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1 中南大学学报 医学版 ; 鼻咽癌调强适形放射治疗的临床剂量及疗效观察 张莹莹 # 林娟 # 周卫兵 # 唐劲天 # 廖遇平 # 中南大学湘雅医院肿瘤科 长沙 # 清华大学工程物理系医学物理与工程研究所 北京 # 摘要 目的 比较调强适形放射治疗 ( )& %& ( %& 0 和常规放射治疗 (1. (&)%& ( %& 在鼻咽癌放疗中的剂量学特点和临床疗效 方法 收集 ; 例行 0 的鼻咽癌患者 0 组 在制定 0 计划的同时利用放疗计划系统 %& )& * 4+$ 制定一套 放疗计划 利用剂量体积直方图 (.() (*%&,2< B 靶区覆盖率 B &%*.() ( 2 放射生物模型预测的正常组织并发症概率 (%&) () & ( %( & ) 74 + 评价两种放疗计划的临床剂量学特点 为了从临床上进一步验证该差异 另外收集 ; 例同期行 的鼻咽癌患者 组 比较和评价其与 0 组的临床疗效及毒副反应差异 结果 计划比较中 0 计划的各靶区 2 均超过 " B " B A B 尤其是亚临床病灶靶区的 2 明显优于 计划 且 计划的脑干和脊髓等正常器官受照剂量明显低于 计划 临床观察结果显示 0 组的局部和完全缓解率 年无进展生存率以及总生存率均优于 组 0 组的 级急性放射反应亦明显少于 组 晚期放射反应中 0 组未出现 级的口干反应 而 组 # 年后仍有 # B 患者有 级的口干反应 结论 0 能提高鼻咽癌靶区剂量 较 能有效地减少周围危险器官的受照剂量 减轻急慢性放射反应 关键词 鼻咽癌 调强适形放射治疗 常规放疗治疗 中图分类号 9; 文献标识码 8 文章编号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收稿日期!!" 作者简介 张莹莹 博士研究生 主要从事鼻咽癌放射治疗以及肿瘤免疫学研究 通讯作者! 周卫兵 1& ) ( 3 * &(( (

2 中南大学学报 医学版 B -(% & &%*&%& (. ( ) % (%( 1 ) &)&%*&%& 4 %& &1 ( ( (-(%&) & %& & &) (% 03& ) & & ( &3 &%& () % ( %& 1 &%)( (1%* (&) %(*% -% %..&)%& & (.%&) %..&)%& 0*%( 3% &) * %& ( *%( :(%( & 0*%( *%& (-& ( 3& )(3% & & *%( +& 0*%( (3 ((% & *%& %( ( & 3 ) *%( )# B (- & -% *%& (% * % %( ( && &%)&%! (&% 3 0 & %(. &%*.() ( & %& ( (- %( * % ) * * % (%()%& & -3% - & (&% *&) &% (& ( )& %& ( %& (. (&)%&1 ( %& ; 1; 放射治疗是目前公认的鼻咽癌根治性治疗手段 常规放射治疗 (. (&)%& ( %& 由于技术本身的局限 常导致局部治疗失败 或周围正常组织受到高剂量照射而并发症增加 针对鼻咽癌 存在的缺陷与不足 调强适形放射治疗 ( )& %& ( %& 0 作为一种高度适形且能精确调节剂量分布的放疗技术 近十余年在鼻咽癌的治疗中发展迅速 #1 但缺乏多中心随机实验的大宗临床数据 尚需大量临床经验的积累 本研究将应用剂量体积直方图 (.() (*%&,2< 靶区覆盖率 B &%*.