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1 685 [ 文章编号 ] 摇 1007 鄄 3949(2013)21 鄄 08 鄄 0685 鄄 05 实验研究 血管紧张素 1 鄄 7 对大鼠血脂及胆固醇逆转运相关因子表达的影响 宋江波, 杨志明, 梁斌, 辛艳峰 ( 山西医科大学第二医院心血管内科, 山西省太原市 ) [ 关键词 ] 摇血管紧张素 1 鄄 7; 摇血脂 ; 摇 ATP 结合盒转运子 A1; 摇过氧化体增殖物激活型受体酌 ; 摇肝 X 受体琢 ; 摇视黄酸 X 受体琢 [ 摘摇要 ] 摇目的摇探讨血管紧张素 1 鄄 7[ Ang(1 鄄 7)] 对大鼠血脂及胆固醇逆转运相关因子 ATP 结合盒转运子 A1 (ABCA1) 过氧化体增殖物激活型受体酌 (PPAR 酌 ) 肝 X 受体琢 ( LXR 琢 ) 和视黄酸 X 受体琢 ( RXR 琢 ) 表达的影响 方法摇将 40 只健康雄性 SD 大鼠随机分为正常对照组 高脂饲料组 Ang(1 鄄 7) 组及 Ang(1 鄄 7) + A779 组 通过植入式胶囊渗透压泵, 经颈静脉插管持续给予 Ang(1 鄄 7),28 天后, 检测各组大鼠血浆总胆固醇 甘油三酯 低密度脂蛋白胆固醇及高密度脂蛋白胆固醇水平, 定量实时聚合酶链反应及 Western blot 检测各组大鼠动脉组织中 ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢基因表达的变化 结果摇与正常对照组比较, 高脂饲料组大鼠总胆固醇 甘油三酯 低密度脂蛋白胆固醇均有所升高 (P < 0 郾 05), 高密度脂蛋白胆固醇有所降低 ( P < 0 郾 05); 与高脂饲料组比较,Ang(1 鄄 7) 组大鼠总胆固醇 甘油三酯 低密度脂蛋白胆固醇均有所降低 (P < 0 郾 05), 高密度脂蛋白胆固醇有所升高 ( P < 0 郾 05); 与 Ang(1 鄄 7) 组比较,Ang(1 鄄 7) + A779 组大鼠总胆固醇 甘油三酯 低密度脂蛋白胆固醇均有所升高 ( P < 0 郾 05), 高密度脂蛋白胆固醇有所降低 (P < 0 郾 05) 与正常对照组比较, 高脂饲料组大鼠 ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢的 mr 鄄 NA 和蛋白含量均有所降低 (P < 0 郾 05); 与高脂饲料组比较,Ang(1 鄄 7) 组大鼠 ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢的 mr 鄄 NA 和蛋白含量均有所升高 (P < 0 郾 05); 与 Ang(1 鄄 7) 组比较,Ang(1 鄄 7) + A779 组大鼠 ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢的 mrna 和蛋白含量均有所降低 (P < 0 郾 05) 结论摇 Ang(1 鄄 7) 能够降低大鼠血浆中血脂水平, 促进大鼠动脉组织中 ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢的基因表达, 对高脂血症有一定的治疗作用 [ 中图分类号 ] 摇 R543 郾 5 [ 文献标识码 ] 摇 A Effects of Angiotensin (1 鄄 7) on the Expression of Lipids and Reverse Cholesterol Transport Related Factors in Rats SONG Jiang 鄄 Bo, YANG Zhi 鄄 Ming, LIANG Bin, and XIN Yan 鄄 Feng ( Department of Cardiology, the Second Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan, Shanxi , China) [KEY WORDS] 摇 Angiotensin (1 鄄 7); 摇 Lipids; 摇 ATP Binding Cassette Transporter A1; 摇 Peroxisome Proliferator 鄄 acti 鄄 vated Receptor 酌 ; 摇 Liver X Receptor 琢 ; 摇 Retinoid X Receptor 琢 [ABSTRACT] 摇摇 Aim 摇 To investigate the effects of angiotensin (1 鄄 7) [Ang(1 鄄 7)] on the expression of lipids and re 鄄 verse cholesterol transport related factors: ATP binding cassette transporter A1 (ABCA1), peroxisome proliferator 鄄 activated receptor 酌 (PPAR 酌 ), liver X receptor 琢 (LXR 琢 ) and retinoid X receptor 琢 (RXR 琢 ) in rats. 