738 ISSN CN /R 北美, GERD 的发病率为 10%-20%, 在南美约为 G E R D 10% [2] ; 在我国的发病率约为 7%-8% [3]. 目前认为 GERD 是由多种因素所致的上消化系动力障碍. 性疾病, 主要为食管及胃肠动力障碍所致,

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1 REVIEW ; 16(7): ISSN CN /R 促动力药物在胃食管反流病治疗中的研究进展 agents and proton pump inhibitors (PPI) or H2 receptor antagonists (H2RAs) is more effective than monotherapy in patients with severe : GERD. This article reviews the recent advances in the role of prokinetic agents in the treatment 7 7 of gastroesophageal reflux disease. Advances in roles of prokinetic agents in the treatment of gastroesophageal reflux disease Qi Zhu, Wen-Zhong Liu Qi Zhu, Wen-Zhong Liu, Department of Gastroenterology, Renji Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai Institute of Digestive Disease, Shanghai , China Correspondence to: Wen-Zhong Liu, Department of Gastroenterology, Renji Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai , China. liuwzmd@163.com Received: Revised: Abstract Gastroesophageal reflux disease (GERD) is characterized by the reflux of gastric content into esophagus with or without histological changes. Pathogenesis of GERD is lower esophageal sphincter (LES) dysfunction, abnormal clearing capacity of refluxed materials, delayed gastric emptying and abnormal resistance of esophageal mucosa to gastric acid, but the primary upper gastrointestinal motility dysfunction is regarded as the most important factor in general. Therefore, prokinetic agents which can restore gastric motility with increasing of LES and esophageal motility have been developed and used frequently in the treatment of GERD. There are several prokinetic agents such as metoclopramide, domperidone, cisapride and mosapride that facilitate acetylcholine release from the enteric cholinergic neurons through a selective 5-HT 4 receptor agonistic action. It is considered that prokinetic agents have the same effect as H2 blocker in the treatment of patients with mild GERD. Additionally, it was reported that a combination therapy with prokinetic Key Words: Prokinetic agents; Gastroesophageal reflux disease; Treatment; Mosapride Zhu Q, Liu WZ. Advances in roles of prokinetic agents in the treatment of gastroesophageal reflux disease. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2008; 16(7): (gastroesophageal reflux disease, G E R D) ( ). GERD (lower esophageal sphincter, LES),,., LES GERD,., GERD H2, GERD. GERD. 关键词 : 引言 胃食管反流病 (gastroesophageal reflux disease, GERD) 是由胃内容物反流引起不适症状和 ( 或 ) 并发症的一种疾病 [1]. 其主要症状为反流和烧心, 可伴食管黏膜和 / 或食管外组织损害. GERD 是一 种常见病, 在世界各地的发病率不同, 在西欧及 G E R D, (GERD)., G E R D H2, G E R D.,,

