447 表 2 口服抗高血壓藥物 - 血管收縮素轉化酶抑制劑 (ACEI) (2) 表 3 口服抗高血壓藥物 - 血管收縮素受器阻斷劑 (ARB) (2) 藥名商品名每日總劑量 (mg) 每日次數 Benazepril Captopril Enalapril Fosinopril Lisinopri

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1 446 慢性腎臟病合併高血壓的藥物治療 文/林能傑 前 台中縣林能傑小兒科診所 言 表 JNC7成年人高血壓的分類 8歲 (2) 美國國家心臟 肺及血液機構主導的高血壓預 防 偵測 評估及治療委員會於2003年5月再度對聯合 委員會第六次報告的高血壓準則 JNC 6 作出修訂 發表了第七次的高血壓的預防 偵測 評估及治療的 報告 The seventh report of the Joint National Committe on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure, JNC7) 這次的修訂對高血壓的定義和 治療有少許的改變 最大的特點是把JNC 6的正常血壓 30/ 85mmHg及正常偏高血壓 30-39/85-89mmHg併為前 高血壓期(prehypertension) 其目的是認為這些前高 血壓期的患者未來極可能會變成真正的高血壓患者 JNC 6的理想血壓 20/ 80mmHg在JNC7改稱為正常 血壓 在JNC 6第二級和第三級高血壓在JNC7合併為 第二級高血壓 60/00mmHg () 當收縮壓及舒張壓不在同級時 則以較高級者為 準 同時合併收縮壓 40mmHg 舒張壓 90mmHg 稱之為收縮性舒張性高血壓(systolic-diastolic hypertension, SDH) 當舒張壓 90mmHg 而收縮 壓正常稱為弧立性舒張性高血壓 isolated diastolic hypertension, IDH 當收縮壓 40mmHg 舒張壓 90mmHg稱為孤立性收縮性高血壓 isolated systolic hypertension, ISH (3) 腎臟由於長期的發炎 例如感染 免疫複合體傷 害 炎症反應 慢性疾病 例如糖尿病 高血壓 的影響 因尿路阻塞遭受破壞 導致其結構功能 產生永久性病變致無法恢復正常 稱為慢性腎臟病 腎臟功能的惡化 除了會讓患者演變為尿毒症而需長 期透析治療外 更極易發生心血管疾病與造成死亡 高血壓的病人若不當用藥 約有20%病患會轉變為腎 動脈硬化 血流受阻 造成腎功能衰退 依衛生署 國民健康局的調查 約有50萬人罹患3-5期慢性腎臟 病 目前在台灣有90%的慢性腎臟病患者不知道自己 罹患腎臟病 不知尋求適當的醫療途徑 也不會改變 生活形態和飲食 高血壓治療的第一線藥物 血管收縮素轉化酶抑制劑(angiotensionⅡ 6 類 別 收縮壓 mmhg 舒張壓 mmhg 正常 前期高血壓 第一級高血壓 第二級高血壓 及 converting enzyme inhibitor, ACEI) 鈣離子通道阻斷劑 (calcium channel blocker, CCB) 交感神經乙型受體阻斷 劑 β blocker 及利尿劑(diuretics) 四大類 已被全球 醫藥界公認為高血壓治療的第一線藥物 茲簡述其藥理 作用機轉如下.