摇摇 Methods 摇 40 healthy SD male rats were randomly divided into normal control group, high 鄄 fat diet group, Ang(1 鄄 7) group and Ang(1 鄄 7) + A779 group. 摇 Ang(1 鄄 7) was continuably given by osmotic pump and jugular vein cannulation, after 28 d, total cholesterol ( TC), triglyceride ( TG), low density lipoprotein cholesterol ( LDLC) and high density lipoprotein cholesterol ( HDLC) in rat plasma were detected, gene expression of ABCA1, PPAR 酌, LXR 琢 and RXR 琢 in the aortic tissues of rats were meas 鄄 ured by quantitative real 鄄 time polymerase chain reaction (qrt 鄄 PCR) and Western blot. 摇摇 Results 摇 Compared with the normal control group, TC, TG, LDLC of high 鄄 fat diet group were increased (P < 0 郾 05), HDLC of high 鄄 fat diet group were lower (P < 0 郾 05); compared with high 鄄 fat diet group, TC, TG, LDLC of Ang(1 鄄 7) group were lower (P < 0 郾 05), HDLC of Ang(1 鄄 7) group were increased (P < 0 郾 05); compared with Ang(1 鄄 7) group, TC, TG, LDLC of Ang(1 鄄 7) + A779 gr 鄄 [ 收稿日期 ] 摇 2013 鄄 02 鄄 21 [ 基金项目 ] 摇山西省科技攻关资助项目 ( 鄄 4) [ 作者简介 ] 摇宋江波, 硕士, 研究方向为冠心病基础与临床,E 鄄 mail 为 singapore_888@ 126 郾 com 通讯作者杨志明, 硕士, 教授, 硕士研究生导师,E 鄄 mail 为 zhimingyang800@ sina 郾 com 梁斌, 硕士, 研究方向为冠心病基础与临床,E 鄄 mail 为 tyliangbin@ 163 郾 com

2 686 ISSN 1007 鄄 3949 Chin J Arterioscler,Vol 21,No 8,2013 oup were increased (P < 0 郾 05), HDLC of Ang(1 鄄 7) + A779 group were lower ( P < 0 郾 05). 摇 Compared with the normal control group, ABCA1, PPAR 酌, LXR 琢, RXR 琢 mrna and protein levels of high 鄄 fat diet group were lower (P < 0 郾 05); compared with high 鄄 fat diet group, ABCA1, PPAR 酌, LXR 琢, RXR 琢 mrna and protein levels of Ang(1 鄄 7) group were in 鄄 creased (P < 0 郾 05); compared with Ang(1 鄄 7) group, ABCA1, PPAR 酌, LXR 琢, RXR 琢 mrna and protein levels of Ang (1 鄄 7) + A779 group were lower (P < 0 郾 05). 