狼瘡腎炎的治療 41 床表現包括蛋白尿血尿血清肌酐酸值上升高血壓和尿毒症等 ; 約有百分之十到十五的腎炎會進展至末期腎病腎臟切片可以幫助確定診斷, 評估腎炎的嚴重度, 提供客觀資料供醫師選擇最佳的治療策略並預知未來病情的進展西元 1982 年世界衛生組織 (World Health Org

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壤曹
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1 內科學誌 2009;20:40-47 全身性紅斑性狼瘡腎炎治療的新進展 1 陳瑋昇 1,2 林孝義 1,2 黃德豐 1 台北榮民總醫院內科部過敏免疫風濕科 2 國立陽明大學醫學系摘要全身性紅斑狼瘡是一種非常重要且具代表性的自體免疫疾病, 它可以侵犯身體的任何一個器官, 而腎臟侵犯很常發生嚴重的狼瘡腎炎如果不給予適當治療會進展到末期腎病 (ESRD), 甚至死亡本文主要探討瀰漫增生型狼瘡腎炎傳統與新發展的治療趨勢高劑量類固醇加上免疫抑制劑或細胞毒殺藥物 (cytotoxic agents) 是現今治療該疾病的主流對於瀰漫增生型狼瘡腎炎治療基本上分為急性期誘導治療以達到腎炎緩解以及慢性維持治療 (maintain therapy) 避免復發 Cyclophosphamide-based 的急性期誘導治療目前有兩大主要的治療準則 : 美國國家衛生研究院 (NIH trial) 和歐洲風濕病聯盟 (ELNT trial) 近年來 Mycophenolate mofetil (MMF) 用於增生性狼瘡腎炎的誘導治療或維持治療都有很好的效果, 且副作用較 cyclophosphamide 少, 是另一個不錯的選擇此外新發展的生物製劑 (biologic agents), 如 B 細胞消除療法 (B cell depleting therapy) Abetimus sodium Belimumab 也陸續被用來治療狼瘡腎炎, 其初步經驗十分令人鼓舞如何將這些治療方式做最好的組合, 使治療效果最好但副作用最少是今後努力的目標關鍵詞 : 全身性紅斑狼瘡 (Systemic lupus erythematosus) 狼瘡腎炎 (Lupus nephritis) 環磷醯胺 (Cyclophosphamide) 環胞靈素 (Cyclosporine) 霉酚酸酯 (Mycophenolate mofetil) 前言全身性紅斑性狼瘡 (systemic lupus erythematosus) 是一種全身性免疫疾病, 全世界任何人種都可罹患此病, 種族和性別的差異性對疾病的臨床變化與預後影響非常大 ; 一般而言, 男性黑人的病情比較嚴重, 預後也比較差 1 在台灣, 漢人得到該疾病的機會不低, 病情也可以非常嚴重, 值得國內專家共同努力來治療該疾病全身性紅斑性狼瘡的臨床表現非常多樣化, 它可以侵犯身上任何一個器官, 腎臟是其中最常受影響的器官之一狼瘡腎炎通常在紅斑性狼瘡開始發病的二到三年內出現 ; 其臨聯絡人 : 黃德豐通訊處 :112 台北市北投區石牌路二段 201 號台北榮民總醫院過敏免疫風濕科

2 狼瘡腎炎的治療 41 床表現包括蛋白尿血尿血清肌酐酸值上升高血壓和尿毒症等 ; 約有百分之十到十五的腎炎會進展至末期腎病腎臟切片可以幫助確定診斷, 評估腎炎的嚴重度, 提供客觀資料供醫師選擇最佳的治療策略並預知未來病情的進展西元 1982 年世界衛生組織 (World Health Organization, WHO) 將狼瘡腎炎的病理變化分為六型 (WHO I WHO II WHO III WHO IV WHO V WHO VI)( 表一 ), 西元 2004 年專家學者作了修訂, 針對第三及第四型腎炎 ( 增生型腎炎,proliferative nephritis), 增加了活動性 (active) 與慢性 (chronic) 變化的分類 2 ; 藉此希望能夠更明確細分腎炎的活性與嚴重度, 進一步作為藥物治療評估與病情預後研究之依據狼瘡腎炎的腎臟組織變化病程和藥物治療之間的關係相當複雜, 單靠病理切片無法窺其全貌 ; 但是, 如果沒有病理切片作佐證, 治療效果與何種藥物為優, 卻會淪為各說各話, 莫衷一是為了學術目的暨病人健康, 若臨床狀況許可狼瘡腎炎病人在接受高劑量免疫抑制劑或新的藥物治療前, 宜先作腎臟切片狼瘡腎炎的致病機轉有 :(1)B 淋巴球過度活化,(2) 自體抗體引發組織傷害,(3) 免疫複合體造成組織發炎等 3 近年來, 針對這些致病機轉研發了許多新藥, 使得狼瘡腎炎的治療露出曙光狼瘡腎炎的治療從早期單用類固醇, 到免疫抑制劑的發明, 和各種生物製劑的發展, 皆大大地改善病人的生活品質和預後近年來有關瀰漫增生型狼瘡腎炎 ( 第四型腎炎 )( 不包含抗磷脂抗體相關的腎炎 ) 的治療有許多大型的研究成果陸續被發表, 本文主要針對該型腎炎之治療, 作詳細的回顧並介紹最新的治療方法紅斑性狼瘡腎炎的治療成功治療狼瘡腎炎的基本要素包括 : 正確的治療策略 ( 包括藥物及劑量 ) 和病人的及時配合, 二者缺一不可專業的醫師必須熟悉全世界各種治療策略, 各個策略的優點與缺點宜深入探討 ; 病人宜在充分了解各種治療藥物的利與弊後, 儘早接受專業醫師的建議, 接受治療, 病友透過網路病人教育課程了解該疾病與治療表一 : 世界衛生組織 World