NH O 2 S O N N CF 3 CH 3 分子式 :C17H14F3N3O2S 分子量 : 性状本品为胶囊剂, 内容物为白色粉末适应症在决定使用塞来昔布前, 应仔细考虑塞来昔布和其他治疗选择的潜在利益和风险根据每例患者的治疗目标, 在最短治疗时间内使用最低有效剂量 ( 见

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食方
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1 核准日期 : 2007 年 03 月 06 日修改日期 : 2009 年 05 月 27 日 ;2012 年 01 月 11 日 ;2012 年 04 月 16 日塞来昔布胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用心血管风险塞来昔布可能使严重心血管血栓事件心肌梗死和卒中的风险增加, 其风险可能是致命的所有非甾体类抗炎药 (NSAIDs) 可能都具有相似的心血管风险这种风险可能随药物使用时间的延长而增加有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者, 其风险更大 ( 见 [ 注意事项 ]- 警告和 [ 临床试验 ]) 塞来昔布禁用于冠状动脉搭桥术 (CABG) 围手术期的疼痛治疗胃肠道风险非甾体类抗炎药, 包括塞来昔布, 会使严重胃肠道不良事件的风险增加, 包括胃或肠道的出血溃疡和穿孔, 其风险可能是致命的这些事件可以在用药期间的任何时间出现, 并且可以没有警示症状老年患者发生严重胃肠道事件的风险更大 ( 见 [ 注意事项 ]- 警告 ) 药品名称通用名称 : 塞来昔布胶囊商品名称 : 西乐葆 CELEBREX 英文名称 :Celecoxib Capsules 汉语拼音 :Sailaixibu Jiaonang 成份本品主要成份及其化学名称为 : 塞来昔布,4-[5-(4- 甲苯基 )-3-( 三氟甲基 )-1 氢 -1- 吡唑 -1- 基 ] 苯磺酰胺化学结构式 : 第 1 页, 共 21 页

2 NH O 2 S O N N CF 3 CH 3 分子式 :C17H14F3N3O2S 分子量 : 性状本品为胶囊剂, 内容物为白色粉末适应症在决定使用塞来昔布前, 应仔细考虑塞来昔布和其他治疗选择的潜在利益和风险根据每例患者的治疗目标, 在最短治疗时间内使用最低有效剂量 ( 见 [ 注意事项 ]- 警告 ) 1) 用于缓解骨关节炎 (OA) 的症状和体征 2) 用于缓解成人类风湿关节炎 (RA) 的症状和体征 3) 用于治疗成人急性疼痛 (AP) ( 见 [ 临床试验 ]) 规格 (1)0.1g (2)0.2g 用法用量在决定使用塞来昔布前, 应仔细考虑塞来昔布和其他治疗选择的潜在利益和风险根据每例患者的治疗目标, 在最短治疗时间内使用最低有效剂量 ( 见 [ 注意事项 ]- 警告 ) 骨关节炎和类风湿关节炎, 根据个体情况决定塞来昔布治疗的最低剂量进食的时间对此使用剂量没有影响骨关节炎 : 塞来昔布缓解骨关节炎的症状和体征推荐剂量为 200mg, 每日一次口服或 100mg 每日两次口服类风湿关节炎 : 塞来昔布缓解类风湿关节炎的症状和体征推荐剂量为 100mg 至 200mg, 每日两次急性疼痛 : 推荐剂量为第 1 天首剂 400mg, 必要时, 可再服 200mg; 随后根据需要, 每日两次, 每次第 2 页, 共 21 页

3 200mg 特殊人群肝功能受损患者 : 中度肝功能损害患者 (Child-Pugh II 级 ) 塞来昔布的每日推荐剂量应减少大约 50% 不建议严重肝功能受损患者使用塞来昔布 ( 见 [ 药代动力学 ]- 特殊人群 ) 不良反应在临床对照研究中, 已有大约 4250 例骨关节炎患者,2100 例类风湿关节炎患者和 1050 例术后疼痛患者接受塞来昔布治疗超过 8500 例患者接受的每日总剂量达 200mg(100mg 每日两次或 200mg 每日一次 ) 或更高, 包括 400 多例患者接受每日总剂量达 800mg(400mg 每日两次 ) 约有 3900 例患者接受上述剂量 6 个月或 6 个月以上, 其中约 2300 例患者达一年或一年以上,124 例长达 2 年或 2 年以上由于各个临床研究的情况不尽相同, 直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的, 而且临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同但是, 临床试验中的不良反应信息确实可以为识别不良事件与药物使用的相关性及估计其发生率提供参考上市前的关节炎对照临床研究中的不良事件 : 在涉及安慰剂或阳性药物对照的 12 项临床研究中, 不良事件导致的停药率在塞来昔布胶囊组是 7.1%, 在安慰剂组为 6.1% 塞来昔布组最常见的因不良事件而停药的原因是消化不良和腹痛( 在接受塞来昔布治疗的患者中分别为 0.8% 和 0.7%) 安慰剂组 0.6% 的患者因消化不良而退出研究, 因腹痛退出的患者也为 0.6% 关节炎对照研究中塞来昔布胶囊治疗组发生率大于 2% 的不良事件表 1 显示了在骨关节炎或类风湿关节炎患者中进行的 12 项含安慰剂和 / 或阳性药物对照的临床研究中所有塞来昔布胶囊治疗组发生率大于 2% 的不良事件 ( 不论是否与治疗有无因果关系 ) 由于这 12 项试验的研究期限不同, 这些试验中的患者服用药物的时间不同, 所以从这些百分数中不能得到累积发生率表 1: 上市前的类风湿关节炎对照研究中塞来昔布胶囊治疗组发生率大于 2% 的不良事件塞来昔布安慰剂萘普生布洛芬双氯芬酸 (100~200mg 每日两次或 200mg 每日一 500mg 每日两次 800mg 每日三次 75mg 每日两次次 ) (N=4146) (N=1864) (N=1366) (N=387) (N=345) 第 3 页, 共 21 页