() ( 2 放射生物模型预测的正常组织并发症概率 (%&) () & ( %( & ) 74 + 等指标 同时结合临床观察来综合评价两种治疗计划 为临床鼻咽癌的精确放疗提供理论依据 材料与方法 # # 临床资料收集 年 月至 " 年 # 月在我院经病理活检确诊的 ; 例行 0 放疗的初治鼻咽癌患者 0 组 其中男性 " 例 女性 ## 例 男女比例 ; # 年龄 # A" 岁 中位年龄 岁 病理类型主要为低分化鳞癌 例 "B 中分化鳞癌 例 B 高分化鳞癌 # 例 # B 低分化腺癌 # 例 # B 患者按 # 年福州分期标准临床分期 期 " 例 # ; B 期 ; 例 # B 期 例 " B & 期 # 例 B 4 7 分期 4# 4 4 和 4 患者分别为 " #" 和 #; 例 7 7# 7 和 7 患者分别为 # # # 和 例 其中病变侵犯鼻腔 " 例 上颌窦 # 例 筛窦 例 蝶窦 例 海绵窦 # 例和颅底 # 例 常规放射治疗组 组 参照 0 组病例的分期比例选取相应的行 ; 位初治鼻咽癌患者中 临床分期 期 例 # " B 期 例 # # B 期 例 " B 期 ## 例 B 4 7 分期 4# 4 4 和 4 患者分别为 " # 和 # 例 7 7# 7 和 7 患者分别为 # 和 例 # 临床治疗 # # 0 治疗 使用 + & ) 治疗计划系统为 0 组每位患者制定 0 计划 根据 0 96 号和 0 96" 号报告的定义 1" 大体肿瘤区 *%( (%.() 42 根据 4 90 显示的肿瘤影像边界勾画 临床靶区 ) &)&%*.() 42 范围根据受累程度不同来确定 其中 42# 包括整个鼻咽 咽后淋巴结区域 咽旁间隙 颅底 斜坡 蝶窦 翼腭窝 鼻腔和上颌窦后 # 而且完全包括 包括没有转移淋巴结的颈部淋巴引流区 ; 危及器官限制剂量为 B 腺体积 E" 其他器官的最大剂量点,& 限制为脑干 脊髓 晶状体 视神经 视交叉 颞颌关节 " 颞叶 " 此外 再利用相同的计划系统为该组患者各模拟制定一套常规放疗计划 收集两套计划各靶区和危及器官的物理剂量数据 以,2< 及剂量分布曲线 比较两种放疗技术的剂量分布情况 并应用 1# 放射生物模型预测的 74 + 结合临床观察分析和评价 与 0 的临床疗效差异和各自的优劣势 74 + 生物模型指标的计算公式如下 模型

3 鼻咽癌调强适形放射治疗的临床剂量及疗效观察 张莹莹 等 # 参数设置见表 # 74 + # 槡!K!! & $ #! $ 为剂量效 应曲线发生 B 并发症处的斜度 为体积效应系数 # 为整个器官照射时 剂量效应曲线 B 74 + 的对应剂量 简写为 为部分体积照射发生 B 74 + 的剂量 表 ()- 模型参数设置 )'1 - ()- 器官 观察指标 $ 脑干梗塞或坏死 " # 脊髓放射性脊髓炎 "" #; 腮腺严重口干 " # ; 4 = 张口明显受限 ; # ; 视神经失明 " # 喉 # 喉软骨坏死 ; ## 喉 喉水肿 ; #; 为剂量效应曲线 B74 + 的对应剂量 $ 为剂量效应曲线发生 B 并发症的斜度 为体积效应系数 # 治疗 治疗组患者原发灶主要采用直线加速器 " 21> 线 次 次 周 照射野采用双侧面颈联合野对穿照射 面颈联合野包括原发灶咽淋巴环及上颈深淋巴结 两侧面颈联合野照射总剂量达 #; 次后改野 将照射野的后界前移避开脊髓继续照射 颈椎两侧淋巴结的欠量以电子线补充 总剂量为 ; 次 # 化疗所有入组的病人临床分期若为局部或区域晚期则在放疗期间行同步化疗 化疗方案为 4+ 方案 多西他赛 ; *,# 顺铂 *,# 1, 发生 度皮肤黏膜或骨髓抑制反应时终止同步化疗 # 急慢性放射反应的观察按照美国放射治疗肿瘤协作组 %& & ( %1 & ( ()(* *%( 94 对急慢性放射反应的评分标准 评价患者治疗中和治疗结束后出现的口腔黏膜和皮肤急性放射反应 以及口干 组织纤维化等晚期放射反应 # 统计学处理所有资料采用 $+$$# 统计软件进行统计分析 鼻咽局部无进展率 生存率的差异显著性检验用 检验 74 + 和 2 采用 分析 治疗急性毒副反应发生率的组间比较采用 '% &)1 &) 检验 以 E 为差异有统计学意义, 结 果 # 靶区受照剂量如图 # 所示 0 等剂量曲线与靶区形状高度适形 最大剂量点在原发肿瘤计划靶区 + 42 范围内 而 的剂量曲线则不规则 与靶区适形度差 最大剂量点落到了靶区外正常组织 进一步比较 0 与 各靶区的最小剂量 最大剂量 & 及平均剂量 & 提示 0 各靶区内的剂量分布较 更均匀 和 0 的 差异有统计学意义 E 表, 各靶区受照剂量 和 及靶区覆盖率 <5 )'1,! <5 靶区 0 & 0 & " # ; # ; ;# ; ; B ;;B 42 ; ## "" "# ;; ; # " # ; " #B B +42# #" # " ; " " "" ;" #B " B +42 # " "; " # " ; # # ; B ;B 与 相比 E + 42 原发肿瘤计划靶区 42 影像学显示的颈部转移淋巴结 +42# 计划靶区 高危区 +42 计划靶 区 低危区

4 中南大学学报 医学版 图 ") 左图 和 %2") 右图 鼻咽层面等剂量曲线分布对比 可见 等剂量曲线与靶区形状不一致 靶区外很大范围高于处方剂量 ; 而 0 等剂量曲线与靶区适形度好 的最大剂量点落在靶区外正常组织 腮腺在 " 曲线内 紫色 0 最大剂量点在 + 42 范围内 腮腺在 曲线外 浅粉色 黄 绿色分别勾画右 左侧腮腺 0 1! '! ") %2") 14 % (3& ( ( %. (- &( (-(%( & (- &%*3 ) % % ( (-)&%*.() ( &%*.() 3& G; 3 ) ( ( %. (-03& & )( (-(%( & (- (%3 ) 4 & ( ((-3& )( &1 (%&) ( &%*&%& & &%( 3& " %.+ %)) 3 ) & ( ((-03& )( & (-+ 42 &%& & &%( 3& ( %. ) % & )(3 ) 3% ( ) & )-& % *&%( *)& %.) 正常组织生物模型预测的 74 + 结果本研究显示 0 患者各器官的最大剂量以及腮腺 颞颌关节和视神经的平均剂量均低于 具体数据未显示 利用放射生物模型预测的 74 + 以均数 标准差 6 ' 表示 如表 所示 脑干 脊髓 腮腺 颞颌关节 视神经及 年内发生 B 喉水肿的可能 喉 的 74 + 在两种放疗技术间存在显著性差异 0 较 明显降低 E # 仅 年内发生 B 喉软骨坏死的可能 喉 # 一项 两组间差异无统计学意义 G 急性放射反应观察从治疗开始到治疗结束后 个月期间 观察患者出现的急性放射反应 两组患者均未出现 级急性反应 组有 例接受同期放化疗的患者因出现 级急性黏膜和皮肤反应而中断治疗 0 组 例接受同期放化疗的患者因出现 级急性黏膜和咽部反应而中断治疗 其余患者均按计划完成治疗 组患者中 多数发生的是 级和 级急性放射反应 ; ; B 而 0 组患者中出现 级急性放射反应者明显 少 组 多数为 # 级 级急性放射损伤 ; B 且有 例在治疗过程中及结束后基本 未诉口干症状 提示 0 对正常组织器官尤其 是对腮腺的损伤较 小 表 表 部分正常组织 器官的 ()- = )'1 ()-! = 组织 器官 0 脑干 脊髓 # 腮腺 ; " # " " 颞颌关节 " " ; ; 视神经 # ; # 喉 # # #" 喉 # # # 喉 # 指 年内发生 B 喉软骨坏死的可能 喉 指 年内 发生 B 喉水肿的可能 晚期放射反应观察 晚期放射反应中 0 组未出现 级的口 干反应 级 # 级和 级口干反应的发生率在放

