免疫性疾病-备注-使用-2017

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芸传苦
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1 免疫系统性疾病 Diseases of the Immune System 赵莎四川大学华西医院病理科

2 免疫 Immunity Protection against infections, collection of cells and molecules that are responsible for defending us against the countless pathogenic microbes in our environment. 指机体对感染有抵抗能力, 从而不感染疾病

4 免疫系统性疾病 Diseases of the Immune System 自身免疫性疾病免疫缺陷病器官和骨髓的移植排斥反应

5 自身免疫性疾病 (autoimmune disease,aid) 自身免疫性疾病的发病机制自身免疫性疾病的类型

6 自身免疫 (autoimmunity) an immune reaction to self-antigens 是机体免疫系统对自身成分发生的免疫应答, 表现为血中出现自身的抗体或自身反应性 T 细胞生理性清除衰老和损伤细胞平衡应答水平维持自身稳定生理状态已知可测出的一些自身抗体 : 抗 DNA 抗体, 抗 IgG 抗体, 抗线粒体抗体自身抗体与年龄性别的关系病理性自身免疫性疾病

7 自身免疫性疾病 (autoimmune disease,aid) an immune reaction to self-antigens (i.e., autoimmunity) and cause certain human diseases. 指机体对自身组织或组织中的某种成分产生免疫反应, 导致组织损伤和 ( 或 ) 多器官功能障碍的一类疾病抗体反应 ( 自身抗体 ) 细胞介导的细胞毒反应

8 自身免疫病的免疫损伤机制免疫耐受丧失 : 根本原因遗传因素微生物感染雌激素

9 免疫耐受与自身耐受 Immunological tolerance and self- tolerance uimmunological tolerance is unresponsiveness to an antigen that is induced by exposure of specific lymphocytes to that antigen. 免疫耐受指机体对某种特定的抗原不产生免疫反应 uself-tolerance refers to a lack of immune responsiveness to one s own tissue antigens. 自身耐受指机体对自身组织抗原不产生免疫反应

10 免疫耐受的机制 u 中枢耐受 (central tolerance ) u 外周耐受 (peripheral tolerance)

11 中枢耐受 Central tolerance Refers to deletion of self-reactive T and B lymphocytes during their maturation in central lymphoid organs (i.e., in the thymus for T cells and in the bone marrow for B cells). 指在胚胎期及在 T 与 B 细胞发育过程中, 遇到自身抗原所形成的耐受, 又称中枢删除 (central deletion)

12 外周耐受 Peripheral tolerance Mature lymphocytes that recognize selfantigens in peripheral tissues become functionally inactive (anergic), or are suppressed by regulatory T lymphocytes, or die by apoptosis. 指 T 及 B 免疫功能细胞, 遇内源性或外源性抗原, 不产生免疫应答

14 免疫耐受丧失可能机制 T 细胞激活, 未能诱导自身凋亡 T 细胞免疫不应答功能丧失 -- 共同刺激分子 B 细胞和 T 细胞协同作用失调 --B 细胞与 Th 细胞 T 细胞介导的抑制丧失交叉免疫反应多克隆淋巴细胞激活隔离抗原的释放 -- 对隔离抗原并无免疫耐受性

15 自身免疫病的免疫损伤机制免疫耐受丧失 : 根本原因遗传因素微生物感染雌激素

16 家族史与 HLA 有关, 特别是 HLA-II 型抗原动物实验转基因 (HLA-B27) 大鼠 -- - 强直性脊柱炎

17 Association between HLA and susceptibilit y to autoimmune disease

18 自身免疫病的免疫损伤机制免疫耐受丧失 : 根本原因遗传因素微生物感染雌激素

19 交叉免疫反应微生物的抗原和自身抗原可形成免疫复合物引起非特异性多克隆 B 细胞和 T 细胞增生, 产生自身抗体或破坏 T 细胞的无反应性引起组织坏死和局部炎症 --- 共同刺激分子表达升高