Health Organization (WHO) 形態學的狼瘡腎炎的分類 ( 西元 1982 修訂 ) Class I 正常的腎絲球 (Normal glomeruli) Class II 純腎膈細胞病變 (Pure mesangiopathy) Class III 局部腎絲球腎炎 (Focal segmental glomerulonephritis) Class IV 廣泛性增生性腎絲球腎炎 (Diffuse glomerulonephritis) Class V 膜性腎絲球腎炎 (Membranous glomerulonephritis) Class VI 硬化性腎絲球腎炎 (Advanced sclerosing glomerulonephritis) 策略是非常重要的, 如此腎炎得到緩解的機率一定會大大提高, 復發的機會也會降低, 甚至可以完全康復 4 醫師治療狼瘡腎炎必須依照其臨床症狀與病理組織切片的變化嚴重度, 調整其治療策略在抗磷脂質抗體症候群之病人, 抗磷脂抗體 (antiphospholipid anibodies) 在腎炎扮演重要的角色 ; 其腎臟切片組織可以出現血管栓塞或血管內皮增生的現象 ; 治療該併發症最有效的藥物是抗凝血劑, 不是類固醇或免疫調節劑如果腎臟切片變化不是抗磷脂質抗體症候群的併發症時, 一般的治療方式如下 : 如果只是輕微的尿液分析異常或腎臟病理切片為 WHO 第一型或第二型時, 採用中低劑量口服類固醇的治療方式, 腎炎達成緩解的機率還蠻高的第五型膜性狼瘡腎炎的最佳治療藥物和策略目前還沒有定案, 除了類固醇為必要之藥物外, cyclophosphamide(cyc) azathioprine(aza) mycophenolate mofetil (MMF), 和 cyclosporine 都曾被使用以增加腎炎緩解的機會第三型的狼瘡腎炎如果不給予積極治療可能轉為第四型腎炎, 其治療策略與第四型腎炎類似, 但預後比較好第四型的狼瘡腎炎其治療策略基本上分為急性期誘導治療和慢性維持治療 (maintenance therapy) 急性期誘導治療 (Induction therapy) 目前廣為全世界各大醫學中心採納作為急性期誘導治療的療程 (protocol) 有三種.. (A) 美國國家衛生研究院 (National Institute of Health, NIH) 的研究,(B) 歐洲風濕病聯盟研究 (European Lupus Nephritis trial, ELNT), 和 (C) 高劑量 Mycophenolate mofetil(mmf) 這三種療程的效果何者為優, 全世界各國的專家看法不一致, 但是仍有一些共識.. (1) 藥效強者, 腎炎緩解率

3 42 陳瑋昇林孝義黃德豐高, 復發率低 ;Cyclophosphamide 是目前公認最強最有效的藥物 ;(2) 高劑量的 Cyclophosphamide 藥效強, 發生副作用的機會與嚴重度也相對較高, 主要的副作用包括出血性膀胱炎性腺萎縮卵巢功能不全或消失次發性惡性腫瘤疹病毒感染及其他重大感染等 5 ;(3) 長期每日口服 CYC 的病人會因為累積的總劑量較脈衝靜脈注射組來的高, 發生副作用的機率與嚴重度相對也比較厲害 ;(4) 病理組織切片結果顯示急性發炎病灶變化比例越高, 慢性發炎病灶變化比例越低者, 其治癒率越高 ;(5) 同一療程, 其療效常因種族社會階層與個人體質不同有所差異 ;(6) 越早接受有效的治療, 緩解的機率越高一美國國家衛生研究院研究 (NIH trial) 美國國家衛生研究院在八年代進行一系列的大型臨床試驗, 確認 cyclophosphamide (CYC) 5-7 為治療第四型狼瘡腎炎不可或缺的藥物該研究機構的研究主要分為三大階段 : 第一階段 : 高劑量靜脈 CYC 口服 CYC 和口服高劑量類固醇三組之比較此階段的研究成果在 1986 年由 Austin 等人發表在新英格蘭醫學期刊該研究將 107 位第四型狼瘡腎炎病人分為三組, 分別接受不同治療方法 A 組是大劑量靜脈注射 CYC (0.5~1.0gm/m 2 ), 每三個月打一劑 ; 若白血球小於 2000/mm 3 則停止注射 ;B 組是口服 CYC( 最高劑量是 4gm/kg/ day); C 組是高劑量口服類固醇 ( 初始劑量.. 1mg /kg /day, 4~8 週後逐漸減量 ); 其中 A 組和 B 組必須併用低劑量口服類固醇 ( 最高劑量 0.5mg/kg/ day) 該研究發現不論口服或靜脈注射 CYC( 合併低劑量口服類固醇 ) 皆比單獨使用高劑量口服類固醇在維持腎功能上有較好的效果 ; 病人不會進行到末期腎病的比率分別為 95%:90%: 76% (A:B:C); 大劑量靜脈注射 CYC 併用低劑量口服類固醇組和單獨服用高劑量類固醇組之間的差異, 在統計學上有顯著差異 (P=0.027) 又在十年的前瞻性追蹤研究發現, 單獨服用高劑量類固醇的病人進展到末期腎病機會隨著疾病的進行而大增 ( 由五年的 24% 增加到十年的 60%); 相對地在大劑量靜脈注射 CYC 一組, 病人進展為末期腎病的比率在五年與十年之間沒有明顯增加 5 第二階段 : 短期高劑量注射 CYC 與長期高劑量注射 CYC 之比較 1992 年 Boumpas 等人在 Lancet 雜誌發表一個針對 65 位嚴重性狼瘡腎炎病人 ( 大多數為第四型腎炎 ) 的研究, 比較長期高劑量靜脈注射 CYC 與 6 個月高劑量靜脈注射 CYC 對腎功能之影響 6 結果顯示在連續六個月每月使用高劑量 CYC 後再加上每三個月一次高劑量 CYC 達一年以上的組別, 其五年血清肌酸酐 ( serum creatinine) 上升二倍的機率與進展為末期腎病的比率 (10% vs. 25%) 均較六個月高劑量 CYC 組來的低, 前者分別為 15% 比 35%, 後者是 10% 比 25% 結論是長期高劑量 CYC 比短期高劑量 CYC 有效第三階段 : 併用脈衝 CYC 與脈衝類固醇與單獨使用的比較基於第一階段與第二階段的研究結果, 新的治療於是產生 1996 年 Gourley 等人在 Pulse plus 7 研究中針對 82 位第四型狼瘡腎炎病患進行研究, 比較同時併用高劑量類固醇 (1 g/m 2 ) 和高劑量 CYC(0.75 g/m 2 )(A 組 ) 單純使用 CYC(B 組 ) 或單純使用類固醇 (C 組 ) 三組之間療效的差異追蹤病人五年後發現, 在血清肌酸酐上升二倍的機率分別為 0%:5%:30% (A:B:C), 腎臟緩解 (renal remission) 的機率分別為 85%:62%:29% (A:B:C) ; P<0.001, 在在顯示合併療法 (A 組 ) 的療效最好經過以上三階段的研究後,NIH 的醫療專家建立了所謂的 NIH regimen, 一致認為 pulse plus 的療程是治療第四型狼瘡腎炎最好的方案二歐洲風濕病聯盟 (ELNT trial) 2002 年歐洲的風濕病聯盟 (European League Against Rheumatism) 發表一篇前瞻性的隨機試驗研究 (Euro-Lupus Nephritis Trial, ELNT trial) 8, 比較依體表面積換算的較高劑量 ( 初始劑量 0.5gm/m 2 然後依據白血球調整劑量, 連續六個月每月一次接著每三個月一次, 總共八次 ) 與較低的固定劑量 (500 mg, 每兩個星期注射一次, 共六次, 總累積劑量是 3 gm) 對於廣泛增生性狼瘡腎炎治療效果 ; 病人無論是接受傳統的高劑量

4 狼瘡腎炎的治療 43 或試驗性的低劑量, 在 pulse CYC 治療後都改用口服 AZA(2mg/kg/day) 來治療結果顯示低劑量的誘導治療和高劑量的效果相當, 分別有 71% ( 低劑量 ) 與 54%( 高劑量 ) 的病人臨床上達到緩解 ( 未達統計學上顯著差異 ); 腎臟復發 (renal flare) 的比率分別是 27% ( 低劑量 ) 與 29%( 高劑量 ), 統計上也沒有差異 ; 副作用在低劑量的組別也較少但未達統計上的顯著差異在西元 2004 年 ELNT 後續追蹤研究 ( 平均 73 個月 ) 進一步發現在早期 ( 前 6 個月 ) 對治療的反應較佳 (24 小時蛋白尿減少的比率較多 ) 的病人其長期腎臟預後 (ESRD 或肌酸酐上升二倍的機率 ) 比較好 9 三 Mycophenolate mofetil (MMF) 用 MMF 來治療增生性狼瘡腎炎近幾年來是熱門的研究主題起初 MMF 被用來治療 CYC 療法失敗的狼瘡腎炎病人, 後來也用於起始的急性期誘導治療香港的 Chan 團隊於西元兩千年發表於新英格蘭醫學期刊的前瞻性隨機試驗研 10 究中, 把 42 位第四型狼瘡腎炎病人分兩組, 在誘導期治療的前六個月 A 組 : 口服 MMF(2g/day) 和 B 組 : 口服 CYC(2.5mg/kg/day) 分別都加上類固醇 ( 初始劑量 0.8mg/kg/day, 每兩週漸漸減少至 10mg/day), 在六個月後 CYC 用 AZA (1.5mg/kg/ day) 取代, 一年後兩組均用 AZA(1mg/kg/day) 取代之追蹤達一年發現 : 在完全緩解部份緩解跟復發上沒有明顯差異, 但副作用卻可減少這個研究在持續追蹤達五年後發現跟 CYC 組相比, 在完全緩解和部份緩解仍然沒有明顯 11 差異 2005 年 Ginzler 等人針對 140 個狼瘡腎炎病人為期 24 週的研究發現 MMF( 起始劑量 1g/day, 最大劑量 3g/day) 跟靜脈注射的 CYC(0.5 to 1 g/m 2 of BSA) 相比較,MMF 組在腎臟完全緩解率較佳 (22.5% v.s 5.8%; P<0.005), 在部分緩解上兩組沒有顯著差異 (29.6% v.s 24.6%; p=0.51) 而嚴重感染與住院率在 MMF 組較少, 但發生腹瀉機 12 會較高三種誘導期治療之比較 NIH 和 ELNT 比較詳細分析 ELNT trial 和 NIH trial 的研究內容, 學者發現這兩者之間存在一些差異性相較於 NIH trial,elnt trial 的病人其腎炎比較輕微, 只有 22% 病人的血清肌酸酐值大於 1.3 mg/dl,28% 有腎病症後群 ; 黑人的紅斑性狼瘡預後較差, 而 ELNT 的病人中黑人較 NIH 少 ;ELNT 的試驗中, 接受高劑量 CYC 的總治療時間和累積劑量都較 NIH 的研究為低有了這些差異, 究竟是歐洲的治療策略與美國的治療何者為優, 仍需更嚴謹的研究才能比較 Cyclophosphamide 和 MMF 比較 11 之前提過 Chan 等人研究中, 病人雖然都是增生性腎炎但病情較輕微, 平均血中肌酸只有 1.2 mg/dl 