细 胞 外 基 质
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- 岸 强
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1 细胞外基质 Extracellular Matrix, ECM 北京大学医学部细胞生物学系甄红英
2 内容 第一节 细胞外基质的主要成分第二节 细胞外基质的主要受体第三节 细胞外基质的降解第四节 细胞外基质的功能第五节 细胞外基质相关疾病
3 ECM 的基本概念 存在于细胞外间隙中 概述 (Overview) 由蛋白质和糖类组装成的结构精细 复杂的不溶性大分子纤维网络和凝胶 主要组成包括糖胺聚糖与蛋白聚糖 胶原 弹性蛋白 非胶原糖蛋白等
4 ECM 的组成成分 氨基聚糖与蛋白聚糖 胶原 弹性蛋白 非胶原糖蛋白 层粘连蛋白 胶原 纤连蛋白 氨基聚糖蛋白聚糖 ECM 结构示意图
5 ECM 的功能 为组织的构建提供支撑框架 骨 牙 : 钙化基质, 坚硬如岩石 肌腱 韧带 : 坚韧如绳索, 适于承受张力 角膜 : 透明层, 软而透明 膝关节
6 上皮组织和肌肉组织中 ECM 特化为基膜 基膜 腔面 上皮 肌肉 基膜 结缔组织 结缔组织 基膜 肌细胞 质膜
7 结缔组织中 ECM 含量丰富 上皮 基膜巨噬细胞 毛细血管 结缔组织 胶原纤维 成纤维细胞 弹性纤维 透明质酸 肥大细胞 蛋白聚糖
8 调节细胞的多种生命活动 增殖 分化 迁移 存活及死亡 纤粘连蛋白 整合素受体 微丝
9 第一节 ECM 的主要成分 一 糖胺聚糖与蛋白聚糖二 胶原三 弹性蛋白四 纤连蛋白 层粘连蛋白五 基膜
10 一 糖胺聚糖与蛋白聚糖 1. 糖胺聚糖 (glycosaminoglycan,gag) 由重复的二糖单位构成的直链多糖 二糖单位由氨基己糖和糖醛酸组成 氨基己糖多为 N- 乙酰氨基葡萄糖 (N-GlcNAc) 或 N- 乙酰氨基半乳糖 (N-GalNAc) 糖醛酸为葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸
11 类型 :6 类 根据二糖单位的类型 连接方式 硫酸化修饰的数量及位置的不同 透明质酸 硫酸软骨素 硫酸角质素 硫酸皮肤素 硫酸乙酰肝素 肝素
12 糖胺聚糖的分子特性及组织分布 糖胺聚糖 重复二糖单位 每二糖单位 所含硫酸基 透明质酸 (HA) Hyaluronic acid 硫酸软骨素 (CS) Chondroitin sulfate 硫酸皮肤素 (DS) Dermatan sulfate 硫酸乙酰肝素 (HS) Heparan sulfate 肝素 Heparin 硫酸角质素 (KS) Keratan sulfate 葡萄糖醛酸 -N 乙酰氨基葡萄糖 葡萄糖醛酸 -N 乙酰氨基半乳糖 葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸 - N 乙酰氨基半乳糖 葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸 - N 乙酰氨基葡萄糖 葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸 - N 乙酰氨基葡萄糖 半乳糖 -N 乙酰氨基葡萄糖 组织分布 0 结缔组织 皮肤 软骨 滑液 玻璃体 软骨 角膜 骨 皮肤 动脉 皮肤 血管 心 心瓣膜 肺 动脉 细胞表面 肺 肝 皮肤 肥大细胞 软骨 角膜 椎间盘
13 2. 蛋白聚糖 (proteoglycan,pg) 由糖胺聚糖与核心蛋白的丝氨酸残基共价结合形成的巨大分子 构成蛋白聚糖的蛋白质 称为核心蛋白 (core protein), 为单链多肽 其含糖量达 90%~95%
14 蛋白聚糖单体结构特性 一条核心蛋白质 (core protein) 与一至数百个不同的糖胺聚糖共价结合而成 透明质酸除外
15 蛋白聚糖多聚体结构特性 若干个蛋白聚糖单体借助于连接蛋白以非共价键与透明质酸结合形成蛋白聚糖多聚体
16 透明质酸蛋白聚糖单体 1μm 蛋白聚糖多聚体 ( 放大 ) 核心蛋白质 透明质酸 连接蛋白质 300nm 硫酸角质素 硫酸软骨素 软骨中的蛋白聚糖分子结构左 : 蛋白聚糖的电镜照片右 : 蛋白聚糖的模式图
17 3. 生物学特性 在 ECM 中占据较大的空间结构 氨基聚糖多位硫酸化的硫酸根 (-SO 4 2- ) 及糖醛酸的羧基 (-COO - ), 在生理 ph 下均解离, 带大量负电荷, 同种电荷间相互排斥而使蛋白聚糖单体结构伸展, 呈试管刷样结构
18 高度亲水 糖基含有多个羟基 (-OH), 且氨基聚糖带有大量的负电荷, 可吸引 Na + 云集在其周围, 而 Na + 具有渗透效应, 可导致 ECM 摄入大量的水分
19 4. 生物学功能 GAG 和 PG 在 ECM 中提供凝胶样环境, 具有缓冲和抗压作用因为在外界压力作用下体积的缩小使其负电荷相互靠近, 同种电荷间的排斥力产生膨胀压抵抗压缩, 压力去除后则反弹, 在弹性蛋白的协同作用下可恢复组织原有的体积
20 蛋白聚糖分子中含有一系列的结构位点, 可与 ECM 细胞表面以及生长因子等结合, 发挥其生物学功能
21 参与细胞的迁移和增殖在胚胎组织和创伤组织中透明质酸合成旺盛 含量高, 一旦细胞增殖到足够的数量或细胞迁移到位, 便由透明质酸酶将其破坏有的蛋白聚糖分子含有 FGF 样结构, 具有诱导细胞生长的作用
22 二 胶原 (collagen ) 1. 胶原分子的基本结构 2. 胶原的分类 3. 胶原的生成过程 4. 胶原的生物学功能 5. 胶原的降解
23 一般特点 细胞外基质中的骨架结构 一种糖蛋白, 不溶性纤维形蛋白质 动物体内含量最丰富 分布最广泛的蛋白质, 占人体蛋白质总量的 25% 以上
24 胶原纤维 成纤维细胞 胶原纤维 胶原糖蛋白是细胞外基质的骨架结构, 含量丰富, 分布广泛
25 1. 胶原分子的基本结构 三条肽链形成的三股超螺旋结构, 一般长 300nm, 直径 1.5nm
26 每条肽链称为 链 链由 (Gly-X-Y)n 重复序列构成 Gly 含量约占胶原氨基酸总量的 1/3 X 和 Y 可以为其他任何 aa, 但 X 常为 Pro( 脯氨酸 ), Y 常为 Hypro( 羟脯氨酸 ) 或 Hylys ( 羟赖氨酸 ) Hypro 或 Hylys 的羟基可形成链间氢键, 有助于三股超螺旋结构的稳固 Pro 的环状结构与 Gly 极小的侧链使 多肽链自身卷曲为左手螺旋结构, 每圈含有 3 个氨基酸残基
27 胶原 链的一级结构特点示意图
28 链相同形成同源三聚体, 不同形成异源三聚体 ; 编码 链的基因 25 种, 形成 20 多种胶原 类型分子组成三股螺旋的长度特点 I [ 1(I)] 2 [ 2(I)] 或 [ 1(I)] 3 300nm 67nm 横纹 较粗大的纤维束 II [ 1(II)] 3 300nm 67nm 横纹 III [ 1(III)] 3 300nm 67nm 横纹 较细的条状纤维束 较细的纤维束 IV [ 1(IV)] 2 [ 2(IV)] 390nm 三维交联网络.C 端球状, 不形成纤维束
29 原纤维性胶原 2. 胶原的分类 形成胶原原纤维, 并可进一步聚集成粗大的胶原纤维 包括 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 型胶原 在组织中含量最丰富, 细胞间质的主要成分 主要分布于皮肤 角膜 骨 肌腱 韧带等 为结缔组织提供抗张强度