5 鼻咽癌调强适形放射治疗的临床剂量及疗效观察 张莹莹 等 疗后 个月时分别为 " B B 和 # B 到 个月时分别为 B B 和 " B 口干的症状随时间的推移逐步得到缓解 组患者口干症状虽也有所好转 但 个月时仍有 # B 的患者有 级的口干反应 除口干以外 0 组出现 " 例 级听力损伤 ; 例 # 级皮下组织纤维化 # 例 级神经损伤 例 # 级张口困难 # 例 级慢性吞咽困难 而 组则有 例 级听力损伤 " 例 级皮下组织纤维化 ; 例 # 级皮下组织纤维化 例 级 例 级神经损伤 ; 例 # 级 例 级张口困难 例 级慢性吞咽困难 # 例 级软组织坏死 这些结果均提示 0 组发生各种后遗症的患者比例和严重程度均小于 组 临床随访结果治疗结束后的随访制度为前 年内每 个月复查 # 次 以后每半年复查 # 次 0 组 # 例失访 随访率 ; B 组 例失访 余全部随访 年 随访率 " B 失访病例按死亡计 中位随访期 " 个月 A 个月 结果显示 0 组完全缓解 9 " 例 ;" " B 部分缓解 +9 # 例 # B 局部无进展生存率 B 年总生存率为 ; B 无远处转移率为 " B 各项均明显高于 组 E 表 随访至 个月时 0 组有 #; 例 " B 出现远处转移 其中多发性骨转移 例 肺转移 例 肝转移 例 同时伴有肝和肺转移者 例 组则有 例 " B 出现了远处转移 明显高于 0 组 表 3 各组织器官急性放射反应的发生情况 例数 )'13!!!(*1 组别 唾液腺 黏膜 皮肤 咽 组 " # # # #" #" 0 组 " # # " # # " #; ; " # ; E # # # # 表 5 临床随访结果 )'15!! 分组 完全缓解率 B 部分缓解率 B 年局部无进展生存率 B 年总生存率 B 无远处转移生存率 B 组 # # ; " # 0 组 ;" " # ; " E # E # 讨 论 鼻咽癌解剖学及生物学行为的特殊性 决定了放射治疗是鼻咽癌首选和最有效的治疗手段 鼻咽癌放疗具有以下几大特点 # 放射治疗是鼻咽癌的主要治疗手段 肿瘤控制率与照射剂量高度相关 与其他肿瘤相比 鼻咽癌患者放疗后生存期较长 对生活质量要求相对较高 靶区形状极不规则 难于得到满意的剂量分 布 解剖位置特殊 周围邻近血管 神经 脑组织等重要机构 而且与靶区的解剖关系错综复杂 限制了剂量的提高 鼻咽癌的生物学特性要求其原发灶与淋巴引流区应涵盖在同一照射野内 避免相邻野的剂量重叠或漏照 " 靶区内的不同部位所需的根治剂量不同 因此要求靶区内的剂量能够按照要求分布 肿瘤靶区的分次剂量应高于其他靶区 对肿瘤内某些特定的生物学上重要的区域实行非均匀剂量照射 传统放射治疗以 为主 大量的临床资料表明

6 中南大学学报 医学版 存在着明显的缺点 比如急 慢性反应明显 靶区剂量分布不均匀 照射了较多的肿瘤周围正常组织 靶区剂量不足 局部失败原因 等 作为一种较理想的精确放疗技术应运而生 随着计算机和影像学技术迅速发展 它已经成为常用的放疗技术 它利用电脑自动化合理配置复杂的照射技术 使放射等剂量线更好地适应不同形状的靶区 避免有害的射野重叠 减少邻近重要脏器和正常组织的剂量 提高肿瘤靶区的剂量 甚至对肿瘤内某些特定的 生物上重要的区域能实行非均匀剂量的照射 优化物理剂量的分布 因而可在增加肿瘤照射剂量提高肿瘤控制率的同时 减少正常组织受量而降低 74 + ## 使患者获得最佳治疗 然而 0 治疗鼻咽癌的临床应用时间还很短 目前还没有大样本的临床报道 所以有必要将 0 与 进行比较 了解其物理剂量学特征 并进一步运用放射生物模型预测 74 + # 来了解 0 的生物剂量特征 此外 作者还进行了临床随访观察 其结果也证实了 0 比 # 更优越 林少俊等对 例初治鼻咽癌患者进行全程 0 治疗 其中 期 # 例 期 " 例 期 ## 例 & 期 例 其随访结果为 # 年总生存率 无局部复发生存率 无区域进展生存率和无远处转移生存率分别为 # B B # B 和 # B 年的总生存率 无局部复发生存率 无区域进展生存率和无远处转移生存率分别为 B # B ; B 