摇摇 Conclusion 摇 Ang(1 鄄 7) reduced the lipid levels in rat plasma, raised the gene expression of ABCA1, PPAR 酌, LXR 琢 and RXR 琢 in the aortic tissues of rats, cured the hyperlipidemia. 摇摇动脉粥样硬化 ( atherosclerosis,as) 是一种多因素参与的动脉疾病 As 的发生发展与血管壁的胆固醇蓄积和血脂异常密切相关, 巨噬细胞吞噬过量的胆固醇从而形成泡沫细胞是早期 As 形成的关键因素 高脂血症经研究证实是 As 的重要危险因素 ATP 结合盒转运子 A1 ( ATP binding cassette trans 鄄 porter A1,ABCA1) 在维持细胞内胆固醇的动态平衡和 HDL 的形成过程中起着重要作用 ABCA1 与血浆中载脂蛋白 A 鄄 I(apolipoprotein A 鄄 I,ApoA 鄄 I) 结合, 吸收过多的脂质形成 HDL 颗粒, 促进细胞内胆固醇的流出 过氧化体增殖物激活型受体酌 (peroxisome proliferator 鄄 activated receptor 酌,PPAR 酌 ) 肝 X 受体琢 (liver X receptor 琢,LXR 琢 ) 和视黄酸 X 受体琢 (retin 鄄 oid X receptor 琢,RXR 琢 ) 等核因子是细胞内的转录因子, 与配体结合后被激活, 启动靶基因, 增强 AB 鄄 CA1 转录活性 血管紧张素 1 鄄 7[angiotensin (1 鄄 7), Ang(1 鄄 7)] 是近年来在肾素鄄血管紧张素系统 (renin 鄄 angiotensin system,ras) 中发现的新成员, 发挥与血管紧张素域 (angiotensin 域,Ang 域 ) 相拮抗的作用, 在保护血管内皮细胞 抗血管平滑肌细胞增殖等方面起重要的作用, 具有明显的抗 As 作用 本实验的研究目的旨在研究 Ang (1 鄄 7 ) 对大鼠血脂及 AB 鄄 CA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢表达的影响, 证明 Ang (1 鄄 7) 通过影响血脂及 ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢的表达, 对高脂血症有一定的治疗作用 1 摇材料与方法 1 郾 1 摇实验材料摇摇实验动物 : 清洁级健康 SD 大鼠 40 只, 雄性, 体重 180 ~ 200 g, 由山西医科大学实验动物中心提供 主要药品及材料 :Ang (1 鄄 7) A779 ( 美国 Sigma 公司 ),Trizol 提取试剂盒 逆转录试剂盒 ( 美国 Invitro 鄄 gen 公司 ), 人抗鼠 ABCA1 一抗抗体 兔抗鼠 PPAR 酌一抗抗体 人抗鼠 LXR 琢 RXR 琢一抗抗体 ( 美国 Santa Cruz 公司 ), 羊抗人 羊抗兔二抗抗体 ( 上海研卉生物科技有限公司 ); 植入式胶囊渗透压泵 ( 美国 Alzet 公司 ) 1 郾 2 摇实验分组 40 只清洁级雄性 SD 大鼠, 根据随机数字表分为正常对照组 高脂饲料组 Ang(1 鄄 7) 组及 Ang(1 鄄 7) + A779 组, 每组 10 只 1 郾 3 摇动物造模正常对照组大鼠用普通大鼠饲料自然喂养 高脂饲料组 Ang(1 鄄 7) 组及 Ang(1 鄄 7) + A779 组大鼠用高脂饲料 (3% 胆固醇 0 郾 5% 胆酸 10% 猪油 0 郾 2% 丙基硫氧嘧啶 5% 白糖 81 郾 3% 基础饲料 ) 喂养, 同时每组大鼠在喂食开始时一次性腹腔注射 ( 或灌胃 ) 维生素 D 60 IU / kg Ang(1 鄄 7) 组及 Ang (1 鄄 7) + A779 组, 每只大鼠通过植入式胶囊渗透压泵, 经颈静脉插管持续给予 Ang (1 鄄 7), 剂量为 25 滋 g / (kg h); 同时 Ang(1 鄄 7) + A779 组大鼠尾静脉注射 Ang(1 鄄 7) 特异性受体阻断剂 A779, 剂量为 100 ng / (kg d) 造模持续 28 天 1 郾 4 摇大鼠血浆 TC TG LDLC 及 HDLC 水平检测所有大鼠通过腹主动脉采血 4 ~ 5 ml, 采用全自动生物化学分析仪检测血浆中总胆固醇 ( total cholesterol,tc) 甘油三酯( triglyceride,tg) 低密度脂蛋白胆固醇 ( low density lipoprotein