4 胃肠道腹痛 4.1% 2.8% 7.7% 9.0% 9.0% 腹泻 5.6% 3.8% 5.3% 9.3% 5.8% 消化不良 8.8% 6.2% 12.2% 10.9% 12.8% 胃肠胀气 2.2% 1.0% 3.6% 4.1% 3.5% 恶心 3.5% 4.2% 6.0% 3.4% 6.7% 全身背痛 2.8% 3.6% 2.2% 2.6% 0.9% 周围水肿 2.1% 1.1% 2.1% 1.0% 3.5% 意外损伤 2.9% 2.3% 3.0% 2.6% 3.2% 中枢和周围神经系统头晕 2.0% 1.7% 2.6% 1.3% 2.3% 头痛 15.8% 20.2% 14.5% 15.5% 15.4% 精神失眠 2.3% 2.3% 2.9% 1.3% 1.4% 呼吸咽炎 2.3% 1.1% 1.7% 1.6% 2.6% 鼻炎 2.0% 1.3% 2.4% 2.3% 0.6% 鼻窦炎 5.0% 4.3% 4.0% 5.4% 5.8% 上呼吸道感染 8.1% 6.7% 9.9% 9.8% 9.9% 皮肤皮疹 2.2% 2.1% 2.1% 1.3% 1.2% 以下为不论是否与治疗有因果关系, 发生率小于 2%(0.1~1.9%) 的不良事件 ( 患者服用塞来昔布胶囊 100 ~200mg 每日两次或 200mg 每日一次 ) 胃肠道系统 : 便秘憩室炎吞咽困难打嗝食道炎胃炎胃肠炎胃食管反流痔疮裂孔疝黑便口干口腔炎里急后重牙齿不适呕吐心血管系统 : 高血压加重心绞痛冠状动脉病变心肌梗死全身性 : 过敏加重过敏反应乏力胸痛囊肿全身水肿面部水肿疲劳发热面部潮红第 4 页, 共 21 页

5 感冒样症状疼痛周围疼痛免疫系统疾病 : 单纯性疱疹带状疱疹细菌感染真菌感染软组织感染病毒感染念珠菌病生殖系统念珠菌病中耳炎中枢周围神经系统 : 腿痛性痉挛张力亢进感觉减退偏头痛神经痛神经病感觉异常眩晕女性生殖系统 : 乳腺纤维腺瘤乳腺肿瘤乳房痛痛经月经失调阴道流血阴道炎男性生殖系统 : 前列腺疾病听力和前庭 : 失聪听力失常耳痛耳鸣心率和心律 : 心悸心动过速肝胆系统 : 肝功能异常丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高门冬氨酸转氨酶 (AST) 升高代谢和营养 : 尿素氮 (BUN) 升高肌酸激酶 (CPK) 升高糖尿病高胆固醇血症高血糖症低钾血症非蛋白氮增高肌酐增高碱性磷酸酶增高体重增加肌肉骨骼 : 关节痛关节病骨病意外骨折肌痛颈项强直滑膜炎腱炎血小板 ( 出凝血 ): 淤癍鼻出血血小板增多精神病学 : 厌食焦虑食欲增强忧郁症神经质嗜睡血液系统 : 贫血呼吸系统 : 支气管炎支气管痉挛支气管痉挛恶化咳嗽呼吸困难喉炎肺炎皮肤及其附属器 : 脱发皮炎指甲病变光敏反应瘙痒症红斑皮疹斑丘疹皮肤病变皮肤干糙多汗荨麻疹给药部位病变 : 蜂窝组织炎接触性皮炎注射部位反应皮肤结节特殊感觉 : 味觉错乱泌尿系统 : 蛋白尿膀胱炎排尿困难血尿尿频肾结石尿失禁泌尿道感染视力 : 视觉模糊白内障结膜炎眼睛痛青光眼以下为不论是否与治疗有因果关系, 发生率 <0.1% 的其它非常罕见的严重不良反应 ( 在服用塞来昔布患者中, 下列严重不良事件极少发生仅见于上市后病例报道的用斜体字表示 ) 第 5 页, 共 21 页

6 心血管系统 : 晕厥充血性心衰心室颤动肺栓塞脑血管意外外周坏疽血栓性静脉炎脉管炎深静脉血栓胃肠道系统 : 小肠梗阻肠穿孔胃肠道出血出血性大肠炎食道穿孔胰腺炎肠梗阻肝胆系统 : 胆石症肝炎黄疸肝衰竭血液和淋巴系统 : 血小板减少粒细胞缺乏再生障碍性贫血全血细胞性贫血白细胞减少代谢 : 低血糖低钠血症神经系统 : 无菌型脑膜炎共济失调自杀味觉丧失嗅觉丧失致死性颅内出血 ( 见 [ 药物相互作用 ]- 华法林 ) 肾脏 : 急性肾衰间质性肾炎皮肤 : 多形红斑剥脱性皮炎 Stevens-Johnson 综合症中毒性表皮坏死溶解症全身性 : 脓毒血症猝死过敏样反应血管性水肿长期安慰剂对照腺瘤息肉预防研究中的不良反应 : 在 APC( 塞来昔布预防腺瘤试验 ) 和 PreSAP ( 自发息肉状腺瘤预防试验 ) 两项临床研究中, 塞来昔布用量为 400 mg/ 日至 800mg/ 日, 用药时间长达 3 年 ( 见特殊研究 - 腺瘤息肉预防研究 ) 部分不良反应的发生率高于上市前的关节炎临床研究 ( 治疗持续 12 周 ; 参见塞来昔布关节炎上市前临床对照研究的不良事件 ) 对比上市前的关节炎临床研究, 塞来昔布治疗发生率较高的不良反应如下 : 塞来昔布安慰剂 (400 ~800 mg / 日 ) (n=2285) (n=1303) 腹泻 10.5% 7.0% 胃食管返流 4.7% 3.1% 恶心 6.8% 5.3% 呕吐 3.2% 2.1% 呼吸困难 2.8% 1.6% 第 6 页, 共 21 页

7 高血压 12.5% 9.8% 在长期腺瘤息肉预防研究中, 塞来昔布治疗组以下不良反应的发生率在 0.1%~1% 之间, 高于安慰剂组同时, 这些不良反应在上市前的关节炎对照研究中未被报道, 或在上市前的关节炎对照研究中的发生率较低神经系统异常 : 脑梗塞眼异常 : 玻璃体漂浮物结膜出血耳及内耳异常 : 内耳炎心脏异常 : 不稳定性心绞痛主动脉瓣关闭不全窦性心动过缓心室肥大血管异常 : 深静脉血栓生殖系统和乳房异常 : 卵巢囊肿实验室检查异常 : 血钾血钠浓度升高血睾丸酮浓度下降损伤, 中毒及操作并发症 : 上髁炎肌腱断裂 CLASS 研究中的安全性数据 : 血液系统的事件 : 在该项研究中 ( 见特别研究 CLASS), 服用塞来昔布 400mg 每日两次 ( 分别是骨关节炎和类风湿关节炎推荐剂量的 4 倍和 2 倍 ) 的患者通过复查确定有临床意义的血红蛋白降低 (>2 g/dl) 的发生率低于服用双氯芬酸 75mg 每日两次或布洛芬 800mg 每日三次的患者, 分别为 0.5% 1.3% 和 1.9% 无论是否同时服用阿司匹林塞来昔布不良事件的发生率均较低 ( 见 [ 药理毒理 ] 血小板 ) 退出研究 / 严重不良事件 (SAE): 第 9 个月服用塞来昔布双氯芬酸和布洛芬的患者由于不良事件 (AE) 退出研究的 Kaplan-Meier 累积率分别为 24% 29% 和 26% 三个治疗组之间严重不良事件( 例如 : 导致住院威胁生命或其他的有医学意义的情况 ) 的发生率, 无论是否与药物有因果关系均无差异, 分别为 8% 7% 和 8% 镇痛和痛经研究中的不良事件 : 在镇痛和痛经研究中大约有 1700 例患者接受塞来昔布治疗口腔手术后疼痛研究中的所有患者接受单剂量研究药物在原发性痛经和骨科手术后疼痛研究中使用塞来昔布的剂量最高达 600mg/ 天在镇痛和痛经研究中不良事件的类型与关节炎研究中报道的相似在口腔手术后疼痛研究中唯一增加的不良事件是拔牙后牙槽骨炎 ( 干槽症 ) 第 7 页, 共 21 页