20 Several ways in which infectious agents could break self tolerance

21 自身免疫病的免疫损伤机制免疫耐受丧失 : 根本原因遗传因素微生物感染雌激素

22 Causes of Autoimmunity

23 SUMMARY Tolerance (unresponsiveness) to self-antigens is a fundamental property of the immune system Central tolerance Peripheral tolerance Breakdown of tolerance is the basis of autoimmune diseases Pathogenesis that lead to a failure of selftolerance and the development of autoimmunity

24 自身免疫性疾病 (autoimmune disease,aid) 自身免疫性疾病的发病机制自身免疫性疾病的类型

26 系统性红斑狼疮类风湿性关节炎干燥综合征炎性肌病血管炎

27 系统性红斑狼疮 (Systemic lupus erythematosus, SLE) Febrile multisystemic disease - variable symptomatology Females (F:M = 9:1), decade Most often affected: skin, kidneys, serosal membranes, joints, heart Several types of Ab - namely antinuclear Ab Formation of immuncomplexes Recurrences and remissions - years or decades Treatment: steroids, immunosupression

28 根本原因 -- 免疫耐受的破坏及大量自身抗体的产生主要的自身抗体 : 抗核抗体抗 dsdna 抗体抗组蛋白抗体抗 RNA- 非组蛋白抗体抗核仁抗原抗体病因与发生机制抗 dsdna 和抗核糖核蛋白 (Smith 抗原 ) 抗体具有相对特异性抗血细胞, 包括抗红细胞血小板和淋巴细胞的自身抗体

29 发病机制遗传因素免疫因素其他

30 遗传因素在单卵双生的双胞胎中有很高的一致性 SLE 患者家族成员中发病的风险明显增加北美白人中 SLE 与 HLA DR2 DR3 有关有些患者表现为遗传性的补体成分缺陷

31 发病机制遗传因素免疫因素其他

32 免疫因素 : 多方面患者体内有多种自身抗体形成, 提示 B 细胞功能亢进是本病的发病机制 B 细胞克隆本身的缺陷 Th 细胞过度刺激或 Ts 细胞功能过低 CD4+Th 细胞可能在这一过程中发挥重要的作用

33 发病机制遗传因素免疫因素其他

34 其他 : 非遗传因素药物, 采用盐酸拼苯哒凑和普鲁卡因酞胺治疗超过六个月的患者大部分可出现抗核抗体, 可出现 SLE 样反应 ; 性激素对 SLE 的发生有重要影响紫外线照射, 紫外线可通过损伤 DNA 启动 DNA- 抗 DNA 免疫复合物形成

35 组织损伤机制 : 与自身抗体的存在有关遗传因素免疫因素药物激素环境 B 细胞 T 细胞激活产生多种大量的自身抗体组织损伤

36 组织损伤机制 : 与自身抗体的存在有关免疫复合物所介导特异性抗红细胞粒的 III 型变态反应细胞血小板自身抗体, 经 II 型变态反应 DNA- 抗 DNA 免疫复合物所致的血管和肾小球病变细胞损伤全血细胞减少

37 狼疮小体 ( 苏木素小体 ) LE cells (Hematoxylin bodies) Destroyed nuclei of cells 抗核抗体并无细胞毒性, 但能攻击变性或胞膜受损的细胞, 一旦它与细胞核接触, 即可使细胞核肿胀, 呈均质一片, 并被挤出胞体, 形成狼疮小体 ( 苏木素小体 ), 对于 SLE 有诊断意义狼疮细胞 : 吞噬了狼疮小体的细胞狼疮小体意义 : 对中性粒细胞和巨噬细胞有趋化作用, 在补体存在时可促进细胞的吞噬作用

38 狼疮小体和狼疮细胞

39 病理变化在肾脏皮肤血管及结缔组织中有免疫复合物的沉积全身中小动脉急性坏死性血管炎, 血管壁纤维素样物沉积在慢性期血管壁纤维性增厚伴管腔狭窄

40 肾脏改变几乎所有的患者都有肾脏的异常根据 WHO 狼疮性肾炎的形态学分类共分为五型 : 光镜免疫荧光及电镜下正常, 少见 (Class I ) 系膜狼疮肾小球肾炎 (Class Il ) 局灶性增生性肾小球肾炎 (Class III ) 弥漫性增生性肾小球肾炎 (Class IV ) 膜性肾小球肾炎 (Class V )

