实用肿瘤杂志 2018 年第 33 卷第 6 期 Clinicalobservationoflatecourseacceleratedhyperfractionationradiotherapycombined concurrentchemotherapyforl

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1 560 局部晚期非小细胞肺癌后程加速超分割联合同期化疗的临床观察临床研究吴桂平, 赵婷婷, 张霞, 刘小宇 ( 贵航贵阳医院肿瘤科, 贵州贵阳 ) 摘要 : 目的探讨后程加速超分割放疗 (latecourseacceleratedhyperfractionationradiotherapy,lcahr) 联合同期化疗在局部晚期非小细胞肺癌 (localyadvancednon smal cellungcancer,lansclc) 中的近期疗效和不良反应方法选取 LANSCLC 患者 65 例, 依照数字表法随机分为对照组 (n=32, 常规分割 2.0Gy/f,1 次 /d,5 次 / 周, 总剂量 66~70Gy, 总治疗时间 33~35d) 和研究组 (n=33,2 个治疗阶段 : 第 1 阶段常规分割 2.2Gy/f,1 次 /d,5 次 / 周, 总剂量 57~59Gy; 后进入第 2 阶段 : 加速超分割,2.0Gy/f,2 次 /d,8~10 次 / 周, 总剂量 16~20Gy;2 个阶段累积总剂量 73~79Gy, 总治疗时间 31~32d) 两组放疗期间均联合同期化疗, 对两组近期疗效生存时间不良反应和死亡原因进行比较分析结果治疗结束随访 3~36 个月, 研究组的治疗总有效率为 84.8%, 高于对照组的 75 0%, 差异具有统计学意义 (P<0.05) 研究组的年生存率分别为 54.5% 30.3% 和 18.2%, 高于对照组的 40.6% 18.8% 和 9.4%, 差异均具有统计学意义 ( 均 P<0.05) 两组患者的主要不良反应为白细胞血小板减少以及胃肠道反应放射性食管炎放射性肺炎不良反应发生率两组比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) 研究组死亡患者 19 例, 远处转移率 24.2%; 对照组死亡 25 例, 远处转移率 34.4%, 两组比较差异具有统计学意义 (P< 0 05) 结论 LCAHR 联合同期化疗治疗 LANSCLC 近期疗效较好, 可提高肿瘤局部控制率, 延长患者生存时间, 与常规放疗比较并未增加放疗不良反应发生率关键词 : 癌, 非小细胞肺 / 放射疗法 ; 癌, 非小细胞肺 / 药物疗法 ; 肺肿瘤 / 放射疗法 ; 肺肿瘤 / 药物疗法 ; 存活率 ; 放射剂量分次 ; 治疗结果 ; 综合疗法 ; 临床对照试验中图分类号 :R734.2;R 文献标志码 :A 文章编号 : (2018) 收稿日期 : DOI: /j.cnki.syzlz 作者简介 : 吴桂平 (1971 ), 男, 四川宜宾人, 副主任医师, 从事肿瘤放疗临床研究. 檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷檷 [27] 黄莉. 恩度联合顺铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床观察 [J]. 吉林医学,2014,35(19): [28] 沈清, 顾爱琴, 武建毅, 等. 重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液疗效观察 [J]. 实用临床医药杂志,2012,16(5): [29] 王浩杰. 恩度联合顺铂治疗肺癌恶性胸水的临床研究 [D]. 芜湖 : 皖南医学院,2014. [30] 黄柬. 恩度联合顺铂胸腔内灌注治疗恶性胸腔积液疗效观察 [J]. 实用临床医药杂志,2010,14(13): [31] 岳国军, 柏玉举, 马虎, 等. 顺铂联合恩度治疗非小细胞肺癌血性胸腔积液的疗效和安全性分析 [J]. 现代诊断与治疗,2014,25(11): [32] 何娟, 缑剑, 翟梅, 等. 恩度联合顺铂胸膜腔内局部给药治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的疗效评价 [J]. 国际呼吸杂志,2016,36(15): [33] 车晓玲, 戴丽娟. 重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗肺癌胸腔积液的临床研究 [J]. 中国生化药物杂志,2017,37(2): [34] VandeMolengraftFJ,OoijsGP.Survivalofpatientswith malig nancy asociatedefusions[j].actacytol,1989, 33(6): [35] 秦叔逵, 杨柳青, 梁军, 等. 腔内应用重组人血管内皮抑制素和 / 或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的前瞻性随机对照全国多中心 Ⅲ 期临床研究 [J]. 临床肿瘤学杂志,2017,22(3):