2 738 ISSN CN /R 北美, GERD 的发病率为 10%-20%, 在南美约为 G E R D 10% [2] ; 在我国的发病率约为 7%-8% [3]. 目前认为 GERD 是由多种因素所致的上消化系动力障碍. 性疾病, 主要为食管及胃肠动力障碍所致, 其发 生机制主要是食管对胃 十二指肠内容物反流, 的防御机制下降和酸性反流物对食管黏膜的侵 G E R D 袭作用增强的结果 [2] ; 其中前者包括下食管括约. 肌 (lower esophageal sphincter, LES) 压力下降, 食 管酸廓清功能障碍, 食管黏膜抗反流屏障功能 障碍以及胃排空延迟. 因此, 促进食管运动 增 强 LES 收缩压力以及恢复胃动力的促动力药物 常常被用于治疗 GERD [4]. 本文将就促动力药物 在 GERD 治疗方案中作用和地位的研究进展作 一综述. 1 GERD 的药物治疗 随着 GERD 研究的进展, 人们逐渐认识到抗反 流防御机制的各个环节在发病中的作用. 在诸 多的攻击因子中, 胃酸最为重要, 食管黏膜的过 度酸暴露被认为是 GERD 发病的主要机制. 许 多研究已证明 : 抑制胃酸分泌的治疗确实对过 度的食管黏膜酸暴露及其产生的症状和黏膜损 害有效 [5], GERD 症状的缓解和损伤黏膜的愈合 均高度依赖于胃酸控制程度 [5-7]. 临床研究表明, GERD 的药物治疗基础主要是抑酸, 因而抑酸治 疗被公认是治疗 GERD 的主要方法 [7-8]. 抑制胃酸 的药物包括 H 2 受体拮抗剂 (H 2 receptor antagonist, H 2 RA) 和质子泵抑制剂 (proton pump inhibitor, PPI) 等, 其中以 PPI 的疗效最佳. PPI 能迅速 有 效地抑制基础和餐后胃酸分泌. 研究发现, PPI 治疗 GERD 安全 有效, 能迅速缓解症状, 加快 食管炎症愈合, 其疗效明显, 并对多数患者有效 ; 但对部分中 重度反流性食管炎患者单用 PPI 不能达到内镜下食管炎愈合的疗效 [7-9]. 考虑单 纯抑酸不能改善食管与胃的动力, 不能从根本 上阻止反流 ; 同时强力制酸又可延缓胃排空, 导 致食管与胃酸的长时间接触 ; 因此对中 重度 GERD 患者在进行抑酸治疗的同时, 加强促动力 治疗是必要的 [2,4,6-9]. 2 促动力药物 临床研究认为, GERD 虽与胃酸刺激有关, 但仅 有 5%-28% 的患者伴胃酸增多 [5-6], GERD 的临床 表现除与患者对酸反流物刺激的反应性或敏 感度有关, 也与反流频度 数量以及持续时间 有关, 而后者的发生与患者存在明显的食管 胃运动功能异常密切相关 [6-9]. 近年来研究发现, 2/3 的胃食管反流是由于近端胃扩张诱发下食管 括约肌一过性松弛 (transient lower oesophageal sphincter relaxations, TLESR), 导致 LES 压力一 过性下降所致. GERD 是由于 LES 无力或者由于 胃 十二指肠内容物反流入食管所致的动力异 常性疾病, 因此其愈合与对 24 h 胃内反流的良好 控制有直接关系 [6,9-10]. 促动力药可增强胃肠动力, 增强了抗反流作用, 可有效控制胃食管反流. 促胃 动力药对无食管黏膜组织学损害而仅有症状的轻 度食管炎患者有显著疗效 [10-13] ; 对中 重度 GERD 患者而言, 在进行抑酸治疗的同时, 加强促胃动 力治疗是必要的 [11, 13-14]. 理论上说促动力药物应为 G E R D 的 对 因 治疗, 其治疗首先应改善动力, 增加 LES 张 力, 改善食管清除酸能力, 增加胃排空, 才可从 根本上阻止胃食管反流的发生 [6,9,11], 但是目前单 独使用促动力剂治疗轻度 GERD 的疗效仅仅与 H 2 RA 相似, 仅对伴随腹胀 嗳气等动力障碍症 状效果明显优于抑酸剂, 而对中 重度 GERD 疗 效较差 [14-16]. 多项研究证实, 促动力药物对轻度 GERD 有 一定效果, 疗效和 H 2 RA 近似 [15-16], 尤其适用于夜 间反酸伴有胆汁反流者 年美国 GERD 诊治 指南中 [17], 无论是对 GERD 的诊断或治疗均强调 了抑酸, 尤其是 PPI 的作用, 没有明确促动力药物 在 GERD 治疗中的作用和地位 ; 而 2006 年我国关 于 GERD 共识中专家一致认为促动力药可作为 抑酸药物治疗的辅助用药 [3], 没有推荐作为维持 治疗的药物. 目前临床上治疗 GERD 的促动力药, 主要 选用可增强上部胃肠动力 加速胃排空 促 进与协调胃与十二指肠运动功能 增高食管 下括约肌张力 促进食管蠕动的药物 [9-12,15,18], 包括甲氧氯普胺 (metoclopramide) 多潘立酮 (domperidone) 西沙必利 (cisapride) 莫沙必利 (mosapride) 伊托必利 (itopride) 以及替加色罗 (tegaserod) 等. 2.1 此类药物作用于多巴胺 D2(dopamine-2, D2) 受体以阻断多巴胺对消化 系平滑肌的抑制作用, D2 受体的兴奋与乙酰胆 碱递质释放呈负反馈调节, 这类药物除拮抗 D2 受体兴奋引起的抑制作用外, 也相对增强乙酰 胆碱的兴奋平滑肌作用. 增加食管动力, 食管黏 液分泌增加, 促进胃的排空, 同时通过作用于中 枢化学感受器触发区而具有较强的抗呕吐作用. 主要包括甲氧氯普胺 ( 胃复安 ) 和多潘立酮 ( 吗丁