血管收縮素轉化 抑制劑 在早期血壓調控機制方面的研究發現 肝臟中 所 製 造 的 蛋 白 質 血 管 收 縮 素 原 ( an g i o te n s i n o g en ) 每個約400個胺基酸所構成 可被蛋白質分解酶 腎素(renin)水解成一個含0個胺基酸的胜肽血管收 縮素Ⅰ(angiotensinⅠ, AⅠ) 血管收縮素Ⅰ靠碳端 (C terminal)的兩個胺基酸(組胺酸histidine及白胺酸 leucine)又會被另一個蛋白質水解酶 血管收縮素轉化 酶 angiotension converting enzyme, ACE)水解後產生 一個含8個胺基酸的胜肽血管收縮素Ⅱ(angiotensinⅡ, AⅡ) 血管收縮素Ⅱ會造成血管壁收縮而引起血 壓升高 因此血管收縮素轉化酶 被認為可運用於 控制高血壓藥物設計的一個非常重要的蛋白質 由 蛋白質化學的研究發現血管收縮素轉化酶 中含有 鋅離子 且可水解蛋白質中靠碳端的兩個胺基酸 這些特性和另已知三度空間結構的蛋白質水解酶 carboxypeptidase A的作用十分類似 因此由Ondetti等 人便根據carboxypeptidase A的三度空間結構及其作用 機轉推論血管收縮素Ⅰ與血管收縮素轉化酶 的作用 將鋅離子作用碳醯基旁胜肽鍵中的N-H修飾成次甲基 methylene 可抑制血管收縮素轉化酶 的水解作 用 此推論經由之後的藥物活性研究加以證實 他們 將胜肽中和疏水部位作用的胺基酸支鏈加以進一步修 飾 並加入更易與鋅離子作用的功能基而發展出降壓 新藥captopril 創新作用機轉之血管收縮素轉化酶 抑 制劑降血壓藥物於是產生 (4)

2 447 表 2 口服抗高血壓藥物 - 血管收縮素轉化酶抑制劑 (ACEI) (2) 表 3 口服抗高血壓藥物 - 血管收縮素受器阻斷劑 (ARB) (2) 藥名商品名每日總劑量 (mg) 每日次數 Benazepril Captopril Enalapril Fosinopril Lisinopril Moexipril Perindopril Quinapril Ramipril Trandolapril Lotensin Capoten Renitee Monopril Zestril Univase Aceon Accupril Altace Mavik 前已述及, 在 4 類降血壓藥物中, 又以 ACEI 對 高血壓相關之諸多症狀所能涵蓋之治療範圍最廣 現代對降壓藥的選擇還有一個重要考量, 就是生活 品質,ACEI 之使用, 副作用小 無嗜睡 抑鬱等現 象, 亦無明顯生化 新陳代謝之異常影響, 如脂質 葡萄糖 尿酸 肝腎功能皆無明顯變化, 生活品質考 量如生活滿意感 工作適應力 認知辨識力各方面 皆有較佳表現 綜合 ACEI 使用 20 餘年來的經驗, 除 了已經廣泛證實的充血性心衰竭 心肌梗塞後之心 臟保護作用, 特別是 ACEI 可以選擇性的擴張腎小球 的出球小動脈 (efferent arteriole) 降低腎小球內壓 (intraglomerular hydrostatic pressure) 而改善蛋白尿 及腎功能不全症 血管收縮素 Ⅱ 會造成血管壁的收縮 而引起血壓升高之外, 同時具有促進血管增生作用 (neovascularisatin), 而血管增生作用又在癌症的發生 中扮演重要角色 ACEI 同時也具有抑制血管增生作用 的效果, 被認為可以預防癌症的發生, 因此, 有上述 多種優點而受到醫藥界的重視 ACEI 藉由對 ACE 的抑制, 來阻斷 angiotensin I 轉化成 angiotensinⅡ, 以達成血壓控制 器官保護等 目的 但人體內 angiotensinⅡ 產生的途徑, 並非只有 ACE pathway, 它也可藉由凝酪 (chymase) 等途徑, 來 產生 angiotensinⅡ 所以, 即使在 ACEI 存在的情祝 下,angiotensinⅡ 的生成仍可持續, 甚至回到正常血 中濃度, 此即所謂的 ACE escape phenomenon 而在腎臟的 angiotensinⅡ, 即約有 40% 是經由此 ACEindependent alternate pathway 產生, 因此研發了血 藥名商品名每日總劑量 (mg) 每日次數 Candesartan Eprosartan Irbesartan Losartan Olmesartan Telmisartan Valsartan 管收縮素 Ⅱ 受體抑制劑的產生 (angiotensinⅡreceptor