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方湍赖
5 years ago
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1 第十二章造血干细胞及免疫细胞的生成免疫细胞都属于血细胞, 所有血细胞都来源于造血干细胞因此在一定意义上讲, 免疫细胞的发育分化就是造血干细胞分化成熟的过程第一节造血干细胞的特性和分化一造血干细胞的起源和表面标记 ( 一 ) 造血干细胞的起源哺乳动物的造血最早发生在卵黄囊, 随后转移到胎肝, 胚胎发育中期以后以及出生后, 骨髓成为主要的造血场所, 并为 B 细胞发育的中枢免疫器官 ; 胸腺是 T 淋巴细胞的分化成熟的中枢免疫器官早期的造血干细胞是多能造血干细胞 (pluripotent hematopoietic stem cell), 具有自我更新 (self renewing) 和分化 (differentiation) 两种重要的潜能, 赋予机体在整个生命过程中始终保持造血能力多能造血干细胞最初分化为共同淋巴样祖细胞和共同髓样祖细胞等等 ( 二 ) 造血干细胞的表面标记白细胞分化抗原和单克隆抗体技术的应用, 为造血干细胞表面标记的研究及其分离纯化提供了重要的理论和实验依据人造血干细胞的主要表面标记为 CD34 和 c-kit (CD117), 不表达谱系 (lineage) 特异性标记 (1)CD34:CD34 是一种高度糖基化跨膜蛋白, 有 1%~4% 骨髓细胞表达 CD34, 其中包括了造血干细胞, 是造血干细胞的一种重要标记, 应用 CD34 单克隆抗体可从骨髓胎肝或脐血中分离富集造血干细胞随着造血干细胞的分化成熟,CD34 表达水平逐渐下降, 成熟血细胞不表达 CD34 (2)CD117:CD117 是干细胞因子 (stem cell factor,scf) 的受体, 是原癌基因 c kit 的编码产物 Kit CD117 是属于含有酪氨酸激酶结构的生长因子受体, 胞膜外区结构属 IgSF CD117 + 细胞约占骨髓细胞的 1%~4%,50%~70% CD117 + 骨髓细胞表达 CD34, 因此,CD117 也是多能造血干细胞的重要标记 (3)Lin - 细胞 : 应用针对 T 细胞 B 细胞 NK 细胞单核细胞巨噬细胞巨核细胞髓系以及红系等多种谱系相应单克隆抗体的混合抗体 (CD2 CD3 CD14 CD16 CD19 CD24 CD56 CD66b 和血型糖蛋白 A 等抗体 ) 结合免

2 疫磁珠分离的方法, 除去骨髓胎肝单个核细胞中上述各个谱系发育不同阶段的细胞, 所留下的细胞称为谱系阴性 (Lin - ) 细胞, 主要为早期造血干细胞二造血干细胞的分化 ( 一 ) 多能造血干细胞的分化应用同系小鼠骨髓细胞输注给经射线照射的小鼠, 可在受体小鼠脾脏内形成由单一骨髓干细胞发育分化而来的细胞集落, 包括红细胞粒细胞或巨核细胞等, 此称为脾集落形成单位 (colony forming unit spleen,cfu S) 随后, 用半固体培养技术, 在含有造血生长因子存在条件下, 干细胞在体外可分化为不同谱系的细胞集落, 称为体外培养集落形成单位 (colony forming unit culture,cfu C) CFU S 和 CFU C 主要用于髓样干细胞中各谱系的研究 80 年代后, 胚胎胸腺器官培养 (FTOC) 技术的建立, 为淋巴样干细胞分化的研究提供了重要的手段骨髓胸腺造血微环境是造血干细胞发育分化的必要条件在体外干细胞或祖细胞培养中, 骨髓或胸腺基质细胞对于支持干细胞的生长和促进分化起着关键的作用目前认为, 骨髓胸腺等造血微环境主要通过以下机制维持造血干细胞的自我更新和分化 :1 分泌细胞因子或其它介质, 