3 739 啉 ), 临床上这些药物广泛用于治疗功能性消化 不良, 胃轻瘫 功能性胃肠病所致呕吐等. 甲氧氯普胺为多巴胺受体拮抗剂, 可以使 LES 压力升高, 促进胃排空, 防止胃 十二指肠 液反流. 由于甲氧氯普胺还能兴奋 5- 羟色胺 4 受 体, 有更明显的胃排空效应. 但是其可进入血脑 屏障, 引起中枢神经系统副作用, 特别是锥体外 系反应, 如失眠 震颤 运动障碍, 不宜长期服 用. 目前临床上主要用于止吐治疗, 未见用于治 疗 GERD 的临床报道. 多潘立酮是一种外周性多巴胺受体拮抗剂, 他通过特异性拮抗胃肠道平滑肌的 D2 受体发挥 其促动力作用, 他能降低发生蠕动反射的压力 阈值, 增加纵行平滑肌的收缩频率和振幅, 增强 胃的紧张性收缩和蠕动. 加快固体和液体的排 空, 尤以固体为明显, 对恶心 呕吐症状尤其有 效. 可使 LES 升高, 促进食管运动, 多潘立酮还 可协调胃窦 十二指肠的运动, 这种协调运动 对于维持正常的胃排空和防止胃十二指肠反流 具有重要作用. 目前研究认为, 多潘立酮和抑酸 药物联合治疗 GERD 可增加疗效, 而单药治疗 GERD 的报道较少见. 多潘立酮是一种比较安全的药物, 极少通 过血脑屏障, 不影响中枢神经系统的多巴胺受 体, 因此服用后不引起锥体外系不良反应. 应用 常规剂量时不良反应的发生率不到 7%, 副作用 可偶见瞬时性 轻度腹部痉挛, 可引起高泌乳 素血症, 如溢乳 乳房增大等, 停药后可恢复正 常. 多潘立酮的吸收要求胃内达到一定的酸度, 如同时应用大剂量中和胃酸的药物或较强的抑 制胃酸分泌的药物会影响其吸收, 由于肠壁的 代谢和肝脏的首过效应, 多潘立酮的口服生物 利用度很低, 仅为 13%-17% (5-HT 4 ) 5-HT 4 受体激 动药分为苯甲酰胺类 苯丙咪唑类和吲哚烷基 胺类 3 种 [19-20]. 目前临床上常用的苯甲酰胺类衍 生物有西沙必利和莫沙必利, 这类药物具有下 列特点 : (1) 直接作用于肠肌间神经丛, 激动的 5-HT 4 受体, 间接增加乙酰胆碱的释放, 无多巴胺 受体阻断作用, 不抑制乙酰胆碱酯酶活性, 也不 影响催乳素的血浓度, 因此不会出现与抗多巴 胺药物有关的泌乳 月经紊乱或锥体外系等副 作用 ; (2) 是一种全消化系促动力药 作用范围 大 ; (3) 生物利用度提高 ; (4) 临床应用范围更趋广 泛, 可用于治疗功能性消化不良 GERD 胃轻 瘫 功能性便秘 假性肠梗阻等. 5-HT 4 受体激动剂可通过兴奋胃肠道胆碱能 中间神经元及肌间神经丛的 5-HT 4 受体, 促进乙 酰胆碱的释放, 增强胃肠道平滑肌的蠕动和收 缩 [21-22]. 这类药物可使食管括约肌压力增高 改 善食管蠕动, 有加快胃排空的作用, 从理论上讲 可有效治疗反流性食管炎, 但临床疗效不够理 想, 有待于进一步探讨 : 西沙必利是苯甲酰胺衍生物, 不 具有抗多巴胺作用, 而是通过对 5-HT 不同受体 的多重作用来实现其促动力作用. 西沙必利除 与 5-HT 4 受体有很强的亲和力外, 还与 5-HT 2 受 体 α1 受体均有亲和力. 西沙必利作为非选择 性 5-HT 4 受体激动剂, 促胃肠动力作用极强, 使 LES 压力升高, 食管蠕动加强, 胃排空加快, 改善 胃窦和十二指肠协调性 [22-23]. Pehlivanov et al [24] 研究发现, 与安慰剂比较西沙必利可明显减少 GERD 患者夜间 TLESR 发作次数, 降低食管酸暴 露时间百分比, 并在不影响胃排空的情况下增 加食管下端括约肌压力. 国外多个研究显示西 沙必利与法莫替丁疗效相似 [15-16], 对轻度反流性 食管炎有效, 而对重度反流性食管炎疗效甚微. Agorastos 和 Archimandritis 的临床研究证实, 西 沙必利可减轻患者的反流症状并能产生疗效, 其 效果优于安慰剂, 与雷尼替丁相当. 国外报道 [25], 在治疗反流性食管炎方面, 尤其是对中 重度 患者的治疗, 单用奥美拉唑和奥美拉唑与西沙 必利联合用药相比, 短期治疗 <8 wk 的治愈率相 差不大, 但是延长冶疗期 ( 至 12 wk). 联合用药组 的治愈率有显著提高 (70.9% vs 81.1%), 复发率 较维持治疗组 (15 mg/d) 明显下降. 结果提示对中 度以上反流性食管炎, 西沙必利与 H 2 RA 合用有 疗效. 此外, Gardner et al [26] 研究提示西沙必利可 抑制 GERD 患者进食所刺激的酸分泌并降低食 管和胃内酸度, 表明西沙必利通过多种途径发 挥治疗 GERD 的作用. 西沙必利曾一度是 GERD 中使用最广泛的 促动力药物, 但是由于其还有轻度拮抗 5-HT 3 和 抗 D2 受体作用, 可引起心脏不良反应, 发生 Q-T 间期延长, 在某些心脏病患者可以引起致命性 室性心律失常, 且不能和多种抗生素合用, 已经 限制了其临床应用. 西沙必利的不良反应常见 有胃或食管及腹部痉挛 肠鸣 腹泻 腹痛 ; 偶见头晕 头痛 ALT AST 上升 搔痒感 皮疹等过敏反应. 也有报道引起惊厥性癫痫及 锥体外系反应和尿频 冷汗等. 由于西沙必利 致严重心血管不良事件的发生, 因此从美国 G E R D,,, G E R D 10%-20%, 10%; 7%-8%.