blocker, ARB) ARB 的作用是直接作用在 angiotensinⅡ 的受體上, 理論上它比 ACEI 更能完全地阻斷腎素 - 血管收縮素系統 (renin-angiotensin-aldosterone system, RAS) 的作用 AngiotensinⅡ 受體, 近來又被細分為 AT 及 AT2 receptor AngiotensinⅡ 所產生的一些血管 促發炎反應 (pro-inflammatory reaction), 皆是經由 AT receptor 引發 反之,AT2 receptor 的作用則為血管 擴張, 抑制發炎, 減少增生等有益的反應 至目前為 止的研究,ARB 大多針對 AT 有作用, 故在 ARB 治療 中, 反而能增加 AT2 receptor 的活化, 達到有益器官的 反應 Atacand Tevetan Avapro Cozaar Benicar Micardis Diovan 由於 A C E I 和 A R B 不同的作用機轉, 有人結 合兩種藥物的使用, 以求達到最大的療效 對 type 2 糖尿病具微蛋白尿的病人,candesartan and lisinopril microalbuminuria(calm)study 顯示合 併 lisinopril(20mg/day)(acei) 和 candesartan(6mg/ day)(arb), 比單一藥物的使用, 更能有效地降低 微蛋白尿 ( 合併使用降低 50%), 而單 lisinopril 和 candesartan 則各降低 39% 和 24% 在 IgA nephropathy 的 研究, 合併 losartan(arb) 和 enalapril(acei) 可更有效 的降低蛋白尿 在慢性腎臟病中, 合併 valsartan(arb) 和 enazeptil(acei) 也比單 ARB 更有效降低蛋白尿 ACEI 和 ARB 的主要副作用有低血壓 急性腎衰 竭 乾咳 較少見的血管性水腫 (angioedema) 和白 血球降低 所以在開始使用調高劑量初期, 我們都 應頻繁地監測血壓 血鉀腎功能 在乾咳方面主要 是因 ACEI 提高了血中 bradykinin 濃度所造成的影響, 在這方面, 華人似乎有較高的比例會有乾咳的現象, 7

3 448 (5) 但只要停藥, 大多可以緩解 2. 鈣離子通道阻斷劑自從 年 D r. R i n g e r 發現肌肉收縮與體外鈣離子濃度有關開始, 科學家便想研究如何以減少鈣進入細胞, 以減少肌肉收縮 年 D r. Albrecht Fleckenstein 研究發展出第一個鈣離子阻斷劑 verapamil, 此後, 陸續有許多的化學分子被篩選鈣離子阻斷劑, 如 97 年的 nifedipine,973 年的 diltiazem,982 年的 verapamil 正式獲得許可應用於冠狀動脈擴張 而 nifedipine,diltiazem 也陸續廣泛的應用在治療高血壓和心絞痛 鈣離子阻斷劑大致可分為 dihydropyridine calcium channel blocker benzothiazepines 及 phenylalkylamines Nifedipine diltiazem verapamil 目前仍是處方常用藥, 經由劑型的改良, 發展出長效製劑以克服有效時間短和明顯的副作用, 如心肌抑制作用 心跳加速 頭痛 臉部潮紅 足部水腫 昏睡 便祕等缺點 由 nifedipine 的結構衍生出的鈣離子阻斷劑, 如 felodipine nimodipine 等則是著重在加強心血管選擇性, 減少心機抑制作用 但仍存在有效時間短和作用太快而易導致副作用的缺點 Lercanidipine 是屬於第三代 dihydropyridine 類的鈣離子阻斷劑, 由於化學結構上帶有巨大的 bis-phenylalkylamine 側鏈, 使得 lercanidipine 比 amlodipine nifedipine nimodipine 脂溶性更強, 能夠快速地離開血中蛋白而溶入血管平滑肌的細胞膜中, 藉著緩慢作用在細胞膜的 L 型鈣離子通道, 讓細胞鈣離 (6) 子無法進入細胞內 3. 