30 原胶原 原纤维 胶原纤维 三股 肽链 Collagen fibers as seen by SEM
31 成网胶原 胶原一级结构中的 Gly-X-Y 重复序列被一些非重复序列所间隔, 并形成散在的球状结构区域, 因而导致三股螺旋结构中断和折转, 形成网状结构 包括 Ⅳ 和 VII 型胶原 是基膜大分子网络的主要组成成分
32 C 成网胶原的结构 C C C 7S 7S 7S N N N N N N C 1 个 Ⅳ 型胶原分子 C C 4 个 Ⅳ 型胶原分子 N 端的共价交联 C 2 个 Ⅳ 型胶原分子 C 端的聚合 Ⅳ 型胶原分子形成的网状结构示意图
33 原纤维相关胶原 具有间断三股螺旋并与原纤维相关的胶原 (FACIT) 包括 IX 和 Ⅻ 型胶原 结合在胶原原纤维的表面, 与 ECM 中的其他成分相互作用, 辅助原纤维性胶原的装配
34 短链胶原 如 Ⅷ 和 Ⅹ 型胶原 其分子都很小 其它类胶原 如 ⅩⅢ 型胶原
35 产生胶原的细胞 以间质型细胞为主, 如成纤维细胞 成骨细胞及成软骨细胞等 胶原的生物合成及组装过程 细胞内阶段 细胞外阶段 3. 胶原的生成过程 I 型胶原为例进行讲述 成纤维细胞 软骨细胞
36 Ⅰ 基因 Ⅱ 前体 RNA Ⅲ mrna 转录剪接 翻译 细胞核 Ⅳ 前 链 N 端前肽 重复 Gly-X-Y 序列 C 端前肽 RER Ⅴ 前胶原 细胞内 细胞外 Ⅵ 原胶原 组装 Ⅶ 胶原原纤维 胶原的分子结构及生物合成过程示意图 S-S 为二硫键 为半乳糖基 为葡萄糖基
37 胶原生成的细胞内阶段 主要包括转录 翻译 前 链的修饰及修饰 后的聚合 翻译是在 RER 进行, 合成信号肽, 并具有 N 端前肽和 C 端前肽的前 链 (pro- chain) N 端前肽 重复的 Gly-X-Y 序列 C 端前肽
38 前 链在 ER 中进行修饰 羟化 Pro 和 Lys 残基发生羟化 分别由脯氨酰羟化酶 赖氨酰羟化酶催化 维生素 C 是羟化酶的辅助因子 维生素 C 缺乏则前胶原的羟化不足, 不能形成稳定的三股螺旋结构, 导致坏血病 OH OH N 端前肽 OH OH C 端前肽
39 前 链在 ER 进行修饰 糖基化 羟赖氨酸的糖基化 : 赖氨酰羟化酶催化进行 前肽部分 Asn( 天冬酰胺 ) 残基的糖基化 糖链很短 糖基化程度可调控原胶原纤维的直径 OH OH N 端前肽 OH OH C 端前肽
40 前 链的 C 端前肽借二硫键形成链间交联, 使三条 链 对齐 排列, 因而从 C N 端聚合形成三股螺旋结构
41 带有前肽的三股螺旋胶原分子称为前胶原 (procollagen) 前胶原是原胶原的前体和分泌形式, 在高尔基进一步加工, 以囊泡的形式分泌到细胞外
42 胶原生成的细胞外阶段 前胶原分子在细胞外特异性蛋白水解酶作用下切去 N 端前肽及 C 端前肽, 形成不溶性的原胶原 (tropocollagen) 胞内 ( 水溶性 ) 前胶原氨肽酶 胞外 ( 水不溶 ) 前胶原羧肽酶
43 原胶原是胶原纤维的基本结构单位 三条 链盘绕而成三股螺旋结构称为原胶原 (tropocollagen), 直径约 1.5nm 长度约 300nm 原胶原疏水性极强, 不溶性的纤维分子 300nm 长, 直径 1.5nm
44 胶原生成的细胞外阶段 原胶原在细胞外进一步组装成原纤维 (collagen fibril) 原胶原分子呈 1/4 交替有序排列, 前后首尾相隔, 侧向共价交联, 形成明暗相间 直径 10~300nm 长至数微米 有周期性横纹的胶原原纤维 原纤维
45 原纤维的明暗相间横纹的形成
46 胶原原纤维共价交联, 形成不溶性的巨大 胶原纤维 (collagen fiber) 胶原纤维
47 胶原的合成及组装过程
48 胶原原纤维 原胶原 胶原纤维 三股 肽链 Collagen fibers as seen by SEM
49 4. 胶原的生物学功能 胶原构成 ECM 的骨架 胶原在 ECM 中含量最高, 刚性及抗张力度最大, 是构成 ECM 的骨架结构, 并与其他成分结合形成结构与功能的复合体 胶原几乎参与所有 ECM 的构建, 不同器官 组织中胶原的含量 类型 排布方式不同, 这些差别与器官 组织的功能相适应 胶原原纤维在 ECM 中按组织的需要以不同的形式组装
50 胶原纤维 I 型胶原纤维的抗张力强度超过钢材 交联键越多则抗张力强度越大 跟腱是体内最强的腱, 交联度最高 随年龄增长, 交联键日益增多, 胶原纤维亦越发紧密, 从而导致皮肤 血管及各种组织变得僵硬, 成为老化的一个重要方面 如果交联受到抑制, 则胶原纤维的抗张强度大大降低, 皮肤 肌腱及血管变脆, 易于撕裂
51 含量最丰富的细胞外基质糖蛋白 由 3 条 α 链盘绕成的三股超螺旋结构 链具有 Gly-X-Y 三肽重复序列, 通常 X 是脯氨酸或赖氨酸,Y 是羟脯氨酸或羟赖氨酸 是构成结缔组织和基膜的主要大分子骨架 对于维持组织器官的形态和受力强度具有重要作用
52 三 弹性蛋白 人表皮中的弹性蛋白纤维网络扫描电镜图 ( 已将胶原及氨基聚糖处理掉 )
53 非糖基化的纤维状蛋白质 由成纤维细胞 大动脉平滑肌细胞和软骨细胞等产生 构成弹性纤维的主要成分 主要存在于伸展性较大的组织中 肺 大动脉血管 子宫 胎盘及一些弹性韧带 在皮肤结缔组织中特别丰富, 使皮肤具有弹性
54 由 750 个氨基酸残基组成的蛋白质, 富含 Pro 和 Gly, 很少羟化, 高度疏水非糖基化不含 Gly-X-Y 重复序列, 呈无规则卷曲结构, 借 Lys 间交联键形成网状结构肽链由两种片断交替排列结合而成 一是疏水性片断, 赋予分子弹性 一是富含丙氨酸和赖氨酸的 α 螺旋, 负责在相邻分子间形成交联
55 弹性蛋白分子交联成的网络示意图
56 四 纤连蛋白 层粘连蛋白 广泛存在于细胞外基质 细胞表面和血浆的糖蛋白 细胞外基质中的非胶原糖蛋白 ( noncollagenous glycoprotein) 由多个结构域构成的多功能大分子 既可与细胞相结合, 又可与细胞外基质其它大分子相结合, 介导细胞与细胞外基质其他成分的粘着
57 分布 1. 纤连蛋白 (Fibronectin, FN) 血浆 FN: 存在于血浆及其它体液中 表面 FN: 附着在细胞表面 基质 FN: 存在于细胞外基质中 胎儿型 FN: 子宫绒毛膜 ECM 成分
58 分子结构 由两个相似的亚单位通过近羧基端的两个二 硫键交联形成 V 字形二聚体 铂标记的 FN 的旋转投影电镜图 FN 的结构模式图
59 FN 具有多个功能域, 可与肝素 胶原以 及细胞表面受体结合, 功能多样
60 RGD( 精氨酸一甘氨酸一天门冬氨酸 ) 序列 :FN 肽 链中的一些短肽序列, 是 FN 与细胞表面受体整合素 相互作用的关键基序
61 功能 : 诱导细胞粘附 铺展和迁移运动 10 min 30min 120min 粘着斑 红色 :actin; 绿色 :vinculin 小鼠心肌成纤维细胞在纤连蛋白基质上的粘附与铺展 [Balasubramanian S,et al., Plos One 2012]
62 胚胎发育过程中,FN 促进神经脊细胞迁移到各个区域, 分化为神经节 色素细胞等 在创伤修复中,FN 促进成纤维细胞 内皮细胞 巨噬细胞和其它免疫细胞迁移到受损部位
63 Ѫ 纤连蛋白小结 广泛存在于细胞外基质 细胞表面和血浆的糖蛋白 血浆纤连蛋白呈 V 字形二聚体, 表面纤连蛋白和基质纤连蛋白为多聚体 纤连蛋白具有多个可与细胞外基质大分子和细胞表面受体相结合的结构域, 并含有与整合素结合的 RGD 三肽序列 其主要功能是诱导细胞迁移运动和介导细胞黏附铺展