4 740 ISSN CN /R 英国 加拿大和欧洲等国家相继撤出. G E R D : 莫沙必利是第一个没有多巴胺 D2 受体拮抗作用的高选择性 5-HT 4 受体激动剂,, 可加强并协调胃肠运动, 防止食物滞留与反流, 他选择性地作用于上消化系, 对小肠和结肠基. 本无作用 [27-28]. 莫沙必利是一种新型的胃肠促 动力药物, 他是强效选择性胃肠 5-HT 4 受体激动 剂, 他通过兴奋胃肠道胆碱能中间神经元及肌 间神经丛的 5-HT 4 受体, 促进乙酰胆碱的释放, 从 而增强胃肠道运动, 但不影响胃酸的分泌. 莫沙 必利起效迅速, 可增强食管蠕动和下食管括约 肌张力从而防止胃内容物反流入食管, 增强食 管的清除作用 [28]. 另外, 莫沙必利还可以增加胃 和十二指肠收缩以及胃和十二指肠的协调运动, 减少十二指肠胃反流, 促进胃和十二指肠的排 空, 能有效防止胃酸 胃蛋白酶及胆汁反流, 从 而达到减少酸性胃内容物食管反流及减少其在 食管的暴露时间, 加强食管抗反流屏障作用 ; 还 可以降低食管对腔内机械刺激的敏感性, 有效 改善症状, 并促进损伤黏膜愈合. 所以该药对反 流性食管炎具有一定的治疗作用 [29-30]. 莫沙必利 最近在日本得到授权用于治疗上部胃肠道紊乱 症, 如 GERD. 国外文献报道关于莫沙必利单独治疗 GERD 的对照临床研究较少. 一项小规模临床研 究中, Ruth et al [29] 应用莫沙必利治疗 21 例胃食管 反流患者, po 40 mg/d, 1 次 /d, 与安慰剂比较, 结 果显示莫沙必利对胃酸反流能得到良好地控制, 反流次数和总胃酸清除时间均优于安慰剂 ; 在 随机 双盲 交叉安慰剂对照实验中, 具有胃 食管反流症状和食管 ph 大于 4 的时间超过 5% 的 患者, 服用莫沙必利 40 mg/d 后, 发生胃酸反流的 总次数 胃酸反流超过 5 min 的次数和胃酸反流 的总时间等方面, 均显著优于安慰剂. 在另一治 疗胃酸反流的临床试验中, 患者症状改善率在 80% 以上 [30]. 王泽衍 et al [31] 对照研究了莫沙必利 和法莫替丁治疗轻度反流性食管炎, 研究显示 两组患者的症状改善以及胃镜复查结果, 差异 无显著性意义. 目前认为莫沙必利作用与西沙 必利类似, 可以有效减少 GERD 患者反流次数和 时间, 可用于轻度反流性食管炎的治疗, 其疗效 与 H 2 RA 基本相似 [29-30]. 一些研究认为莫沙必利治疗轻度反流性食 管炎的疗效与 PPI 基本相似. 国内王海勇 et al [32] 分别应用莫沙必利 ( 新洛纳, 大西南制药厂 )5 mg 4 次 /d 和奥美拉唑 20 mg 2 次 /d 治疗 GERD 8 wk, 疗效无差异. 刘明东 et al [33] 对莫沙必利和奥美 拉唑分别治疗反流性食管炎的疗效进行了临床 研究, 结果表明莫沙必利对轻度反流性食管炎 烧心和反酸临床症状的有效率为 73.3%, 对内镜 下表现的有效率为 72.2%, 奥美拉唑对照组分别 为 86.7% 和 84.2%, 虽然莫沙必利对轻度反流性 食管炎临床症状和内镜表现的有效率低于奥美 拉唑, 但并无统计学差异 ; 莫沙必利安全性良好, 无延长 Q-T 间期作用. 不良反应表现为轻度腹泻 和倦怠, 不良反应症状轻微, 不影响患者继续用 药. 我们认为莫沙必利是治疗轻度反流性食管 炎安全有效的药物, 可以在临床治疗 GERD 中作 为选用的药物 [33]. 近年来有研究证实, 胆盐 胰酶等在胃食 管反流病的发病机制中也起重要作用, 单纯应 用抑酸剂或单用促动力药治疗难以取得满意的 疗效而往往需要联合治疗 [34]. H 2 RA 或 PPI 与促动 力剂联合应用时, 食管炎的治愈率 症状缓解 率高于单用 H 2 RA 或 PPI [11-15]. Madan et al [35] 在一 项前瞻性随机对照研究中比较了单独应用潘妥 拉唑和潘妥拉唑联合莫沙必利治疗 GERD 的疗 效, 研究显示对于非糜烂性 GERD 两种方案的疗 效无差别 ; 对于糜烂性 GERD 而言, 联合治疗的 症状缓解率高于单独治疗. [36] 周慧芬采用随机对照的方法比较使用雷 贝拉唑 莫沙必利联合用药 单纯莫沙必利以 及单纯雷贝拉唑治疗反流性食管炎的效果. 研 究发现, 两者联合治疗反流性食管炎其烧心和 反酸临床症状的显效率为 92.6%, 对内镜下表现 的有效率为 88.9%; 而单纯用枸橼酸莫沙必利的 对照组分别为 33.3% 和 44.4%; 单纯用雷贝拉唑 得对照组分别为 40.3% 和 50.8%; 两组之间有显 著性差异. 证明抑酸剂联合胃动力药治疗反流 性食管炎有迅速缓解症状且食管炎症愈合率高 的优点, 具有明显的疗效. 袁晓英 et al [37] 采用随机 对照 单盲的临 床试验观察奥美拉唑与莫沙必利联合治疗中 重度反流性食管炎疗效. 研究显示联合应用奥 美拉唑与莫沙必利治疗中 重度反流性食管炎 的症状控制有效率和内镜有效率分别为 92.6% 和 86.4%, 与单纯应用奥美拉唑相比差异有显著 性差异 (P <0.05). 说明在使用抑酸剂的同时合用 胃肠动力药莫沙必利可以显著改善其治疗反流 性食管炎的效果. Ruth et al [30] 的研究提示 : 莫沙必利 30 mg 1 日 3 次可明显改善反流发作的持续时间 反流

