920 Drug Evaluation Research 第 39 卷第 6 期 2016 年 12 月和肌腱断裂的风险明显增加跟腱断裂可在氟喹诺酮类药物使用期间或结束治疗后出现, 已有长达完成治疗后数月出现的病例报告跟腱断裂是严重的不良事件, 通过合理使用氟喹诺酮类药物选择患者和仔细监测

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教盛
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Drug Evaluation Research 第 39 卷第 6 期 2016 年 12 月 919 审评规范中美两国氟喹诺酮类药品说明书更新的比较分析萧惠来国家食品药品监督管理总局药品审评中心, 北京 100038 摘要 : 收集并比较美国食品药品管理局 (FDA) 和我国国家食品药品监督管理局 (CFDA) 网站公布的从 2008

1 Drug Evaluation Research 第 39 卷第 6 期 2016 年 12 月 919 审评规范中美两国氟喹诺酮类药品说明书更新的比较分析萧惠来国家食品药品监督管理总局药品审评中心, 北京摘要 : 收集并比较美国食品药品管理局 (FDA) 和我国国家食品药品监督管理局 (CFDA) 网站公布的从 2008 年至今有关更新氟喹诺酮类药物说明书安全性信息的指令结果发现我国发布的该方面指令较 FDA 的次数少, 涉及品种和内容均少于 FDA, 提示我国应加强和加速氟喹诺酮类药品和其他上市药品说明书的更新工作关键词 : 氟喹诺酮类药物 ; 说明书 ; 更新 ; 指令 ; 国家食品药品监督管理局 ; 美国食品药品管理局中图分类号 :R 文献标志码 :A 文章编号 : (2016) DOI: /j.issn Comparative analysis on update of drug labels of fluoroquinolones in China and the United States XIAO Hui-lai Center for Drug Evaluation, China Food and Drug Administration, Beijing , China Abstract: The directives on updated safety information of fluoroquinolones label issued on the FDA and CFDA websites from 2008 to date are collected and compared. Compared with FDA, the number of directives is less, the involving drugs are less and the content is less also in our country are found. It is suggested that the update of the postmarketing drug label should be strengthened and accelerated in our country. Key words: fluoroquinolones; label; update; directive; CFDA; FDA 本文从美国食品药品管理局 (FDA) 和我国国家食品药品监督管理局 (CFDA) 网站, 收集了 2008 年至今公布的要求更新氟喹诺酮类药物说明书安全性信息的指令并加以比较分析, 目的是寻找两者的差异, 以便改进我国氟喹诺酮类药物和其他上市药物说明书的更新工作, 为合理用药保驾护航 1 FDA 说明书的更新本文收集到 FDA 网站从 2008 年至今有关氟喹诺酮类药物说明书更新的指令主要有下列 5 次一般每份指令尽可能介绍指令所依据的新安全信息及其 FDA 的确认要求修订的说明书内容并以 LEVAQUIN ( 强生公司生产的左氧氟沙星口服制剂和注射剂 ) 为例, 说明生产厂家根据 FDA 指令所做的具体修订采用这种叙述方式的目的是对 FDA 主动要求生产厂家更新说明书的全程有较深入和具体的了解 