2 实用肿瘤杂志 2018 年第 33 卷第 6 期 Clinicalobservationoflatecourseacceleratedhyperfractionationradiotherapycombined concurrentchemotherapyforlocalyadvancednon smal cellungcancer WuGuiping,ZhaoTingting,ZhangXia,LiuXiaoyu (DepartmentofOncology,GuihangHospitalofGuiyang,Guiyang550025,China) Abstract:Objective Toexploretheclinicaleficacyandtoxicityofthelatecourseacceleratedhyperfractionation radiotherapy(lcahr)combinedconcurentchemotherapyinlocalyadvancednon smal cellungcancer(lansclc). Methods Sixty fivepatientswithlansclcwereasignedintocontrolgroup(n=32,conventionalradiotherapy:2.0gy/ f,onceaday,5f/w,dt:66 70Gy,33 35d)andstudygroup(n=33,twostages:conventionalradiotherapyforstageⅠ: 2 2Gy/f,onceaday,5f/w,DT:57 59Gy;latecourseacceleratedradiotherapyforstageⅡ:2.0Gy/f,twiceaday,8 10f/ w,dt:16 20Gy;altogether,DT:73~79Gy,31~32d).Eficacy,survivaltime,toxicityandcauseofdeathwerecompared betweenthetwogroups.results Folowedupfor3to36months,thetotalefectiverateofthestudygroupwas84.8%,sig nificantlyhigherthan75.0% ofthecontrolgroup,andthediferencewasstatisticalysignificant(p<0.05).the1,2,3 yearsurvivalratesofthestudygroupweresignificantlyhigherthanthoseofthecontrolgroup(54.5%,30.3% and18.2% vs40 6%,18.8% and9.4%,alp<0 05).Themainsideefectsofthetwogroupswereleukocytereduction,gastrointes tinalreaction,esophagitisandradiationpneumonitis.theincidenceofsideefectsinthetwogroupswasnotsignificantlydif ferent(p>0.05).inthestudygroup,19patientsdied,thedistantmetastasisratewas24.2%;25casesinthecontrol groupdied,thedistantmetastasisratewas34.4%.thediferencebetweenthetwogroupswasstatisticalysignificant(p< 0.05).Conclusion LCHARTcombinedconcurentchemotherapyinthetreatmentofLANSCLChasbetershort termefi cacy,cansignificantlyincreasethelocalcontrolrateoftumor;increasethesurvivaltimeofpatients,reducetumorlocalre