64 铂标记的 LN 的旋转投影电镜图 2. 层粘连蛋白 (Laminin, LN) 细胞外基质中的一种高分子量糖蛋白 由一条重链 (α 链 ) 和两条轻链 (β 和 γ 链 ) 组装成不对称的十字形 三条短臂分别由 链 及 的 N 端肽链形成 长臂为三条多肽链 C 端相互缠绕在一起, 借链间二硫键 构成三股超螺旋结构
65 LN 形成多功能的结构域 具有 Ⅳ 型胶原 硫酸乙酰肝素 肝素 脑苷脂和神经节苷脂结合部位 有与细胞结合的位点
66 LN 含糖量很高, 具有 50 条左右连接的糖链 LN 的多种受体可识别并结合其糖链结构, 因此 LN 的糖链直接参与其生物学功能 LN 序列中含有 RGD 序列, 可与细胞表面的整合素受体结合, 参与细胞的粘附 迁移等
67 LN 是基膜中特有的黏附蛋白 基膜是特化了的 ECM 主要由坐落在基膜上的上皮细胞和内皮细胞, 以及被基膜包绕的肌细胞生成 LN 是胚胎发育中最早出现的细胞外基质成分
68 五 基膜 (basal lamina, BL) 特化的 ECM, 为一薄而坚韧的网膜 E BL C 鸡胚角膜基膜的扫描电镜图 E: 上皮细胞 BL: 基膜 (basal lamina) C: 胶原
69 分布 : 各种上皮细胞及内皮细胞坐落的铺垫 也包绕在肌细胞 中枢神经系统 神经鞘细胞 (Schwann cell) 及脂肪细胞周围 E BL C
70 基膜的分布情况示意图 将细胞与结缔组织隔离 ; 选择性通透屏障作用 ; 使坐落在其上的细胞具有极性
71 基膜的主要组成成分 : 胶原 :Ⅳ 型胶原为主, 构成基膜的框架结构 蛋白聚糖 : 多为渗滤素 (perlecan), 一种硫酸乙酰肝素蛋白聚糖 粘附性糖蛋白 : 层粘连蛋白 LN 内联蛋白 (entactin/nidogens)
72 基膜的分布及结构模式图
73 生物学功能 决定上皮细胞和内皮细胞的形状与极性 调节细胞的增殖, 分化与迁移 胚胎发育中发挥重要作用 LN, 将 4 和 8 细胞阶段的胚胎细胞粘附在一起, 形成球体 神经系统发育中, 神经元沿着含有 LN 及其它成分的 ECM 途径迁移, 并进行定向分化
74 参与创伤愈合和组织修复 : 该过程中上皮及其皮下结缔组织的重建都需要 ECM 的指导 : 上皮的愈合首先在血痂下形成临时基膜, 成为上皮细胞迁移的 脚手架, 然后降解临时基膜代之以永久性基膜
75 对于肿瘤的发展具有特别重要的意义 肿瘤细胞实现转移需三次穿过基膜
76 Ѫ 基膜小结 上皮细胞 内皮细胞 肌细胞等细胞底侧或外侧特化的网状细胞外基质层 由所属细胞分泌形成, 主要组分为 IV 型胶原和层粘连蛋白 基膜将所属细胞与其下方的结缔组织隔开, 具有选择性通透屏障作用 基膜可诱导细胞极性的形成并促进细胞分化, 还可参与创伤修复和再生
77 人工基膜 (Matrigel) 可从小鼠 EHS 瘤中提取, 可制成人工基膜 其主要成分与基膜相似, 是体外研究肿瘤细胞侵袭能力时所用的最接近体内情况的基膜成分
78 Matrigel 可用于以下实验研究 1. 细胞生长分化 2. 细胞代谢及毒理研究 Matrigel 有效促进各种细胞贴壁及生长分化 Matrigel 能在体外抑制肝细胞伴随的分化, 维持肝细胞功能, 增加细胞色素 P450 表达
79 3. 肿瘤侵袭实验 4. 体内外血管新生研究 Matrigel 可包被不同孔径的微孔膜建立体外肿瘤侵袭转移模型 Matrigel 可构成体外上皮细胞移行和血管形成所需的基底膜
80 第二节 ECM 的主要受体 一 整合素 二 整合素介导的信号通路 三 整合素异常与肿瘤
81 细胞表面存在各种 ECM 成分的特异性受体 多为跨膜糖蛋白 ; 某些糖脂及跨膜 PG 可作为辅助受体 一种基质蛋白质具有数种受体 同一受体可识别多种 ECM 配体分子 ECM 受体分为两大类 整合素族 (integrins): 动物细胞与 ECM 结合的主要受体 非整合素族 (non-integrins)
82 一 整合素 (integrins) 是一大类细胞粘附分子 跨膜糖蛋白 和 亚基构成异二聚体 亚基与受体识别有关 亚基胞内区与细胞骨架结合 介导细胞 - 细胞及细胞 - 细胞外基质间的相互作用 作用依赖于 Ca 2+
83 18 种 亚基,8 种 亚基, 组合构成 24 种整合素 1 亚单位组成的整合素为细胞外基质蛋白质的受体 2 亚单位组成的整合素介导白细胞的粘合 3 亚单位组成的整合素介导血小板的粘合
84 * 不同整合素对其配体的特异性不同 单特异性者 : 5 1 fibronectin (FN) 的受体 6 1, 6 4 laminin (LN) 的受体多特异性者 : v 3 的配体有 LN,FN,vitronectin 等 一种细胞外基质蛋白质也可有若干种整合素受体 FN:9 种 ( 3 1, 4 1, 4 7, 5 1, v 1, v 3, v 5, v 6 及 2b 3 ) LN:9 种 ( 1 1, 2 1, 3 1, 6 1, 6 4, 7 1, 9 1, v 3 及 2b 3 )
85 v 1 v 3 v 5 v 6 b2 3 等均识别 RGD 三肽 ( 精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸 )
86 Ѫ 小结 是识别胶原 纤连蛋白 层黏连蛋白等多种细胞外基质成分的细胞表面黏附分子家族 为跨膜糖蛋白, 由 α 链和 β 链以非共价键组装成异二聚体 多种整合素能够识别 RGD 序列 (Arg-Gly-Asp) 整合素既可介导胞外信号的内传, 又可介导胞内信号的外传, 并能调控细胞骨架的组装 整合素的主要功能是介导细胞在细胞外基质上的黏附以及细胞与基膜的连接, 并能调控细胞的迁移运动和增殖
87 二 整合素介导的信号通路 整合素介导的信号传导具有双向作用 : 胞内信号外传 (inside-out signaling) 胞外信号内传 (outside-in signaling)
88 Integrin 的构象与活化
89 胞内信号外传 (inside-out signaling) 当细胞内的调节作用蛋白质与整合素的的胞质区结合时, 可使其从折叠的非活化状态变成伸展的活化状态, 这个过程称为胞内信号外传
90 胞外信号内传 (outside-in signaling) 当整合素的胞外区与配体分子相结合时可导致构象改变而被活化, 以致与胞质中的细胞骨架分子或信号分子的亲和性增强, 进而将信号传至细胞内, 引起一系列胞质中的事件, 这个过程称为胞外信号内传
91 活化的整合素分子随集发生丛集 (clusting), 启动粘着斑 (focal adhesion) 的组装 10 min 30min 120min 粘着斑 红色 :actin; 绿色 :vinculin 小鼠成纤维细胞在纤连蛋白基质上的粘附与铺展
92 粘着斑 纤黏连蛋白 整合素受体 粘着斑
93 粘着斑 粘着斑包括 整合素 粘着斑激酶 (FAK) Talin( 踝蛋白 ) 纽蛋白 (vinculin) 桩蛋白 (paxilin) - 辅肌动蛋白 ( -actinin) Tensin( 张力蛋白 ) Src 族激酶 Grb2 等黏着斑呈动态的组装与去组装
94 整合素与其配体结合后集合成簇, 不但借以形 成稳定的牢固结合, 并可参与信号转导
95 微丝与及其与整合素介导的黏附结构的关系 SF,stress fiber; LP, lamellipodium; LA,lamellae; FA,focal adhesion; FX,focal complex.