1.1 FDA 2008 年要求增加有关肌腱炎和肌腱断裂的黑框警告 [1] 增加黑框警告的依据和通知虽然以前已把肌腱炎和肌腱断裂风险增加的警告加到氟喹诺酮类药物说明书中然而,FDA 对医学文献和提交给 FDA 的不良事件报告系统 (AERS) 的上市后不良事件的当前评价, 确认氟喹诺酮类肌腱炎和肌腱断裂的严重报告仍以与以前类似的数字或更高的数字增加其肌腱炎和肌腱断裂最常累及跟腱, 而且跟腱断裂可能需要手术修复肩袖手肱二头肌和拇指肌腱炎与肌腱断裂的也有报告在 60 岁以上的患者中, 同时服用皮质类固醇药物的患者和肾脏心脏或肺移植的, 发生氟喹诺酮类药物相关肌腱炎收稿日期 : 作者简介 : 萧惠来, 男, 教授, 主要从事药品审评工作 penglai8051@aliyun.com

2 920 Drug Evaluation Research 第 39 卷第 6 期 2016 年 12 月和肌腱断裂的风险明显增加跟腱断裂可在氟喹诺酮类药物使用期间或结束治疗后出现, 已有长达完成治疗后数月出现的病例报告跟腱断裂是严重的不良事件, 通过合理使用氟喹诺酮类药物选择患者和仔细监测, 可避免或降低发生频率或严重性为此,FDA 在 2008 年 7 月 8 日通知全身用氟喹诺酮类抗菌药物生产商必须在说明书中增加黑框警告 ( 相当于我国药品说明书中的警示语 ), 说明在使用全身用氟喹诺酮类药物 ( 片剂胶囊注射剂 ) 的患者, 发生肌腱炎和肌腱断裂风险增多的信息并且必须制定和分发给患者用药指南用药指南是美国供患者用的说明书如果 FDA 认定某些资料对预防严重不良效应必不可少, 通过已知的产品严重副作用资料可告知患者用药决策或患者对用药说明的依从性对其有效性至关重要, 将强制性要求药品生产商提供患者用的用药指南 [2] 增加的黑框警告和用药指南要加强已经包含在氟喹诺酮类药物说明书中的现有的警告信息通知还指出氟喹诺酮类药物与肌腱炎和肌腱断裂风险增加相关在 60 岁以上在肾脏心脏和肺移植受者以及合用类固醇治疗的患者, 这种风险进一步增加医生应告知患者, 在肌腱疼痛肿胀或炎症体征首次出现时, 应停用氟喹诺酮类药物, 避免运动和使用受累部位, 并应立即同医生联系, 改用非氟喹诺酮类抗菌药物治疗或预防感染选用氟喹诺酮类药物, 应限于证明或非常怀疑细菌所致的适应症增加黑框警告的实例遵照 FDA 上述通知, LEVAQUIN [3] 说明书相关内容修订结果如下, 除增加黑框警告外, 还修订了警告和注意事项 (5)[ 编号 ( 5) 是所有 FDA 核准的药品说明书的固定序号, 下同 ] 以及老年用药 (8.5) 的内容新增加了黑框警告, 其内容为警告 : 氟喹诺酮类药物 ( 包括 LEVAQUIN ), 在所有年龄组, 都与肌腱炎和肌腱断裂风险增加相关这种风险在老年患者 ( 通常超过 60 岁 ) 在使用皮质类固醇类药物的患者以及肾脏, 心脏或肺移植的患者中进一步增加 [ 见警告和注意事项 (5.1)] 修订了原警告和注意事项 (5) 部分的肌腱作用 (5.4) 小节并将其提升为警告和注意事项 (5) 的首位小节, 并将其更名为肌腱病变和肌腱断裂 (5.1), 更新后该小节的内容为 : 氟喹诺酮类药物 ( 包括 LEVAQUIN ) 在所有年龄组都与肌腱炎和肌腱断裂风险增加相关这种不良反应最经常累及跟腱并且跟腱断裂可能需要手术修复在肩袖手肱二头肌拇指和其他肌腱部位的肌腱炎和肌腱断裂也已有报道通常在年龄超过 60 岁的老年患者服用皮质类固醇药物的患者以及肾脏心脏或肺移植的患者发生肌腱炎和肌腱断裂的风险进一步增加除了年龄和使用糖皮质激素之外的因素, 包括剧烈的体力活动肾功能衰竭和既往肌腱疾病 ( 如类风湿关节炎 ), 可单独增加肌腱断裂的风险在没有上述危险因素使用氟喹诺酮类药物的患者, 也已报告出现肌腱炎和肌腱断裂肌腱断裂可以发生在治疗期间或完成治疗后, 甚至直至完成治疗后数个月如果患者发生肌腱疼痛肿胀炎症或断裂, 应停用 LEVAQUIN 在首次出现肌腱炎或肌腱断裂体征时, 应建议患者休息并建议同他们的医生联系, 改用非喹诺酮类抗菌药 [ 见不良反应 (6.3); 患者咨询信息 (17.3)] 更新了老年用药 (8.5) 小节, 更新后的内容为老年患者在用氟喹诺酮类药物 ( 如 LEVAQUIN ) 时, 