cholesterol, LDLC) 及高密度脂蛋白胆固醇 (high density lipopro 鄄 tein cholesterol,hdlc) 含量 1 郾 5 摇定量实时 PCR 检测大鼠主动脉 ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢 mrna 表达使用 Trizol 抽提试剂常规提取大鼠主动脉细胞总 RNA, 按 Invitrogen 公司逆转录试剂盒说明书逆转录合成 cdna, 得到 cdna 溶液, 保存于 - 80 益待用 各取 1 滋 L 逆转录产物进行 PCR 循环 AB 鄄 CA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢反应条件为 94 益预变性 5 min,94 益变性 1 min,60 益退火 1 min,72 益延伸 1 min, 最后 72 益终止 5 min, 共 35 个循环 设置茁鄄 ac 鄄 tin PCR 扩增反应结束后, 采用 SYBR Green 荧光染料法对 ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢的 mrna 进行定量实时聚合酶链反应 ( quantitative real 鄄 time polymerase chain reaction,qrt 鄄 PCR) 检测 引物序列 :ABCA1:5 忆鄄 CAG CAA CTA CAG TGG CGG TAA CA 鄄 3 忆,5 忆鄄 AAT GCT TAG GGC ACA ATT

3 687 CCA CA 鄄 3 忆 ;PPAR 酌 :5 忆鄄 CTG ACA TTT GTG ACT GGT CAA GCT C 鄄 3 忆, 5 忆鄄 TTT CCA GGT CAT CTG CTT CAA GTG 鄄 3 忆 ; RXR 琢 : 5 忆鄄 CAA CAT CTG TCA AGC AGC AGA CAA 鄄 3 忆,5 忆鄄 GCA ATC AGC AGC TCG TTC CA 鄄 3 忆 ;LXR 琢 :5 忆鄄 AGA GAT GTC CTT GTG GCT GGA G 鄄 3 忆,5 忆鄄 CTC CTG CAT CTT GAG GTT CTG TC 鄄 3 忆 ; 茁鄄 actin:5 忆鄄 GGA GAT TAC TGC CCT GGC TCC TA 鄄 3 忆, 5 忆鄄 GAC TCA TCG TAC TCC TGC TTG CTG 鄄 3 忆 1 郾 6 摇 Western blot 检测大鼠主动脉 ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢蛋白表达将大鼠主动脉组织加 140 滋 L 裂解液, 研磨直至组织完全裂解 r / min 4 益离心 5 min, 取 20 滋 L 上清液进行 SDS 鄄 PAGE 电泳, 将表达产物电转移至硝酸纤维素膜上, 进行 Western blot 反应, 采用增强化学发光法, 用 ECL 显色并曝光于 X 胶片,X 片放射自显影 扫描, 经数码凝胶图像定量分析系统成像 条带密度扫描, 以同管茁鄄 actin 为内参照, 测定各样本 ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢蛋白的相对表 达量 每组实验重复 3 次 1 郾 7 摇统计学方法所有数据采用 SPSS 16 郾 0 统计软件进行单因素方差分析 ( One 鄄 way 鄄 ANOVA), 多重比较采用 LSD 鄄 t 检验, 实验结果以 x 依 s 表示, 以 P < 0 郾 05 为具有统计学意义 2 摇结摇果 2 郾 1 摇大鼠血浆 TC TG LDLC 及 HDLC 水平摇摇与正常对照组比较, 高脂饲料组大鼠 TC TG LDLC 均有所升高 (P < 0 郾 05),HDLC 有所降低 (P < 0 郾 05); 与高脂饲料组比较,Ang (1 鄄 7) 组大鼠 TC TG LDLC 均有所降低 ( P < 0 郾 05),HDLC 有所升高 (P < 0 郾 05); 与 Ang(1 鄄 7) 组比较,Ang(1 鄄 7) + A779 组大鼠 TC TG LDLC 均有所升高 (P < 0 郾 05),HDLC 有所降低 (P < 0 郾 05)( 表 1 图 1) 表 1. 