96 粘着斑激酶 (Focal adheren kinase, FAK) FAK 在粘着斑的组装中 发挥中心作用 非膜受体型酪氨酸激酶 与整合素的胞质部分直接 相连 FAK 首先发生自身磷酸化而转变为活化状态, 然后进一步催化胞内各种信息分子的磷酸化
97 粘着斑 形成 ECM 整合素和微丝骨架的结构连接 是信号转导的重要部位, 是来自于 ECM 整合素和生长因子 RTK 的刺激信号的汇聚点 由黏着斑启动的信号传导可控制细胞的粘附 / 铺展 存活 / 凋亡 增殖 / 分化和迁移
98 与粘着斑相关的信号通路 FAK 是黏着斑组装的 脚手架 和黏着斑操纵的信号网络的中心, 发挥分子开关的作用
99 三 整合素与肿瘤 参与肿瘤发生的多个环节, 影响肿瘤的生长 侵袭 转移等
100
101 第三节 ECM 的降解 蛋白质成分 : 主要由基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinase,mmp) 家族和丝氨酸蛋白酶家族的联合作用催化肽链降解糖链部分 : 主要由各种糖苷酶催化降解
102 MMP 基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinase,mmp) 一组结构上同源的内切蛋白水解酶的总称 其催化活性依赖于锌等金属离子 能广泛降解胶原 非胶原糖蛋白和弹性蛋白等 调控细胞的黏附 迁移运动, 参与胚胎发育 细胞分化 创伤修复和组织器官再生 MMP 的表达水平与肿瘤的侵袭转移能力相关
103 分为五种亚型 : 胶原酶 (collagenase): MMP-1, -8, -13 明胶酶 (gelatinase) : MMP-2, -9 基质溶解酶 / 基质溶素 (stromelysin) : MMP-3,-7,- 10,-11,-12 弹性蛋白酶 (elastase) : MMP-12 膜型基质金属蛋白酶 (MT-MMP): MMP-14,-15,- 16,-17
104 基质金属蛋白酶在体内受到多种调节, 包括转录水平的调节 酶原的活化和抑制物的拮抗 MMP 通常以无活性的酶原形式分泌, 必要时被局部细胞产生分泌的丝氨酸蛋白酶活化 胶原酶的活性是高度特异的, 仅水解特定蛋白质的少数部位, 因而基质的完整性基本上可以被保留, 为细胞的迁移开辟了通道
105 胶原的降解 骨胶原分子可维持 10 年不发生降解, 肌腱胶原的转换最慢 在某些特殊生理 病理情况下, 胶原的转换加快
106 参与胶原分解的酶类主要有 : 胶原酶, 主要作用于 I Ⅱ Ⅲ 型胶原 明胶酶, 作用于 Ⅳ V Ⅶ Ⅺ 型胶原 肿瘤细胞产生明胶酶, 特异性地作用于 Ⅳ 型胶原, 破坏基膜, 为侵袭 转移开辟道路 基质裂解素, 作用于 Ⅲ IV Ⅸ X 型胶原
107 胶原的降解过程 三股超螺旋部分 : 先被胶原酶作用, 打开超螺旋后, 才能进一步被蛋白水解酶降解 非螺旋 / 弱螺旋部分 : 可直接被蛋白水解酶降解 胶原酶通常无活性, 经蛋白酶 ( 纤溶酶和血管舒缓素 ) 作用后转变为有活性的胶原酶 前胶原水解下来的前肽又对胶原酶起抑制作用 胶原酶的活化与抑制, 可以调节胶原的转换率, 从而在一些生理和病理过程中发挥重要作用
108 胶原的降解产物 有时具有一定的生物学活性 例如 : 基膜胶原的蛋白酶降解产物均对血管新生有显著的抑制活性 Endostatin 是其中一种, 可通过与内皮细胞表面整和素结合, 抑制依赖于整和素的内皮细胞的存活与迁移 因而具有抗肿瘤作用, 已进行临床实验研究 老化组织中, 弹性蛋白的生成减慢, 降解加速, 组织失去弹性
109 血管生成抑制因子对肿瘤生长的抑制作用 Endostatin 是基膜中 XVIII 型胶原的降解产物
110 第四节 ECM 的功能 一 细胞外基质的物理学作用 二 细胞外基质的生物学作用
111 一 细胞外基质的物理学作用 1. 维持组织的结构形态 2. 决定组织的牵张强度 3. 决定组织的伸缩弹性 4. 参与创面的收缩愈合 5. 维持组织的内环境 6. 贮存细胞因子
112 维持组织结构的完整性 ECM 连接 支持组织中的细胞, 保持组织的完整性, 赋予组织保水性 粘弹性 抗张性及抗压性 糖胺聚糖和蛋白聚糖提供凝胶环境, 赋予组织抗压能力 胶原和弹性蛋白作为结构性蛋白赋予组织抗牵拉能力 / 抗张性 纤连蛋白和层粘连蛋白介导细胞和细胞间及细胞与 ECM 间的粘着
113 二 细胞外基质的生物学作用 1. 调控细胞的存活 增殖与分化 2. 调控细胞的迁移运动 3. 促进创伤修复和组织再生 4. 调节免疫反应
114 1. 控制细胞的存活 增殖与分化 (1) 调控细胞的存活与增殖 锚定依赖性生长 ( anchorage-dependent growth): 大多数正常真核细胞在球形悬浮状态下不能增殖, 只有黏附在一定的基质上才能生长和增殖, 这种现象谓之
115 细胞一旦脱离了 ECM 则会发生凋亡, 此现象称为 anoikis ( 失巢凋亡 ) 正常真核细胞除成熟血细胞外, 大多需要粘附于一定的 ECM 上才能抑制凋亡而存活 不同的细胞依赖于不同的受体和不同的 ECM 而存活
116
117 (2) 调控细胞分化 某些类型的细胞通过与特定的 ECM 成分作用而撤出细胞周期, 进行形态与功能的分化 : 成肌细胞在 FN 基质上增殖并保持未分化的表型 ; 在 LN 基质上停止增殖, 进行分化, 融合为肌管 可以决定干细胞的分化方向 在 Ⅳ 型胶原和 LN 基质上, 演变为呈片层极性排列的上皮细胞 在 Ⅰ 型胶原和 FN 基质上可成为成纤维细胞 在 Ⅱ 型胶原及软骨粘连蛋白或骨粉制成的基质上则成为软骨细胞
118 细胞外基质对干细胞分化的影响
119 细胞外基质对细胞分化的影响
120 2. 调控细胞的迁移运动 ECM 为细胞迁移提供 脚手架, 控制细胞迁移的速度与方向, FN 可促进成纤维细胞及角膜上皮细胞的迁移 ; LN 可促进胚胎细胞 内皮细胞及多种肿瘤细胞的迁移 胚胎发育过程中神经嵴细胞沿着富于 FN 的基质进行迁移, 最终分化成肾上腺素能神经元
121 细胞在细胞外基质上的迁移 后端 前端 拖尾缘 运动前缘 细胞的迁移需要细胞粘附与去粘附交替进行
122 ECM 成分调节细胞运动的方式 : 趋化作用 : 纤连蛋白 层粘连蛋白等 ECM 对中性粒细胞 单核 / 巨噬细胞 成纤维细胞和淋巴细胞等具有趋化作用, 吸引这些细胞向创面移动 促进细胞游走 : 成纤维细胞 内皮细胞及表皮细胞须在特定的 ECM 成分中, 才能在趋化因子的作用下作定向运动
123 3. 促进创伤修复和组织再生 组织损伤时, 组织中的一些 ECM 成分被暴露, 胶原等使血小板被激活, 纤连蛋白等可与血小板表面受体结合, 围绕在血小板周围, 并在血小板之间形成连接, 使血小板凝集, 促进血液凝固纤连蛋白还与纤维蛋白原和纤维蛋白及一些蛋白多糖结合, 介导血小板与胶原蛋白间的相互作用, 加速血液凝固
124 血浆纤连蛋白与纤维蛋白共同构成血凝块中的纤维, 成为组织修复的初始基质 纤连蛋白吸引成纤维细胞 平滑肌细胞及内皮细胞到达创伤部位修补损伤组织, 之后纤维化, 形成瘢痕组织 ECM 成分还可刺激上皮细胞向血块迁移而闭合创面 由上皮组织产生并分泌层粘连蛋白及 Ⅳ 型胶原等成分取代纤连蛋白及纤维蛋白成为基膜 基膜在上皮 肌肉及神经损伤后的组织重建中均具有重要作用
125 外源性的 ECM( 生物脚手架 ) 在医学中广泛用于组织修复和组织工程 生物脚手架材料来源 : 猪组织 : 膀胱 小肠等, 可除净细胞 进行消毒并保留 ECM 成分的结构与功能 人脐带 植入的外源性 ECM 会招募循环中的祖 ( 干 ) 细胞抵达损伤部位 然后外源性 ECM 被降解并产生生物活性分子, 生成血管和具有功能的宿主组织
126 4. 调节免疫反应 血浆纤连蛋白是血浆中重要的非特异性免疫调理素, 组织中的纤连蛋白在组织受到损伤等病理情况下也具有重要的调理功能纤连蛋白能显著增强单核细胞对颗粒物质的吞噬作用, 并能激活单核细胞对 C3b 或 IgG 包裹的颗粒物质的吞噬
127 肿瘤细胞的出脉管过程
128 细胞外基质糖蛋白具有全方位生物学作用细胞外基质 细胞形状细胞粘附 / 铺展细胞迁移 细胞外基质 细胞增殖细胞存活 / 凋亡细胞分化
129 第五节 ECM 相关疾病 一 糖胺聚糖和蛋白聚糖异常与疾病二 胶原蛋白异常与疾病三 弹性纤维异常与疾病四 纤黏连蛋白和层黏连蛋白异常与疾病
130 一 糖胺聚糖和蛋白聚糖异常与疾病 1. 黏多糖贮积症 (mucopolysaccharidoses, MPS) 病因 由于特定的糖苷酶或硫酸脂酶遗传性缺乏, 使大量的黏多糖 ( 糖胺聚糖 ) 蓄积在次级溶酶体内而导致代谢障碍性疾病, 呈常染色体隐性遗传
131 特点 主要累及全身的结缔组织, 包括皮肤 韧带 动脉和心瓣膜等, 还有大动脉 肝肺等脏器 患者表现身材矮小, 皮肤粗糙, 骨骼变形, 智力障碍, 肝脾肿大, 角膜混浊
132 2. 骨关节病 骨关节炎 蛋白聚糖降解 ; 糖胺聚糖变化 : 硫酸角质素含量减少, 硫酸软骨素含量相对增多, 硫酸化程度下降, 透明质酸进行性耗竭, 导致蛋白聚糖聚合程度明显降低
133 3. 动脉粥样硬化 蛋白聚糖通过其上的糖胺聚糖可以和大多数载脂蛋白和脂蛋白代谢酶结合, 在脂蛋白代谢中发挥重要作用 ; 糖胺聚糖和蛋白聚糖组成和数量改变, 含胆固醇高的低密度脂蛋白 (LDL) 及钙在动脉壁的沉积