和 B 本研究所随访到的结果与该结果接近 显示了 0 在疗效方面的优越性,2< 和 2 等评价指标的结果亦显示 0 能提高鼻咽癌靶区剂量 使靶区覆盖率优于 这些结果提示 0 较 能更有效地控制疾病进展 减少远处转移率从而明显提高患者的局部控制率和生存率 更重要的是 本研究中利用放射生物模型预测的 74 + 结果显示 除 年内发生 B 喉软骨坏死的可能外 其余各组织器官的组织并发症概率 0 组比 组明显降低 说明 0 较之 在提高疾病控制率的同时能有效减少周围危险器官受照剂量 减轻急慢性放射反应 因此 0 是放射肿瘤学历史上的一次变革 是放疗四原则理论的体现 其在靶区剂量分布上的适形及剂量强度的可调均一性 及在保护正常组织方面的优势都 决定其将成为 # 世纪初放射治疗技术的主流方向 # 其优势主要表现在头颈部体位固定简单可靠 器官无相对移动 摆位重复性好 这是保证 0 高精度放疗顺利实施的前提 整体照射克服了常规放疗的重叠或漏照 按需给量 剂量分布与靶区的, 形状一致 高剂量分布的形状与靶区一致 靶区内剂量能按处方剂量要求分布 有效提高放射治疗增益比 从而提高肿瘤局部控制率及患者的生存率 疗效好 减轻放疗并发症 易于提高生活质量 值得一提的是 0 组有 #; 例出现远处转移 " B 组则更有 例出现了远处转移 " # B 提示远处转移仍然是影响患者生存率的主要因素 # # 赵充等报道 0 患者 年无远处转移生存率为 # B 总生存率为 " " B 死亡患者中约 B 因远处转移死亡 也证实了这一观点 且有学者提出 以上的远处转移是在局控良好的情况下发生 #" 因而还需要更积极地寻找全身综合治疗的手段 化疗和靶向药物治疗 全面提高鼻咽癌的总生存率 综上所述 与 相比较 0 能提高鼻咽癌靶区剂量 减少周围危及器官受照剂量 减轻急慢性放射反应 但 0 在放射物理和放射生物等方面仍面临着许多问题 靶区范围的确定难度大 分次剂量变化大 执行时间长对肿瘤生物学效应的影响尚不明确以及器官位置变化太大时 0 常难以迅速重新更改计划而中断治疗等 因此 肿瘤放疗工作者们有必要在临床实践中不断总结经验克服难点 通过大样本临床试验进一步验证 0 的优越性 参考文献 # $ )& ' $ < ' > &+ &) 4% 1 (&) 1( )& %& ( %& %& (-& (&1 % *&) &% (& 4 6.% (- &) -(% &$& :%& ( % = 0=9& & ()/ ()+ ; # # 1; '& ' 4(+ & 9 &) 4%& (-& (1 &% *&) &% (&3 1( )& %& ( %& <(* '(* % = 0=9& & ()/ () + " # 1# () $ +- %, &) 0 1 ( )& %& & ( %& 0 -(%& (&% & % & (- (% &)$)(& ' % * % = 0= 9& & ()/ ()+ " " # ; 1"

7 鼻咽癌调强适形放射治疗的临床剂量及疗效观察 张莹莹 等 卢泰祥 韩非 赵充 等 适形调强放射治疗在头颈肿瘤中的临床应用 = 癌症 # # # 1 # 6 4& &* <87 : <8 (* &) % (- ( )& %& & ( %& 0 -(% & & (% = =( %&)(- & % # # # 1# 0 969(% +% % * % (% * & %(% *(( & %& $ / &, 0%& (&) ( ( ( 9& & ( 6 & & % # " 0 969(%" +% % * % (% * & %(% *(( & %& ) (0 96 9(% $ /1 &, 0%& (&) ( ( ( 9& & ( 6 & & % # ; 高黎 徐国镇 鼻咽癌 北京 北京大学医学出版社 ; # 1# # " # 1# ; 8 >6 ( 7& (&% *&) / * +1 * 6.