都是中國人沒有白種人或黑人; 追蹤五年在完全緩解和部份緩解沒有明顯差異, 雖然發現使用 MMF 治療的這一組病人其腎炎復發率較高 ( 沒達統計學意義 ), 但此研究 MMF 是與口服 CYC 比較, 而不是跟 NIH 或是 ELNT 的 pulse CYC 比較 2007 年一篇綜合分析研究 (metaanalysis) 認為 MMF 當誘導治療其達到完全緩解的機會較高 (odd ratio:2.19 and 3.89) 12,13, 在部份緩 14 解率和總緩解率 ( 完全加部份 ) 上則沒有差別在安全性方面, 因為 MMF 在體內會迅速被水解成活性代謝物 :mycophenolic acid (MPA) 而 M PA 會抑制細胞嘌呤代謝中合成鳥糞素 (guanine) 的重要酵素 inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) 因為淋巴球中沒有合成 guanine 的拯救途徑 (salvage pathway), 所以 MPA 對淋巴球增生具有高選擇性的抑制作用相較於 CYC,MPA 對於合成代謝快的組織 ( 如中性球皮膚骨髓小腸等 ) 影響較小 Bin 等人的研究中,MMF 治療組的病人較不會產生卵巢衰竭感染白血球過低等併發症, 但產生腸 14 胃道症狀機會比 CYC 組來的高目前台灣健保局尚未給付該藥物來治療狼瘡腎炎, 民眾每月的經濟負擔高 ( 約新台幣壹萬元 ) Azathioprine 和 CYC 比較因為在安全性上 AZA 相較於 CYC 來的高, 所以有人把 AZA 合併 Methylprednisolone 脈衝療法當做緩解治療但是在 Dutch Lupus Nephritis Study 中, 第四期狼瘡腎炎患者分別接受 CYC (750mg/m 2 ) 加口服類固醇跟 AZA(2mg/kg/day) 合併 Methylprednisolone 脈衝療法 (AZA/MP) 來作比較, 平均追蹤 6.4 年結果發現 AZA/MP 組在血清

5 44 陳瑋昇林孝義黃德豐肌酸酐 ( serum creatinine) 上升二倍的機率比 CYC 組有意義的升高進一步分析腎臟切片發現經治療後活動性指標 (activity index) 兩組下降程度沒有差別, 但是慢性指標 (chronicity index) 上升的程度 AZA/MP 組 (2.7 to 3.8) 相較 CYC 組 (2.7 to 3.0) 有統計意義 (P=0.05) 這研究顯示 pulse CYC 和 AZA+ pulse MP 都可以降低狼瘡腎炎的活動性病灶, 阻止慢性病灶的進行是 CYC 比 AZA+MP 來 15 的有效所以目前 AZA 較少用於急性期誘導治療, 較常被使用於慢性期維持性治療慢性期維持治療 (Maintenance therapy) 傳統的 NIH 療法主要是在急性期每月 pulse CYC 之後, 六個月後調整成為三個月一次的 pulse CYC, 之後就逐漸停止 CYC 的使用, 開始所謂維持治療目前維持治療常用的藥物有 AZA MMF 等等 Azathioprine (AZA) 和 Mycophenolate mofetil (MMF) 比較 Contreras 團隊 2004 年在新英格蘭醫學雜誌 16 發表的研究, 顯示在狼瘡腎炎維持期的治療, 不論是單獨使用 MMF(500~3000mg/day) 或單獨使用 AZA(1~3 mg/ kg/day) 都比單獨使用三個月一次的 pulse CYC 治療效果更好,MMF 組在無復發存活率 (relapse free survival) 和 AZA 組在存活率分別比 CYC 組好, 並達統計學意義 ; 且住院率, 感染或無月經等副作用的機會都較 CYC 少 2007 年一篇綜合分析研究把 MMF 和 AZA 用於維持治療來做比較, 對於病人的預後 ( 死亡 ESRD 血清肌酸酐升高兩倍) 和發生無月經與 14 帶狀皰疹的機會兩者並沒有顯著的差別雖然 MMF 是否優於 AZA 目前沒有定論, 但有兩個比較 MMF 與 AZA 當作維持治療的研究正在進行, 分別是 MAINTAIN trial 和 ALMS trial, 預計在 2010 年以前會完成, 屆時會有更清楚的答案新發展的生物製劑 (biologic agents) 目前 B 細胞的過度活化被認為是全身性紅斑狼瘡最重要的免疫機轉,B 細胞消除療法用來治療淋巴瘤已有多年的經驗, 近年來用在治療全身性紅斑狼瘡有很多新進展目前有許多不同作法機轉的生物製劑都在進行臨床試驗中 ( 表二 ) 表二 : 新開發治療狼瘡腎炎的生物製劑 B 細胞消除法 (B-cell depletion) Rituximab; Epratuzumab 移除 ds-dna 抗體 (Pharmapheresis of Abetimus antibodies to dsdna) 阻斷 T 細胞協同刺激路徑 (Blockade of Abatacept, Belatacept T-cell costimulation) 阻斷 B 細胞活化 (Blockade of B-cell Belimumab stimulation) B cell depleting therapy (B 細胞消除療法 ) Rituximab (Mebthera) Rituximab 是一種直接對抗 CD20 