利尿劑利尿劑為最早普遍被使用來治療高血壓的藥物之一 到 980 年代, 由於其副作用過份強調, 加上其他新藥的出現, 使用量開始下降, 但在 997 年出爐的 JNC 6 的報告, 利尿劑仍然被列為第一線治療高血壓的用藥, 原因是利尿劑曾有多項大型 長期的高血壓治療實驗, 證明它確實能減少心血管疾病的罹患率與死亡率 利尿劑重新被重視, 與幾項相關重要發現有關 : () 使用小劑量利尿劑於老年人, 可以同樣得到好處, 且副作用較少 (2) 研究發現, 當利尿劑與其他種類高血壓藥物治療時, 其降壓效果要比其他種類藥物合併使用, 還來 得有效 (3) 利尿劑的副作用並沒有想像中的嚴重, 例如血糖上升副作用, 美國糖尿病學會也認定小劑量利尿劑對糖尿病高血壓的病人, 是安全用藥 ; 最令人詬病的是, 血鉀流失而造成心律不整, 現已被認為只有少數人發生 (4) 利尿劑能有效地減少心肌肥厚 利尿劑從其作用的位置分為四大類 :() 近端腎小管利尿劑, 如 acetazolamide mannitol theophylline 等,(2) 亨利氏環利尿劑, 如 furosemide bumetanide,(3) 遠端腎小管利尿劑, 如 hydrochlorothiazide metolazone 等,(4) 集尿小管利尿劑如 amiloride spironolactone 等 其中以 (7, 8) 亨利氏環利尿劑的作用最強 4. 乙型阻斷劑乙型阻斷劑可抑制交感神經, 減少腎上腺素釋出, 藉此減少心搏出以降血壓 常用藥物有 Inderal (propranolol) 等口服製劑 要從小量開始使用 可單獨使用, 亦可與利尿劑 鈣離子阻斷劑及甲型阻斷劑並用, 中國人比較敏感易發生徐脈, 遇徐脈時必須慢慢減量, 不可忽然停藥, 以免因病人有潛在之冠狀 (9) 動脈疾病, 而導致急性心肌梗塞 慢性腎臟病在台灣的發生率慢性腎臟病 ( 包括腎炎 腎徵候群 腎變性病 ) 是目前台灣十大死因的第 8 位, 死亡率由民國 79 年的.39% 逐年上升至 93 年的 20.7% 台灣每年約有 6,000 名病患需進行透析治療, 目前共計有 4 萬多名透析病患, 其盛行率佔 0.5%( 每百萬人口約.500 人 ), 在世界的排名上僅次於日本, 位居第 2 位 在全民健保預算方面, 健保每年花費大約 250 億新台幣在透析治療的部份, 約佔健保總預算的 7.2%, 為健保單一給付金額最高的疾病 再加上每年照顧透析病患的間接花費, 慢 (0) 性腎臟病對國家經濟可說是一大負擔 國健局表示, 過去腎臟病大多因為慢性腎小球炎 尿路感染遺傳性多囊腎等引起 但根據去年腎臟醫學會管控國內 萬多名慢性腎臟病的第 名及第 3 名分別由糖尿病及高血壓所引起 腎臟功能檢查慢性腎臟病合併有高血壓時, 首先要注意的是檢 8

4 449 查腎臟功能降低到甚麼程度 通常腎臟功能發生障礙時, 腎臟的血流量也會降低 在腎臟血流量的降低初期, 作一般性的檢查, 有時並不容易檢查出來 這時可以測定尿中的白蛋白 (albumin), 雖然這種檢查是定性的, 但如果尿中的白蛋白有增加的情形, 可以推測, 可能腎臟功能已受到障礙 如果腎臟功能障礙繼續惡化, 則腎小球濾過率 GFR(glomerular filtration rate) 會降低 正確的 GFR 的測定, 應收集 24 小時的小便, 作廓清試驗 (clearance test) 日本獨協醫科大學石光教授, 使用簡便的血清肌酸酐 (creatinin) 以及體重與年齡, 套入 Cockcroft-Gault 公式, 計算出 GFR, 其公式如下 :GFR=[(40- 年齡 ) 體重 0.85( 若為女性 )]/ [72 肌酸酐 (mg/dl)] 目前測定肌酸酐可以利用鈣酶法, 