如胸腺基质细胞分泌的细胞因子 ( 如 IL 7) 及肽类分子胸腺激素胸腺素促胸腺生成素是胸腺中 T 细胞成熟的重要条件 ; 骨髓基质细胞分泌的 IL 7 是诱导祖 B 细胞 (pro B) 向前 B 细胞 (pre B) 分化的关键细胞因子 ; 骨髓及胸腺基质细胞还可产生多种集落刺激因子 (CSF), 刺激不同谱系发育不同阶段细胞的生长和分化 2 造血微环境基质细胞通过黏附分子以及分泌的细胞外基质与干细胞及其分化的血细胞相互作用, 提供必要的刺激信号 ( 二 ) 定向干细胞及其分化多能造血干细胞最初分化为定向干细胞, 包括淋巴样干细胞 (lymphoid stem cell) 或称淋巴样祖细胞 (lymphoid progenitor), 以及髓样干细胞 (myeloid stem cell) 或称髓样祖细胞 (myeloid progenitor) 淋巴样干细胞继续分化为 B 细胞 T 细胞和 NK 细胞, 髓样干细胞继续分化为具有产生红系粒细胞系巨核系和单核 / 巨噬细胞系潜能的集落形成单位 CFU GEMM,CFU GEMM 可分别分化为中性粒细胞单核 / 巨噬细胞嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞, 以及红细胞与巨核细胞 / 血小板其中中性粒细胞与单核 / 巨噬细胞在发育分化过程中共有一种前

3 体细胞 1. 髓样干细胞及其分化 (1) 红系 : 红细胞生成素 (EPO) 是红系分化中最为重要的生长因子髓样干细胞体外培养在 EPO 和 SCF 存在条件下, 可形成由许多细胞组成形如爆发火花样的集落, 称为爆式红系前体形成单位 (burst formimg unit erythroid precursor,bfu-e), 进一步分化可形成细胞数较少的红细胞集落形成单位 (colony forming unit erythrocyte,cfu E) (2) 巨核系 : 血小板生成素 (TPO) 是巨核细胞 / 血小板谱系分化中关键的生长因子髓样干细胞在 TPO 和其他造血生长因子 ( 如 IL-6, IL-11) 存在条件下, 体外可形成巨核细胞集落形成单位 (colony forming unit megakaryocyte, CFU Meg) (3) 粒单系 :CFU GEMM 在 GM CSF SCF 和 IL-3 等生长因子的刺激下, 可进一步分化为粒细胞单核细胞共同前体集落形成单位 (colony forming unit common precursor of granulocyte and monocyte,cfu GM),CFU GM 在 G CSF/GM CSF 或 M CSF/GM CSF 诱导下分别分化为中性粒细胞和单核 / 巨噬细胞两个不同的谱系 (4) 嗜酸性粒细胞 :CFU GEMM 在 GM CSF IL 5 和 IL 3 诱导下, 可分化为嗜酸性粒细胞集落形成单位 (CFU Eos), 进而分化成熟为嗜酸性粒细胞 (5) 嗜碱性粒细胞 :CFU GEMM 在 IL 5 TGF β 诱导下分化为嗜碱性粒细胞集落形成单位 (CFU Baso), 在 IL 3 和 IL 4 存在下可进一步分化成熟为嗜碱性粒细胞 2. 淋巴样干细胞及其分化在免疫系统中, 每个 T 细胞和 B 细胞克隆通过其抗原受体 TCR 和 BCR 特异性识别相应抗原, 所有 T 细胞克隆和 B 细胞克隆的总和分别组成了 T 细胞库 (repertoire) 和 B 细胞库, 赋予了免疫系统可识别周围环境中几乎所有抗原的潜力因此,T 细胞和 B 细胞的发育分化过程中首先是功能性 TCR 和 BCR 形成的过程具有功能性识别抗原的淋巴细胞在发育分化为功能性 T 及 B 细胞后, 在相应抗原刺激后发生活化和克隆的扩增, 并分化为效应细胞, 产生效应分子, 识别和清除相应的抗原成熟 T 细胞和 B 细胞的这种特性称为免疫适能 (immunological competence)