41 系膜狼疮肾小球肾炎局灶性增生性肾小球肾炎显微镜及电镜 20% 毛细血管间系膜基质轻到中度增多及系膜细胞增生沉积物的存在反应了早期病变 25% 正常的肾小球中有 1-2 个毛细血管襻内皮细胞肿胀内皮细胞及系膜细胞增生, 中性粒细胞浸润, 有时有纤维素沉积及毛细血管血栓形成临床表现轻微临床表现, 如少量血尿及蛋白尿血尿及蛋白尿在某些病人可进展为弥漫性增生性肾小球肾炎弥漫性增 40%- 肾小球内皮细胞系膜细胞及上皮细症状明显镜下及生性肾小球肾炎 ( 急性期 ) 50% 胞明显增生, 有的肾球囊内新月体形成活动期常出现纤维素性坏死及血栓双肾大多数或全部肾小球受累肉眼血尿蛋白尿 50% 的病人出现肾病综合征高血压及轻中度肾功能衰竭膜性肾小球肾炎 15% 弥漫性肾小球毛细血管壁增厚, 与特发性膜性肾小球肾炎相似蛋白尿或肾病综合征

42 wire loop

44 皮肤改变 80% 患者皮肤受累,50% 的病人鼻及面颊形成蝴蝶斑 (butterfly rash) 也可以出现在四肢及躯干, 还可有风疹水泡斑丘疹病变及溃疡形成等光过敏 (photosensitivity): 阳光照射引起红斑增多加重

46 皮肤组织学改变受累区域表皮基底层液化, 表皮与真皮间水肿, 真皮间有不同程度水肿及血管周围单个核细胞浸润, 纤维素性坏死性血管炎明显免疫荧光显示免疫球蛋白及免疫复合物沿着表皮与真皮之间沉积类似的病变在没有红斑的皮肤也可以存在表皮与真皮之间免疫球蛋白及免疫复合物并不是 SLE 特征性的诊断依据, 类似的改变有时在硬皮病及皮肌炎也可见到

48 病变关节 : 受累很常见, 典型的病变是滑膜炎伴轻度变形中枢神经系统 : 发病机制不清楚 : 急性血管炎 ; 血管内皮增生造成的非炎症堵塞心包炎及其他浆膜腔 : 浆膜炎可以是急性亚急性或慢性

49 心包炎心血管系统心肌炎 : 表现为心肌非特异性单核细胞浸润累及心瓣膜者, 表现为弥漫性瓣膜增厚伴有功能异常 ( 狭窄或反流 ), 同时出现心瓣膜炎疣状心内膜炎 (Libman-Sacks endocarditis): 激素治疗过程中常出现可单发或多发, 形态不规则, 大小 1~3mm, 呈疣状沉积在心脏瓣膜表面尖部 SLE 加速动脉粥样硬化

50 疣状心内膜炎

51 脾脏由于滤泡增生及包膜增厚, 脾中度增大白髓中有大量浆细胞免疫荧光显示含有 IgG 及 IgM 免疫球蛋白中央动脉增厚及血管周围纤维化, 出现所谓洋葱皮样改变肺脏 50% 的患者可出现胸膜炎及胸水, 少数病人有肺泡损伤肺水肿及出血有些患者有慢性肺间质纤维化, 但这都不是 SLE 的特征性改变其他器官及组织的改变肝门静脉可出现急性血管炎伴淋巴细胞浸润, 造成非特异性门静脉炎在骨髓可找到具有诊断意义的狼疮小体由于滤泡增生及浆细胞浸润, 可出现淋巴结肿大, 可能与 B 细胞的活化有关

53 SUMMARY SLE is a systemic autoimmune disease caused by autoantibodies produced against numerous self-antigens and the formation of immune complexes. The major autoantibodies, and the ones responsible for the formation of circulating immune complexes, are directed against nuclear antigens. Other autoantibodies react with erythrocytes, platelets, and various complexes of phospholipids with proteins. Disease manifestations include nephritis, skin lesions, arthritis, heart disease and hematologic and neurologic abnormalities. underlying cause of the breakdown in self-tolerance in SLE is unknown.