134 4. 肿瘤 蛋白聚糖在肿瘤组织中总量 比例改变 : 间质瘤 肾母细胞瘤 乳腺癌及神经胶质细胞瘤中透明质酸增多 ; 肿瘤干细胞高表达透明质酸受体 CD44, 引起肿瘤的侵袭 转移
135 胶原病 (collagen disease) 1. 坏血病 二 胶原蛋白异常与疾病 胶原异常所致疾病的统称 维生素 c 缺乏脯氨酰羟化酶活性降低, 前胶原羟化不足, 无法形成稳定的三股螺旋结构, 在细胞内被降解, 导致血管 肌腱 皮肤脆性增加, 齿龈肿胀 出血, 皮下瘀点, 关节及肌肉疼痛
136 2. 脑血管疾病 胶原沉积过多导致脑梗死 ; 胶原沉积过少导致血管扩张, 继而诱发 Charcot-Bouchard 动脉瘤 ; 动脉瘤发病与 COLlA2 基因多态性相关
137 3. 脏器纤维化 肝纤维化时,Ⅰ Ⅲ Ⅳ Ⅴ 和 Ⅵ 型胶原明显增加 ; 肺纤维化,Ⅳ Ⅱ 型胶原异常 ; 肾纤维化, 肾间质肌纤维母细胞及部分肾小管上皮细胞 Ⅰ Ⅲ 型胶原表达明显增强
138 4. 骨胶原病 成骨不全 (osteogenesis imperfection)--- 脆骨病 / 瓷娃娃 编码 Ⅰ 型胶原 α1 链和 α2 链的基因如果发生突变或缺失 蓝色巩膜 - 传导性耳聋 - 反复骨折
139 成骨不全症 (osteogenesis imperfecta, OI)
140 三 弹性纤维异常与疾病 1. 弹性蛋白基因和某些未知基因的缺失导致威廉氏综合征 (William s syndrome), 表现为主动脉瓣上狭窄 (supravalvular aortic stenosis) 和弥漫性发育不良为特征的先天性疾病 2. 微原纤维蛋白 I 基因突变可引起马凡氏综合征 (Marfan s syndrome)
141 弹性蛋白赋予细胞和组织弹性 弹性蛋白基因突变导致动脉狭窄 老人皮肤失去弹性
142 弹性蛋白外周包绕一层微原纤维外壳, 作为弹性蛋白附着的支架和组装的组织者 如果微原纤维基因突变, 就能引发马方综合征 (Marfan syndrome)
143 四 纤黏连蛋白和层黏连蛋白异常与疾病 1. 纤连蛋白肾小球肾炎与血浆 组织中的纤连蛋白有关纤维增生一般伴有纤连蛋白含量升高
144 2. 层黏连蛋白 糖尿病 肾小球基膜中层黏连蛋白的含量减低, 而血清中出现基膜的降解产物 肾小球肾炎 血清中出现抗层黏连蛋白抗体, 引起自身免疫反应
145 本章重点掌握内容 1. 细胞外基质的主要大分子组成和功能 2. 胶原的合成 修饰加工 分泌和细胞外装配过程 3. 整合素及其介导的信号转导途径
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细 胞 外 基 质
细胞外基质 Extracellular Matrix, ECM 北京大学医学部细胞生物学系甄红英 hyzhen@bjmu.edu.cn 内容 第一节 细胞外基质的主要成分第二节 细胞外基质的主要受体第三节 细胞外基质的降解第四节 细胞外基质的功能第五节 细胞外基质相关疾病 ECM 的基本概念 存在于细胞外间隙中 概述 (Overview) 由蛋白质和糖类组装成的结构精细 复杂的不溶性大分子纤维网络和凝胶
细 胞 外 基 质
细胞外基质 Extracellular Matrix, ECM 北京大学基础医学院细胞生物学系文锦华 jhwen@bjmu.edu.cn 主要内容 第一节 细胞外基质的主要成分第二节 细胞外基质的主要受体第三节 细胞外基质的降解第四节 细胞外基质的功能第五节 细胞外基质相关疾病 概述 ECM 的基本概念 在细胞外间隙中充满由多种不溶性大分子精密组装起来的错综复杂的网架, 即细胞外基质 ; 其组成成分主要包括
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细胞连接 细胞黏附和细胞外基质 Cell junction,cell adhesion and the extracellular matrix 闫小毅 2015.4 教学网站 http://mlearning.zju.edu.cn/g2s/template/view.aspx?courseid=27337&top MenuId=121000&action=view&type=&name=&menuType=1
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作业 解释名词 : 内吞作用 吞噬作用 受体介导内吞 穿胞运输 载体蛋白 通道蛋白 被动运输 主动运输 Na + -K + 泵 协同运输 举例说明受体介导内吞的过程及其意义 参与物质穿膜运输的运输蛋白包括哪几类? 各有何特点? 第五章细胞外基质 (Extracellular matrix) 细胞外基质 (EM) 与细胞外被 (CC) 的不同之处 EM 是通过与细胞质膜中的 EM 受体结合, 同细胞建立了相互关系
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生物大分子 夏玉琼 2015/11/18 提纲 生物大分子概述 蛋白质 蛋白质的结构 几种蛋白质 多糖 糖蛋白 2 生物大分子 胶原蛋白 丝素蛋白 弹性蛋白 纤维素 几丁质 RNA DNA http://alpha.life.nthu.edu.tw/~93b23/collagen%20story_628.htm http://thurj.org/as/2011/01/1358/ http://www.accessexcellence.org/rc/vl/gg/ecb/ecb_images/04_28_fibrous_proteins.jpg
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Structure and function of the basement membrane 连虹 honglian@zju.edu.cn Basement membrane (BM) Extracellular matrices (ECMs) that coat the basal aspect of epithelial and endothelial cells and surround muscle,
标题
( ) 2007-09 38.00 7 ( ) 2007-09 48.00 8 ( ) ( ) 2007-09 42.00 17 ( ) ( ) 2007-09 38.00 18 ( ) ( ) 2010-06 58.00 73 ( ) 2008-01 28.00 29 ( ) 2010-07 38.00 75 ( ) 2010-01 48.00 67 ( ) 2010-01 38.00 62 (
高 云 钟良军 张源明 周晓欢 梁 平 徐 隽 探讨兔牙周炎对动脉粥样硬化炎性因子的影响及抗生素对其的作用 将 只雄性新西兰大白兔随机分为 组 组为对照组 组为牙周炎组 组为动脉粥样硬化组 组为牙周炎 动脉粥样硬化组 组为干预组 牙周炎 动脉粥样硬化 替硝唑组 各组分别按照实验设计进行相应干预处理 周末处死动物 检测牙周指标 血清中总胆固醇 三酰甘油 高密度脂蛋白胆固醇 低密度脂蛋白胆固醇 反应蛋白
第一章 图 １ １ 传染病的特征 ９ Ｔ ｈ１ Ｔ ｈ２ 细胞调节机制简图 正调节 负调节 细胞因子与细菌的相互作用机制目前尚未完全明了 有实验表明 细胞因子与细菌之间 存在有互利和互抑双重效应 例如 Ｔ Ｎ Ｆα 和 ＩＦＮγ 可抑制放线菌的生长而 ＩＬ ６ 的作用则 反之 ＩＬ １ ２ 和 ＧＭ ＣＳＦ 可促进某些致病性大肠杆菌生长而 ＩＬ １ｒａ 可抑制之 研究表 明 某些致病性大肠杆菌有与
ⅠⅡ 1 2Ⅲ Ⅳ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ Ⅶ Ⅷ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~
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第三节 细胞外被与细胞外基质
第十七章细胞外基质和细胞连接 Figure 19-31 The connective tissue underlying an epithelial cell sheet. largely of extracellular matrix that is secreted by the fibroblasts. It consists 细胞外基质 (extracellular matrix): 分布于动物组织细胞外空间的
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血管与肿瘤转移 早期肿瘤 肿瘤转移 肿瘤增大并且生成血管和淋巴管 淋巴管 肿瘤细胞挤入血管和淋巴管中 通过淋巴 通过血液 循环系统中的肿瘤细胞 肿瘤细胞 早期转移 淋巴结转移灶 淋巴结 肿瘤黏附于血管壁并且通过血管壁进入血管以形成远处转移 肝细胞 血管新生和血管生成 未分化细胞 内皮细胞 血管生成 细胞分裂 细胞分裂 血管新生 From L. J. Kleinsmith, Principles of
