引 言 1.1 概 要 1.2 條 例 和 規 例 的 目 的 1.3 豁 免 證 明 書 及 牌 照 1.4 註 冊 證 明 書 1.5 保 險 1.6 強 制 性 公 積 金 1.7 宣 傳 1.8 殘 疾 人 士 院 舍 結 業 第 二 章 殘 疾 人 士 院 舍
殘 疾 人 士 院 舍 實 務 守 則 (2008 年 12 月 30 日 修 訂 版 擬 稿 ) 殘 疾 人 士 院 舍 實 務 守 則 修 訂 版 擬 稿 目 錄 頁 數 第 一 章 引 言 1.1 概 要 1.2 條 例 和 規 例 的 目 的 1.3 豁 免 證 明 書 及 牌 照 1.4 註 冊 證 明 書 1.5 保 險 1.6 強 制 性 公 積 金 1.7 宣 傳 1.8 殘 疾 人
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二 零 一 三 年 二 月 十 八 日 會 議 討 論 文 件 立 法 會 CB(4)395/12-13(03) 號 文 件 立 法 會 公 務 員 及 資 助 機 構 員 工 事 務 委 員 會 公 務 員 培 訓 及 發 展 概 況 目 的 本 文 件 介 紹 公 務 員 事 務 局 為 公 務 員 所 提 供 培 訓 和 發 展 的 最 新 概 況, 以 及 將 於 二 零 一 三 年 推 出
eipo 3. eipo 20143182014321 (i) 8 62 443
1. 申 eipowww.eipo.com.hk eipo 2. 18 S eipo(i) (ii) 442 eipo 3. eipo 20143182014321 (i) 8 62 443 48 189 22 189 2930 183 191908 3 12 88 7701 444 (ii) (a) 88 88 1027 63 617-623B 8A-10 215, 222223 (b) 20 442-444
年报正文7.PDF
2000 ...3...4...5...9...12...15...25...25...33...70...70 - 3 - Baoshan Iron & Steel Co., Ltd. 26647000 26646999 ir@ baosteel.com 201900 http://www.baosteel.com http://www.sse.com.cn 600019-4 - 4,378,138,887.87
中国民用航空总局
137 1996 8 1 2002 10 21 2004 12 16 CCAR-61R2 1 137 < > CCAR-61R1 2004 12 16 2005 1 15 2 2002 10 21 115 CCAR-61R1 61.7 (t) (t) CCAR-183FS 61.9 h (h) (1) CCAR-121 CCAR-121 (2) 60 61.13 (d) (d) (1) (i) (ii)
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我 非 常 希 望 该 小 组 的 建 议 尤 其 是 其 执 行 摘 要 能 受 到 将 于 2000 年 9 月 来 纽 约 参 加 千 年 首 脑 会 议 的 所 有 领 导 人 的 注 意 这 次 历 史 性 的 高 级 别 会 议 提 供 了 一 个 独 特 的 机 会 使 我 们 能 够
联 合 国 A/55/305 大 会 安 全 理 事 会 Distr.: General 21 August 2000 Chinese Original: English 大 会 第 五 十 五 届 会 议 临 时 议 程 项 目 87 整 个 维 持 和 平 行 动 问 题 所 有 方 面 的 全 盘 审 查 安 全 理 事 会 第 五 十 五 年 2000 年 8 月 21 日 秘 书 长 给
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13.01 A1 13.02 [ 2013 1 1 ] 13.03 13.04 13.05 (1) 21 (2) (3) 1/13 13 1 13.06 (1) (2) (3) 21 13.06A 13.06B 13.07 13.08 13.09 (1) 13.10 1. 13.10 13 2 1/13 2. (2) 13.10 (1) (2) 1 1. 13.10(2) XIVA 1/13 13
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20A(1) MB ChB (CUHK)MB BS (HKU) (i) (ii) (i) (ii) (iii) (iv) (v) (vi) (vii) (viii) (ix) clinicpolyclinic (i) (ii) (i) (ii) 343 (iii) [] 156 11A(1) 8 4A(2) 5 (i) (ii)(iii)(iv)(v) (vi)(vii)(viii)(ix) (x)(xi)