的螯合單株抗體 (chimeric monoclonal antibody),cd20 是存在 B 淋巴球上的醣蛋白, 不存在漿細胞上, 所以不會影響免疫球蛋白的產生 Rituximab 已被證實對 B-cell 淋巴瘤有很好的治療效果也有相當好的安全性 Sfikakis 等人的研究針對 10 位對於傳統免疫抑制療法失敗的病人使用 Rituximab(4- weekly infusions of 375 mg/m 2 ), 有 5 位達到完全緩解並且維持數月, 顯示 Rituximab 對狼瘡腎炎 17 也有療效目前認為其作用不只影響 B 細胞, 也會間接調節 T 細胞的功能 2007 年一個追蹤六個月的研究中, 於治療前後分別做腎臟切片來比較, 發現合併使用 CYC 和 Rituximab 對於 CYC 無效的增生性狼瘡腎炎, 在治療後其活動性指標 (active index) 由治療前的 6 減少為 3 在紅斑狼瘡疾病活動性指標 (SLEDAI) 的平均值從 15 降至 3, anti- double strand DNA antibody 也從 174IU/ml 減少到 56IU/ml 表示合併使用 CYC 和 Rituximab 對於 CYC 無效的增生性狼瘡腎炎在臨床及病理方 18 面都有進步這代表 Rituximab 有加成效果 (addo n e ff e c t ), 目前正進行大規模的臨床試驗 (LUNAR trial), 來獲得更多資料以建立標準的治療方案此外 Ocrelizumab 是第二代的 anti-cd20 monoclonal antibody, 相較於 rituximab 是螯合單株抗體,Ocrelizumab 是全人類 (fully humanized) 的單株抗體,2007 年底也開始進行狼瘡腎炎的第三期研究 (BELONG trial), 近期會有結果發表 Epratuzumab Epratuzumab 是 Fully-humanized anti-cd22 monoclonal antibody, 在淋巴瘤 (non-hogkin

6 狼瘡腎炎的治療 45 lymphoma) 已有臨床試驗顯示其療效 Annett 等人在一個第一 / 二期研究發現 Epratuzumab 主要影響的是狼瘡病人的 naive and transitional B 細胞, 並且 Epratuzumab 只會阻止狼瘡病人過度活化的 B 細胞而不影響正常人過度活化的 B 細胞, 這個發現說明了 Epratuzumab 對狼瘡病人和正常人的 19 B 細胞有不同的調節機轉也顯示 anti-cd22 製劑與 anti-cd20 製劑有不同的免疫功能對全身性紅斑狼瘡及狼瘡腎炎的療效有更大規模的臨床試驗正在進行中 Abetimus sodium(ljp394) 其學名為 Abetimus sodium 成分為一個無免疫活性的 polyethylene glycol 加上四個雙股 DNA 的抗原決定位 (epitope), 這些 epitope 都可以和血液中的抗雙股 DNA (anti-double strand DNA) 抗體結合, 所以它可以有效的降低血液中 antidouble strand DNA 的濃度 LJP394 的主要作用機轉有二, 除了降低自體免疫抗體及複合物的形成, 以減少自體免疫複合體在腎絲球沈積外, 也可以誘導淋巴球的凋亡 (apoptosis) 2003 年發表的多中心第二 / 三期研究, 狼瘡腎炎的病患被隨機的分配至安慰劑或 LJP394 的治療, 至於 CYC 或類固醇的使用則不受限制 LJP394 雖然不能減少腎炎的再發作, 但是使用 CYC 的頻率少了 41% 如果病人的 anti-double strand DNA IgG 抗體對 LJP394 有高親和力的話,LJP394 可以有效的減少 67% 腎炎的再發作, 使用 CYC 的頻率則少了 62%, 而且優點是這個藥物的副作用和安慰 20 劑差不多, 顯示其安全性高目前有比較每週 Abetimus 300mg 跟 900mg 和對照組的第三期臨床試驗 (ASPEN trial) 在進行 Belimumab (LymphoStat-B) BAFF(B-cell activating factor) 又稱為 BLyS (B-lymphocyte stimulator) 是腫瘤壞死因子配體超家族 (TNF ligand superfamily) 的一員 B 淋巴球的增生成熟和存活需要 BAFF 的調控研究發現全身紅斑狼瘡病人的 BAFF 較高, 並且跟疾 21 病活動指標 (SLEDAI) 成正相關 Belimumab 是全人類的抗 B Ly S / B A F F 的單株抗體 ( f u l l y humanized anti-blys monoclonal antibody), 可以減少循環 B 細胞 (Circulating B cell) 在 2006 年 Furie RLJ 等人的第二期臨床試驗中, 針對 449 個疾病活動度中等的紅斑狼瘡病人做研究, 顯示 Belimumab 可以有效降低疾病活動度和改善生活 22 品質而其對於狼瘡腎炎療效的第三期研究正在進行中, 預計 2009 年會有初步的結果發表 Abatacept B7 分子是表現在抗原呈獻細胞 (APC) 上主要的輔助刺激因子,T 淋巴球上的 Cytotoxic