发生严重肌腱损害 ( 包括肌腱断裂 ) 的风险增加在合用皮质类固醇激素治疗的患者, 这种风险进一步增加肌腱炎和肌腱断裂可累及跟手肩或其他肌腱部位, 并且肌腱断裂可以发生在治疗期间或完成治疗后, 甚至直至完成治疗后数个月在给老年患者, 特别是用皮质类固醇激素的患者处方 LEVAQUIN 时应谨慎如果出现任何肌腱炎或肌腱断裂的症状, 应告知患者这种潜在的副作用, 并建议停用 LEVAQUIN 和建议同医生联系 [ 见黑框警告 ; 警告和注意事项 (5.1); 不良反应 (6.3)] 1.2 FDA 2011 年要求增加重症肌无力恶化安全性信息 [4] 增加重症肌无力恶化的通告 FDA 药品评价与研究中心 (CDER)2011 年 2 月发布, 已批准氟喹诺酮类药物说明书安全性的变更, 将新的安全信息氟喹诺酮相关重症肌无力恶化的风险, 加到已批准的 7 种品牌药的说明书黑框警告警告和注意事项 (5) 和不良反应 (6) 中 [5] 增加重症肌无力恶化的实例遵照 FDA 通告,LEVAQUIN 说明书增加了下列内容黑框警告增加了下列内容 : 氟喹诺酮类药物 ( 包括 LEVAQUIN ), 可使重症肌无力患者的肌无力恶化有重症肌无力病史的患者, 应避免使用 LEVAQUIN [ 见警告和注意事项 (5.2)]

3 Drug Evaluation Research 第 39 卷第 6 期 2016 年 12 月 921 警告和注意事项 (5) 增加了重症肌无力恶化 (5.2) 小节, 其内容为 : 氟喹诺酮类药物 ( 包括 LEVAQUIN ) 有神经肌肉阻断活性, 可使重症肌无力患者的肌无力加重上市后的严重不良事件 ( 包括死亡需要通气支持 ) 与重症肌无力患者使用氟喹诺酮相关有重症肌无力病史的患者, 应避免使用 LEVAQUIN [ 见不良反应 (6.3); 患者咨询信息 (17.3)] 1.3 FDA 2013 年要求更新警告和注意事项中有关外周神经病变的内容 [6] 更新警告和注意事项的依据和通报周围神经病变是已明确的氟喹诺酮类药物的风险并已在 2004 年加到所有全身用 ( 口服和注射 ) 氟喹诺酮类药物说明书的警告或警告和注意事项中周围神经病变的风险在这些产品的用药指南中也有描述但 FDA 仍持续收到外周神经病变的报告, 即使在这种不良反应加到氟喹诺酮类药物说明书之后 FDA 最近对 AERS 数据库评价结果表明, 虽然在每种销售的全身用氟喹诺酮类药物的说明书中描述了周围神经病变的风险, 但是没有充分地说明其潜在的快速发作和永久性损害最近的 AERS 评价评估了 2003 年 1 月 1 日和 2012 年 8 月 1 日期间报告的有残疾后果的氟喹诺酮相关周围神经病变的病例该评价表明, 氟喹诺酮类药物的使用与致残的外周神经病变之间持续相关然而, 因为 AERS 是自发的报告系统, 周围神经病变的发病率, 特别是暴露于这些药物患者的永久性损害无法计算开始氟喹诺酮类药物治疗后周围神经病变的发作迅速, 往往在数天内发作在一些患者中, 尽管氟喹诺酮类药停用一年多, 症状仍持续存在尽管出现神经症状, 一些患者还继续使用氟喹诺酮类药物 FDA 还没有确定产生周围神经病变的任何特定的危险因素周围神经病变似乎与治疗持续时间或患者年龄无关为此,FDA 在 2013 年 8 月 15 日药物安全通报中发布,FDA 已要求生产厂商更新所有氟喹诺酮类抗菌药物的药品说明书警告 / 注意事项以及警告和注意事项部分和用药指南, 以更好地描述外周神经病变的严重副作用外周神经病变的风险只见于口服或注射氟喹诺酮类药物尚不清楚用于耳和眼的该类药物的外用制剂, 是否与这种风险相关通告还指出, 如果患者出现周围神经病变的症状, 应停用氟喹诺酮类药物并且患者应改用其他非氟喹诺酮类抗菌药物, 除非氟喹诺酮类药物继续治疗获益大于风险周围神经病变是一种臂或腿上发生的神经紊乱症状包括疼痛烧灼感麻刺感麻木感无力以及轻触觉疼痛或温度身体位置感变化它可在氟喹诺酮类药物治疗期间的任何时间出现并可在停药后持续数月至数年或是永久存在使用氟喹诺酮类药物的人出现任何周围神经病变症状, 都应立刻告诉他们的医护人员 [7] 更新警告和注意事项的实例遵照 FDA 的上述要求,LEVAQUIN 说明书更新了外周神经病变 (5.8) 小节, 