- 2 - 获 豁 免 计 算 入 总 楼 面 面 积 及 / 或 上 盖 面 积 的 环 保 及 创 新 设 施 根 据 建 筑 物 条 例 的 规 定 4. 以 下 的 环 保 设 施 如 符 合 某 些 条 件, 并 由 有 关 人 士 提 出 豁 免 申 请, 则 可 获 豁 免 计 算 入
屋 宇 署 地 政 总 署 规 划 署 联 合 作 业 备 考 第 1 号 环 保 及 创 新 的 楼 宇 引 言 为 了 保 护 和 改 善 建 筑 及 自 然 环 境, 政 府 推 广 建 造 环 保 及 创 新 的 楼 宇, 目 的 是 鼓 励 业 界 设 计 和 建 造 加 入 以 下 措 施 的 楼 宇 : (a) 采 用 楼 宇 整 体 使 用 周 期 方 法 规 划 设 计 建 造 和
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2. 我 沒 有 說 實 話, 因 為 我 的 鞋 子 其 實 是 [ 黑 色 / 藍 色 / 其 他 顏 色.]. 如 果 我 說 我 現 在 是 坐 著 的, 我 說 的 是 實 話 嗎? [ 我 說 的 對 還 是 不 對 ]? [ 等 對 方 回 答 ] 3. 這 是 [ 實 話 / 對 的
![2. 我 沒 有 說 實 話, 因 為 我 的 鞋 子 其 實 是 [ 黑 色 / 藍 色 / 其 他 顏 色.]. 如 果 我 說 我 現 在 是 坐 著 的, 我 說 的 是 實 話 嗎? [ 我 說 的 對 還 是 不 對 ]? [ 等 對 方 回 答 ] 3. 這 是 [ 實 話 / 對 的](/thumbs/40/20920365.jpg "2. 我 沒 有 說 實 話, 因 為 我 的 鞋 子 其 實 是 [ 黑 色 / 藍 色 / 其 他 顏 色.]. 如 果 我 說 我 現 在 是 坐 著 的, 我 說 的 是 實 話 嗎? [ 我 說 的 對 還 是 不 對 ]? [ 等 對 方 回 答 ] 3. 這 是 [ 實 話 / 對 的")
附 錄 美 國 國 家 兒 童 健 康 與 人 類 發 展 中 心 (NICHD) 偵 訊 指 導 手 冊 I. 開 場 白 1. 你 好, 我 的 名 字 是, 我 是 警 察 [ 介 紹 房 間 內 的 其 他 人, 不 過, 在 理 想 狀 態 下, 房 間 裡 不 該 有 其 他 人 ] 今 天 是 ( 年 月 日 ), 現 在 是 ( 幾 點 幾 分 ) 我 是 在 ( 地 點 ) 問 你
中国石化齐鲁股份有限公司
2004 2004 3 4 6 9 13 14 15 22 24 26 49 1 2004 9 2 2004 SINOPEC QILU COMPANY LTD. 0533-3583728 lifan@qilu.com.cn 0533-7512530 baoweisong@163.net 0533-3583718 255086 qlsh600002@126.com http://www.qilu.com.cn
中国民用航空规章
135 2004 12 16 CCAR-141 1 135 2 A...5 141.1...5 141.3...5 141.5...5 141.7...5 141.9...6 141.11...6 141.13...6 141.15...7 141.17...7 141.19...8 141.21...8 141.23...8 141.25...8 141.27...9 141.29...9 141.31...9
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98 年 3 月 11 日 依 本 校 98 學 年 度 招 生 委 員 會 第 1 次 會 議 核 定 大 同 技 術 學 院 98 學 年 度 重 點 運 動 項 目 績 優 學 生 單 獨 招 生 簡 章 大 同 技 術 學 院 招 生 委 員 會 編 印 校 址 :600 嘉 義 市 彌 陀 路 253 號 電 話 :(05)2223124 轉 203 教 務 處 招 生 專 線 :(05)2223124
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600795 2004 ... 1... 1... 2... 5... 9... 15... 15... 17... 25... 26... 31... 96 2004 1 2 3 1 GD POWER DEVELOPMENT CO.LTD GDPD 2 3 6-8 B 100034 010-58682200 010-58553800 E-mailchenjd@600795.com.cn 6-8 B
穨學前教育課程指引.PDF