8 禁忌本品禁用于对塞来昔布过敏者塞来昔布不可用于已知对磺胺过敏者塞来昔布不可用于服用阿司匹林或其他 NSAIDs 后诱发哮喘荨麻疹或过敏反应的患者在这些患者中已有 NSAIDs 诱发的严重的 ( 极少是致命的 ) 过敏反应报道 ( 见 [ 注意事项 ] - 过敏反应和 [ 注意事项 ] - 伴有哮喘 ) 塞来昔布禁用于冠状动脉搭桥手术 (CABG) 围手术期疼痛的治疗 ( 见 [ 注意事项 ]- 警告 ) 塞来昔布禁用于有活动性消化道溃疡 / 出血的患者塞来昔布禁用于重度心力衰竭患者注意事项警告心血管影响心血管血栓性事件长期使用塞来昔布可能增加严重心血管血栓性不良事件心肌梗死和卒中的风险, 其风险可能是致命的在 APC 试验中, 与安慰剂相比, 塞来昔布 400mg 每日两次, 心源性死亡心肌梗死或卒中复合终点的相对风险比 (RR) 为 3.4(95%CI:1.4~8.5), 塞来昔布 200mg 每日两次的相对风险比为 2.8(95%CI:1.0~6.4) 塞来昔布治疗组的三年复合终点累积发生率分别为 3.0%(20/671 例受试者 ) 和 2.5%(17/679 例受试者 ), 安慰剂组为 0.9%(6/679 例受试者 ) 与安慰剂治疗组相比, 塞来昔布两个治疗组复合终点发生率的增加主要是因为心肌梗死发生率的增加所致 ( 见特别研究 - 腺瘤息肉研究 ) 所有 NSAIDs, 包括环氧化酶 -2(COX-2)) 选择性和非选择性药物, 可能有相似的风险有心血管疾病或有心血管疾病危险因素的患者, 其风险更大为了使接受塞来昔布治疗的患者发生心血管不良事件的潜在风险最小化, 应根据每例患者的治疗目标, 尽可能在最短疗程内使用最低有效剂量即使既往没有心血管症状, 医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕应告知患者严重心血管安全性的症状和 / 或体征以及如果发生应采取的步骤患者应该警惕诸如胸痛气短无力言语含糊等症状和体征, 而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助尚没有一致性的证据证明, 同时服用阿司匹林可以减少与 NSAIDs 使用相关的严重心血管血栓性事件风险的增加同时使用阿司匹林和塞来昔布使严重胃肠道事件的风险增加 ( 见胃肠道影响 - 胃肠道溃疡, 出血和穿孔的风险 ) 第 8 页, 共 21 页

9 在两项大规模的对照的临床试验中使用另一种 COX-2 选择性 NSAIDs 治疗 CABG 手术后前 10~14 天的疼痛, 发现心肌梗死和卒中的发生率增加 ( 见 [ 禁忌 ]) 高血压和所有 NSAIDs 一样, 塞来昔布可导致新发高血压或使已有的高血压加重, 其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用 NSAIDs 时, 可能会影响这些治疗的疗效高血压病患者应慎用 NSAIDs 包括塞来昔布在开始塞来昔布治疗和整个治疗过程中应密切监测血压 CLASS 试验中, 使用塞来昔布布洛芬和双氯芬酸治疗的患者其高血压的发生率分别为 2.4% 4.5% 和 2.5%( 见特别研究 -CLASS) 充血性心力衰竭和水肿一些服用 NSAIDs 包括塞来昔布的患者出现液体潴留和水肿 ( 见 [ 不良反应 ]) 在 CLASS 研究中 ( 见特别研究 -CLASS), 服用塞来昔布 400mg 每日两次 [ 分别是骨关节炎和类风湿关节炎推荐剂量的 4 倍和 2 倍 ] 布洛芬 800mg 每日三次和双氯芬酸 75mg 每日两次的患者第 9 个月外周水肿的 Kaplan-Meier 累积率分别为 4.5% 6.9% 和 4.7% 塞来昔布应慎用于有体液潴留或心衰的患者胃肠道 (GI) 影响胃肠道溃疡, 出血和穿孔的风险 : NSAIDs, 包括塞来昔布可引起严重的可能致命的胃肠道事件, 包括胃小肠或大肠的出血溃疡和穿孔在接受 NSAIDs 治疗的患者中, 这些严重不良事件可能出现在任何时候, 可以伴有或不伴有警示症状每 5 例接受 NSAIDs 治疗发生严重胃肠道不良事件的患者中仅有 1 例会出现症状在 CLASS 试验中所有患者在第 9 个月复杂性和症状性溃疡的发生率为 0.78%, 小剂量阿司匹林组为 2.19% 在第 9 个月, 年龄大于和等于 65 岁患者的发生率为 1.40%, 同时服用阿司匹林的发生率为 3.06%( 见特别研究 -CLASS) 长期使用 NSAIDs, 在治疗过程中发生严重胃肠道事件的可能性有增加的趋势但是, 即使短期治疗也不是没有风险既往有胃肠道溃疡和出血史的患者使用 NSAIDs 时应特别小心既往有消化性溃疡和 / 或胃肠出血史的患者, 使用 NSAIDs 发生胃肠道出血的风险比没有这些危险因素的患者高 10 倍以上其他增加使用 NSAIDs 治疗的患者胃肠道出血风险的其他因素包括同时口服皮质类固醇类药物或抗凝剂, 长期使用 NSAIDs 治疗吸烟饮酒老年和一般健康情况差大部分致命性胃肠道事件的自发报告发生在老年和衰弱的患者, 因此治疗此类患者时应特别小心为使潜在的胃肠道风险最小化, 应根据每例患者的治疗目标, 在最短治疗时间内使用最低有效剂量医生和患者在塞来昔布治疗过程中应对胃肠道溃疡和出血的症状和体征保持警惕, 如果怀疑发生严重胃肠道不良事件, 应迅速开始进一步的评价和治疗对于高风险的患者, 应考虑转换为不含 NSAIDs 的治疗方案对肝脏的影响第 9 页, 共 21 页