4 (1)T 细胞谱系 :T 细胞在胸腺发育过程中获得功能性 TCR 的表达自身 MHC 限制以及自身免疫耐受 ( 图 12 1) 图 12 1 T 细胞和 B 细胞的发育 1 TCR α 和 β 链基因重排 :αβ T 细胞约占 T 细胞 95%~99%,γδ T 细胞约占 1%~5% 胸腺细胞在 CD4 CD8 双阴性 (DN) 阶段 β 链基因开始重排 ;β 链即有表达, 并与前 T 细胞替代 α 链 ptα(pre T cell α) 组装成 ptα:β, 表达于前 T 细胞 (pre T) 表面,IL 7R 的表达对这个时期的分化发育至关重要, 在 IL-7 提供下 pre T 后期增殖活跃, 并经 β 选择, 向 T 细胞发育进而, 分化至 CD4 + CD8 + (DP) 细胞, 此阶段 ptα: β 下调, 细胞停止增殖,α 链基因重排, 并表达有功能性的 TCR αβ 2 CD3 以及辅助受体 CD4 和 CD8 的表达 : 按照 CD4 和 CD8 分子表达的格局可分为双阴性双阳性和单阳性三个阶段 1) 双阴性阶段 : 进入胸腺的淋巴样干细胞不表达 CD3 CD4 及 CD8(DN) 2) 双阳性阶段 : 发育中 T 细胞开始表达 CD4 + CD8 + (DP),CD3 表达水平较低, 随后功能性 TCR αβ 也开始表达, CD3 表达水平逐渐升高 3) 单阳性阶段 : 在胸腺皮质中, 同胸腺上皮细胞表面抗原肽 MHCⅠ 类或 Ⅱ 类分子复合物以适当亲和力发生特异结合的 DP 细胞可继续分化为单阳性 (SP) 细胞, 其中与 Ⅰ 类分子结合的 DP 细胞 CD8 表达水平升高,CD4 表达水平下降直至丢失, 而与 Ⅱ 类分子结合的 DP 细胞,CD4 表达水平升高,CD8 表达水平下降最后丢失 ; 不能与抗原肽 MHC 发生有效结合或亲和力过高的 DP 细胞在胸腺皮质中发生凋亡, 此类易凋亡细胞占 DP 细胞的 95% 以上此过程称为胸腺的阳性选择 (positive selection) 经阳性选择的 DP 细胞存活, 并分化为 SP 细胞, 使 T 细胞获得了在识别过程中自身 MHC 限制能力阴性选择 (negative selection):sp 细胞在皮髓质交界处及髓质区, 与胸腺树突状细胞巨噬细胞表面抗原肽 MHCⅠ 类或 Ⅱ 类分子发生高亲和力结合者, 则被删除, 以保证进入外周淋巴器官的 T 细胞库中不含有针对自身抗原成份的 T 细胞, 此过程也是 T 细胞获得中枢免疫耐受的主要机制经过胸腺中发育的三个阶段以及阳性选择和阴性选择后, 具有单阳性标记的 TCR + CD4 + CD8 - 及 TCR + CD4 - CD8 + 细胞, 迁入胸腺髓质区, 经历功能成熟发育, 并进一步消除自身应答细胞, 产生

5 具有自身 MHC 限制以及自身免疫耐受的成熟 T 细胞, 迁出胸腺, 进入外周 T 细胞库 (2)B 细胞谱系 : 哺乳动物的 B 细胞是在骨髓中发育成熟的, 其发育阶段经历了祖 B 细胞 (pro B cell) 大前 B 细胞 (large pre B cell) 小前 B 细胞 (small pre B cell) 未成熟 B 细胞 (immature B cell) 和成熟 B 细胞 (mature B cell) 或称初始 B 细胞 (naive B cell) 等几个阶段 B 细胞发育过程中重要的生化事件几乎都是围绕着功能性 BCR 的表达和中枢免疫耐受的形成 ( 图 12 1) 1 Ig 重链轻链基因重排 : 祖 B 细胞重链可变区基因先后发生 D J 和 V DJ 重排 ; 到大前 B 