curenceandmetastasis,andhaslessideefects. Keywords:carcinoma,non smal cellung/radiotherapy;carcinoma,non smal cellung/drugtherapy;lungneo plasms/radiotherapy;lungneoplasms/drugtherapy;survivalrate;dosefractionation;treatmentout come;combinedmodalitytherapy;controledclinicaltrial 受工业化加剧大气污染及环境生活习惯改变等因素影响, 全球肺癌发病率不断升高, 死亡率居恶性肿瘤第 1 位原发性支气管肺癌中非小细胞肺癌发生率约占 80%, 主要病理类型为鳞癌腺癌及大细胞未分化癌 3 类 [1 2] 约 40% 的非小细胞肺癌患者初诊时即被确诊为局部晚期非小细胞肺癌 (local lyadvancednon smal cellungcancer,lansclc) 放疗是非小细胞肺癌的主要治疗模式, 后程加速超分割 (latecourseacceleratedhyperfractionationradio therapy,lcahrt) 在放疗后期, 通过提高总剂量, 缩短总治疗时间, 有效控制肿瘤细胞再增殖, 抑制肿瘤细胞潜在或亚致死损伤修复, 达到提高肿瘤局部控制率的目的 [3] 而常规放疗的效果并不十分理想, 其 5 年生存率 <10% [4 5] 因此, 为提高治疗效果, 本研究对 LANSCLC 患者采用 LCAHR 联合同期化疗治疗模式, 对近期疗效不良反应局部控制或复发及转移作回顾性分析, 效果较为满意, 现报道如下 1 资料与方法 1.1 一般资料选取本院 2014 年 5 月至 2017 年 6 月收治的 65 例 LANSCLC, 符合 UICC 诊断及分期标准 [6] 纳入标准 :(1) 所有患者经细胞学或病理诊断明确 ;(2) KPS 评分 >70 分 ;(3)TNM 分期为 ⅢA ⅢB 期 ;(4) 无心包和胸腔积液排除标准 :(1) 预期生存时间 6 个月 ;(2) 合并肺部严重感染或心肺功能不全 ; (3) 不能耐受化疗或对化疗药物过敏无法完成放疗者 ;(4) 治疗期间病情突然加重无法完成治疗者将所有患者依照数字表法分成研究组 (n=33) 和对照组 (n=32), 其中研究组男性 25 例, 女性 8 例 ; 年龄 38~72 岁, 中位年龄 63 岁 ;TNM 分期 ⅢA 期 20 例,ⅢB 期 13 例 ; 鳞癌 22 例, 腺癌 11 例对照组男性 23 例, 女性 9 例 ; 年龄 35~76 岁, 中位年龄 65 岁 ;TNM 分期 ⅢA 期 21 例,ⅢB 期 11 例 ; 鳞癌 20 例, 腺癌 12 例两组患者在性别年龄 TNM 分期及肿瘤类型等一般资料方面比较, 差异均无统计学意义 ( 均 P>0.05), 具有可比性所有入组患者知情并通过本院伦理委员会审批 1.2 方法研究组患者接受 6MV X 线直线加速器外照射, 第 1 阶段 ( 常规分割 ) 肿瘤靶区 (grostumorvol ume,gtv):2.2gy/f,1 次 /d,5 次 / 周 ; 纵隔肺门

3 562 锁骨上阳性淋巴结 (groslymph nodevolume, GTVnd):1.8~2.0Gy/f,1 次 /d,5 次 / 周, 不作阴性淋巴结引流区照射 GTV 达 57~59Gy 时, 进入第 2 阶段, 根据 GTV 和 GTVnd 退缩情况改野, 采用后程加速超分割模式,GTV:2.0Gy/f,2 次 /d(2 次间隔时间 6~8h),8~10f/ 周共 16~20Gy, 总剂量 73~79Gy;GTVnd:1.5~1.8Gy/f,2 次 /d,4~6 次 / 周, 达到总剂量 57~60Gy 后舍弃 GTVnd 靶区,GTV 继续照射至结束, 总治疗时间 31~32d, 同期顺铂 30~40mg/m 2, 每周方案对照组 GTV:2.0Gy/f,1 次 /d,5 次 / 周, 总剂量 66~70Gy;GTVnd:1.8Gy/f, 1 次 /d,5 次 / 周, 总剂量 59.4Gy, 总治疗时间 33~ 35d, 采取与研究组一致同期化疗方案所有患者治疗期间常规给予口服鲨肝醇或利血生等升白对症处理 1.3 观测指标临床疗效评价所有患者在治疗 3~36 个月后评定临床疗效, 依照经修订后的实体瘤临床评估标准 (RECIST 指南 1.1) [7], 分为完全缓解 (com pleteresponse,cr) 部分缓解 (partialresponse, PR) 疾病稳定 (stabledisease,sd) 和疾病进展 (pro gresivedisease,pd), 有效率 = (CR + PR)/ 总例数 100% 总生存及不良反应治疗结束后所有患者返院复查或通过电话微信等随访 3~36 个月, 中位随访时间 22 个月,16 例失访 (24.6%) 统计治疗后 1~3 年生存率和不良反应不良反应分级依照 WHO 放化疗毒性反应分级为 1~4 级 [8] 1.4 统计学分析采用 SPSS13.0 软件进行数据分析计数资料用率表示, 组间比较采用 χ 2 检验, 并应用 Log rank 检验进行生存分析以 P<0.05 为差异具有统计学意义 2 结果 2.1 两组近期临床疗效比较治疗结束 3~36 个月, 研究组的治疗总有效率为 84.8%, 高于对照组的 75.0%, 两组比较差异具有统计学意义 (P<0.05, 表 1) 2.2 两组生存率比较研究组年生存率分别为 54 5% 30 3% 和 18 2%, 高于对照组的 40 6% 18 8% 和 9 4% ( 均 P<0 05, 表 2) 表 1 研究者和对照组近期临床疗效比较 ( 例,%) Table1 Comparisonofshort termclinicaleficacybetweenthestudyandcontrolgroups(n,%) 组别例数完全缓解部分缓解疾病稳定疾病进展有效率 χ 2 值 P 值研究组 33 15(33.3) 12(51.5) 3(9.1) 2(6.1) 28(84.8) 对照组 32 5(15.6) 19(59.4) 3(9.4) 5(15.6) 24(75.0) 表 2 研究组和对照组患者生存率比较 ( 例,%) Table2 Comparisonofsurvivalratesbetweenthestudyand controlgroups(n,%) 组别例数 1 年 2 年 3 年中位生生存率生存率生存率存期 ( 月 ) 研究组 33 18(54.5) 10(30.3) 6(18.2) 15.2 对照组 32 13(40.6) 6(18.8) 3(9.4) 11.1 χ 2 值 P 值 < 两组患者不良反应发生率比较两组患者的主要不良反应有白细胞减少胃肠道反应放射性食管炎和放射性肺炎等, 两组发生率比较, 差异均无统计学意义 ( 均 P>0.05, 表 3) 2.4 两组患者死亡原因分析研究组死亡患者 19 例, 对照组死亡 25 例研究组死亡原因为局部复发或未控 8 例, 远处转移 8 例 ; 对照组为局部复发或未控 13 例, 远处转移 14 例 ; 两组比较, 差异具有统计学意义 (P<0.05) 表 3 研究组和对照组患者不良反应发生率比较 ( 例,%) Table3 Comparisonofincidenceofsideefectsbetweenthestudyandcontrolgroups(n,%) 白细胞减少胃肠道反应放射性食管炎放射性肺炎组别例数 Ⅰ +Ⅱ Ⅲ +Ⅳ Ⅰ +Ⅱ Ⅲ +Ⅳ Ⅰ +Ⅱ Ⅲ +Ⅳ Ⅰ +Ⅱ Ⅲ +Ⅳ 研究组 33 24(72.7) 3(9.1) 14(42.4) 0(0.0) 3(9.1) 1(3.0) 11(33.3) 0(0.0) 对照组 32 22(68.8) 2(6.3) 13(40.6) 0(0.0) 2(6.3) 1(3.1) 8(25.0) 0(0.0) χ 2 值 P 值

4 实用肿瘤杂志 2018 年第 33 卷第 6 期 3 讨论临床上,Ⅰ ~Ⅱ 期非小细胞肺癌 (non smal cel lungcancer,nsclc) 具备手术指征, 标准治疗首选手术, 对于不可切除或不能耐受手术的亦可采用立体定向放疗 (stereotacticbody radiation therapy, SBRT) 模式但是临床上多数 NSCLC 患者确诊时已属于局部晚期, 失去手术治疗的最佳时机, 而 SBRT 因受肿瘤体积及纵膈淋巴结转移限制, 也非常规使用因此根据局部晚期 NSCLC 标准治疗原则, 按病理类型进行 2 个周期的新辅助化疗 + 同期放化疗治疗模式, 后续 2 个周期的辅助化疗, 进入临床观察随访既往临床经验显示, 交替放化疗或序贯化放疗等方式一定程度上可以提高 NSCLC 的局部控制率, 但对于 LANSCLC 局控率却不甚理想, 容易出现复发和远处转移, 导致治疗失败 [9] RTOG9410 以及 meta 分析结果显示, 对于 LANSCLC, 同步放化疗较序贯放化疗能够进一步提高生存率 (P=0.004) 和局部控制 (P=0.01) [10] 