大鼠血浆 TC TG LDLC 及 HDLC 水平 (x 依 s,mmol / L) Table 1. TC, TG, LDLC and HDLC in rats plasma (x 依 s,mmol / L) 分摇 组 TC TG LDLC HDLC 正常对照组 1 郾 62 依 0 郾 34 0 郾 56 依 0 郾 22 0 郾 23 依 0 郾 06 0 郾 64 依 0 郾 09 高脂饲料组 10 郾 95 依 3 郾 11 a 1 郾 53 依 0 郾 39 a 5 郾 42 依 1 郾 02 a 0 郾 47 依 0 郾 10 a Ang(1 鄄 7) 组 5 郾 11 依 0 郾 84 ab 0 郾 72 依 0 郾 19 ab 1 郾 25 依 0 郾 37 ab 0 郾 84 依 0 郾 25 ab Ang(1 鄄 7) + A779 组 6 郾 73 依 1 郾 08 abc 0 郾 60 依 0 郾 18 abc 2 郾 30 依 0 郾 61 abc 0 郾 67 依 0 郾 17 abc LXR 琢 RXR 琢 mrna 表达有所升高 ( P < 0 郾 05); 与 Ang(1 鄄 7) 组比较,Ang(1 鄄 7) + A779 组大鼠 ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢 mrna 表达有所降低 ( P < 0 郾 05)( 图 2 表 2) 图 1. 大鼠血浆 TC TG LDLC 及 HDLC 水平 Figure 1. TC, TG, LDLC and HDLC in rats plasma 2 郾 2 摇 Ang (1 鄄 7 ) 对大鼠 ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢 mrna 表达的影响与正常对照组比较, 高脂饲料组 Ang(1 鄄 7) 组 Ang(1 鄄 7) + A779 组大鼠 ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢 mrna 表达均有所降低 ( P < 0 郾 05); 与高脂饲料组比较, Ang ( 1 鄄 7 ) 组大鼠 ABCA1 PPAR 酌 图 2. Ang(1 鄄 7) 对大鼠 ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢 mr 鄄 NA 表达的影响 Figure 2. Effects of Ang(1 鄄 7) on the expression of ABCA1, PPAR 酌, LXR 琢 and RXR 琢 mrna in rats

4 688 ISSN 1007 鄄 3949 Chin J Arterioscler,Vol 21,No 8,2013 表 2. Ang(1 鄄 7) 对大鼠 ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢 mrna 表达的影响 (x 依 s) Table 2. Effects of Ang(1 鄄 7) on the expression of ABCA1, PPAR 酌, LXR 琢 and RXR 琢 mrna in rats (x 依 s) 分摇组 ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢 正常对照组 1 郾 984 依 0 郾 郾 513 依 0 郾 郾 347 依 0 郾 郾 105 依 0 郾 257 高脂饲料组 1 郾 051 依 0 郾 346 a 0 郾 142 依 0 郾 325 a 1 郾 017 依 0 郾 218 a 1 郾 139 依 0 郾 195 a Ang(1 鄄 7) 组 1 郾 598 依 0 郾 318 ab 0 郾 372 依 0 郾 192 ab 1 郾 874 依 0 郾 423 ab 1 郾 764 依 0 郾 214 ab Ang(1 鄄 7) + A779 组 1 郾 285 依 0 郾 251 abc 0 郾 224 依 0 郾 258 abc 1 郾 293 依 0 郾 207 abc 1 郾 379 依 0 郾 194 abc 2 郾 3 摇 Ang(1 鄄 7) 对大鼠 ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢蛋白表达的影响与正常对照组比较, 高脂饲料组 Ang(1 鄄 7) 组 Ang(1 鄄 7) + A779 组大鼠 ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢蛋白表达均有所降低 ( P < 0 郾 05); 与高脂饲 料组比较,Ang(1 鄄 7) 组大鼠 ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢蛋白表达均有所升高 ( P < 0 郾 05); 与 