5 741 率和食管廓清能力, 而莫沙必利 60 mg 2 次 /d, 没有明显提高疗效, 提示莫沙必利与 5-HT 4 受体结合发挥作用并不呈现剂量依赖性效应. 但是由于 GERD 的发病机制较复杂, 莫沙必利对食管下括约肌的作用尚不能完全解释其治疗效果, 因此有关病理生理 药物治疗和临床表现的联系尚待进一步研究. 莫沙必利为选择性胃肠道 5-HT 4 受体激动药, 没有 D2 受体的拮抗作用, 不会引起 Q-T 间期延长, 没有与西沙必利相似的导致尖端扭转性室性心动过速的电生理特性, 具有更好的安全性 [28]. 莫沙必利在肝脏中由细胞色素 P-450 中的 CYP3A4 酶代谢. 其主要代谢产物为脱 -4- 氟苄基莫沙必利, 对 5-HT 3 有高度亲和力, 是 5-HT 3 有效的阻断剂. 他与大脑突触膜上的多巴胺 D2 5-HT 1 5-HT 2 受体无亲和力, 因而没有这些受体阻滞所引起的锥体外系的不良反应. 其不良反应较少, 主要有轻度倦怠 头晕 稀便 轻微腹痛等, 发生率约 5% : 伊托必利是一种具有与现有药物作用机制不完全相同的促胃肠动力药, 具有独特的双重作用机制, 他通过阻断多巴胺 -D2 受体和抑制乙酰胆碱酯酶活性发挥协同作用, 不仅能刺激乙酰胆碱的释放, 还能抑制其降解, 使乙酰胆碱浓度增高, 引起胃肠平滑肌收缩, 从而发挥促胃肠动力作用, 其对上消化系促动力作用选择性较高 [38-39]. 伊托必利可拮抗多巴胺对胃十二指肠运动的抑制, 以致于有时比正常收缩更为明显. 在消化间期, 伊托必利与乙酰胆碱比较, 对胃肠道的收缩并不产生影响. 而吗丁啉在消化期和消化间期均有拮抗多巴胺作用, 即在消化期和消化间期均可刺激胃十二指肠的收缩. 伊托必利不但可以增强胃动力和抗呕吐, 而且对回肠收缩反应也有影响 [38]. 临床试验发现, 伊托必利可明显提高慢性胃炎患者胃排空能力, 而不影响血液胃泌素水平 [40-41]. 动物试验发现, 本品还具有一定的抗呕吐作用, 但其抗呕吐作用相对较弱, 就最小有效剂量而言, 其效能大约为多潘立酮的 1/300 和氧氯普胺的 1/30. 目前关于伊托必利治疗 GERD 的大规模临床研究报道较少. Kim et al [42] 对 26 例 GERD 患者进行了一项随机开放标记实验, 给予这些患者伊托必利 150 mg/d 或 300 mg/d 3 次 /d, 30 d 后进行 24 h 的食管 ph 监测以及症状评估. 结果发现 : 在 150 mg/d 或 300 mg/d 治疗组中, 治疗后总症状评分均显著降低 ; 与治疗前比较, 伊托必利 300 mg/d 可显著降低食管 ph 值 <4 的时间百分比 ph 值为 <4 的总时间以及 DeMeester 评分, 其效率大大高于 150 mg/d. 研究中的两组患者均未观察到锥体外系症状等严重不良反应. 由此我们认为, 伊托必利 100mg 3 次 /d 能有效降低胃食管反流病患者的病理反流, 他对于有效治疗 GERD 有潜在作用. Walwaikar et al [43-44] 的一项大规模临床研究 (ENGIP-Ⅰ/Ⅱ) 显示伊托必利明显降低 GERD 患者烧心频率 烧心强度以及反流频率, 认为患者对伊托必利耐受性良好, 伊托必利可作为 GERD 的治疗药物. 伊托必利发挥促胃肠动力作用时的效应剂量对中枢神经系统, 自主神经系统和平滑肌无影响. 伊托必利具有高极性, 较少进入脑内, 他对中枢神经系统多巴胺 D2 受体阻断作用弱, 锥体外系反应 溢乳或男性乳房发育等不良反应发生率较低, 不引起可导致猝死的 Q-T 间期延长或室性心律失常, 亦未观察到致畸作用. 其不良反应发生率为 2.4%, 主要为腹泻 头痛 腹痛 呃逆 口干等. 本品因不依赖于细胞色素 P450 代谢, 故与其他药物合用时, 不会发生药物代谢方面的相互作用. 在老年患者中亦有良好的症状改善率, 不良反应少而轻微. 伊托必利是一种具有与现有药物作用机制不完全相同的胃肠促动力药, 为 GERD 的治疗提供了一种新的选择 : 替加色罗是一种氨胍吲哚类化合物, 属于新一代的 5-HT 4 受体部分激动药, 具有高选择性和特异性, 作用靶器官是胃肠道. 