10 在关于 NSAIDs 的临床研究中, 多至 15% 服用 NSAIDs 的患者会有一项或多项肝脏实验室指标的临界增高, 约有 1% 的患者会出现显著的 ALT 或 AST 的升高 ( 约高于正常值的上限三倍或以上 ) 继续治疗下, 这些实验室异常值可能进展保持稳定或恢复正常在包括塞来昔布的 NSAIDs 治疗中, 有罕见的严重肝脏反应的报道 ( 见 [ 不良反应 ] 上市后用药经验 ), 包括黄疸型和致命的暴发型肝炎, 肝坏死和肝功能衰竭 ( 有些将会致命 ) 在塞来昔布的对照临床研究中, 肝脏实验室指标的临界增高 ( 大于等于正常高限值的 1.5 倍小于 3 倍 ) 的发生率, 在塞来昔布胶囊治疗组为 6%, 安慰剂组为 5%; 出现显著的 ALT 或 AST 的升高, 在塞来昔布治疗组为 0.2% 而安慰剂组为 0.3% 若服用塞来昔布的患者有提示肝脏功能异常的症状和 / 或体征, 或有肝脏功能异常的实验室证据, 应严密监测严重肝脏反应出现的证据若症状和体征均提示肝脏疾病进展, 或有全身表现 ( 如 : 嗜酸细胞增多症, 皮疹等 ) 应停用塞来昔布肾脏影响长期使用 NSAIDs 会导致肾乳头坏死和其他的肾脏损害肾毒性也见于肾脏灌注维持中前列腺素起补偿作用的患者在这些患者中, 使用 NSAIDs 会导致前列腺素生成的剂量依赖性减少, 随之发生肾血流量减少, 这将导致明显的肾脏失代偿此类风险最高的患者是肾功能受损心力衰竭肝功能异常的患者, 使用利尿剂和血管紧张素转化酶 (ACE) 抑制剂血管紧张素 II 受体拮抗剂的患者和老年患者停用 NSAIDs 后, 通常可恢复至治疗前的状况临床试验显示, 塞来昔布对肾脏的影响与对照的 NSAIDs 相似在现有的对照临床研究中, 尚无在进展期肾脏疾病的患者中应用塞来昔布的资料故不推荐在进展期肾脏疾病患者中应用塞来昔布如必须使用塞来昔布, 建议密切监测患者的肾功能过敏反应与一般的 NSAIDs 相同, 对于既往塞来昔布服用史不明的患者也可能发生过敏反应上市后用药经验表明, 服用塞来昔布的患者有过敏反应和血管神经性水肿罕见病例的报告塞来昔布不应用于有阿司匹林三联症的患者这些症侯群特征性地出现在伴或不伴鼻息肉的有鼻炎的哮喘患者, 或出现在服用阿司匹林或其它 NSAIDs 后出现严重的, 潜在致命的支气管痉挛的患者 ( 见 [ 注意事项 ]- 伴有哮喘 ) 如发生过敏反应应进行急诊治疗皮肤反应塞来昔布是一种磺胺类药物, 可引起可能致命的严重的皮肤不良反应, 例如剥脱性皮炎 Stevens Johnson 综合征 (SJS) 和中毒性表皮坏死溶解症这些严重事件可在没有征兆的情况下和既往未知对磺胺过敏的患者中出现应告知患者严重皮肤反应的症状和体征, 在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的任何其他征象时, 应停用塞来昔布妊娠期在妊娠晚期 ( 从孕期的第 30 周开始 ) 应避免使用塞来昔布, 因为这将可能导致胎儿动脉导管提第 10 页, 共 21 页

11 前闭合 ( 见 [ 孕妇及哺乳期妇女用药 ]) 皮质类固醇激素治疗塞来昔布不能用来替代皮质类固醇激素或治疗皮质类固醇激素缺乏骤然停用皮质类固醇激素会导致需皮质类固醇激素控制的疾病的恶化长期使用皮质类固醇激素治疗的患者如决定停药, 则应逐渐减量对血液系统的影响使用塞来昔布治疗的患者中有时会出现贫血在临床对照研究中, 贫血的发生率在塞来昔布胶囊治疗组为 0.6%, 在安慰剂组为 0.4% 长期应用塞来昔布的患者出现任何贫血或失血的症状和体征应该检查血红蛋白和血细胞比容按规定剂量使用塞来昔布胶囊一般不影响血小板的计数凝血酶原时间 (PT) 或部分凝血活酶时间 (PTT) 血小板聚集( 见 [ 药理毒理 ]- 血小板 ) 弥散性血管内凝血鉴于有发生弥散性血管内凝血的风险, 将塞来昔布用于全身型幼年类风湿关节炎患者时应谨慎伴有哮喘哮喘患者可能因阿司匹林过敏而诱发哮喘有阿司匹林诱发哮喘的患者使用阿司匹林会导致严重的可能致命的支气管痉挛由于这些阿司匹林过敏的患者中阿司匹林和其它 NSAIDs 之间的交叉反应 ( 包括支气管痉挛 ) 已有报道, 故塞来昔布不应用于此类型的阿司匹林过敏患者, 在伴有哮喘的患者中应用塞来昔布也要谨慎其他注意事项实验室检查因为严重的胃肠道溃疡和出血会在没有任何征兆的情况下发生, 医生应监测发生胃肠道出血的症状及体征长期使用 NSAIDs 治疗的患者, 应定期进行全血细胞计数 (CBC) 和血生化检查如果肝功能或肾功能异常持续存在或加重, 应停用塞来昔布对照临床研究显示, 接受塞来昔布治疗的患者中高氯血症的发生率高于使用安慰剂的患者其他在服用塞来昔布患者较安慰剂更多见的实验室检查异常包括低磷酸盐血症和 BUN 的升高这些实验室检查异常也见于在这些临床研究中接受 NSAIDs 对照治疗的患者中这些异常的临床意义尚未确定炎症假定非感染性疼痛与感染合并存在时, 塞来昔布减轻炎症和可能缓解发热的药理学特性会减弱这些阳性体征在诊断感染上的价值第 11 页, 共 21 页