Ang(1 鄄 7) 组比较, Ang ( 1 鄄 7 ) + A779 组大鼠 ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢蛋白表达有所降低 ( P < 0 郾 05)( 表 3 图 3 图 4) 表 3. Ang(1 鄄 7) 对大鼠 ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢蛋白表达的影响 (x 依 s) Table 3. Effects of Ang(1 鄄 7) on the expression of ABCA1, PPAR 酌, LXR 琢 and RXR 琢 protein in rats(x 依 s) 分摇组 ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢 正常对照组 0 郾 623 依 0 郾 郾 237 依 0 郾 郾 576 依 0 郾 郾 324 依 0 郾 135 高脂饲料组 0 郾 124 依 0 郾 343 a 0 郾 124 依 0 郾 094 a 0 郾 317 依 0 郾 157 a 0 郾 136 依 0 郾 102 a Ang(1 鄄 7) 组 0 郾 387 依 0 郾 316 ab 0 郾 205 依 0 郾 112 ab 0 郾 483 依 0 郾 163 ab 0 郾 291 依 0 郾 126 ab Ang(1 鄄 7) + A779 组 0 郾 253 依 0 郾 279 abc 0 郾 172 依 0 郾 169 abc 0 郾 378 依 0 郾 154 abc 0 郾 194 依 0 郾 125 abc 图 3. Ang(1 鄄 7) 对大鼠 ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢蛋白表达的影响 Figure 3. Effects of Ang(1 鄄 7) on the expression of ABCA1, PPAR 酌, LXR 琢 and RXR 琢 protein in rats 图 4. Ang(1 鄄 7) 对大鼠 ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢蛋白表达影响的电泳图摇摇 1 为正常对照组,2 为高脂饲料组,3 为 Ang(1 鄄 7) 组,4 为 Ang(1 鄄 7) + A779 组 Figure 4. Electrophoresis for effects of Ang(1 鄄 7) on the ex 鄄 pression of ABCA1, PPAR 酌, LXR 琢 and RXR 琢 protein in rats 3 摇讨摇论冠心病等心血管疾病严重危害人类健康, 而 As 是其主要病理基础, 随着人们生活水平的提高, 高脂血症的发病率呈逐年上升的趋势,As 的发病率也逐渐上升, 严重影响着人类的健康 大量流行病学和临床研究表明, 血浆 TC TG LDLC 水平的升高与冠心病的发生率及病死率呈正相关, 而血浆 HDLC 水平的升高与冠心病的发生率及病死率呈负相关 LDLC 在动脉粥样硬化斑块形成的过程中起很重要作用, 特别是 LDLC 的氧化修饰被认为是动脉粥样硬化形成的 [1 鄄关键启动因素 3] 氧化型低密度脂蛋白 ( oxidized low density lipoprotein,ox 鄄 LDL) 具有高度细胞毒性, 使血管内皮细胞变性 坏死和脱落, 破坏内皮细胞的完整性 HDL 的心血管保护作用很大程度上是由于它介导的逆胆固醇转运 ( reverse cholesterol transport, RCT),HDL 可将胆固醇从周围组织 ( 包括粥样斑块 ) 转运到肝脏进行代谢, 然后以胆酸形式排泄, 通过 RCT 可减少脂质在血管壁的沉积 [4,5] 在 HDL 保护心血管的机制中,ABCA1 发挥着很重要的作用 ABCA1 是一种膜整合蛋白, 以 ATP 为