该药可强有力刺激胃肠道神经元 平滑肌细胞的 5-HT 4 受体, 通过作用于胃肠道中与降钙素基因相关肽神经元上的 5-HT 4 受体, 而增加血管活性肠肽 P 物质及乙酰胆碱的释放, 引起胃肠道运动, 发生蠕动反射 ; 另外, 替加色罗还具有部分增加 LES 的压力 促进胃排空以及增加胃的顺应性, 明显的改善 GERD 患者的过早饱胀感和餐后充盈感 [45-46]. 作为高选择性的 5-HT 4 受体部分激动剂, 与西沙必利相比, 其对胃肠道的促动力作用更强. Tack et al [48] 的研究发现, 替加色罗改善功能性消化不良患者进餐诱导的胃容积增加的作用优于安慰剂, 也支持替加色罗可改善胃顺应性的观点. 自问世以来主要应用于治疗女性便秘型肠易激综合征 (C-IBS) 和慢性便秘, 并在临床应用中取得良好疗效. 替加色罗的作用不仅仅在于治疗便秘, 还 GERD,.

6 742 ISSN CN /R 可改善上消化系运动功能障碍. 对健康志愿者 进行的口服替加色罗研究发现, 口服替加色罗 (6 (TLESR): mg, 2 次 /d) 不会影响食管下端括约肌的功能 [46], 但具有促进食管运动和改善食管对酸性食糜的, 8-l0 廓清作用. 我们认为, 替加色罗可能对治疗食管 s. 运动功能障碍和 GERD 有效. 关于替加色罗治疗 GERD 的研究目前报道,. 较少. Armstrong et al [49] 通过动物实验发现, 替加 色罗能增加活体大鼠食管纵形平滑肌的长度, ( ) 为替加色罗促进食管动力提供了依据. Kahrilas ( et al [47] 的研究发现, 替加色罗对餐后 LES 压力无 ), G E R D 显著影响, 但是 1 mg/d 替加色罗与安慰剂比较, 可以降低餐后胃食管反流, 减少餐后的 ph<4 的. TLESR 时间百分比, 明显减少了餐后食管酸暴露, 这种 G E R D 作用可能是通过增强食管酸廓清 加快胃排. 空以及减少食管下括约肌的一过性松弛来实 现. Rodriguez-Stanley et al [50] 研究替加色罗对功 能性胸痛的影响, 结果显示替加色罗可以显著 增加疼痛阈值和食管壁的平均 最大张力 ; 对 酸灌注的疼痛阈值无影响, 显著减少胸痛和食 管反流的症状, 以及与反流相关的心理应激. 该 研究暗示替加色罗能改变食管机械扩张的敏感 性, 但并不能改变食管的酸敏感性. 同时 Tougas et al [51] 的研究证实, 替加色罗能有效治疗由于应 用 PPI 治疗 GERD 所引起的胃排空延迟. 根据已 有的研究, 单独使用替加色罗或与抑酸药联合 应用可以用于治疗 GERD. 但是目前尚缺乏替加 色罗对 GERD 冶疗的进一步临床以及基础研究, 需要评估替加色罗能否用来治疗抑酸无效的 GERD 患者或能否与 PPI 合用增加疗效. 由于替加色罗是 5-HT 4 受体部分激动药, 其 活性只有完全激动药 21%, 因此, 替加色罗很少 产生受体脱敏导致的快速抗药反应或耐药性. 替加色罗的高选择性使其和 5-HT 3 受体 多巴胺 受体和毒蕈碱样受体没有亲和力, 对心脏复极 化没有影响, 不引起 Q-T 间期延长 ; 血脑屏障穿 透力弱, 和华法林 地高辛 茶碱等药物联合 用药时无相互作用, 故认为替加色罗具有良好 的耐受性和安全性. 但是, / , 最新 的 29 项关于替加色罗用于治疗肠胃疾病的临床 研究结果, 综合评估了替加色罗对心脏和血管 的不良反应. 29 项研究中共有 名患者服用 了替加色罗, 7031 名患者服用了安慰剂, 患者平 均年龄为 43 年, 大部分 (88%) 为女性患者. 在研 究中出现心脏病发作 心肌梗死或严重心前区 疼痛的患者较少. 但是服用替加色罗的患者与 服用安慰剂的患者相比, 前者出现这些严重致命的不良反应的危险更大. 共有 13 名服用替加色罗的患者 ( 占 0.1%) 出现了严重致命的心血管不良反应. 其中 4 名患者出现心脏病发作 (1 名死亡 ), 6 名出现严重的心前区疼痛并很快导致心脏病发作, 3 名发生中风. 而在服用安慰剂的患者中. 仅 1 名患者 ( 占 0.01%) 出现心肌梗死的初期症状, 但随后消失, 并未出现并发症. 故 FDA 建议暂停销售和使用替加色罗 : 胃动素 (motilin) 存在于胃 十二指肠, 而不存在于结肠, 故仅选择性作用于胃和十二指肠. 胃动素受体激动剂包括红霉素及其衍生物, 可改善手术或糖尿病引起的胃轻瘫. 糖尿病胃轻瘫患者予静脉滴注 200 mg 红霉素, 可使胃排空液体和固体食物的时间显著缩短. 