54 系统性红斑狼疮类风湿性关节炎干燥综合征炎性肌病血管炎

55 类风湿性关节炎, rheumatoid arthritis,ra Systemic, chronic inflammatory disease Symmetric inflammation of small joints (hands and feet), later also ankle, wrist, elbow, shoulder, jaws Non-suppurative proliferative synovitis Destroy articular cartilage and underlying bone with resulting disabling arthritis F:M=3:1, young adults(20~40-year-old) Rheumatoid factor (RF)

56 Rheumatoid arthritis

57 病因和发病机制尚不清楚, 可能与遗传因素免疫因素及感染有关细胞免疫 : 滑膜中浸润的淋巴细胞大部分是活化的 CD4+Th 细胞, 而 CD4+ Th 细胞可分泌多种细胞因子体液免疫 :RF: 血清及关节滑膜液中出现,RF 的出现及滴度高低与疾病的严重程度一致, 因此可作为临床诊断和判断预后的重要指标血清中的 RF 在本病的发病中的意义尚不明确, 而滑膜液中的 IgG 型 RF 可形成免疫复合物, 固定并激活补体, 引起中性粒细胞和单核细胞渗出, 通过 III 型变态反应引起组织损伤导致 T 细胞激活和 RF 形成的原因尚不清楚, 推测可能与 EB 病毒支原体小 DNA 病毒和分支杆菌等的感染有关

59 病理变化关节病变 : 累及全身关节, 包括手足关节肘腕膝踝髋等多发性及对称性基本病理改变 : 慢性滑膜炎

60 组织学改变滑膜细胞增生肥大滑膜下结缔组织中血管周大量炎细胞浸润, 有时可形成淋巴滤泡大量新生的血管滑膜及关节表面覆盖大量的纤维素及中性粒细胞, 纤维素可被机化破骨细胞功能活跃, 骨破坏, 滑膜组织向骨内长入关节面血管翳 (pannus): 炎细胞机化的纤维素增生的血管和滑膜覆盖于关节软骨表面, 血管翳最后完全覆盖关节软骨, 充满关节腔, 发生纤维化和钙化, 最终引起永久性关节强直

61 Rheumatoid arthritis

62 皮下类风湿小结约 25% 的病人在前臂的伸侧或其他受力的部位出现皮下类风湿结节 (rheumatoid nodules), 也可出现在肺脾心包大动脉和心瓣膜, 具有一定的特征性镜下, 小结中央为大片的纤维素样物, 周围有细胞核呈栅栏状或放射状排列的上皮样细胞, 外围为肉芽组织

63 Rheumatoid nodule

64 其他病变病情严重的病人有类风湿小结和很高的类风湿因子滴度, 很可能合并血管炎综合征, 主要为累及大小血管的坏死性血管炎 ; 有的病人表现为纤维素性胸膜炎和心包炎 ; 肺受累可出现进行性的肺间质纤维化 ; 眼受累可出现葡萄膜炎或角膜结膜炎等

65 SUMMARY RA is a chronic non-suppurative inflammatory disease that affects mainly the joints, especially small joints, but can affect multiple tissues. Skin:rheumatoid nodules The disease is caused by an autoimmune response against an unknown self antigen(s), which leads to T- cell reactions in the joint with production of cytokines that activate phagocytes that damage tissues and stimulate proliferation of synovial cells (synovitis). Antibodies may also contribute to the disease.