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Ⅰ Ⅱ1 2 Ⅲ Ⅳ 1 1 2 3 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 ~ 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 ~ 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 ~ 46 47 ~ ~ 48 49 50 51 52 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63
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干细胞和再生医学 科学学位 免考 免考 非定向 干细胞和再生医学 科学学位 免考 85 非定向 干细胞和再生医学 科学学位 免考 69 非定向 护理学 科学学位 免考 免考 非定向 护理学 科学学位
2018 年秋季报考博士上线考生名单 序号 准考证号 报考专业名称 学位类型外语成绩专业基础课成绩报考类别 备注 1 180371 病理学与病理生理学 科学学位 免考 免考 非定向 2 180393 病理学与病理生理学 科学学位 免考 免考 非定向 3 180427 病理学与病理生理学 科学学位 免考 免考 非定向 4 180436 病理学与病理生理学 科学学位 免考 免考 非定向 5 180474
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ⅠⅡⅢ Ⅳ Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ Ⅶ Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ Ⅶ Ⅷ Ⅸ Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Γ г? Ν? л ?ε пυε ι?ε п ε ι 1 2 2
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學 習 內 容 元 素 一 直 透 過 中 小 學 校 課 程 相 關 課 題 培 養, 如 : 小 學 常 識 科 人 文 學 科 和 科 學 科 等 這 些 從 沒 有 因 為 德 育 及 國 民 教 育 科 課 程 指 引 在 2012 年 擱 置 而 有 任 何 改 變 4. 教 育 局 持
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2017 年医学院 ( 含转化院 遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩 准考证号 报考专业 外语政治业务 1 业务 2 总成绩 备注 103357000912484 病理学与病理生理学 72 72 242 0 386 103357000912003 病理学与病理生理学 71 72 242 0 385 103357000911503 病理学与病理生理学 77 73 234 0 384 103357000911098
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Ⅰ Ⅱ1 2 Ⅲ Ⅳ ! " # $ Microsoft Word - Panel Paper on T&D-Chinese _as at 6.2.2013__final_.doc
二 零 一 三 年 二 月 十 八 日 會 議 討 論 文 件 立 法 會 CB(4)395/12-13(03) 號 文 件 立 法 會 公 務 員 及 資 助 機 構 員 工 事 務 委 員 會 公 務 員 培 訓 及 發 展 概 況 目 的 本 文 件 介 紹 公 務 員 事 務 局 為 公 務 員 所 提 供 培 訓 和 發 展 的 最 新 概 況, 以 及 將 於 二 零 一 三 年 推 出
儿科学 儿科学 儿科学 儿科学 儿科学 儿科学 ( 专业学位 ) 儿科学 ( 专业学位 ) 儿科学 ( 专业学位 ) 儿科学 ( 专业学位 ) 儿科学 ( 专业学位 ) 耳鼻咽喉科学 ( 专业学位 ) 非定向 全国统考
2017 年医学院 ( 含转化院 遗传所 ) 硕士研究生上线考生名单 准考证号 报考专业 外语政治 业务 1 业务 2 总分 报考类别 考试方式 备注 103357000912484 72 72 242 0 386 非定向 全国统考 103357000912003 71 72 242 0 385 非定向 全国统考 103357000911503 77 73 234 0 384 非定向 全国统考 103357000911098
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结缔组织 Connective Tissue 茵梓浙江大学医学院 yinzi@zju.edu.cn 四大基本组织主要特点 组织细胞细胞间质主要功能 上皮组织 密集的多边形细胞 少量 体表和体腔的覆盖 ; 腺 体分泌 结缔组织 多种类型固定和游离细胞 丰富 组织 / 器官的支持和保护 肌组织细长有弹性的细胞中等强力的收缩 ; 机体运动 神经组织具有极其精细分支的细胞很少神经冲动的传递 Overview
大 学 化 学 第 卷 第 期 年 月 微 囊化技 术 在 生 物 医 学 中的 应 用 俞 耀 庭 陈 长 治 南 开 大学分 子 生物研 究 所 本 文 概 述 了微囊 固 定化技术基 本 应 用 原 理 摘要 的生 物 血液 相溶性 及 通透 性能 胞 在治 疗 肾 衰 肝 衰 及 清除 人体 内 中毒药物 般 性介 绍 微 囊 人 工 细 胞 的 一 般制 备方 法 各种 膜 材 料 对 人
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59 (ii) (iii) (iv) (v) 500,000 500,000 59I 18 (ii) (iii) (iv) 200,000 56 509 (ii) (iii) (iv) (v) 200,000 200,000 200,000 500,000 57 43C 57 (ii) 60 90 14 5 50,000 43F 43C (ii) 282 24 40(1B) 24 40(1) 58
Microsoft Word - MP2018_Report_Chi _12Apr2012_.doc
人 力 資 源 推 算 報 告 香 港 特 別 行 政 區 政 府 二 零 一 二 年 四 月 此 頁 刻 意 留 空 - 2 - 目 錄 頁 前 言 詞 彙 縮 寫 及 注 意 事 項 摘 要 第 一 章 : 第 二 章 : 第 三 章 : 第 四 章 : 附 件 一 : 附 件 二 : 附 件 三 : 附 件 四 : 附 件 五 : 附 件 六 : 附 件 七 : 引 言 及 技 術 大 綱 人
南華大學數位論文
1 i -------------------------------------------------- ii iii iv v vi vii 36~39 108 viii 15 108 ix 1 2 3 30 1 ~43 2 3 ~16 1 2 4 4 5 3 6 8 6 4 4 7 15 8 ----- 5 94 4 5 6 43 10 78 9 7 10 11 12 10 11 12 9137
李天命的思考藝術
ii iii iv v vi vii viii ix x 3 1 2 3 4 4 5 6 7 8 9 5 10 1 2 11 6 12 13 7 8 14 15 16 17 18 9 19 20 21 22 10 23 24 23 11 25 26 7 27 28 12 13 29 30 31 28 32 14 33 34 35 36 5 15 3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
皮肤病防治.doc
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性病防治
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中国南北特色风味名菜 _一）
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张红丽 等 部分功能域基因的原核表达与分析 第６期 发表序列 ＡＹ８１９６５０ 同源性为 １００ 与国外 １０ 株 同源性为 ９８畅 ８ 有 １３ 个碱基发生了突 变 其中 ４ 个是有意义的突变 这 ４ 个有意义的 突变分别为第 ２５７ 位 Ｔ Ｃ 第 ５０５ 位 Ａ Ｃ 第 ９０８ 位 Ａ Ｇ 第 １０１２ 位 Ｇ Ｃ 图 ４ 这些差异可 能是捻转血矛线虫株间存在地域差异所致 ２畅 ５ ＨＰＳ 原核表达与鉴定
CIP / ISBN X Ⅰ.... Ⅱ.... Ⅲ. Ⅳ. C CIP mm 1400mm B
CIP /. 2003. 8 ISBN 7-111-12927-X Ⅰ.... Ⅱ.... Ⅲ. Ⅳ. C912. 3 CIP 2003 073214 22 100037 2003 10 1 1 1000mm 1400mm B58. 75 319 0 001-4 000 24. 80 010 6899382188379646 Ⅲ Ⅳ Ⅴ 1. /3 /6 /12 /16 /22 /24 /27 2.