T-lymphocyte antigen(ctla4) 與 CD28 都是 B7 分子的受體 B7/CD28 的結合可以活化 T 淋巴球, 但 CTLA4/B7 結合是釋放出抑制訊號給被活化的 T 淋巴球, 而且結合強度是 B7/CD28 的 20 倍 Abatacept (CTLA4-Ig) 是一種 CTLA4 與免疫球蛋白的融合蛋白 (fusion protein), 透過 CTLA4 跟 B7 較強的結合力去抑制輔助刺激路徑 (costimulatory pathway) 在狼瘡老鼠的動物實驗中,CTLA4- Ig 可以降低 anti-dsdna 和蛋白尿的發生率改善存活率 Abatacept 已用於治療類風濕性關節炎和乾癬病人有不錯的成績有了這些經驗和理論基礎,2007 年 4 月已開始進行 CTLA4-Ig 合併 MMF 來治療狼瘡腎炎的安全性與效果的第二 / 三期多中心隨機雙盲臨床試驗其它危險因子的預防和治療在較安全和有效的免疫抑制劑使用下, 狼瘡病人死於失控的狼瘡活性已經不常見, 狼瘡病人的壽命也因此延長許多心血管疾病在晚期狼瘡病人已成為主要的死因包括高血壓高血脂腎病症候群長期類固醇使用抗磷脂症候群都是可能的危險因子所以積極預防和處理這些危險因子是很重要的一般而言, 嚴格控制血壓在 (130/80 以下 ), 使用血管張力素轉換抑制劑 (ACE inhibitor, ACEIs) 或是血管張力素受器阻斷劑 (angiotensin receptor blockers, ARBs) 以及使用降血脂藥物 (statin) 和注意飲食來控制高血脂症或改善血脂異常亦是很重要的課題結論及未來展望瀰漫增生型狼瘡腎炎治療主要包括兩大部份 : 急性期誘導治療和慢性期維持治療急性期誘導治療希望能快速的緩解病情而慢性期則

7 46 陳瑋昇林孝義黃德豐圖一 : 廣泛增生性狼瘡腎炎的治療策略 4 以最低且有效劑量的維持治療來避免復發保存腎功能而防止或減緩走向末期腎病變, 以及儘量減少治療藥物的副作用近二十年來, 治療以 NIH 和 ELNT 為主流 (pulse 類固醇加上 pulse CYC) 但是仍有多達百分之二十的病人在五年後進入慢性腎衰竭或治療失敗有些輔助療法如血漿分離術 (plasmapheresis) 和靜脈注射免疫球蛋白 (IV Immunoglobulins) 在傳統治療效果不彰時也可以考慮短期合併使用近來的研究希望使用較安全的藥物, 如用 MMF 或 AZA 來取代或減少 CYC 的使用是未來的趨勢許多新的生物製劑的研發, 如 Rituximab LJP394 Belimumab 等, 初步均有不錯療效如何將這些治療方式做最好的組合, 使治療效果最好但副作用最少是今後努力的目標 ( 圖一 ) 透析治療或腎臟移植可用於嚴重腎衰竭及治療效果不好的病人, 有些病人 ( 如 chronic index 較高 ) 這樣治療會比接受大劑量的細胞毒殺藥物有更好的存活率雖然目前仍沒有很好的預防方法可以避免狼瘡病人出現狼瘡腎炎, 但是我們希望狼瘡病友們能與醫師密切合作, 早期發現早期治療, 如此才能達到最好的治療效果參考文獻 1. Cameron JS. Lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 1999; 10: Weening JJ, D'Agati VD, Schwartz MM, et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. Kidney Int 2004; 65: Tang S, Lui SL, Lai KN. Pathogenesis of lupus nephritis: an update. Nephrology (Carlton) 2005; 10: Waldman M, Appel GB. Update on the treatment of lupus nephritis. Kidney Int 2006; 70: Austin HA, 3rd, Klippel JH, Balow JE, et al. Therapy of lupus nephritis. Controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs. N Engl J Med 1986; 314: Boumpas DT, Austin HA 3rd, Vaughn EM, et al. Controlled trial of pulse methylprednisolone versus two regimens of pulse cyclophosphamide in severe lupus nephritis. Lancet 1992; 340: Gourley MF, Austin HA 3rd, Scott D, et al. Methylprednisolone and cyclophosphamide, alone or in combination, in patients with lupus nephritis Ann Intern Med 1996; 125: Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus nephritis: the Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus highdose intravenous cyclophosphamide. Arthritis Rheum 2002; 46: Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Early response to immunosuppressive therapy predicts good renal outcome