其内容如下 : 在接受氟喹诺酮类药物 ( 包括 LEVAQUIN ) 的患者, 已报告出现影响小和 / 或大轴突的感觉或感觉运动性轴突多神经病变, 导致感觉异常感觉迟钝触物感痛和乏力症状可能在开始 LEVAQUIN 治疗后很快出现并且可能不可逆如果患者出现下列神经病变症状, 应立即停用 LEVAQUIN : 疼痛烧灼感麻刺感麻木和 / 或乏力或其他感觉变化, 包括轻触觉疼痛温度位置感和振动感 [ 见不良反应 (6), 患者咨询信息 (17.3)] [8] 1.4 FDA 2016 年 5 月要求限制适应症 FDA 安全性评价表明, 全身使用氟喹诺酮类药物 ( 即片剂胶囊注射剂 ) 与可能同时出现的致残和潜在的永久性的严重副作用相关联这些副作用累及肌腱肌肉关节神经和中枢神经系统因此, 要求更新所有氟喹诺酮类抗菌药物的说明书和用药指南, 反映这一新的安全信息为此,2016 年 5 月 12 日 FDA 药物安全通报告知, 在有其他治疗选择的急性鼻窦炎急性支气管炎和单纯性尿路感染的患者, 与氟喹诺酮类抗菌药物相关的严重副作用一般大于受益对于这些适应症的患者, 氟喹诺酮类抗菌药物应仅限制用于没有替代选择的患者 1.5 FDA 2016 年 7 月要求更新黑框警告警告和注意事项和适应症 [9] 该要求的依据和通报 FDA 完成了各种抗菌药物在急性细菌性鼻窦炎 (ABS) 慢性支气管炎细菌性感染急性发作 (ABECB) 和单纯性尿路感染 (UTI) 患者进行的安慰剂对照临床试验的结果评价近年做了许多这种试验, 而一些 ABS 和 ABECB 试验并没有显示受益超过安慰剂一些试验显示 ABS 和 ABECB 治疗获益以及多数试验显示单纯性 UTI 治疗获益, 但许多接受安慰剂的患者其

4 922 Drug Evaluation Research 第 39 卷第 6 期 2016 年 12 月感染有临床消除作为 FDA 常规安全监测的一部分,FDA 评价了氟喹诺酮类抗菌药物相关的上市后不良反应报告, 以便重新评价氟喹诺酮抗菌药治疗这些疾病的风险和受益搜索 1997 年 11 月至 2015 年 5 月的 FDA 的 FAERS 数据库, 确定 178 例看似健康的患者口服了氟喹诺酮类药物治疗 ABS ABECB 或单纯性 UTI 并产生了致残和可能不可逆的不良反应, 出现了一系列临床症状因为很难清楚地确定报告是否是治疗 ABECB 或单纯性 UTI 这两种适应症, 除了 ABS ABECB 和单纯性 UTI 之外, 搜索扩大到包括支气管炎和尿路感染适应症只有报告不良反应持续时间超过 1 个月并涉及两个或多个身体系统 ( 如, 肌肉骨骼外周神经系统神经精神感官心血管和皮肤 ) 的患者才被纳入评价大多数不良反应主要影响肌肉骨骼系统外周神经系统和中枢神经系统大多数情况下 (74%) 患者是 30 至 59 岁许多患者描述了残疾如何严重影响他们的生活, 包括失业和由此导致没有健康保险大的医疗账单财务问题家庭紧张或离婚 FDA 收到报告时致残不良反应平均持续时间为 14 个月, 最长达 9 年数例报告选择的不良反应或消失或改善 ; 其他病例报告反应恶化或继续这些不良反应可能是永久性的任何类型的长期疼痛是最常见的症状,97% 病例报告疼痛与肌肉骨骼不良反应相关持续的神经精神不良反应因影响就业和生活质量而令人痛心为此,FDA 在 2016 年 7 月 26 日的 FDA 药物安全通报中宣布,FDA 已批准变更全身用 ( 口服或注射给药 ) 氟喹诺酮类抗菌药说明书这些药物与肌腱肌肉关节神经和中枢神经系统致残的和潜在的永久性的副作用有关, 这些副作用可同时出现在同一个患者因此, 修改了涉及这些严重安全问题的黑框警告除了更新黑框警告的信息外, FDA 也更新了说明书警告和注意事项部分, 补充了这些安全性问题的信息 FDA 要求同时修订了患者用药指南, 说明与这些药物相关的安全问题 FDA 表示说明书适应症及应用部分, 应有保留用于没有其他治疗选择的 ABS ABECB 和单纯性 UTI 患者的限制使用的新的描述说明不应给有其他治疗选择的 ABS ABECB 和单纯性 UTI 的患者处方全身用氟喹诺酮类抗菌药, 因为这些患者的风险大于受益 FDA 认为, 氟喹诺酮类药物 ( 如环丙沙星左氧氟沙星莫西沙星氧氟沙星和吉米沙星 ) 对敏感细菌引起的严重感染 ( 如肺炎或腹腔内感染 ) 的治疗, 受益大于风险, 它们作为一种治疗选择是合适的 FDA 指出, 氟喹诺酮类药物通过杀灭或停止致病菌的生长起作用像其他抗菌药物一样, 氟喹诺酮类药物不能治疗其他健康人群的病毒性感染, 如普通感冒流感支气管炎 [10] 落实该要求的说明书实例遵照 FDA 上述要求对 LEVAQUIN 说明书修订的项目包括黑框警告适应症和应用 (1) 用法用量(2) 与警告和注意事项 (5) 相关项目修订后结果如下 : 黑框警告修订为警告 : 严重的不良反应包括肌腱炎肌腱断裂, 周围神经病变, 中枢神经系统作用以及重症肌无力恶化氟喹诺酮类药物包括 LEVAQUIN, 与致残和潜在的不可逆的严重不良反应有关, 这些不良反应可同时出现 [ 见警告和注意事项 (5.1)], 包括 : 肌腱炎和肌腱断裂 [ 见警告和注意事项 (5.2)]; 周围神经病变 [ 见警告和注意事项 (5.3)]; 中枢神经系统影响 [ 见警告和注意事项 (5.4)] 在患者有任何这些严重不良反应时, 应立即停用 LEVAQUIN 并应避免使用氟喹诺酮类药物 ( 包括左氧氟沙星 )[ 见警告和注意事项 (5.1)] 氟喹诺酮类药物 ( 包括 LEVAQUIN ), 可使重症肌无力患者肌肉无力加重在有重症肌无力史的患者, 应避免使用 LEVAQUIN [ 见警告和注意事项 (5.5)] 因为氟喹诺酮类药物( 包括 LEVAQUIN ) 已与严重不良反应相关联 [ 见警告和注意事项 ( )], 仅保留用于没有替代治疗选择患者的下列适应症 : 单纯性尿路感染 [ 见适应症和应用 (1.12)]; 慢性支气管炎急性细菌性感染发作 [ 见适应症和应用 (1.13)]; 急性细菌性鼻窦炎 [ 见适应症和应用 (1.14)] 适应症和应用 (1) 中, 单纯性尿路感染 (1.12) 小节修订为 LEVAQUIN 用于治疗大肠埃希菌肺炎克雷伯杆菌或腐生葡萄球菌所致单纯性尿路感染 ( 轻中度 ) 因为氟喹诺酮类药物( 包括 LEVAQUIN ) 已与严重不良反应 [ 见警告和注意事项 ( )] 相关联, 并且因为一些患者的单纯性尿路感染是自限性的, 所以保留 LEVAQUIN 用于治疗没有替代治疗选择的单纯性尿路感染患者慢性支气管炎急性细菌性感染发作 (1.13) 小节修订为 LEVAQUIN 适用于治疗甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌肺炎链球菌流感嗜血杆菌

5 Drug Evaluation Research 第 39 卷第 6 期 2016 年 12 月 923 副流感嗜血杆菌或卡他莫拉菌所致的 ABECB 因为氟喹诺酮类药物 ( 包括 LEVAQUIN ) 已与严重不良反应 [ 见警告和注意事项 ( )] 相关联, 并且一些患者的 ABECB 是自限性的, 所以保留 LEVAQUIN 用于治疗没有其他治疗选择的 ABECB 急性细菌性鼻窦炎 :5 d 和 10~14 d 治疗方案 (1.14) 小节修订为 LEVAQUIN 适用于治疗肺炎链球菌流感嗜血杆菌卡他莫拉菌所致的 ABS[ 见临床研究 (14.4)] 因为氟喹诺酮类药物( 包括 LEVAQUIN ) 已与严重不良反应相关联 [ 见警告和注意事项 ( )], 并且一些患者的 ABS 为自限性的, 所以保留 LEVAQUIN 用于治疗没有其他治疗选择的 ABS 用法用量 (2) 中的表 1 修订为 : 表 1 肾功能正常的成年患者的剂量 Table 1 Dosage in adult patients with normal renal function 感染类型每 24 h 剂量 /mg 疗程 /d 吸入性炭疽 ( 暴露后 ), 成人和儿童患者 >50 kg 儿科患者 <50 kg 和 6 个月见下表 2 (2.2) 60 瘟疫, 成人和儿童患者 >50 kg ~14 儿科患者 <50 kg, 6 个月见下表 2 (2.2) 10~14 复杂性尿路感染 (cuti) 或急性肾盂肾炎 (AP) 复杂性尿路感染 (cuti) 或急性肾盂肾炎 (AP) 单纯性尿路感染慢性支气管炎急细菌性感染急性发作 (ABECB) 