细胞阶段由于 VDJ 重排的完成, 可表达完整的 μ 链, 并作为 pre B 细胞受体的一部分表达于大前 B 细胞表面 ; 分化到小前 B 细胞阶段, 轻链的 V J 发生重排 ; 未成熟 B 细胞可表达完整的 migm, 只表达 migm 的未成熟 B 细胞部分可输出骨髓, 进入外周, 如受到抗原刺激, 则发生免疫耐受, 这是 B 细胞中枢免疫耐受的主要机制 ; 成熟 B 细胞同时表达 migm 和 migd, 抗原刺激后一般发生免疫正应答, 使 B 细胞活化增殖, 进一步分化为分泌 Ig 的浆细胞 2 Igα/ Igβ:Igα(CD79a) 和 Igβ(CD79b) 是 BCR 复合物的组成部分, 主要介导抗原刺激后的信号传递祖 B 细胞即开始表达 Igα/ Igβ 异源二聚体, 是 B 细胞重要标记 3 λ5 和 VpreB: 大前 B 细胞表达 pre B 受体, 是由 μ 链和 λ5/vpreb 替代轻链所组成, 是 B 细胞发育中一个重要的关卡点 (checkpoint) 3.NK 细胞 : 骨髓是 NK 细胞发育分化的主要场所用 FTOC 技术证实了小鼠胸腺中存在 T/NK 共同的定向干细胞人成熟 NK 细胞的表面标志是 TCR mig CD56 + CD16 + 此外 NK 细胞在发育成熟过程中还表达 KIR 家族和 CD94/NKG2 家族中某些成员, 由于 NK 细胞表面 KIR CD94/NKG2 家族成员是以抑制性受体功能为主, 可通过识别作为配体的自身 HLAⅠ 类分子, 而使 NK 细胞处于受抑制状态, 这是 NK 细胞自身耐受的主要机制因此,NK 细胞一般不杀伤自身正常的组织细胞 ; 当病毒感染或细胞转化为肿瘤细胞后, 由于 MHC Ⅰ 类分子的丢失或改变, 解除了对 NK 细胞的抑制作用, 使这些靶细胞对 NK 细胞的杀伤变得十分敏感 ( 详见第九章, 第三节 ) 第二节淋巴细胞抗原识别受体的编码基因及多样性的产生

6 生物在长期进化过程中, 获得了能针对周围环境几乎所有抗原发生免疫应答的能力, 这种适应性免疫的细胞学基础是机体免疫系统中存在着由众多特异性识别抗原细胞克隆所组成的 T 细胞库和 B 细胞库每种 T 细胞克隆的 TCR 和 B 细胞克隆 BCR 是特异性识别抗原的分子基础, 其遗传学基础是 T B 淋巴细胞在发育早期阶段存在着分隔的一定数量的胚系基因片段, 在淋巴细胞分化成熟过程中, 这些基因片段发生不同的重排和组合, 从而产生数量巨大识别抗原特异性各异的 T 细胞受体 (TCR) 和 B 细胞受体 (BCR) 一 BCR 和 TCR 基因结构及其重排 BCR 和 TCR 基因结构以及发生重排的机制十分相似本节以 BCR 基因结构和重排为主简述其基因结构和重排的特征 ( 一 ) 胚系基因结构 1.V 区基因和 C 区基因 BCR 或 Ig 的重链 (H 链 ) 可变区 (V 区 ) 基因包括 V 基因片段 (variable gene segment) D 基因片段 (diversity gene segment) 和 J 基因片段 (joining gene segment), 轻链 (L 链 )V 区基因只有 V J 基因片段 V 区基因的下游是编码 H 链或 L 链恒定区 (C 区 ) 的 C 基因 VH 和 Vκ(λ) 分别表示重链和 κ(λ) 轻链 V 基因片段 ;DH 表示重链 D 基因片段 ;JH 和 Jκ(λ) 分别表示重链和 κ(λ) 轻链的 J 基因片段 2. 