程汉良 夏德全 吴婷婷 孟学平 吉红九 董志国 陈淑吟 对文蛤 青蛤 硬壳蛤 江户布目蛤 薄片镜蛤 和菲律宾蛤仔 种帘蛤科贝类和 个地理种 群文蛤 大连 连云港 湛江 防城港 的细胞色素 氧化酶亚基 基因片段的核苷酸序列进行了分析 以探讨这一序列在种质鉴定 种群遗传结构和分子系统发生研究中的应用价值 测序结果 表明 所有物种扩增片段长度均为 序列 含量 明显高于 含量 物种间共有变异位点 个 其中简约信息位点
未命名-1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ss a c y e vg 13 14 15 16 17 18 19 H 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 发现生命的螺旋 克里克在提出 中心法则 时曾指出 遗传信息是沿 Ｄ Ｎ Ａ - Ｒ Ｎ Ａ - 蛋白质的方向流动的 遗传信息不可能从 Ｒ Ｎ Ａ 回到 Ｄ Ｎ
CIP /. 2006. 1 ISBN 7-111-18154-9 Ⅰ. Ⅱ. Ⅲ. Ⅳ. F299. 233 CIP 2005 152390 22 100037 2006 1 1 1 1000mm 1400mm B5 8 271 010 68326294
CIP /. 2006. 1 ISBN 7-111-18154-9 Ⅰ. Ⅱ. Ⅲ. Ⅳ. F299. 233 CIP 2005 152390 22 100037 2006 1 1 1 1000mm 1400mm B5 8 271 010 68326294 2005-11 - 22 Ⅲ 2005 Ⅳ 22 Tom Hopkin Ⅴ 7 Ⅵ Ⅶ 2005 7 23 Ⅷ 1 1. 2. 3. 4. 5.
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1,000,000 4,000,000 1,000,000 10,000,000 30,000,000 V-1 1,000,000 2,000,000 20,000,00010,000,0005,000,000 3,000,000 30 20% 35% 20%30% V-2 1) 2)3) 171 10,000,00050% 35% 171 V-3 30 V-4 50,000100,000 1) 2)
14A 0.1%5% 14A 14A.52 1 2 3 30 2
2389 30 1 14A 0.1%5% 14A 14A.52 1 2 3 30 2 (a) (b) (c) (d) (e) 3 (i) (ii) (iii) (iv) (v) (vi) (vii) 4 (1) (2) (3) (4) (5) 400,000 (a) 400,000300,000 100,000 5 (b) 30% (i)(ii) 200,000 400,000 400,000 30,000,000
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6 7.... 9.. 11.. 12... 14.. 15.... 3 .. 17 18.. 20... 25... 27... 29 30.. 4 31 32 34-35 36-38 39 40 5 6 : 1. 2. 1. 55 (2) 2. : 2.1 2.2 2.3 3. 4. ( ) 5. 6. ( ) 7. ( ) 8. ( ) 9. ( ) 10. 7 ( ) 1. 2. 3. 4.
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国防常识
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「香港中學文言文課程的設計與教學」單元設計範本
1. 2. 3. (1) (6) ( 21-52 ) (7) (12) (13) (16) (17) (20) (21) (24) (25) (31) (32) (58) 1 2 2007-2018 7 () 3 (1070) (1019-1086) 4 () () () () 5 () () 6 21 1. 2. 3. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. ( ) 7 1. 2.
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B B (a) (b) 2015 10 31 2012 122013 10 112 113 B 2.1 B 2.3 3 B 2.3 B 13 114 6 30 2013 2014 2015..... 4,642,356 16,760,656 24,411,458..... 56,269 60,865 61,749..... (1,974,812) (5,947,585) (9,172,310).....
閱 立 法 會 CB(2)1907/14-15(01) 號 文 件 ) 為 確 保 督 導 委 員 會 的 建 議 得 以 及 時 推 行, 醫 管 局 承 諾 在 三 個 月 內 制 定 一 份 行 動 計 劃, 以 期 在 三 年 內 推 行 各 項 建 議 5. 醫 管 局 成 立 了 專 責
立 法 會 CB(2)97/15-16(01) 號 文 件 二 零 一 五 年 十 月 二 十 二 日 資 料 文 件 立 法 會 衞 生 事 務 委 員 會 為 推 行 醫 院 管 理 局 檢 討 督 導 委 員 會 所 提 建 議 而 制 定 的 行 動 計 劃 目 的 本 文 件 旨 在 告 知 委 員 醫 院 管 理 局 ( 醫 管 局 ) 就 推 行 醫 管 局 檢 討 督 導 委 員 會
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2015 32 3 20142014 2015630 201516 2014 1 2015630 20141231 73,858 85,123 (1) 1,651,951 1,727,805 (2) 126,744 158,224 (3) 396,199 420,059 2,248,752 2,391,211 (1) 2015630 18.5%2014123120.0%5.0%2014 12315.0%
12 (autophagy),imagej,,, 3 [1-4] (self-eating) Transwelinvasion, 20μmol L -1 LY A549 [5] PI3K/AKT 24h,PBS, [6-8],, ml -1 ( ) 600μL
![12 (autophagy),imagej,,, 3 [1-4] (self-eating) Transwelinvasion, 20μmol L -1 LY A549 [5] PI3K/AKT 24h,PBS, [6-8],, ml -1 ( ) 600μL](/thumbs/91/106935627.jpg "12 (autophagy),imagej,,, 3 [1-4] (self-eating) Transwelinvasion, 20μmol L -1 LY A549 [5] PI3K/AKT 24h,PBS, [6-8],, ml -1 ( ) 600μL")
( )2017 57 5JournalofNanchangUniversity(MedicalSciences)2017,Vol.57No.5 11 LY294002, (, 330006) : LY294002 PI3K/AKT 0 10 15 20 25 30μmol L -1 LY294002(LY294002 ) A549,PBS CCK8 LY294002 A549 ; Westernblot
全唐诗28
... 1... 1... 1... 2... 2... 2... 3... 3... 4... 4... 4... 5... 5... 5... 5... 6... 6... 6... 6... 7... 7... 7... 7... 8... 8 I II... 8... 9... 9... 9...10...10...10...11...11...11...11...12...12...12...13...13...13...14...14...14...15...15...15...16...16...16...17...17
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~ 1 ~ ~ 2 ~ 1-1 UHPLC-SEC 法对治疗性抗体的分析 TSKgel UP-SW3 UHPLC HPLC A TSKgel UP-SW3 2 μm (4.6 mm ID. 15 cm B UHPLC-SEC 1.7 μm (4.6 mm ID. 15 cm mmol/l (ph 6.7 + 2SO4 mmol/l Na +.5 % NaN3.35 ml/ 25 UV 28 nm 5
Ⅰ Ⅱ Ⅲ1 2 Ⅳ1 2?