8 狼瘡腎炎的治療 47 in lupus nephritis: lessons from long-term followup of patients in the Euro-Lupus Nephritis Trial. Arthritis Rheum 2004; 50: Chan TM, Li FK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. Hong Kong-Guangzhou Nephrology Study Group. N Engl J Med 2000; 343: Chan TM, Tse KC, Tang CS, et al. Long-term study of mycophenolate mofetil as continuous induction and maintenance treatment for diffuse proliferative lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 2005; 16: Ginzler EM, Dooley MA, Aranow CN, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis N Engl J Med. 2005; 353: Ong LM, Hooi LS, Lim TO, et al. Randomized controlled trial of pulse intravenous cyclophosphamide verse mycophenolate mofetil for lupus nephritis. Nephrology 2005; 10: Zhu B, Chen N, Lin Y, et al. Mycophenolate mofetil in induction and maintenance therapy of severe lupus nephritis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: Grootscholten C, Bajema IM, Florquin S, et al. Treatment with cyclophosphamide delays the progression of chronic lesions more effectively than does treatment with azathioprine plus methylprednisolone in patients with proliferative lupus nephritis. Arthritis Rheum 2007; 56: Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004; 350: Sfikakis PP, Boletis JN, Tsokos GC. Rituximab anti-b-cell therapy in systemic lupus erythematosus: pointing to the future. Curr Opin Rheumatol 2005; 17: Gunnarsson I, Sundelin B, Jónsdóttir T, et al. Histopathologic and clinical outcome of rituximab treatment in patients with cyclophosphamide-resistant proliferative lupus nephritis. Arthritis Rheum 2007; 56: Jacobi AM, Goldenberg DM, Hiepe F, et al. Differential effects of epratuzumab on peripheral blood B cells of SLE patients versus normal controls. Ann Rheum Dis 2008; 67: Alarcon-Segovia D, Tumlin JA, Furie RA, et al. LJP 394 for the prevention of renal flare in patients with systemic lupus erythematosus: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2003; 48: Becker-Merok A, Nikolaisen C, Nossent HC. B-lymphocyte activating factor