胚系基因的结构人 BCR 的 H κ λ 链基因定位于不同染色体重链胚系基因中基因片段从 5 端到 3 端排列顺序是 VH DH JH 和 C 基因片段其中编码重链 V 区的 VH DH 和 JH 的基因片段数分别为和 6 个 ;C 基因片段有 9 个, 其排列顺序是 5 -Cμ-Cδ-Cγ3-Cγ1-Cα1-Cγ2-Cγ4-Cε-Cα2-3, 每个 C 基因包括几个编码 C 区各结构域的外显子人 BCR κ 轻链胚系基因中, 编码 V 区的 Vκ 和 Jκ 基因片段数分别为 40 和 5 个,Cκ 基因片段数只有 1 个编码 λ 轻链 V 区的 Vλ 和 Jλ 基因片段数分别为 30 和 4 个, 但 Cλ 基因片段有 4 个, 而且是与 Jλ 基因片段配对排列的 ( 图 12 2 表 12 1) 表 12 1 人 BCR 和 TCR 的功能性基因片段数肽链所在染色体 V D J C BCR H κ

7 λ TCR α β γ δ 图 12 2 人 BCR 重链和轻链的胚系基因结构示意图在 TCR 中,β 链和 δ 链胚系基因和结构与 BCR H 链相似, 即其 V 区的基因有 V D J 三种基因片段 ;α 和 γ 链与 BCR L 链相似, 只有 V J 两种基因片段 ( 表 12 1) TCR V (D) J 和 C 基因的排列顺序大致与 BCR 基因排列相似 ( 二 ) 淋巴细胞发育过程中抗原受体基因的重排 BCR 和 TCR 胚系基因中,V (D) J 基因片段之间由内含子隔开, 在淋巴细胞分化成熟过程中, 通过基因片段的重排 (rearrangement), 形成 V(D)J 连接重排后的 DNA, 转录为初级 RNA 转录本, 通过剪接形成的 mrna, 翻译为带有前导序列的新生多肽, 再经过多肽的加工糖基化切除前导序列, 产生 BCR( 或 Ig) 的重链或轻链 1. 重组酶 BCR 和 TCR 基因片段的重排是一个十分复杂的过程, 主要是通过一组称之为重组酶的作用来实现的 :1 重组激活酶基因 (recombination activating gene,rag) 编码重组激活酶, 有 RAG1 和 RAG2 两种, 形成 RAG1/RAG2 复合物, 可特异性识别并切除 V (D) J 基因片段两侧称之为重组信号序列 (recombination signal sequence,rss) 的保守序列 ;2 末端脱氧核苷酸转移酶 (terminal deoxynucleotidyl transferase,tdt) 可将数个核苷酸 (N- 核苷酸 ) 通过一种非模板编码 (non-template encoded) 的方式加到 DNA 的断端 ;3 其他如 DNA 外切酶,DNA 合成酶等 2. 等位排斥和同种型排斥一个 B 细胞克隆只表达一种 BCR, 只分泌一种抗体对于遗传上是杂合子的个体来说, 保证 B 细胞克隆单一的特异性以及只表达一种 Ig 型的轻链, 主要是通过等位排斥和同种型排斥的机制来实现的等位排斥 (allelic exclusion) 是指 B 细胞中位于一对染色体上的轻链或重链基因,

8 其中只有一条染色体上的基因得到表达, 先重排成功的重链抑制了另一条染色体上重链基因的重排同种型排斥 (isotype exclusion) 是指 κ 轻链和 λ 轻链之间的排斥,κ 轻链基因表达成功即抑制 λ 轻链基因的表达在人 Ig 中 κ 链和 λ 链之比约 65:35, 而在小鼠 Ig 中,κ 链与 λ 链之比约为 95:5 3. 免疫球蛋白类别转换在抗体应答过程中, 抗原激活 B 细胞后, 分泌 Ig 的类别可从 IgM 转换 IgG IgA 或 IgE 等其他类别或亚类的 Ig, 这种现象称之为 Ig 类别转换 (class switching, 或 isotype switching) 类别转换主要与同一 V 区基因与不同重链 C 基因重排有关在 C 基因的 5 端内含子中含有一段称之为转换区 (switching region, S region) 的序列, 不同的转换区之间可发生重组图 12 3 例举了重链 γ3 类别转换的过程图 12 3 Ig 类别转换 4. 