測定到小數點二位數, 因此利用此法可以測定 GFR 如果 GFR 每分鐘在 60mL 以下, 那就很可能合併 () 有腎臟功能障礙 但在中國上海交通大學醫學院史浩等人的研究認為 : 測腎小球濾過率有三種方法, 一是用 ECT(emission computed tomography), 即同位素測定的方法 一般認為 ECT 的檢查結果最接近 GFR, 但相對的耗時間, 不能進行床邊檢查, 而且費用高, 不能在基層運用, 病人需要遭受放射性照射, 這都影響其臨床應用 二是檢查血清 cystatin C( 血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑 C), 但是影響它的因素多, 其測腎小球濾過率的價值有待進一步的研究, 不過有的文獻認為這種檢查方法還是有價值 三是用公式法, 有以下兩種 : () MDRD(modification of diet in renal disease, 腎臟病飲食研究 ) 公式,GFR=.86 ( 肌酸酐 )-.64 [ 年齡 ( 歲 )] [0.74( 若為女性 )] 史浩等人研究不管使用 MDRD Cockcrof t- Gault 公式計算, 其結果都有種族性的差異, 因此研發適合中國人的改良型 M-MDRD, 其計算結果更接近 GFR, 其公式如下 : GFR= (Scr, 血清肌酸酐 ) ( 年齡 ) ( 女性 ) (2) Cockcroft-Gault 公式, 前已述及, 本公式會低估腎小球濾過率, 使用價值不高 MDRD 研究測定了大量患者的肌酸酐 腎小球濾過率, 與公式計算的腎小球濾過率進行相關性分析, 發現用此公式 (MDRD) 測出的相關性很好, 可以提高早期慢性 腎臟病的診斷率 2006 年 8 月美國 AHA(American Heart Association) 提出, 對所有心血管患者都應該用兩個檢查來普查有無慢性腎臟病 :() 用 MDRD 公式評估腎小球濾過率,(2) 檢查尿白蛋白 / 肌酸酐 (,2) 比值 治療高血壓的治療主要是把血壓降下來, 但是如果有腎臟功能障礙, 須先瞭解腎小球的毛細血管之壓力, 然後再進行治療 從許多動物實驗及臨床觀察顯示, 如果腎小球的毛細血管壓升高, 即所謂腎小球高血壓, 且長時間持續, 會發生腎小球硬化 也就是腎小球的毛細血管壓的升高會導致腎小球硬化, 同時也是造成腎臟功能障礙的因子 腎小球的毛細血管壓受到進入腎小球入球小動脈, 以及從腎小球出球小動脈的血管阻抗的平衡有關 從腎小球出球小動脈受到腎素 - 血管收縮素 (renin-angiotensin) 系的影響, 尤其是 angiotensinⅡ 的影響, 為一種強力的血管收縮物質使腎小球出球毛細血管收縮 因此使用抑制 angiotensinⅡ 的 ACEI, angiotensinⅡ 接受體的拮抗藥 ARB, 可以擴張腎臟出球小動脈, 使腎小球毛細血管壓降下來 因此, 有腎臟功能障礙合併高血壓的治療, 首先採用 ACEI ARB 使其降壓, 如果沒有辦法完全降壓, 第二步加上鈣拮抗劑 如果還不能把血壓降下來, 第三步那就得追加利尿劑, 務必要把血壓降為正常 通常高血壓的定義是 40/90mmHg 以上為高血壓, 但如果有腎臟功能障礙, 須要降得低一點, 按日本的治療指南, 應降到 30/80mmHg 的程度 同時合併有糖尿病時, 即有糖尿病性腎病, 由於會造成腎小球毛細血管壓升高, 導致腎臟功能障礙惡化, 因此初期應使用 ACEI ARB 為中心的降壓藥治療 而且糖尿病性腎病通常會出現蛋白尿, 因此要減少蛋白尿, 這時須降低腎小球的內壓, 以便降低尿蛋白的排出 這種治療仍然要使用以 ACEI ARB 為中心的降壓藥 另一種腎臟功能障礙, 為 IgA 腎病, 這是日本人罹患較多的腎病, 是一種慢性腎小球腎炎 從前日本認為預後並不是很差的疾病, 將來轉變為腎臟衰竭的病人約有 20-30% 但是最近幾十年的追蹤觀察結果顯示, 隨著年齡的增加轉變為腎臟衰竭病人, 約有 30-9