? Ⅰ Ⅱ Ⅲ1 2 Ⅳ1 2? 1 7 1 2 7 2 8 3 3 3 3 4 4,4 4 9 5 5 5 5 6 6 6 6 8 8 8 9 9 10 10 10 10 11 11 1 11 12 12 12 12 21 13 13 13 13 14 24 14 14 25 15 15 15 15 16 16 16 17 17 18 19 19 20 20 20 21 21 22 22 22 23
穨學前教育課程指引.PDF
i 1 1.1 1 1.2 1 4 2.1 4 2.2 5 2.3 7 2.4 9 2.5 11 2.6 1 2 1 5 3.1 1 5 3.2 1 5 19 4.1 19 4.2 19 4.3 2 1 4.4 29 4.5 38 4.6 4 3 4.7 47 50 5.1 5 0 5.2 5 0 5.3 6 2 5.4 9 4 5.5 1 2 6 ( ) 1 2 7 ( ) 1 31 ( ) 1
Microsoft Word - edu-re~1.doc
前 言 學 習, 可 以 為 個 創 造 未 來 ; 教 育, 能 夠 為 社 會 開 拓 明 對 個 而 言, 教 育 可 以 幫 助 每 個 發 展 潛 能 建 構 知 識 及 提 升 個 素 質 ; 它 賦 予 每 個 掌 握 前 途 和 開 拓 未 來 的 能 力 對 社 會 而 言, 教 育 不 單 可 以 培 育 才, 而 且 具 有 ㆒ 個 更 深 層 的 意 義, 它 給 予 社 會
眼病防治
( 20 010010) 787 1092 1/32 498.50 4 980 2004 9 1 2004 9 1 1 1 000 ISBN 7-204-05940-9/R 019 1880.00 ( 20.00 ) ...1...1...2...3...5...5...6...7...9... 11...13...14...15...17...18...19...20...21 I II...21...22...23...24...25...27...27...28...29...30...31...33...33...34...36...38...39...40...41...42...43...45
中国南北特色风味名菜 _八）
( 20 010010) 7871092 1/32 356.25 4 760 2004 8 1 2004 8 1 11 000 ISBN 7-204-05943-3/Z102 1026.00 ( 18.00 ) ...1...2...2...4...6...7...8...9... 10... 11... 12... 13... 13... 14... 15... 17... 18... 19...
Microsoft Word - 發布版---規範_全文_.doc
建 築 物 無 障 礙 設 施 設 計 規 範 內 政 部 97 年 4 年 10 日 台 內 營 字 第 0970802190 號 令 訂 定, 自 97 年 7 月 1 日 生 效 內 政 部 97 年 12 年 19 日 台 內 營 字 第 0970809360 號 令 修 正 內 政 部 101 年 11 年 16 日 台 內 營 字 第 1010810415 號 令 修 正 目 錄 第 一
概 述 随 着 中 国 高 等 教 育 数 量 扩 张 目 标 的 逐 步 实 现, 提 高 教 育 质 量 的 重 要 性 日 益 凸 显 发 布 高 校 毕 业 生 就 业 质 量 年 度 报 告, 是 高 等 学 校 建 立 健 全 就 业 状 况 反 馈 机 制 引 导 高 校 优 化 招
I 概 述 随 着 中 国 高 等 教 育 数 量 扩 张 目 标 的 逐 步 实 现, 提 高 教 育 质 量 的 重 要 性 日 益 凸 显 发 布 高 校 毕 业 生 就 业 质 量 年 度 报 告, 是 高 等 学 校 建 立 健 全 就 业 状 况 反 馈 机 制 引 导 高 校 优 化 招 生 和 专 业 结 构 改 进 人 才 培 养 模 式 及 时 回 应 社 会 关 切 的 一 项
鱼类丰产养殖技术（二）.doc
...1...1...4...15...18...19...24...26...31...35...39...48...57...60...62...66...68...72 I ...73...88...91...92... 100... 104... 144... 146... 146... 147... 148... 148... 148... 149... 149... 150... 151...
疾病诊治实务（一）
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名人养生.doc
I...1...3...4...6... 11...14...18...22...26...29...31...38...45...49...56...57...59...61...67 ...72...73...75...77...80...83...85...91...92...93...95...96...97... 103... 107... 109... 110... 112... 118...
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嘉 義 地 區 客 家 禮 俗 研 究 第 一 章 前 言 嘉 義 地 區 的 客 家 族 群 約 略 可 分 為 福 佬 客 詔 安 客 與 北 部 客 等 三 種 類 別, 其 分 佈 區 域 以 海 線 地 區 平 原 地 形 沿 山 地 區 為 主 有 相 當 多 的 北 部 客 家 人, 是 二 次 大 戰 末 期 和 戰 後 初 期 才 移 民 嘉 義, 是 什 麼 因 素 令 許 多
05301930
國 立 中 正 大 學 法 學 系 碩 士 論 文 河 川 砂 石 法 規 範 之 探 討 - 以 採 取 土 石 及 挖 掘 河 川 認 定 基 準 為 主 指 導 教 授 : 盧 映 潔 博 士 研 究 生 : 王 瑞 德 中 華 民 國 一 百 零 一 年 五 月 目 錄 第 一 章 緒 論... 1 第 一 節 研 究 動 機... 1 第 二 節 研 究 目 的... 3 第 三 節 研
中老年保健必读（十）.doc
...1...2...3...4...5...6...8...9... 11 - -...13...15...17...18...20...22...23...25...26...28 I II...30...32...34...35...38...40...42...44...46...47...48...50...52...53 X...55...56...57...58...60...61...63...65
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4, 197823 2916.3%29 335, 23 29.5% 23 29 16.3% 14 35 33,535 14 135 13 125 1,292 1,3 1,38 1,314 1,321 1,328 1,335 3 25 2 15 1 5 1. 1.1 13,582 15,988 1.4 18,322 11.6 11.9 21,192 24,953 3,67 9. 8.7 12 1 8
海淀区、房山区（四）
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北京理工大学.doc
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东城区（下）
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果树高产栽培技术（一）.doc
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物质结构_二_.doc
I...1...3...6...8 --... 11 --...12 --...13 --...15 --...16 --...18 --...19 --...20 --...22 --...24 --...25 --...26 --...28 --...30 --...32 --...34 --...35 --...37 --...38...40 II...41...44...46...47...48...49...51...52...55...58
第一節 研究動機與目的
中 國 文 化 大 學 中 國 文 學 研 究 所 碩 士 論 文 華 嚴 一 真 法 界 思 想 研 究 指 導 教 授 : 王 俊 彥 研 究 生 : 許 瑞 菁 中 華 民 國 98 年 12 月 自 序 在 佛 教 經 典 中 最 初 接 觸 的 是 佛 說 無 量 壽 經, 此 經 乃 大 方 廣 佛 華 嚴 經 的 精 華 版 綱 要 版 為 了 瞭 解 經 義, 深 知 宇 宙 運
水力发电（九）
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中国古代文学家（八）.doc
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景观植物（一）
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教 学 管 理 文 件 汇 编 目 录 教 育 法 规 和 指 导 性 文 件 1. 中 华 人 民 共 和 国 高 等 教 育 法 1 2. 中 华 人 民 共 和 国 教 师 法 8 3. 普 通 高 等 学 校 学 生 管 理 规 定 12 4. 高 等 学 校 学 生 行 为 准 则 18 5. 中 华 人 民 共 和 国 学 位 条 例 19 6. 高 等 学 校 教 学 管 理 要 点
园林植物卷（三）.doc
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厨房小知识_一_
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