红霉素已经证实为高效的胃动素激动剂, 可以结合神经或平滑肌上的胃动素受体从而产生强有力的窦性收缩力, 刺激胃窦部收缩而促进胃排空, 可以增加 LES 压力 [52], 对食管运动无影响, 但由于其不良反应大并没有得到广泛应用. 我国学者应用红霉素治疗新生儿胃食管反流, 取得较好疗效. 红霉素可增强下 LES 张力, 并具有胃肠动力学作用, 能有效减少胃内容物反流, 对于食管炎患者, 也能取得较好疗效, 可能与红霉素的抗炎作用有关 [33]. 由于大环内酯类同时也可以增强小肠的收缩从而可能引发腹痉挛和腹泻, 口服红霉素有较明显的胃肠道不良反应, 限制了其临床应用. 目前一般推荐红霉素静脉用药治疗胃食管反流和胃轻瘫 [53], 但其临床疗效尚待大规模病例的临床试验验证. 红霉索衍生物为非肽类胃动素受体激动剂, 能增强胃窦的动力, 但摒弃抗生素活性从而得到进一步的发展. 研究开发的红霉素衍生物有 ABT-229 EM 574 和 EN523 等, 有很强的促胃肠动力作用, 抗菌活性少或无 [52]. ABT-229 是不具有抗生素活性的胃动素受体激动剂, 可增加猫的 LES 压力 促进人类胃排空. 目前关于 ABT-299 治疗 GERD 的研究结果似乎不一致. Van Herwaarden et al [54] 对 24 例 GERD 患者进行了随机 双盲 安慰剂对照 交叉研究, 结果显示 ABT-229 未能减少食管酸暴露, 不影响食管动力 LES 压力以及一过性 LES 松弛, 但 ABT mg bid 可减轻日间烧心症状, 认为 ABT-229 对 GERD 的治疗价值有限. Chen et al [55] 的研究结果亦证实了这一观点. 而 Netzer et al [56] 的研究结果

7 743 与之相反, 与安慰剂相比 ABT mg 2 次 /d 和 10 mg 2 次 /d 均明显降低食管内 ph<4 的反流时间百分比, 提示 ABT-229 能够减少 GERD 的酸反流. 红霉素衍生物 EM-574 能增强胃窦的动力, 加快正常状态下狗的胃排空, 改善手术引起的胃轻瘫, 该药可作用于胆碱能神经通路发挥促动力作用. 但是红霉素类促胃肠动力药也能延长心脏的 Q-T 间期, 与其他大环内酯类药物合用时 ( 如克拉霉素 ) 对 CYP3A4 同工酶有抑制作用 γ- : γ- 氨基丁酸 (gamma aminobutyric acid, GABA) B 型受体激动剂巴氯芬 (baclofen) 通过抑制 TLESR 可使健康人群和 GERD 患者的胃食管发作反流次数显著减少 [57]. van Herwaarden et al [58] 对 37 例 GERD 患者进行了一项双盲 安慰剂对照 交叉临床研究, 发现巴氯芬明显减少酸反流时间和胃食管反流发作次数, 一过性 LES 松弛也明显减少 ; 但是其不影响 LES 压力及一过性食管下端括约肌松弛相关反流的发生率 ; 因此认为巴氯芬可通过抑制 TLESR 的发生明显减少 GERD 患者餐后酸反流. Zhang et al [59] 的研究结果也表明巴氯芬是旻治疗 GERD 的有效药物. 3 综合治疗 GERD 由于 GERD 的发病机制错综复杂, 决定了 GERD 的治疗需要长期的综合和整体治疗 [2-3]. GERD 治疗的目的是缓解症状 治愈 RE 预防并发症 防止复发以及改善生活质量 [2-3,17]. GERD 最理想的治疗是恢复引起反流的病理生理. 然而, 目前还没有一种方法能完全符合这样的要求. 抑酸治疗是从攻击因子角度进行治疗, 但抑酸治疗并不能改变引起反流的低张力 LES 功能, 不能减少频繁发生的 TLESR, 不能加快胃排空, 也不能缩短反流物暴露食管的时间等诸多动力因素 [4,7,9,13]. 停止抑酸治疗后, 多数病例病情复发. 尚不清楚如早期干预治疗反流性食管炎, 能否使其低下的动力功能有所恢复. 在抑酸治后即便 RE 愈合, 但食管动力障碍不能恢复, 多数患者仍需维持治疗 [8,10,12,60-61]. 维持治疗时间需要多长, 长期抑酸是否有利于胃肠生理环境, 这些思考需要得到临床研究证实和时间的考验 [13]. 此外, 还有其他攻击因子如胆汁损害作用, 因此 GERD 的治疗需要综合和整体治疗 [62-63,65]. 总之, 在众多的 GERD 治疗药物中, 我们应根据病情严重程度 可能的病因选择适宜的药物 [62-66]. 对于轻度和偶尔出现反流的 GERD 患者 可服用抗酸剂 促动力药物和黏膜保护药物或 应用价格低廉的 H2RA 治疗 [62] ; 中 重度 GERD 患者则应用 PPI 治疗为主, 辅以促动力药物 [62-63]. 