5 450 40% 之高 除了 IgA 腎病, 可能還合併有腎硬化糖尿病性腎病, 並不是像從前把 IgA 腎病認為很單純的疾病, 很有可能轉變為腎臟衰竭, 因此處理此類病人應嚴格控制血壓, 把血壓降到 30/80mmHg, 首先採用 ACEI ARB 使其降壓, 如果沒有辦法完全降壓, 還要合併鈣拮抗劑, 確實把血壓降下來 如果還不能把血壓降下來, 那就得追加利尿劑, 務必把血壓降為正常 對腎硬化病的病人要注意的是, 血管的硬化不僅在腎臟, 在循環系統的器官, 如心臟的冠狀動脈, 大腦的動脈以及全身的動脈都發生血管硬化, 因此腎臟的血管以外的血管, 即大腦 心臟的血管硬化都要注意 腎硬化病人通常不會有太多的尿蛋白排出, 因此, 重要的是使用鈣拮抗劑降低血壓 為了降低毛細血管壓, 可以防止腎臟功能障礙的進行, 因此宜合併使用 ACEI ARB 老年人與年輕人的降壓方法略為不同 老年人在各種器官的自動調節機能的幅度比較狹小, 而且自主神經機能較低, 導致接受體反射較低, 如果很快把血壓降下來, 則心臟腎臟的血流量減少, 將造成頭暈等的姿勢性低血壓 老年人降血壓的方法須較年輕人緩慢, 應花數個月甚至半年的時間始降為正常 不能一口氣降到 30/80mmHg, 如果是顯著的高血壓病人, 首先設定將收縮壓降到 50mmHg, 如能達到這個目標, 下一步再訂 40mmHg 的降壓目標, 達到後再訂 30 mmhg 的降壓目標, 如同階梯式, 一步一步地緩慢治療 至於年輕人的藥物治療, 把重點放在 ACEI ARB 治療時要注意的是, 當血清肌酸酐本來就很高, 使用 ACEI ARB 有時會使得血清肌酸酐更高, 也就是急性的腎臟功能障礙惡化 ; 造成血清鈣升高, 轉變為高鈣血症等的副作用 本來在日本認為, 血清肌酸酐在 3mg/dL 的程度, 建議使用 ACEI ARB, 超過這個數值使用會有危險 但是中國大陸對於肌酸酐在 4-5mg/dL 有腎臟衰竭的患者, 使用 ACEI, 獲得很好的治療效果 因此, 即使肌酸酐在 4-5mg/dL 的患者, 仍然可以積極使用 ACEI ARB, 但要小心高鈣血症及急速的肌酸酐升高 因此投予 ACEI ARB, -2 週後, 應檢查血清鈣肌酸酐, 如果有顯著的高鈣血症, 肌酸酐升高 30% 以上, mg/dl 以上, 這時 (9,0) 要考慮停止用藥, 減少劑量繼續治療 結語 JNC7 的正常血壓為 <20/<80mmHg, 通常高血 壓的定義是 40/90mmHg 以上為高血壓 衛生署國民健 康局的調查, 約有 50 萬人罹患 3-5 期慢性腎臟病 美 國心臟學會提出, 對所有心血管患者都應該用兩個檢 查來普查有無慢性腎臟病 :() 用 MDRD 公式評估腎小 球濾過率,(2) 檢查尿白蛋白 / 肌酸酐比值 (,2) 因此, 有腎臟功能障礙合併高血壓的治療, 首先 採用 ACEI ARB 使其降壓, 如果沒有辦法完全降壓, 第二步加上鈣拮抗劑 如果還不能把血壓降下來, 第 三步那就得追加利尿劑, 務必要把血壓降為正常 在台灣有 90% 的慢性腎臟病患者, 不知道自已罹 患腎臟病, 如果能夠積極篩檢出罹患慢性腎臟病的患 者, 並鼓勵其接受追踪 觀察和治療, 當可減少病患 進行透析治療 參考文獻. ( ) 2. ( ) 3. htm/ ( ) 4. ctno=&messageno=34/( ) 5. 吳安邦 程盟夫 : 腎素 - 血管張力素系統的雙重阻斷 腎臟與透析 2004;6: Web/66/900/889.htm/( ) 7. ( ) 8. htm/( ) 9. =43&next=33&=f&fid=8/( ) 0. php?storyid=639/( ). 石光俊彥 : 腎障害に伴う高血壓の治療 ドクタ - サロン 2007;5; CN&u= 27.) 20

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