膜型 Ig 和分泌型 Ig 重链基因重排 B 细胞发育过程中, 膜表面最早表达的是 IgM, 成熟 B 细胞共表达 IgM 和 IgD, 以后通过类别转换的机制表达其他 Ig 类型受到抗原刺激后,B 细胞活化, 分化为浆细胞并大量产生分泌型 Ig 膜型和分泌型 Ig 重链基因的结构和重排相同, 但在 RNA 水平上的剪接有所不同, 图 12 4 列举膜型 IgM 和分泌型 IgM 中重链 (μ 链 ) 羧基端的差别图 12 4 膜型和分泌型 IgM 中 μ 链羧基端的差别二抗原受体多样性产生的机制免疫系统中 T 细胞库和 B 细胞库分别包容了所有特异性不同的 T 细胞克隆和 B 细胞克隆, 但它们都来自于同一个祖细胞, 在淋巴细胞发育过程中抗原受体的多样性产生机制有以下几个方面 1. 组合造成的多样性 (combinational diversity) 包括众多 V 区基因片段的组合和轻重链的组合在 V (D) J 基因片段重排时, 只能分别取用众多 V (D) J 基因片段中的 1 个, 因而可产生众多 V 区基因片段组合以人 VH 为例, 其排列组合的种类可达 65(VH) 27(VD) 6(VJ)=10530 之多以此类推, Vκ 和 Vλ 的组合种类分别达 200 种和 120 种理论上 Ig V 区基因片段的组合加上轻重链组合后的多样性约为连接造成的多样性 (junctional diversity) 在重排过程中,V (D) J

9 基因片段的连接处可以丢失或加入数个核苷酸如 TdT 能将 N- 核苷酸加到 DNA 断端, 从而显著增加了 BCR 和 TCR 的多样性 3. 体细胞高频突变造成的多样性同组合和连接造成的多样性不同, 体细胞高频突变 (somatic hypermutation) 造成的多样性是在已成熟 B 细胞即已完成 V 基因重排的基础上发生的, 而且只发生在抗原刺激后外周淋巴器官生发中心的 B 细胞体细胞高频突变是一种 DNA 点突变常见于 V 区的 3 个 CDR 区, 尤其是 CDR3 突变后有些抗体分子结合抗原的亲和力随之升高在抗体应答过程中, 特别是再次免疫后抗体的亲和力升高的现象, 称为抗体亲和力成熟 (affinity maturation), 主要是由抗原在生发中心中对高频突变的 B 细胞选择的结果造成 TCR 多样性机制与 BCR 基本类似, 它们也具有组合和连接造成的多样性, 不同的是 :1TCR 没有体细胞高频突变 ;2N- 核苷酸的插入多于 BCR, 在 BCR 中只有重链有 N- 核苷酸插入, 而在 TCR 中,α 链和 β 链都有 N- 核苷酸的插入三淋巴细胞的克隆选择淋巴细胞的克隆选择 (clonal selection) 是适应性免疫应答中免疫识别阶段中的核心问题淋巴细胞在成熟过程中, 通过 BCR 和 TCR 基因的重排, 获得了具有识别特异性抗原功能的 BCR 和 TCR 由于多样性的产生, 赋予了免疫系统中 B 细胞库和 T 细胞库能识别周围环境中几乎所有的抗原的潜力 T 细胞克隆和 B 细胞克隆识别抗原的能力是在机体免疫系统未遭遇抗原前预先形成的而某一特定的抗原进入机体只是选择出相应的淋巴细胞克隆, 使之活化增殖, 并分化为效应的淋巴细胞, 从而产生适应性免疫应答 Burnet 根据天然免疫耐受现象和人工免疫耐受的实验结果, 在 20 世纪 50 年代提出了克隆选择的理论如图 12 5 所示, 克隆选择学说主要的论点是 :(1) 众多的淋巴细胞克隆具有各自特异的抗原受体, 但都来自于同一个淋巴祖细胞 ; (2) 在淋巴细胞发育早期, 未成熟淋巴细胞如结合自身抗原即被克隆删除, 发生自身免疫耐受 ;(3) 成熟淋巴细胞可识别外来抗原, 并发生活化和克隆扩增 ; (4) 同一克隆的淋巴细胞识别相同的抗原, 受抗原刺激的淋巴细胞分化为效应细胞, 清除相应的抗原图 12 5 淋巴细胞的克隆选择示意图