% &) +% ; # 1# # " # 1 # ; / %& ' % = & / &) : *(-(%&) ()%& &&(& &&) - ( = 0=9& & ()/ ()+ # # # # # 1# & / & = /%(3 8 &) 4()%& (-(%&) ( %& %& & ( = 0=9& & ()/ () + # # # # # 1# # 周卫兵 冯炎 陈佳艺 等 放射生物模型在乳腺癌放疗计划评价中的比较 = 中华放射肿瘤学杂志 # ; 1 ; < 6 : < 7 = & &) (&% ( (-%& ( ()(* &)( ) -(%.&) & ( (-%& ( %& %& )& *(- %& & % = =( %&)(-9& & ( ()(* " # # # 1" # #,&3 ( 8 8 &% &) +&% (-)( &)1 %* (&)% % -()(3 * &%( 1 &% * (-(%&)& * &) 1( )& %& ( %& -(% & & & % = 0=9& & ()/ ()+ " # # # ; 1# # " # 林少俊 陈传本 韩露 等 鼻咽癌调强放射治疗 例初步结果 = 福建医科大学学报 ; # # " " 1; 07 $&( < 7 & <87 &) 4 % 1 &% % )(- ( )& %& & ( %& -(%& (1 &% *&) %(%(- & = =( %&)(-: & 1 &)6.% " # # # ; 1# # " # 殷蔚伯 余子豪 徐国镇 等 肿瘤放射治疗学 版 北京 中国协和医科大学出版社 # 1# &( >6 ( &) 4 (%%& (1 %& / * + *6 ( &) ()* +% # 1# " # 4 &*4< &) +%(*( -& (% &- * ( ( (-& (&% *&) &% (& = = = ) () # # 1 # 赵充 卢泰祥 韩非 等 # 例鼻咽癌调强放疗的临床研究 = 中华放射肿瘤学杂 " # # # 1" <8 (* 64& &* <87: &) ) &) (-# & (&% *&) &% (&& -(% ( 1 )& %& & ( %& = =( %&)(-9& & ( 1 ()(* " # # # 1" # ' < &) +&% (- &%) %& -& ) % ( 1 & & & (&% *&) &% (& & & ( 4 & * = ) () 9 ()9&1 () # " # " ; 1# ; # 本文编辑 傅希文

实用肿瘤杂志 2016 年第 31 卷第 5 期 鼻咽癌是东南亚地区最常见恶性肿瘤之一 [1 2] 由于特殊的解剖结构和对射线高度敏感, 鼻咽癌首选治疗手段是放疗, 而以常规面颈联合野为主要治疗手段治疗鼻咽癌的 5 年生存率为 40% ~75% [3 8] 随着患者的生存期延长, 其远期不良反应包括

实用肿瘤杂志 2016 年第 31 卷第 5 期 鼻咽癌是东南亚地区最常见恶性肿瘤之一 [1 2] 由于特殊的解剖结构和对射线高度敏感, 鼻咽癌首选治疗手段是放疗, 而以常规面颈联合野为主要治疗手段治疗鼻咽癌的 5 年生存率为 40% ~75% [3 8] 随着患者的生存期延长, 其远期不良反应包括 424 JournalofPracticalOncologyVol.31 No.52016 临床研究 4F CRT 治疗 255 例鼻咽癌的预后因素分析 王方正 1,2, 将春儿 1, 闫风琴 1,2, 王磊 1,2, 傅真富 1,2, 陈伟军 1,2 1,2, 徐敏 (1. 浙江省肿瘤医院肿瘤放射治疗科, 浙江杭州 310022; 2. 浙江省放射治疗学重点实验室放射生物教研室, 浙江杭州 310022)

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