i 1 1.1 1 1.2 1 4 2.1 4 2.2 5 2.3 7 2.4 9 2.5 11 2.6 1 2 1 5 3.1 1 5 3.2 1 5 19 4.1 19 4.2 19 4.3 2 1 4.4 29 4.5 38 4.6 4 3 4.7 47 50 5.1 5 0 5.2 5 0 5.3 6 2 5.4 9 4 5.5 1 2 6 ( ) 1 2 7 ( ) 1 31 ( ) 1
「保險中介人資格考試」手冊
目 錄 內 容 頁 次 1. 引 言.. 1 2. 考 試.. 1 3. 報 考 詳 情.. 3 4. 註 冊 手 續.. 3 5. 考 試 費.. 4 6. 准 考 證.. 5 7. 選 擇 考 試 時 間.. 5 8. 電 腦 或 系 統 出 現 問 題..... 5 9. 考 試 規 則.. 5 10. 取 消 資 格.. 6 11. 核 實 考 生 身 分.. 6 12. 發 出 成 績 通
眼病防治
( 20 010010) 787 1092 1/32 498.50 4 980 2004 9 1 2004 9 1 1 1 000 ISBN 7-204-05940-9/R 019 1880.00 ( 20.00 ) ...1...1...2...3...5...5...6...7...9... 11...13...14...15...17...18...19...20...21 I II...21...22...23...24...25...27...27...28...29...30...31...33...33...34...36...38...39...40...41...42...43...45
中国南北特色风味名菜 _八）
( 20 010010) 7871092 1/32 356.25 4 760 2004 8 1 2004 8 1 11 000 ISBN 7-204-05943-3/Z102 1026.00 ( 18.00 ) ...1...2...2...4...6...7...8...9... 10... 11... 12... 13... 13... 14... 15... 17... 18... 19...
第三节 细胞外被与细胞外基质
第十七章细胞外基质和细胞连接 Figure 19-31 The connective tissue underlying an epithelial cell sheet. largely of extracellular matrix that is secreted by the fibroblasts. It consists 细胞外基质 (extracellular matrix): 分布于动物组织细胞外空间的
毒品處遇及除罪化可行性研究
NDC-DSD-103-015( 委 託 研 究 報 告 ) 第 三 級 第 四 級 毒 品 濫 用 與 防 制 之 研 究 國 家 發 展 委 員 會 委 託 研 究 中 華 民 國 104 年 1 月 ( 本 報 告 內 容 及 建 議, 純 屬 研 究 小 組 意 見, 不 代 表 本 會 意 見 ) NDC-DSD-103-015( 委 託 研 究 報 告 ) 第 三 級 第 四 級 毒
西施劇本_04Dec2003.doc
A n o u i l h, B r e c h t, C l a u d e l, C o c t e a u, E l i o t, G i r a u d o u x, L o r c a, O N e i l l, P i r a n d e l l o, S a l a c r o u, S a r t r e i ii i i i iv v v i vii v i i i i x x xi
穨ecr2_c.PDF
i ii iii iv v vi vii viii 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 1 26 27 2 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 3 4 41 42 43 5 44 45 46 6 47 48 49 50 51 52 1 53 2 54 55 3 56
電腦相關罪行跨部門工作小組-報告書
- ii - - iii - - iv - - v - - vi - - vii - - viii - (1) 2.1 (2) (3) 13.6 (4) 1.6 (5) 21 (6) (7) 210 (8) (9) (10) (11) ( ) ( 12) 20 60 16 (13) ( ) (
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发展党员工作手册
发 展 党 员 工 作 问 答 目 录 一 总 论...9 1. 发 展 党 员 工 作 的 方 针 是 什 么? 如 何 正 确 理 解 这 个 方 针?... 9 2. 为 什 么 强 调 发 展 党 员 必 须 保 证 质 量?... 9 3. 如 何 做 到 慎 重 发 展?... 10 4. 如 何 处 理 好 发 展 党 员 工 作 中 的 重 点 与 一 般 的 关 系?...11 5.
