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循黎
7 years ago
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1 台北榮總過敏免疫風濕科主任國立陽明大學內科學系林孝義演講台北市立聯合醫院一般內科林逸君整理什麼是全身性紅斑狼瘡? 全身性紅斑狼瘡, 是一種主要發病於生育年齡女性的自體免疫疾病狼瘡, 是由拉丁文中 Lupus- 狼演變而來, 因患者的頰部及鼻子部位常出現紅斑症狀, 像是被狼咬過的傷痕而得名, 而皮疹常呈紅色, 故稱為紅斑性狼瘡此病幾乎可影響全身各器官, 故正式的名稱訂為全身性紅斑狼瘡 (systemic lupus erythematosus ), 英文簡寫為 SLE, 俗稱為蝴蝶病狼瘡或思樂醫本病的真正成因尚未清楚, 但由臨床及研究發現免疫遺傳環境 ( 如感染藥物塵蟎紫外線 ) 及內分泌等多種因素均可能相關全身性紅斑狼瘡的症狀有哪些? 紅斑性狼瘡最常表現的三種症狀是 (1) 不明原因的發燒虛弱 (2) 面頰及鼻樑上的紅斑 (3) 關節酸痛或腫脹其他可能出現的症狀還包括 : 盤狀狼瘡皮疹沒有胃口與體重減輕光敏感 ( 在日曬或紫外光下產生皮膚紅疹浮腫癢或痛 ) 口內或鼻腔潰瘍淋巴腺腫大噁心嘔吐肋膜炎 ( 深呼吸時可致胸痛, 與姿勢運動無關 ) 頭痛情緒低落抽筋容易瘀青貧血大量落髮水腫雷諾氏症候群 ( 指或趾尖遇冷或情緒變化而有顏色 ( 白紫紅 ) 或疼痛麻脹之變化 ) 等抗磷脂症候群是什麼? 根據 1999 年日本札幌會議的抗磷脂症候群分類標準, 需滿足一個以上臨床準則及一個以上實驗室準則,2006 年修正後的標準又對實驗室準則有新的建議臨床準則包括 : 1. 血管栓塞 : 不管在任何組織或器官, 發生過一次以上動脈靜脈 2

2 或微血管栓塞, 但不包括表皮靜脈栓塞 2. 懷孕併發症 : 發生過一次以上, 10 週或 10 週以上, 外型正常的死胎, 但無法以其他原因解釋 ; 或發生過一次以上,34 週或 34 週以前的早產, 胎兒外型正常, 原因是子癲前症子癲症或胎盤功能不足 ; 連續三次以上少於 10 週的流產, 無法以其他原因 ( 子宮結構荷爾蒙異常或染色體異常 ) 解釋實驗室準則包括抗心磷脂抗體狼瘡性抗凝血抗體或抗 β2 糖蛋白 -I 抗體 : 血液中測得兩次以上此抗體, 每次間隔十二週以上約有 1/4 至 1/3 的全身性紅斑狼瘡患者帶有抗磷脂抗體, 這些患者中有部分會發展出症狀而稱為抗磷脂症候群, 故此症之診斷在紅斑性狼瘡患者極為重要狼瘡性腎炎一半以上的全身性紅斑狼瘡患者會有腎臟侵犯的表現尿液檢查可見蛋白尿血尿和圓柱體等, 嚴重的蛋白尿導致腎病症候群, 造成患者全身水腫, 膽固醇三酸甘油脂上升, 容易有血栓生成, 無法控制時可造成腎衰竭, 患者感覺噁心嘔吐疲勞胃口不好等, 抽血發現 BUN 肌酸酐 (creatinine) 很高, 即為尿毒症, 此時必須考慮洗腎, 同時積極治療使腎功能恢復, 若未能恢復則面臨終身洗腎或換腎的問題全身性紅斑狼瘡的治療基本上, 紅斑性狼瘡的病情會時好時壞, 雖然不能根治, 但可控制急性期以控制病情為先, 目標是要挽救性命及搶救受損器官的功能 ; 慢性期的治療首重病患教育, 並做定期的病情評估和藥物劑量的調整採用的治療方式包括 : 1. 避免日曬 2. 非類固醇消炎止痛劑 3. 腎上腺皮質素 ( 類固醇 ) 4. 抗瘧疾藥物 5. 免疫抑制藥物 6. 血漿置換術 (Plasmapheresis) 7. 生物製劑 8. 幹細胞移植紅斑性狼瘡治療的最新趨勢由於狼瘡性腎炎是造成失能及死亡的最重要原因, 以下主要介紹狼瘡性腎炎的治療, 並將現今正如火如荼進行的生物製劑研究做個概述一狼瘡性腎炎的傳統治療 : 腎臟切片結果若為第四級狼瘡性腎炎, 是最需要積極治療的一群患者 ( 表一, 為各級腎炎的治療建議 ) 急性期誘導治療 (Induction 3