in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis in relation to autoantibody levels, disease measures and time. Lupus 2006; 15: Furie R, Lisse J, Merrill JT, et al. Belimumab (fully human monoclonal antibody to B-lymphocyte stimulator [BLyS]) improves or stabilizes SLE activity in a multicenter phase 2 trial. Arthritis Rheum 2006; 54: S790. The Recent Advance in the Treatment of Lupus Nephritis Wei-Sheng Chen 1, Hsiao-Yi Lin 1,2, and De-Feng Huang 1,2 1 Division of Allergy, Immunology, and Rheumatology, Department of Medicine, Taipei Veterans General Hospital; 2 Department of Medicine, National Yang Ming University, Taiwan Systemic lupus erythematosus (SLE) is a common systemic autoimmune disease in the Asian population. It can involve any organ in the body and the kidney is one of organs which is most affected. About half SLE patients have lupus nephritis in their life, but approximately 10% to 15% lupus nephritis patient fail to treatment and progress to end stage renal disease (ESRD). High dose methylprednisolone plus cytotoxic agents is the treatment of choice at the present time. For diffuse proliferative lupus nephritis, the management divides into induction therapy and maintenance therapy. Cyclophosphamide-based induction therapy has two major regimens: NIH and ELNT (Euro-Lupus Nephritis Trial). In recent years, Mycophenolate mofetil (MMF) is another good choice for induction therapy because it is safer than cyclophosphamide. Azathioprine and MMF are main treatment of maintenance therapy at present. In addition, many new biologic agents are used to treat lupus nephritis recently; the preliminary experience is extremely inspiring. This article will discuss the traditional and emerging treatment of diffuse proliferative lupus nephritis. ( J Intern Med Taiwan 2009; 20: )

2014 09 24 09 2 SLE SLE CTX MMF MTX LEF FK506 8 2 2. 1 SLE 1 1 10 mg /d 2 SLE 0. 5 ~ 1 mg kg - 1 d - 1 3 1 mg kg - 1 d - 1 2 8 4 500 ~ 1 000 mg /d 3 d

2014 09 24 09 2 SLE SLE CTX MMF MTX LEF FK506 8 2 2. 1 SLE 1 1 10 mg /d 2 SLE 0. 5 ~ 1 mg kg - 1 d - 1 3 1 mg kg - 1 d - 1 2 8 4 500 ~ 1 000 mg /d 3 d ( 广东省药学会风湿免疫用药专家委员会 ) systemic lupus erythematosus SLE LN 30. 13 ~ 70. 41 /10 1 SLE 20 ~ 40 a SLE SLE 1 SLE SLE CTX * MMF CsA FK506 MTX LEF - * A SLE Belimumab anti- BAFF SLE * 2 1 SFDA