抑酸剂和促动力药物等联合应用以及合理的选 择降阶疗法和按需治疗是缓解 GERD 症状 [63], 提 高生活质量的有力保证. GERD 的病因及发病机 制较复杂, 治疗难度也较大, 因此, 科学合理地 选择药物种类和剂量, 制定适宜的治疗策略和 方案十分重要. 对其治疗不仅要使用强抑酸剂 及促动力药物, 而且要重视改变生活方式和饮 食习惯 [61]. 对 GERD 发病机制研究的深入, 尤其 是针对胃食管反流动力障碍的研究, 开拓基于 纠正其病理生理异常的治疗方法, 将为 GERD 治 疗带来新的希望. 4 参考文献 G E R D, G E R D. 1 Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, Dent J, Jones R. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidencebased consensus. Am J Gastroenterol 2006; 101: ; quiz Ferguson DD, DeVault KR. Medical management of gastroesophageal reflux disease. Expert Opin Pharmacother 2007; 8: 旻 2007; 12: Achem SR, Robinson M. A prokinetic approach to treatment of gastroesophageal reflux disease. Dig Dis 1998; 16: Koek GH, Tack J, Sifrim D, Lerut T, Janssens J. The role of acid and duodenal gastroesophageal reflux in symptomatic GERD. Am J Gastroenterol 2001; 96: Q u i g l e y E M. N e w d e v e l o p m e n t s i n t h e pathophysiology of gastro-oesophageal reflux d i s e a s e ( G E R D ) : i m p l i c a t i o n s f o r p a t i e n t management. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17 Suppl 2: Coron E, Hatlebakk JG, Galmiche JP. Medical therapy of gastroesophageal reflux disease. Curr Opin Gastroenterol 2007; 23: De Giorgi F, Savarese MF, Atteo E, Leone CA, Cuomo R. Medical treatment of gastro-oesophageal reflux disease. Acta Otorhinolaryngol Ital 2006; 26: Tack J. Recent developments in the pathophysiology and therapy of gastroesophageal reflux disease and nonerosive reflux disease. Curr Opin Gastroenterol 2005; 21: Armstrong D. Gastroesophageal reflux disease. Curr Opin Pharmacol 2005; 5: de Caestecker J. Prokinetics and reflux: a promise unfulfilled. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: Pettit M. Treatment of gastroesophageal reflux disease. Pharm World Sci 2005; 27: Fass R, Ofman JJ. Gastroesophageal reflux disease-- should we adopt a new conceptual framework? Am J Gastroenterol 2002; 97: Miyamoto M, Haruma K, Takeuchi K, Kuwabara M. Frequency scale for symptoms of gastroesophageal

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