3 therapy): 目前廣為全世界各大醫學中心採納的療程有三種, 包括美國國家衛生研究院 (NIH) 的研究歐洲風濕病聯盟研究 (ELNT) 及高劑量 MMF(Mycophenolate mofetil), 使用的藥物包括脈衝類固醇 (pulse steroid) 脈衝 CYC (pulse cyclophosphamide) 或 MMF 高劑量 CYC 藥效強, 但發生副作用的機會與嚴重度也相對較高, 主要的副作用包括出血性膀胱炎性腺萎縮卵巢功能不全或消失次發性惡性腫瘤疱疹病毒感染及其他重大感染等 MMF( 山喜多 -Cellcept ) 是活性代謝物 mycophenolic acid (MPA) 的前驅物,MPA 對淋巴球增生具有選擇性的抑制作用, 與 CYC 比起來, 較不會造成卵巢衰竭感染白血球低下等副作用, 但腸胃道症狀較多, 目前健保局尚未核准用於治療狼瘡性腎炎, 每月需負擔約一萬元慢性期維持治療 (Maintenance therapy): 傳統的 NIH 療法主要是在急性期每月 pulse CYC 之後, 六個月後調整成為三個月一次的 pulse CYC, 之後就逐漸停止 CYC 的使用, 開始維持治療, 目前常用的藥物有 AZA( 移護寧 -Imuran ) MMF MPA( 陸體康 -Myfortic ) 等等二生物製劑 : 近年來因免疫學研究的進展, 加上基因工程技術的日新月異, 製造出各種標靶治療的藥物, 針對各種免疫疾病特有的細胞激素抗體及免疫細胞等作用, 藥效通常非常迅速, 是傳統藥物治療很難達到的效果與傳統化學合成方式製造的免疫抑制劑最大的不同在於生物製劑的作用對象明確, 副作用較少, 也不太會影響肝腎功能針對紅斑性狼瘡新開發的生物製劑有下列四類 : - B 細胞消除法 :rituximab( 莫須瘤 -Mabthera ) epratuzumab - 阻斷 T 細胞協同刺激路徑 : abatacept(orentia ) belatacept (LEA29Y) - 移除抗雙股 DNA 抗體 :abetimus (LJP394) - 阻斷 B 細胞活化 :belimumab (LymphoStat-B ) 在介紹新藥之前, 我們先了解一下臨床試驗的分期 : 第一期 : 平均年數約為 1-2 年, 主要試驗藥物應用於人體之安全性與劑量, 其中亦包含定義可能的副作用, 研 4

4 究方法為邀請位健康的自願者進行試驗第二期 : 平均年數約為 2-3 年, 進行藥物有效性與副作用之評估, 瞭解此新藥與原有治療方法之差異, 研究方法為邀請 100 到 300 位自願病患進行試驗第三期 : 最後一階段的臨床試驗, 平均年數約 4-5 年, 目的在監視長期服用此藥物之成效與副作用, 此研究需邀集 1000 至 5000 位自願病患進行實驗 (1) Rituximab ( 莫須瘤 -Mabthera ): 是一種直接對抗 CD20 的螯合單株抗體,CD20 是存在 B 淋巴球上的醣蛋白, 不存在漿細胞上, 所以不會影響免疫球蛋白的產生, 目前認為其作用不只影響 B 細胞, 也會間接調節 T 細胞的功能此藥已被證實對 B-cell 淋巴瘤有很好的治療效果及安全性 Sfikakis 等人的研究針對 10 位對於傳統免疫抑制療法失敗的病人使用 rituximab, 有 5 位達到完全緩解並維持數月, 顯示 rituximab 對狼瘡腎炎也有療效 2007 年一個追蹤六個月的研究中, 於治療前後分別做腎臟切片來比較, 發現合併使用 CYC 和 rituximab 對於 CYC 無效的第四級增生性狼瘡腎炎, 在臨床及病理方面都有進步目前正進行大規模的臨床試驗 (LUNAR trial), 來獲得更多資料以建立標準的治療方案 (2) Abatacept ( Orentia ): CTLA4-Ig, 是一種 CTLA4 與免疫球蛋白的融合蛋白,CTLA4 與 B7 結合力較 CD28 與 B7 強, 因此能抑制輔助刺激路徑在狼瘡老鼠的動物實驗中, CTLA4-Ig 可以降低 anti-dsdna 和蛋白尿的發生率及改善存活率 abatacept 於 2005 年 5 月 21 日在美國加拿大阿根廷歐洲澳門祕魯已上市, 用於治療類風濕性關節炎和乾癬病人有不錯的成績 2007 年 4 月已開始進行 CTLA4-Ig 合併 MMF 來治療狼瘡腎炎之安全性與效果的第二 / 三期多中心隨機雙盲臨床試驗 (3) Abetimus(LJP394): 一個無免疫活性的 polyethylene glycol, 加上四個雙股 DNA 的抗原決定位 ( epitope ), 這些 epitope 可以和血液中的 anti-dsdna 抗體結合, 因此可以降低自體免疫抗體及複合物的形成, 以減少自體免疫複合體在腎 5