66 系统性红斑狼疮类风湿性关节炎干燥综合征炎性肌病血管炎

67 干燥综合征 (Sjögren syndrome) Henrik Sjögren ( ) Swedish ophthalmologist

68 干燥综合征 (Sjögren syndrome) Sjögren syndrome is a clinicopathologic entity characterized by dry eyes (keratoconjunctivitis sicca) and dry mouth (xerostomia), resulting from immune- mediated destruction of the lacrimal and salivary glands. 是由自身免疫引起的泪腺及涎腺的损伤性疾病, 患者主要表现为眼干及口干原发性和继发性 90% 为女性, 发病年龄岁

69 病因及发病机制淋巴细胞的浸润或纤维化, 导致泪液及唾液的减少浸润的淋巴细胞主要是 CD4+ Th 细胞及 B 淋巴细胞浆细胞 RF:75% 抗核抗体 :50%~80% 抗 RNP (antinuclear ribonucleoprotein) 的抗体抗 SS-A (anti Sjögren syndrome A antibody) 及抗 SS-B 抗体 (anti Sjögren syndrome B antibody) : 90% 以上相对特异性标志物干燥综合征与某些 HLA 等位基因有关

70 病理变化主要受累的部位 : 泪腺及涎腺其他外分泌腺包括呼吸道胃肠道及阴道上皮也可受累大小涎腺早期的组织学改变是在导管周围及血管周围有淋巴细胞浸润, 继而大涎腺中有大量淋巴细胞浸润, 淋巴滤泡形成导管上皮细胞增生引起阻塞, 造成腺泡萎缩纤维化及玻璃样变和导管扩张晚期腺泡萎缩加重, 由脂肪代替

75 眼泪缺乏可导致角膜炎角膜糜烂及溃疡形成口腔粘膜萎缩伴炎症及溃疡形成鼻干燥结痂导致溃疡形成, 最终导致鼻中隔穿孔 25% 有涎腺及导管以外受累, 如肾脏肺皮肤中枢神经系统及肌肉等这些患者往往抗 SS-A 抗体升高干燥综合征很少累及肾小球, 但肾小管功能检查可出现肾小管酸中毒尿酸及磷酸增高等

77 Sjögren 综合征

79 Sjögren 综合征

81 SUMMARY Sjögren syndrome is an inflammatory disease that affects primarily the salivary and lacrimal glands, causing dryness of the mouth and eyes. The disease is believed to be caused by an autoimmune T-cell reaction against an unknown self antigen(s) expressed in these glands, or immune reactions against the antigens of a virus that infects the tissues.

82 系统性红斑狼疮类风湿性关节炎干燥综合征炎性肌病血管炎

83 炎性肌病 (inflamatory myopathy) 皮肌炎多发性肌炎包涵体肌炎

84 u 累及皮肤及肌肉皮肌炎 u 皮肤出现典型的红疹及对称性缓慢进行性肌无力 u 较高内脏恶性肿瘤的发生率 u 病理变化 : 在小血管周围及肌周围结缔组织有炎细胞浸润在肌束的周边有少量萎缩的肌纤维可有肌纤维坏死及再生

85 高雪 (Gottron) 征披肩样皮疹

87 病因及发病机制不清楚, 但组织损伤表明与免疫机制有关皮肌炎时血管可能是主要的靶器官, 抗体及补体引起的微血管损害, 造成灶性缺血性肌细胞坏死

88 系统性红斑狼疮类风湿性关节炎干燥综合征炎性肌病血管炎

89 是血管壁的炎症血管炎 (vasculitis) 免疫介导的炎症和其他因子导致的炎症血管炎可累及如主动脉等大血管, 也可累及小血管, 如小动脉, 小静脉甚至毛细血管

90 巨细胞性动脉炎 (giant cell arteritis) 结节性多动脉炎 (polyarteritis nodosa) 血栓闭塞性脉管炎 (Buerger 病 ) (Thromboangiitis obliterans) Wegener 肉芽肿 (Wegener granulomatosis)

91 巨细胞性动脉炎 (giant cell arteritis) 结节性多动脉炎 (polyarteritis nodosa) 血栓闭塞性脉管炎 (Buerger 病 ) (Thromboangiitis obliterans) Wegener 肉芽肿 (Wegener granulomatosis)