12 合并使用 NSAIDs 由于可能增加不良反应发生的风险, 应避免与任何剂量的其他 NSAIDs 合并使用患者须知 : 在开始塞来昔布治疗前和治疗过程中应定期告知患者以下信息 1. 塞来昔布与其它 NSAIDs 一样, 可能引起严重的心血管副作用, 例如心肌梗死或卒中, 这些副作用可能导致住院甚至死亡虽然严重心血管事件的发生可能没有任何征兆, 但是患者应该警惕诸如胸痛气短无力言语含糊等症状和体征, 而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助 ( 见 [ 注意事项 ]- 警告 - 对心血管影响 ) 2. 塞来昔布与其它 NSAIDs 一样, 可能引起胃肠道不适, 罕见而更严重的副作用如溃疡和出血, 可能导致住院甚至死亡虽然严重的胃肠道溃疡和出血的发生可能没有任何征兆, 但是患者应警惕溃疡和出血的症状和体征, 在发现任何预示这些疾病的症状和体征包括腹上部疼痛消化不良黑便和呕血时, 应寻求医疗帮助应告知患者随诊的重要性 ( 见 [ 注意事项 ]- 警告 - 胃肠道 (GI) 影响 - 上消化道溃疡出血和穿孔的风险 ) 3. 应告知患者, 如果出现任何类型的皮疹, 应立即停药, 并尽快与医生联系塞来昔布是一种磺胺类药物, 可能引起导致住院甚至死亡的严重的皮肤副作用, 例如剥脱性皮炎 Stevens Johnson 综合征和中毒性表皮坏死溶解症 (TENS) 所有的甚至是非磺胺类非甾体抗炎药都可能发生这些反应虽然严重的皮肤反应的发生可能没有征兆, 但是患者应警惕皮疹和水疱的症状和体征发热或过敏反应的其他体征如瘙痒, 在发现任何征兆的症状或体征时, 应寻求医疗帮助既往有磺胺过敏史的患者不应服用塞来昔布 4. 患者应迅速向医生报告无法解释的体重增加或水肿的症状和体征 5. 应告知患者预示肝脏毒性反应的症状和体征 ( 如 : 恶心疲劳嗜睡瘙痒黄疸右上腹触痛和感冒样症状 ) 如发生这些症状和体征, 应停止用药, 并立即寻求治疗 6. 应告知患者过敏反应的症状和体征 ( 如呼吸困难颜面或喉部水肿 ) 如果发生这些症状或体征, 应停止用药, 并立即寻求治疗 ( 见 [ 注意事项 ]- 警告 - 过敏反应 ) 7. 因为可能导致动脉导管提前闭合, 在妊娠晚期应避免使用塞来昔布孕妇及哺乳期妇女用药致畸作用 : 妊娠期分级 C 级在口服剂量 150mg/kg/ 天时 ( 按 AUC0~24 计, 暴露剂量约与临床剂量 200mg 每日两次的 2 倍相当 ), 可观察到胚胎异常的发生率增加, 如 : 肋骨融合, 胸骨节融合和胸骨节畸形在两项关于大鼠的研究中, 其中一项研究发现在口服剂量 30mg/kg/ 天时 ( 按 AUC0~24 计, 暴露剂量约与临床剂量 200mg 每日两次的 6 倍相当 ), 有剂量依赖的膈疝发生的增加没有妊娠妇女应用塞来昔布的研究只有当考虑潜在的益处大于对胎儿的危害时才可考虑在妊娠期使用塞来昔布非致畸作用 : 第 12 页, 共 21 页

13 大鼠在口服塞来昔布剂量 50mg/kg/ 天时 ( 按 AUC0~24 计, 暴露剂量约与临床剂量 200mg 每日两次的 6 倍相当 ), 会导致着床前着床后流产和胚胎存活率的降低此种作用是由于抑制前列腺素合成所致, 对生殖功能并无永久的影响, 在临床正常应用下不会发生此类情况目前尚无塞来昔布对动脉导管闭合作用的人体研究评估资料所以在怀孕的后 3 个月内要避免使用塞来昔布分娩和生产 : 大鼠在口服塞来昔布剂量高达 100mg/kg 时 ( 相当于按 AUC0~24 人体在 200mg 每日两次时暴露剂量的约 7 倍 ), 无证据表明其有延迟分娩和生产作用塞来昔布对妊娠期妇女分娩和生产的影响尚不清楚哺乳期 : 在哺乳大鼠中进行的研究显示塞来昔布能经乳汁分泌, 浓度和血浆浓度相似塞来昔布能否经哺乳妇女的乳汁分泌尚不清楚由于许多药物会经哺乳妇女的乳汁分泌和塞来昔布胶囊可能会对哺乳期婴幼儿引发潜在的严重不良反应, 故应根据药物对母亲重要性的考虑, 决定是否停止哺乳或停止用药儿童用药目前尚无关于 18 岁以下儿童应用塞来昔布的疗效和安全性的资料老年用药在各临床研究接受塞来昔布治疗的全部患者中, 有超过 3300 例是 65~74 岁的患者, 而有约 1300 例是 75 岁以上的老年患者和年轻患者在药物的疗效和安全性方面未见明显的差异在以肾小球滤过率 (GFR),BUN 和肌酐检测肾功能, 以出血时间, 和血小板聚集试验检测血小板功能的临床研究中, 发现在老年和年轻的志愿者中无差异但是, 服用其他 NSAIDs, 包括选择性 COX-2 抑制剂, 老年患者发生致命性胃肠道事件和急性肾功能衰竭的自发性上市后报告多于年轻患者 ( 见 [ 注意事项 ]- 警告胃肠道 (GI) 影响消化道溃疡出血和穿孔的风险 ) 药物相互作用一般情况 : 当塞来昔布与有抑制 P450 2C9 作用的药物同时服用时, 会产生明显的药物相互作用体外的研究提示 : 塞来昔布不是细胞色素 P450 2C9,2C19 或 3A4 的抑制剂临床研究发现 : 塞来昔布与氟康唑和锂之间有潜在明显药物相互作用来自 NSAIDs 的经验提示 : 与速尿和血管紧张素转化酶抑制剂有潜在的相互作用研究了塞来昔布在体内与优降糖, 酮康唑, 甲氨喋呤, 苯妥英和甲苯磺丁脲的药代动力学和药效学, 未发现有重要临床意义的药物相互作用通常 : 第 13 页, 共 21 页

14 塞来昔布主要经肝脏细胞色素 P450 2C9 代谢当塞来昔布与有抑制 2C9 作用的药物同时服用时应加注意体外研究表明 : 尽管塞来昔布不是 P450 2D6 的底物, 但是其抑制剂所以其在体内有可能与需要经 P450 2D6 代谢的药物发生相互作用血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素 Ⅱ 拮抗剂 : 有报道提示 NSAIDs 会减弱血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素 Ⅱ 拮抗剂的抗高血压作用在同时服用血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素 Ⅱ 拮抗剂和塞来昔布胶囊的患者中要考虑这种药物相互作用速尿 : 临床研究和上市后监测显示 :NSAIDs 在一些患者中会降低速尿和噻嗪类利尿药物的促尿钠排泄作用这与肾脏的前列腺素合成被抑制有关阿司匹林 : 塞来昔布可以和低剂量的阿司匹林合用然而与单独使用塞来昔布相比, 同阿司匹林联合使用时胃肠道的溃疡和其他并发症的发生率会增加 ( 见 [ 临床试验 ]- 特别研究 - CLASS,[ 注意事项 ]- 警告胃肠道 (GI)) 影响消化道溃疡出血和穿孔的风险和警告 - 心血管影响 ) 由于缺乏对血小板的作用, 塞来昔布不能替代阿司匹林在预防心血管事件方面的治疗氟康唑 : 同时服用氟康唑 200mg 每日一次, 塞来昔布的血药浓度升高两倍这是由于塞来昔布经 P450 2C9 的代谢被抑制 ( 见 [ 药物代谢动力学 ]- 代谢 ) 接受氟康唑治疗的患者应给予塞来昔布最低的推荐剂量锂 : 在健康受试者中进行的研究表明 : 同时服用锂 450mg 每日两次和塞来昔布 200mg 每日两次的受试者中, 锂稳态血浆浓度较单用锂的受试者升高了约 17% 对接受锂治疗的患者在开始使用和停用塞来昔布时, 须密切观察甲氨喋呤 : 在一项类风湿关节炎患者服用甲氨喋呤的交叉设计的研究中, 塞来昔布胶囊对甲氨喋呤的药代动力学无明显影响华法林 : 接受华法林或其它类似药物治疗的患者, 特别在开始服用塞来昔布的数天内或改变其剂量时, 因第 14 页, 共 21 页