5 絲球沈積外, 也可以誘導淋巴球的凋亡 2003 年發表的多中心第二 / 三期研究, 發現 LJP394 雖然不能減少腎炎的再發作, 但是使用 CYC 的頻率少了 41% 如果病人的 anti-dsdna 抗體對 LJP394 有高親和力的話,LJP394 可以減少 67% 的腎炎再發作, 使用 CYC 的頻率則少了 62%, 而且此藥物的副作用和安慰劑差不多, 顯示其安全性高目前有第三期臨床試驗在進行 (4) Belimumab : 全人類的抗 BLyS/BAFF 的單株抗體, 可以減少循環 B 細胞 2006 年的第二期臨床試驗中, 發現 belimumab 可以有效降低疾病活動度和改善生活品質而其對於狼瘡腎炎療效的第三期研究正在進行中, 預計 2009 年會有初步的結果發表結論紅斑性狼瘡並非絕症, 五年存活率可高達 90% 以上, 患者如常人般可以結婚, 病情穩定控制時一樣可以生兒育女目前的藥物治療仍以類固醇奎寧及各種免疫抑制劑為主, 而發展中的新藥為傳統治療效果不佳的患者開展了一線曙光如何將這些治療方式做最好的組合, 使效果最好但副作用最少是今後努力的目標雖然目前仍沒有很好的預防方法可以避免狼瘡病人出現狼瘡性腎炎, 但我們希望狼瘡病友們能與醫師密切合作, 早期發現早期治療, 如此才能達到最好的治療效果表一 : 各級腎炎的治療建議狼瘡腎炎分類描述免疫抑制劑建議 I 微小間質性狼瘡腎炎不需特別治療 II 間質增生性狼瘡腎炎不需特別治療 III 局部性狼瘡腎炎輕微 : 不需, 或類固醇治療嚴重 : 如第四級的治療 IV 瀰漫性狼瘡腎炎誘導治療 ( 六個月 ): 類固醇加上 CYC 或 MMF 維持治療 :MMF 或 AZA V 膜性狼瘡腎炎類固醇, 或加上環孢靈 VI 嚴重硬化性狼瘡腎炎不需特別治療 6

狼瘡腎炎的治療 41 床表現包括蛋白尿血尿血清肌酐酸值上升高血壓和尿毒症等 ; 約有百分之十到十五的腎炎會進展至末期腎病腎臟切片可以幫助確定診斷, 評估腎炎的嚴重度, 提供客觀資料供醫師選擇最佳的治療策略並預知未來病情的進展西元 1982 年世界衛生組織 (World Health Org

狼瘡腎炎的治療 41 床表現包括蛋白尿血尿血清肌酐酸值上升高血壓和尿毒症等 ; 約有百分之十到十五的腎炎會進展至末期腎病腎臟切片可以幫助確定診斷, 評估腎炎的嚴重度, 提供客觀資料供醫師選擇最佳的治療策略並預知未來病情的進展西元 1982 年世界衛生組織 (World Health Org 內科學誌 2009;20:40-47 全身性紅斑性狼瘡腎炎治療的新進展 1 陳瑋昇 1,2 林孝義 1,2 黃德豐 1 台北榮民總醫院內科部過敏免疫風濕科 2 國立陽明大學醫學系摘要全身性紅斑狼瘡是一種非常重要且具代表性的自體免疫疾病, 它可以侵犯身體的任何一個器官, 而腎臟侵犯很常發生嚴重的狼瘡腎炎如果不給予適當治療會進展到末期腎病 (ESRD), 甚至死亡本文主要探討瀰漫增生型狼瘡腎炎傳統與新發展的治療趨勢