94 巨细胞性动脉炎 (giant cell arteritis) 结节性多动脉炎 (polyarteritis nodosa) 血栓闭塞性脉管炎 (Buerger 病 ) (Thromboangiitis obliterans) Wegener 肉芽肿 (Wegener granulomatosis)

96 巨细胞性动脉炎 (giant cell arteritis) 结节性多动脉炎 (polyarteritis nodosa) 血栓闭塞性脉管炎 (Buerger 病 ) (Thromboangiitis obliterans) Wegener 肉芽肿 (Wegener granulomatosis)

98 巨细胞性动脉炎 (giant cell arteritis) 结节性多动脉炎 (polyarteritis nodosa) 血栓闭塞性脉管炎 (Buerger 病 ) (Thromboangiitis obliterans) Wegener 肉芽肿 (Wegener granulomatosis)

100 系统性红斑狼疮类风湿性关节炎干燥综合征炎性肌病血管炎

101 免疫系统性疾病 Diseases of the Immune System 自身免疫性疾病免疫缺陷病器官和骨髓的移植排斥反应

102 免疫缺陷病 (immunodeficiencv disease) 是一组由于免疫系统发育不全或遭受损害所致的免疫功能缺陷的一类疾病原发性免疫缺陷病, 又称先天性免疫缺陷病, 与遗传有关, 多发生在婴幼儿继发性免疫缺陷病, 又称获得性免疫缺陷病, 可发生在任何年龄原因 : 严重感染, 尤其是直接侵犯免疫系统的感染恶性肿瘤应用免疫抑制剂放射治疗和化疗等

103 获得性免疫缺陷综合征 (acquired immunodeficiency syndrome, AIDS) 是由人类免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 引起的以免疫缺陷为特征伴机会性感染继发肿瘤及神经系统症状的临床综合征临床表现为发热乏力体重下降全身淋巴结肿大及神经系统症状

104 流行病学 : 性传播 ; 血行传播 ; 母一婴传播发病机制 :HIV 主要累及免疫系统和中枢神经系统病理变化 : 全身淋巴组织的变化机会性感染和恶性肿瘤

105 免疫系统性疾病 Diseases of the Immune System 自身免疫性疾病免疫缺陷病器官和骨髓的移植排斥反应

106 移植排斥反应是宿主免疫系统针对移植物的组织相容性抗原分子产生的由细胞或 ( 和 ) 抗体介导的超敏反应, 器官移植成功与否的关键在于抑制和降低移植排斥反应

107 移植排斥反应及机制宿主抗移植物反应 (host versus graft reaction,hvgr): 在免疫功能正常的个体, 接受异体移植物后, 若不经任何免疫抑制处理, 将立即发生宿主免疫系统对移植物的排斥反应, 即导致移植物被排斥, 其过程既有细胞介导的免疫反应, 又有抗体介导的免疫反应参与病理变化 : 超急性排斥反应 ; 急性排斥反应 ; 慢性排斥反应移植物抗宿主病 (graft versus host disease, GVHD): 在机体的免疫功能缺陷, 而移植物又具有大量的免疫活性细胞 ( 如骨髓胸腺移植 ) 的情况下, 宿主无力排斥植入的组织器官, 而移植物中的供体免疫活性细胞可被宿主的组织相容性抗原所激活, 产生针对宿主组织细胞的免疫应答, 导致宿主的全身性组织损伤

108 免疫系统性疾病 Diseases of the Immune System 自身免疫性疾病免疫缺陷病器官和骨髓的移植排斥反应

109 系统性红斑狼疮类风湿性关节炎干燥综合征炎性肌病血管炎

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投影片 1 單元七 (Self Nonself and Autoimmune Diseases) 7-1 人類如何區分和 7-2 7-2-1 誘發可能的機制 7-2-2 的治療 7-3 簡介 7-3-1 全身性紅斑性瑯獊 7-3-2 類風濕性關節炎 7-3-3 多發性硬化症 7-3-4 胰島素依賴型糖尿 7-3-5 重症肌