15 为患者发生出血并发症的危险性增高, 需监测患者的抗凝血活性在一组每日服用 2~5mg 华法林的健康受试者中研究了塞来昔布对华法林抗凝作用的影响在这些受试者中, 通过凝血酶原时间测定证明塞来昔布不影响华法林的抗凝作用而据上市后用药经验的报道 : 合用塞来昔布和华法林的患者中 ( 主要是老年人 ) 会有因凝血酶原时间延长而导致出血事件发生药物过量在临床研究中没有服用塞来昔布过量的报告 12 例患者服用剂量高达 2400mg/ 天, 共 10 天, 没有引起严重的毒性急性 NSAIDs 过量的症状通常限于疲倦嗜睡恶心呕吐和上腹痛, 经支持治疗后一般会缓解亦会有胃肠道出血罕见的有 : 高血压急性肾衰呼吸抑制和昏迷治疗剂量下有过敏反应的报道, 故过量时也可能出现过量后应对症处理和支持治疗没有特效的解毒剂没有关于以血液透析去除塞来昔布的研究资料, 但由于其血浆蛋白结合率高, 过量时透析疗法可能无效患者过量服药后 4 小时内如无症状或过量很大时, 也可用药物催吐, 和 / 或活性炭 ( 成人 60~100g, 儿童 1~2g/kg ), 和 / 或渗透性导泻等方法救治因为蛋白结合率高, 利尿碱化尿液血液透析或血液超滤可能无效临床试验骨关节炎 : 塞来昔布与安慰剂相比能显著减轻关节疼痛在几项为期最长达 12 周安慰剂和阳性药物对照的临床研究中评价了塞来昔布对膝关节炎和髋关节炎症状和体征的治疗塞来昔布 100mg 每日两次或 200mg 每日一次, 改善了骨关节炎患者的 WOMAC(Western Ontario and McMaster Universities) 骨关节炎指数 ( 关于骨关节炎的关节疼痛, 僵硬和功能的综合评价指标 ) 在三项为期 12 周, 骨关节炎发作伴随疼痛的研究中, 塞来昔布 100 mg 每日两次和 200mg 每日两次能在给药后的 24~48 小时内明显减轻疼痛塞来昔布 100mg 每日两次或 200 mg 每日两次其疗效与萘普生 500mg 每日两次相似 200mg 每日两次的剂量与 100mg 每日两次相比未发现更明显的优势当塞来昔布每日总剂量为 200mg 时, 以 100mg 每日两次或以 200mg 每日一次的方式服用的疗效等效类风湿关节炎 : 塞来昔布与安慰剂相比能显著减轻关节触痛 / 疼痛和关节肿胀在几项为期最长达 24 周安慰剂和阳性药物对照的临床研究中评价了塞来昔布对类风湿关节炎症状和体征的疗效 ACR20 反应指数 ( 关于类风湿关节炎的临床, 实验室和功能的综合评价指标 ), 显示塞来昔布优于安慰剂塞来昔布 100mg 每日两次和 200mg 每日两次的疗效相似, 且与萘普生 500mg 每日两次疗效相当虽然塞来昔布 100mg 每日两次和 200mg 每日两次的总体疗效相似, 但有些患者在 200mg 每日两次中获得更多的益处 400mg 每日两次未见较 100~200mg 每日两次更多的益处镇痛作用, 包括原发性痛经 : 第 15 页, 共 21 页

16 在口腔术后疼痛骨科术后疼痛和原发性痛经的急性镇痛模型中, 塞来昔布可缓解患者中度到重度的疼痛单剂量 ( 见 [ 用法用量 ]) 塞来昔布在 60 分钟内可缓解疼痛特别研究塞来昔布长期关节炎安全性研究 (CLASS) 塞来昔布长期关节炎安全性研究 (CLASS) 是一项在大约 5800 例骨关节炎和 2200 例类风湿关节炎患者中进行的上市后的前瞻性长期安全性终点研究患者接受塞来昔布 400mg 每日两次 ( 分别为骨关节炎和类风湿关节炎推荐剂量的 4 倍和 2 倍 ) 或布洛芬 800mg 每日三次或双氯芬酸 75mg 每日两次 ( 常用的治疗剂量 ) 塞来昔布(n=3987) 和双氯芬酸 (n=1996) 平均使用 9 个月, 布洛芬 (n=1985) 6 个月该研究的主要终点是复杂性溃疡 ( 胃肠道出血穿孔或梗阻 ) 的发生率允许患者同时服用小剂量 ( 325mg/d) 阿司匹林预防心血管疾病 ( 阿司匹林亚组 : 塞来昔布,n=882; 双氯芬酸,n=445; 布洛芬,n=412) 塞来昔布复杂性溃疡的发生率与布洛芬和双氯芬酸两组之和没有统计学意义那些同时服用塞来昔布和小剂量阿司匹林 (N=882) 的患者复杂性溃疡的发生率比未用阿司匹林 (N=3105) 患者高 4 倍在 9 个月时, 服用小剂量阿司匹林和未服用小剂量阿司匹林复杂性溃疡的 Kaplan Meier 比率分别为 1.12% 和 0.32%( 见 [ 注意事项 ]- 警告 - 胃肠道 (GI) 影响 - 消化道溃疡出血和穿孔的风险 ) 使用塞来昔布 400mg 每日两次 9 个月时发生复杂性和症状性溃疡的估计累积率见表 2 表 2 还展示了年龄小于或大于 65 岁患者的结果可能是使用阿司匹林者发生胃肠道事件的风险更高而导致了塞来昔布单独使用组和塞来昔布与阿司匹林合并使用组之间发生率的差异表 2. 根据危险因素, 服用塞来昔布 400mg BID 患者 9 个月时复杂性和症状性溃疡的发生率 (Kaplan-Meier 比率 [%]) 所有患者单独服用塞来昔布 ( n=3105) 0.78 塞来昔布和阿司匹林同时服用 (n=882) 2.19 患者 <65 岁单独服用塞来昔布 ( n=2025) 0.47 塞来昔布和阿司匹林同时服用 (n=403) 1.26 患者 65 岁单独服用塞来昔布 ( n=1080) 1.40 塞来昔布和阿司匹林同时服用 (n=479) 3.06 第 16 页, 共 21 页