10 小结免疫细胞都来源于多能造血干细胞, 人造血干细胞的主要表面标记是 CD34 和 CD117 体内造血干细胞的分化有赖于骨髓和胸腺微环境多能造血干细胞最初分化为定向干细胞, 其中淋巴样干细胞继续分化为 B 细胞 T 细胞和 NK 细胞 ; 髓样干细胞发育为 CFU GEMM 细胞, 并进一步分化为红细胞血小板中性粒细胞单核 / 巨噬细胞嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞免疫系统中 T 细胞库和 B 细胞库是识别众多不同抗原 T 细胞或 B 细胞克隆的总和 T B 细胞发育成熟的核心是有功能的特异性 TCR 或 BCR 的表达, 中枢免疫耐受的形成, 以及 TCR 在识别过程中获得自身 MHC 限制的能力 NK 细胞与 T 细胞可来源于共有一个前体细胞, 配体为自身 MHC 分子的抑制性受体的表达是 NK 细胞免疫耐受的主要机制编码 BCR( 或 Ig) 和 TCR 各条多肽链的胚系基因包括编码 V 区的 V (D) J 基因片段和编码 C 区的 C 基因在淋巴细胞发育过程中,V (D) J 和 C 基因片段发生重排, 形成具有特异性识别抗原的 BCR( 或 Ig) 和 TCR 众多 V 区基因片段的组合和轻重链的组合,N- 核苷酸的插入, 以及体细胞高频突变造成了 BCR 和 TCR 的多样性抗体的亲和力成熟主要与体细胞高频突变有关淋巴细胞的克隆选择是适应性免疫应答中 T B 淋巴细胞特异性识别抗原的基础思考题 1. 多能造血干细胞的主要特征及其表面标志 2. 多能造血干细胞和定向干细胞是如何分化的? 试比较 T 细胞和 B 细胞的发育过程及其功能性 TCR 和 BCR 的形成 3. T 细胞 B 细胞和 NK 细胞自身耐受的主要机制 4. 抗原受体基因是怎样进行重排的? 简述抗原受体多样性产生的机制 5. 什么是淋巴细胞的克隆选择? 简述 Ig 类别转换和抗体亲和力成熟参考文献 1. A. Neil Barclay, Marion H. Brown S. K. Alex Law, Andrew J. McKnight, Michael G. Tomlinson, P. Anton van der Merwe. The leucocyte antigen, FastsBook. 2 nd ed. London: Academic Press,1997

11 2. Charles A. Janeway, Jr., Paul Travers, Mark Walport, Mark J. Shlomchik. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5 th ed. New York and London: Garland Publishing, 陈慰峰. 医学免疫学. 北京 : 人民卫生出版社, 2000

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<4D F736F F F696E74202D B5DACAAED5C220BBF9D2F2D3EBB7A2D3FD28D2BB29> 分子生物学第十章基因与发育第一节免疫系统发育及免疫球蛋白基因表达夏玉琼 2012-12-11 2 学习内容和要求掌握体液免疫和细胞免疫的概念掌握 B- 淋巴细胞和 T- 淋巴细胞的功能掌握免疫球蛋白的结构, 了解基因重排和表达掌握 MHC 的功能 3 提纲免疫系统概述淋巴细胞的发育和分化 B- 淋巴细胞的发育和分化 T- 淋巴细胞发育及分化免疫球蛋白免疫球蛋白的结构基因结构 Ig 基因重排及