基于以上研究, 同步放化疗是不可手术 LANSCLC 的标准治疗近年来 LCAHR 被用于 LANSCLC 治疗取得很好的效果, 其充分利用放射生物学原理, 通过提高放射剂量有效杀灭对射线较为敏感和氧合好的肿瘤细胞, 既防止残留肿瘤细胞加速增殖, 又减少肿瘤干细胞的增殖, 防止损伤的肿瘤细胞自我修复, 从而有效的提高肿瘤局部控制率 [11] 目前一致认为给予肿瘤 66~74Gy 可基本实现肿瘤局控, 继续增加放射剂量其局部控制率与低剂量组无差异这一共识基于 RTOG0617 研究剂量爬坡实验结果得出 [12] 也有研究认为, 高剂量组的疗效并未优于低剂量组与放疗计划不当导致心脏和肺毒性有关 [13] 然而, 长期以来对 LANSCLC 的常规分割放疗总体疗效令人失望, 究其原因, 主要为远处转移和局部复发 NSCLC 放疗存在明显的剂量效应和时间效应关系杀灭肿瘤细胞需要接近 100Gy 的剂量, 受正常肺组织心脏等重要器官耐受剂量限制, 常规放疗比较难以实现 [14] 如何最大限度提高肿瘤剂量同时又确保正常组织在可耐受范围内是解决肿瘤局部复发的关键近年来随着放疗技术的不断进步, 调强放射治疗 (intensitymodulatedradiationtherapy,imrt) 能够进一步降低平均肺剂量及 V20, 从而减少放射性肺毒性及心脏食管等其他危及器官受量 [15] 研究显示,V20 和 V30 与放射性肺损伤呈正相关, 当 V % V30 18% 时,>2 级放射性肺损伤的发生率分别为 17 6% 和 16 7% [16] 这一结果显示, 放射性肺损伤发生率在可以接受范围内, 因此需要探讨能否在充分利用现有技术基础上尽可能提高肿瘤放射剂量以达到更好的局部控制从而降低局部复发和远处转移率放射生物学研究表明, 亚临床病灶的有效控制剂量应 50Gy, 对于 LANSCLC, 既往国内采用 LCAHR( 第 1 阶段常规 2.0Gy, 照射至 40~45Gy 后开始缩野加速, 单次剂量 1.2~1.5Gy,2 次 /d) 的治疗模式该模式不足之处在于缩野较早, 单次剂量较低, 虽肺毒性得到有效控制, 但第 1 阶段照射剂量对亚临床病灶控制不足, 或许是导致肿瘤局部复发或未控的主要因素之一 LCAHR 联合同期单药化疗的目的在于 :(1) 有效克服常规分割照射中肿瘤干细胞的加速再增殖 ;(2) 阻止亚致死肿瘤细胞损伤修复 ;(3) 提高肿瘤局部控制率 ;(4) 同期铂类不但可以控制全身情况而且对同步放疗起到增敏作用 [17] ;(5)LCAHR 与常规分割比较, 缩短总治疗时间获得更大治疗增益比 [18] 同步放化疗优于单纯放疗 [19] 近期国外学者一项 Ⅱ 期临床试验表明, LANSCLC 放疗有效杀灭肿瘤的中位剂量为 83Gy,2 年野内和整体局部区域肿瘤控制率分别为 82% 和 62% [20] 综上所述, 本研究对 LANSCLC 采用 LCAHR 治疗作一定的改良尝试, 把研究组 GTV 单次分割剂量提高到 2.2Gy, 总剂量达 55~60Gy 后再开始缩野加速, 这样第 1 阶段原发肿瘤和亚临床病灶基本得到有效控制, 第 2 阶段加速照射时单次分割剂量提高到 2.0Gy, 最终肿瘤累积总剂量达到 73~79Gy, 总治疗时间缩短 1~4d, 治疗结束进入临床观察随访, 中位随访时间 26 个月研究组治疗模式总有效率高于全程常规照射组, 差异具有统计学意义 (P< 0.05), 并未显著增加肺心脏毒性以及骨髓抑制放射性食管炎等不良反应 ( 均 P>0.05) 研究组年生存率高于对照组, 差异均具有统计学意义 ( 均 P<0.05) 但该模式治疗前需充分评估心肺功能, 严格入组病例, 根据具体情况实施个体化方案, 最终该模式能否有效控制肿瘤延长生存时间且不增加远期放疗不良反应发生率则需积累更多病例, 并进行更长时间的随访观察其安全性和有效率参考文献 : [1] 宋勇, 杨雯.2014 年晚期非小细胞肺癌内科治疗

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Ⅰ Ⅱ1 2 Ⅲ Ⅳ 1 1 2 3 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 ~ 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 ~ 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 ~ 46 47 ~ ~ 48 49 50 51 52 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63