17 在少数有溃疡病史的患者中, 单独服用塞来昔布或塞来昔布与阿司匹林同时服用的患者在 48 周时发生复杂性和症状性溃疡的比例分别为 2.56%(n=243) 和 6.85% (n=91) 这些结果在既往有溃疡病史的患者中时是预期的 ( 见 [ 注意事项 ]- 警告 - 胃肠道 (GI) 影响 - 胃肠道溃疡出血和穿孔的风险和 [ 不良反应 ]-CLASS 研究中的安全性资料 - 血液系统的事件 ) 心血管安全性也在 CLASS 试验中得到了评价研究者报告的严重心血管血栓栓塞性不良事件 ( 包括心肌梗死肺动脉栓塞深静脉血栓不稳定心绞痛短暂性缺血发作和缺血性脑血管事件 ) 的 Kaplan-Meimer 累积率证实, 在塞来昔布双氯芬酸和布洛芬治疗组之间没有差异在 9 个月时所有塞来昔布双氯芬酸和布洛芬患者的累积率分别为 1.2% 1.4% 和 1.1% 在 9 个月时 3 个治疗组未使用阿司匹林患者的累积率均小于 1% 在 9 个月时 3 个治疗组未使用阿司匹林患者心肌梗死累积率均小于 0.2% 在 CLASS 试验中没有安慰剂组, 限制了确定这 3 种受试药物是否不增加心血管事件的风险或增加风险的程度相似腺瘤息肉预防研究在两项塞来昔布治疗散发性腺瘤息肉的随机双盲安慰剂对照为期 3 年的研究中评价了心血管安全性第一项研究是 APC 试验, 塞来昔布 400mg 每日两次 (N=671) 和 200mg 每日两次 (N=685) 与安慰剂 (N=679) 比较该试验初步的安全性信息证实, 与安慰剂相比, 塞来昔布 200mg 每日两次和 400mg 每日两次, 严重心血管事件呈剂量相关性增加 ( 主要为心肌梗死 ) 大约治疗 1 年后塞来昔布治疗组和安慰剂组之间严重心血管血栓事件的累积率开始有差异除早期死亡的患者外,APC 试验的随访时间为 2.8~3.1 年与安慰剂相比, 心源性死亡心肌梗死或卒中复合终点的相对风险 (RR) 在塞来昔布高剂量组为 3.4(95%CI:1.4~8.5), 低剂量组为 2.5(95%CI:1.0~6.4) 复合终点的绝对风险在塞来昔布高剂量组为 3.0%, 低剂量组为 2.2%, 安慰剂组为 0.9% 第二项长期研究 PreSAP 研究, 比较塞来昔布 400mg 每日一次和安慰剂该研究初步的安全性信息证实, 心血管死亡心肌梗死或卒中复合终点的心血管风险没有增加导致塞来昔布 APC 试验和 PreSAP 试验心血管事件结果不同的原因尚不清楚最长达 3 年的其他 COX-2 选择和非选择性 NSAIDs 的临床试验显示, 严重心血管血栓事件心肌梗死和卒中的风险增加, 其风险可能是致命的结果认为所有的 NSAIDs 均与这种风险有潜在的关系内窥镜研究塞来昔布短期内窥镜研究的发现与长期使用有临床意义的严重上胃肠道事件相对发生率之间的关系尚未建立在一项 430 例类风湿关节炎患者的随机双盲研究中, 6 个月时进行内窥镜检查服用塞来昔布 200mg 每日两次的患者内窥镜下溃疡的发生率为 4%, 服用双氯芬酸缓释剂 75mg 每日两次的患者发生率为 15% 但是, 在 CLASS 试验中, 与双氯芬酸相比, 塞来昔布的临床相关胃肠道终点没有统计学差异 ( 见特别研究 -CLASS) 第 17 页, 共 21 页

18 在两项 12 周安慰剂对照试验中对 2157 例骨关节炎和类风湿关节炎患者进行了内窥镜下溃疡发生率的研究, 这些患者基线内窥镜检查未发现溃疡胃十二指肠溃疡发生率与塞来昔布 (50mg 至 400mg 每日两次 ) 之间没有剂量相关性在这两项研究中萘普生 500mg 每日两次的发生率分别为 16.2% 和 17.6%, 安慰剂分别为 2.0% 和 2.3%, 塞来昔布所有剂量的发生率为 2.7%~5.9% 至今尚未进行大规模的临床研究以比较塞来昔布和萘普生临床相关胃肠道终点在内窥镜研究中, 大约 11% 患者服用阿司匹林 ( 325mg/d) 在塞来昔布组中, 使用阿司匹林者内窥镜下溃疡发生率高于未使用者但是, 这些使用阿司匹林者溃疡发生率的增加少于同时服用或不服用阿司匹林的阳性对照组在对照和开放性试验中均观察到使用塞来昔布的患者发生严重的有临床意义的上胃肠道出血 ( 见特别研究 -CLASS 和 [ 注意事项 ]- 警告 - 胃肠道 (GI) 影响 - 消化道溃疡出血和穿孔的风险 ) 药理毒理作用机理 : 塞来昔布是 NSAIDs, 动物模型中观察到其有抗炎镇痛和退热的作用塞来昔布的作用机理是通过抑制 COX-2 来抑制前列腺素生成且在人体治疗浓度下, 塞来昔布对同工酶环氧化酶 -1(COX-1) 没有抑制作用在动物结肠肿瘤模型中塞来昔布减缓了肿瘤的发生和进展临床药理 : 血小板在健康志愿者的临床试验中, 塞来昔布单剂量最高达 800mg 和多剂量 600mg 每日两次, 最长达 7 天 ( 高于推荐的治疗剂量 ), 对血小板聚集的减少或出血时间的延长没有影响因为没有对血小板的作用, 塞来昔布不能作为阿司匹林的替代品用于预防心血管疾病塞来昔布对血小板是否有任何作用可能增加与塞来昔布有关的严重心血管血栓性不良事件风险, 尚不清楚液体储留通过在肾髓质亨利氏袢的升襻以及可能的远端肾单位其他段增加重吸收, 抑制 PGE2 合成可能导致水钠潴留在集合管中,PGE2 通过抵消抗利尿激素的作用抑制水的重吸收致癌作用诱导突变生殖损害 : 塞来昔布在大鼠口服剂量高达 200mg/kg( 雄性 ) 和 10mg/kg( 雌性 ) 时 ( 按曲线下面积 AUC0~24 计, 暴露剂量与临床剂量约 200mg 每日两次的 2~4 倍相当 ), 或在小鼠口服剂量高达 25mg/kg( 雄性 ) 和 50mg/kg( 雌性 ) 时 ( 按 AUC0~24 计, 暴露剂量与临床剂量约 200mg 每日两次相当 ) 服用两年, 未发现有致癌作用第 18 页, 共 21 页