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9 1 2 3 4 i 5 6 ii iii iv v vi vii viii 1 1 1 2 3 4 2 5 6 2 3 2.10 ( 2.11 ) ( 2.11 ) ( 2.9 ) 7 8 9 3 10 5% 2% 4 11 93% (2001 02 2003 04 ) ( ) 2,490 (100%) 5 12 25% (2.57% 25%) 6 (2001 02 2003 04 ) 13 100%
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1988 4 1998 12 1990 5 40 70.................................................. 40.............................................................. 70..............................................................
國立中山大學學位論文典藏.PDF
I II III IV V VI VII VIII IX X 苷 XI XII 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57
2004 1 SINOPEC YANGZI PETROCHEMICAL CO., LTD. YPC 2 3 777 025 57787735 57787739 025 57787755 DMS@YPC.COM.CN 4 1 777 210061 210048 http://www.ypc.com.cn/ DMS@YPC.COM.CN 5 http://www.cninfo.com.cn 6 000866
Microsoft Word - Final Chi-Report _PlanD-KlnEast_V7_ES_.doc
九 龍 東 商 業 的 統 計 調 查 - 行 政 摘 要 - 2011 年 5 月 統 計 圖 行 政 摘 要...1 圖 I: 在 不 同 地 區 及 樓 宇 類 別 的 數 目 及 比 例...9 圖 II: 影 響 選 擇 地 點 的 因 素 的 重 要 程 度 對 比 就 現 時 所 在 地 點 各 項 因 素 的 滿 意 程 度...20 圖 III: 影 響 選 擇 樓 宇 的 因 素
目 录 院 领 导 职 责... 1 院 长 职 责... 1 医 疗 副 院 长 职 责... 1 教 学 副 院 长 职 责... 2 科 研 副 院 长 职 责... 2 后 勤 副 院 长 职 责... 3 主 管 南 院 区 副 院 长 职 责... 3 党 委 书 记 职 责... 4
目 录 院 领 导 职 责... 1 院 长 职 责... 1 医 疗 副 院 长 职 责... 1 教 学 副 院 长 职 责... 2 科 研 副 院 长 职 责... 2 后 勤 副 院 长 职 责... 3 主 管 南 院 区 副 院 长 职 责... 3 党 委 书 记 职 责... 4 纪 委 书 记 职 责... 5 院 长 办 公 室... 6 院 长 办 公 室 工 作 职 责...
(b) 3 (a) (b) 7 (a) (i) (ii) (iii) (iv) (v) (vi) (vii) 57
(i) (ii) (iii) A. 123 2 3(1) (2) (i) 41 (ii) (iii) 121 4(3) (i) (ii) (iii) 123A 3 (a) 56 (b) 3 (a) (b) 7 (a) (i) (ii) (iii) (iv) (v) (vi) (vii) 57 (viii) (ix) (x) 4B(2)(d) (e) (f) (xi) (xii) (b) (a) (i)
款 及 赔 偿 限 额 及 限 制 给 付 下 述 保 险 金, 但 有 关 医 疗 费 用 及 受 保 服 务 必 须 是 : i. 医 学 上 合 适 及 必 须 的, 及 ii. 由 医 疗 服 务 提 供 者 开 单 收 费 的, 及 iii. 符 合 通 常 惯 性 及 合 理 水 平 的
富 德 财 产 保 险 股 份 有 限 公 司 留 学 美 国 学 生 医 疗 综 合 保 险 条 款 总 则 第 一 条 合 同 构 成 本 保 险 合 同 由 保 险 条 款 投 保 单 保 险 单 批 单 或 其 他 保 险 凭 证 组 成 凡 涉 及 本 保 险 合 同 的 约 定, 均 应 采 用 书 面 形 式 第 二 条 被 保 险 人 及 被 保 险 资 格 任 何 身 体 健 康
V VI VII VIII IX 1-1 2-1Hammer 23 2-2 5-1 5-2 5-3 5-4 5-5 5-6 5-7 X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1-1 1. 2. 3. 11 1. 2. 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
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19.01 19.02 19.03 [ 2009 1 1 ] 19.04 (1) 19.29 19.73 19.72 (c) (d) 200% (e) 1/13 19 1 (i) 20.06(3) 19.04(8) 20.06(17) (ii) (iii) 19.04(8) 20.06(17) (A) (aa) 1 (bb) (B) (f) (i) 19.04(1)(g) (ii) (iii) (A)