急性细菌性鼻窦炎 (ABS) ~14 警告和注意事项 (5) 中, 致残和潜在的不可逆的严重不良反应, 包括肌腱炎和肌腱断裂周围神经病变和中枢神经系统影响 (5.1) 小节修订为氟喹诺酮类药物 ( 包括 LEVAQUIN ) 已与不同身体系统致残的和潜在的不可逆的严重不良反应相关联这些不良反应可在同一患者同时出现常见的不良反应包括肌腱炎肌腱断裂关节痛肌痛周围神经病变和中枢神经系统影响 ( 幻觉焦虑抑郁失眠严重头痛和意识模糊 ) 这些反应可在开始左氧氟沙星治疗后数小时到数周内出现任何年龄或没有预先存在的危险因素的患者都发生过这些不良反应 [ 见警告和注意事项 (5.2,5.3,5.4)] 在首次出现任何严重不良反应体征或症状时, 应立即停用 LEVAQUIN 另外, 在曾有任何与氟喹诺酮类药物相关的这些严重不良反应的患者, 应避免使用氟喹诺酮类药物 ( 包括 LEVAQUIN ) 2 我国说明书的更新在 CFDA 网站 2008 年至今仅查到下列 1 份有关更新氟喹诺酮类药物说明书的指令没有查到对所有氟喹诺酮类药物说明书修订的指令 CFDA 曾于 2012 年 12 月 31 日发布修订左氧氟沙星口服和注射剂说明书的通知 [11], 要求对左氧氟沙星 ( 包括盐酸左氧氟沙星甲磺酸左氧氟沙星乳酸左氧氟沙星 ) 说明书相关警示语不良反应和注意事项等项目按照要求进行修订 ( 见附件 ) 附件中附有第一三共制药 ( 北京 ) 有限公司左氧氟沙星口服和注射剂说明书左氧氟沙星口服和注射剂说明书盐酸左氧氟沙星口服和注射剂说明书甲磺酸左氧氟沙星口服和注射剂说明书和乳酸左氧氟沙星口服和注射剂说明书 3 结语上述 FDA 与 CFDA 年同期指令性氟喹诺酮类药物说明书更新要求的对比显示有以下 3 点不同 :(1)FDA 更新指令为 5 次, 我国仅为 1 次 FDA 更新的频次多, 而我国的偏少 (2)FDA 指令涉及所有 FDA 批准的氟喹诺酮类药物, 包括环丙沙星左氧氟沙星莫西沙星氧氟沙星和吉米沙星等我国发出的指令仅针对左氧氟沙星一种, 而我国批准的该类药品有诺氟沙星培氟沙星氧氟沙星左氧氟沙星莫西沙星环丙沙星洛美沙星氟罗沙星依诺沙星司帕沙星克林沙星加替沙星芦氟沙星托氟沙星那氟沙星

6 924 Drug Evaluation Research 第 39 卷第 6 期 2016 年 12 月司氟沙星吉米沙星等十余种 FDA 指令涉及所有这类药物, 而我国仅涉及其中的一种 ( 3)FDA 指令涉及的新安全性信息先后有肌腱炎和肌腱断裂重症肌无力恶化外周神经病变限制适应症以及肌腱肌肉关节神经和中枢神经系统致残的和永久性的副作用和这些副作用可同时出现在同一个患者而我国的指令涉及的新安全性信息偏少这一对比提示, 我国的氟喹诺酮类药物说明书可能需要补充一些安全性信息, 而且该工作刻不容缓, 以确保用药者的安全我国药品说明书安全性信息更新缓慢不仅限于氟喹诺酮类药物, 还有一定的普遍性 [12-14] 为改变这种面貌, 建议进一步完善药品监管部门主动要求变更说明书的法规和实施细则 ; 同时还应加强不良反应监测和其他收集新安全性信息的工作, 及时把发现的新安全性信息科学准确地转化为修订说明书的指令, 而不是停留在一般的知识宣传上另一方面, 我国规定新药申请人应当对药品说明书和标签的科学性规范性与准确性负责和申请人应当跟踪药品上市后的安全性和有效性情况, 及时提出修改药品说明书的补充申请 [15] 药品生产与研发企业应遵守我国的有关法规, 自觉地及时更新药品说明书安全性资料参考文献 [1] FDA. Information for Healthcare Professionals: Fluoroquinolone Antimicrobial Drugs [EB/OL]. ( )[ ]. DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatients andproviders/ucm htm. [2] Administrative Committee of the Federal Register.21 CFR 208 Medication Guide for Prescription Drug Products [EB/OL]. [ ][ ]. ch. cfm?cfrpart=208&showfr=1. [3] Janssen Pharmaceuticals. The prescribing information for LEVAQUIN [EB/OL]. ( )[ ]. / 721s020_020635s57_020634s52_lbl.pdf. [4] Risk of fluoroquinolone-associated Myasthenia Gravis Exacerbation February 2011 Label Changes for Fluoroquinolones [EB/OL]. ( )[ ]. cm htm. [5] Janssen Pharmaceuticals. The prescribing information for LEVAQUIN [EB/OL]. ( )[ ] s058,020635s064,021721s025lbl.pdf. [6] FDA. FDA Drug Safety Communication: FDA requires label changes to warn of risk for possibly permanent nerve damage from antibacterial fluoroquinolone drugs taken by mouth or by injection [EB/OL]. ( )[ ]. ucm htm. [7] Janssen Pharmaceuticals. The prescribing information for LEVAQUIN [EB/OL]. ( )[ ]. 3/020634s065,020635s071,021721s032lbl.pdf. [8] FDA. FDA Drug Safety Communication FDA advises restricting fluoroquinolone antibiotic use for certain uncomplicated infections; warns about disabling side effects that can occur together [EB/OL]. ( )[ ]. [9] FDA Drug Safety Communication: FDA updates warnings for oral and injectable fluoroquinolone antibiotics due to disabling side effects [EB/OL]. ( )[ ]. [10] Janssen Pharmaceuticals. The prescribing information for LEVAQUIN [EB/OL]. ( )[ ]. 6/020634s067,020635s073,021721s034lbl.pdf. [11] 国家食品药品监督管理局. 关于修订左氧氟沙星口服和注射剂说明书的通知 [EB/OL]. ( )[ ]. [12] 萧惠来. 进口药品注册报送的说明书样稿中典型案例分析 [J]. 中国临床药理学杂志, 2011, 27(9): [13] 萧惠来. 注册报送的处方药说明书样稿中警示语缺陷的典型案例分析 [J]. 中国临床药理学杂志, 2012, 28(11): [14] 萧惠来年 292 例化学药品说明书样稿问题分析 [J]. 现代药物与临床, 2013, 28(5): [15] 国家食品药品监督管理局. 药品注册管理办法 [EB/OL]. ( )[ ]. cn/ws01/ CL0053/ htmL.

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核准日期：年月日核准日期 :2006 年 10 月 26 日修改日期 :2012 年 10 月 1 日 2015 年 6 月 8 日 2015 年 11 月 30 日注册商标诺氟沙星胶囊说明书注册商标请仔细阅读说明书并在医师指导下使用严禁用于食品和饲料加工警告 : 严重不良反应, 包括肌腱炎和肌腱断裂, 周围神经病变, 中枢神经系统的影响和重症肌无力加剧使用氟喹诺酮类药品 ( 包括诺氟沙星胶囊 ),