19 塞来昔布在中华仓鼠卵巢 (CHO) 细胞中进行的艾姆斯 (Ames) 实验和突变实验中, 未见有诱导突变的作用在 CHO 细胞中进行的染色体畸变实验和在大鼠体内骨髓中进行的微核实验中, 未见有基因突变的作用塞来昔布在口服剂量高达 600mg/kg/ 天时, 对雄性和雌性大鼠的生殖功能没有损害 ( 按 AUC0~24 计, 暴露剂量约与临床剂量 200mg 每日两次的 11 倍相当 ) 药代动力学吸收口服单剂量塞来昔布后约 3 小时达最高血药浓度在空腹状态下, 塞来昔布剂量高至 200mg 每日两次时, 其最高血药浓度 (Cmax) 和曲线下面积 (AUC) 均与剂量大致成正比 ; 剂量再增高时, 这种正比关系减弱 ( 见食物影响 ) 目前, 尚未进行绝对生物利用度的研究多剂量给药后,5 天内可达到稳态血药浓度水平表 3 是塞来昔布在一组健康受试者中的药代动力学参数 1 表 3: 塞来昔布在健康受试者单剂 (200mg) 药代动力学平均 (%CV) PK 参数值 Cmax Tmax Effective t1/2 Vss/F CL/F (ng/ml) (hr) (hr) (L) (L/hr) 705 (38) 2.8 (37) 11.2 (31) 429 (34) 27.7 (28) 1 受试者在空腹状态下 (n=36, 19~52 岁 ) 食物影响塞来昔布与高脂食物同服, 会延迟 1 至 2 小时达最高血药浓度, 同时总体吸收 (AUC) 会增加 10% 到 20% 在空腹状态下, 剂量超过 200mg 时, 可能由于其在水性溶液中溶解度低, 故 Cmax 和 AUC 与剂量成正比增加的关系均减弱塞来昔布与抗酸剂 ( 铝剂和镁剂 ) 同服, 其血药浓度会降低,Cmax 下降 37% 而 AUC 下降 10% 塞来昔布剂量高至 200mg 每日两次时, 服药时间不受进食时间的影响高剂量 400mg 每日两次时应与食物同服以增加吸收健康受试者服用塞来昔布胶囊与服用塞来昔布胶囊内容物混合苹果泥的整体系统暴露 (AUC) 相同塞来昔布胶囊内容物与苹果泥混合后服用,Cmax, Tmax 和 T1/2 均无明显改变分布第 19 页, 共 21 页

20 健康受试者在治疗剂量下, 塞来昔布的血浆蛋白结合高, 可达 97% 体外研究显示塞来昔布主要与白蛋白结合, 其次与 α1 酸糖蛋白结合稳态血药浓度水平时表观分布容积 (Vss/F) 为 400L, 提示塞来昔布在组织中广泛分布塞来昔布并不优先与红细胞结合代谢塞来昔布主要经细胞色素 P450 2C9 代谢已证实其在人体血浆中的三种代谢产物, 醇相应的羧基酸和其葡糖苷酸结合物这些代谢产物没有抑制 COX-1 或 COX-2 的活性根据病史在已知或怀疑有 P450 2C9 代谢酶缺乏的患者, 应慎用塞来昔布, 因为代谢清除的减低会导致塞来昔布的血药浓度异常增高排泄塞来昔布的清除主要通过肝脏进行代谢, 仅有少于 3% 剂量的药物以原型从尿和粪中排出服用单剂同位素标记的药物后,57% 从粪中排出,27% 从尿中排出尿和粪中排出的绝大多数代谢产物是羧基酸 ( 剂量的 73%), 少量的葡糖苷酸从尿中排出由于药物溶解度低使吸收过程延长, 导致药物半衰期 (t1/2) 差异较大空腹情况下, 有效半衰期约为 11 小时表观血浆清除率 (CL/F) 约为 500 ml/min 特殊人群老年人 : 在老年人群 ( 大于 65 岁 ) 中, 塞来昔布的 Cmax 和 AUC 较年轻人群分别增加 40% 和 50% 老年女性中塞来昔布的 Cmax 和 AUC 比老年男性高, 但这种增高最主要与老年女性体重较低相关老年人群中, 一般不需要对塞来昔布的剂量进行调整然而对体重低于 50 kg 的患者, 开始治疗时建议使用最低推荐剂量儿童 : 塞来昔布没有在 18 岁以下人群中进行过临床研究人种 : 多项药代动力学研究的荟萃分析提示 : 与白种人相比, 黑种人中塞来昔布的 AUC 大约增加 40% 其原因和由此产生的临床意义尚不明确肝功能不全 : 在轻度肝功能损害 (Child-Pugh Class I) 患者和中度肝功能损害 (Child-Pugh Class II) 患者中进行的药代动力学研究表明 : 塞来昔布的稳态 AUC 较健康受试者分别增高为 40% 和 180% 故在中度肝功能损害 (Child-Pugh Class II) 的患者中, 塞来昔布每日推荐剂量应减少约 50% 未在重度肝功能损害的患者中进行有关研究不推荐在重度肝功能损害的患者中使用塞来昔布 ( 见 [ 用法用量 ]) 第 20 页, 共 21 页

21 肾功能不全 : 一项交叉设计的研究显示 : 在慢性肾功能不全的患者 ( 肾小球滤过率 (GFR)35~60ml/min) 中, 塞来昔布的 AUC 较肾功能正常者减少约 40% 没有发现 GFR 和塞来昔布清除之间存在明显的相关未在严重肾功能不全的患者中进行有关研究 ( 见 [ 注意事项 ]- 警告 - 进展期肾脏疾病 ) 贮藏密闭,25 以下保存包装铝塑包装,2 粒 / 盒 ;6 粒 / 盒 ;10 粒 / 盒有效期 36 个月执行标准进口药品注册标准 JX 批准文号进口药品注册证号 (1) 0.1g: H ;H (2) 0.2g: H ;H 分包装批准文号 (1) 0.1g: 国药准字 J (2) 0.2g: 国药准字 J 生产企业企业名称 :Pfizer Pharmaceuticals LLC 生产地址 :99 Jardines Street, Caguas, 00725, Puerto Rico 国内分包装厂 : 辉瑞制药有限公司地址 : 大连市经济技术开发区大庆路 22 号邮政编码 : 电话号码 : 传真号码 : 第 21 页, 共 21 页

征稿标准

征稿标准塞来昔布胶囊说明书警告心血管风险塞来昔布可能使严重心血管血栓事件心肌梗死和卒中的风险增加, 其风险可能是致命的所有非甾体抗炎药 (NSAIDs) 可能都具有相似的风险这种风险可能随药物使用时间的延长而增加有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者, 其风险更大 ( 见 [ 注意事项 ]- 警告和 [ 临床试验 ]) 塞来昔布禁用于冠状动脉搭桥术 (CABG) 围手术期的疼痛治疗胃肠道风险非甾体抗炎药