5 689 能源将胆固醇等亲脂类物质转运至细胞外 ApoA 鄄 I 是组成 HDL 的重要载脂蛋白,ABCA1 直接结合于 ApoA 鄄 I 来促进 ABCA1 介导的细胞内胆固醇流出 [6] 过氧化体增殖物激活型受体是一类配体可诱导的转录因子 PPAR 可分为 3 种类型 : PPAR 琢 PPAR 茁 / 啄 PPAR 酌 PPAR 需要与视黄酸 X 受体形成异二聚体, 形成的复合物结合于靶基因启动子上的特定 DNA 序列, 即过氧化体增殖物反应元件, 而活化靶基因转录,PPAR 酌激活后可以增强 ABCA1 的转录活性及抑制泡沫细胞的形成 [7] 肝 X 受体属于核激素受体, 与类视黄醇 X 受体形成异二聚体 目前已经确定的 LXR 有两个亚型 : LXR 琢和 LXR 茁 LXR 琢在肝 脾 肾 脂肪 小肠表达 LXR 琢与 RXR 形成异二聚体调节细胞内的胆固醇水平及增强 ABCA1 的表达来促进胆固醇流出和介导胆固醇的逆向转运 [8] 肾素鄄血管紧张素系统参与了 As 的病理过程, 研究发现血管紧张素转换酶抑制剂 (angiotensin conver 鄄 ting enzyme inhibitor,acei) 及选择性血管紧张素 1 型受体拮抗剂均对 As 有治疗作用 [9,10] 血管紧张素域在升高血压 内皮损害 炎症发应和促进平滑肌细胞增殖等方面都有显著的作用 [11] 而 Ang(1 鄄 7) 可以拮抗 Ang 域 Ang(1 鄄 7) 是近年来在 RAS 中发现的新成员, 它在体内主要由 Ang 玉或 Ang 域生成 Ang(1 鄄 7) 可通过其特异性受体 Mas 明显抑制内皮细胞 心肌细胞 平滑肌细胞 系膜细胞 心脏成纤维细胞的增殖 最新研究发现,Ang 域可以抑制巨噬细胞内 ABCA1 表达及胆固醇流出, 而 Ang(1 鄄 7) 则促进巨噬细胞内 AB 鄄 CA1 表达及胆固醇流出, 而且 Ang(1 鄄 7) 拮抗 Ang 域致巨噬细胞内 ABCA1 表达减少的作用呈剂量依赖性 [12] Ang 域呈浓度依赖性抑制巨噬细胞内 PPAR 酌的表达, 而 Ang(1 鄄 7) 呈浓度依赖性促进巨噬细胞内 PPAR 酌的表达 [13] 研究 Ang(1 鄄 7) 在高脂血症发生发展过程中发挥的作用对治疗 As 具有非常重要的意义 本实验通过在体观察 Ang ( 1 鄄 7 ) 对大鼠血脂及 ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢表达的影响, 发现喂饲高脂饲料后大鼠血脂水平明显升高, 血浆 TC TG 及 LDLC 水平升高,HDLC 水平降低,ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢表达明显降低 ; 加入 Ang(1 鄄 7) 干预后, 大鼠血脂水平明显降低, 血浆 TC TG 及 LDLC 含量降低,HDLC 含量升高,ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢表达明显升高 ; 而加入 Ang(1 鄄 7) 特异性受体阻断剂 A779 后, 大鼠血脂水平回升, 血浆 TC TG 及 LDLC 水平升高,HDLC 水平降低,ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢表达降低 由此得出结论 :Ang(1 鄄 7) 能够降低大鼠血浆中血脂水平, 促进 As 大鼠动脉组织中 ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢的基因表达, 对高脂血症有一定的治疗作用 但是,Ang(1 鄄 7) 通过何种机制来影响血脂水平及 ABCA1 PPAR 酌 LXR 琢 RXR 琢的表达? 对此进行深一步的研究探索, 将为 As 提供更多的临床治疗思路 [ 参考文献 ] [1] Geng H, Wang A, Rong G, et al. The effects of ox 鄄 LDL in human atherosclerosis may be mediated in part via the toll 鄄 like receptor 4 pathway[j]. Mol Cell Biochem, 2010, 342(1): 201 鄄 206. [2] Lu J, Mitra S, Wang X, et al. Oxidative stress and lectin 鄄 like ox 鄄 LDL 鄄 receptor LOX 鄄 1 in atherogenesis and tumorigenesis [ J]. An 鄄 tioxid Redox Sign, 2011, 15(8): 鄄 333. [3] 杨立斌, 刁增利, 李海涛. 代谢综合征患者氧化型低密度脂蛋白与颈动脉硬化的相关性 [ J]. 中国循证心血管医学杂志, 2011, 3(2): 112 鄄 114. [4] Navab M, Reddy ST, Van Lenten BJ, et al. HDL and cardiovascu 鄄 lar disease: atherogenic and atheroprotective mechanisms[ J]. Nat Rev Cardiol, 2011, 8(4): 222 鄄 232. [5] 谢湘竹, 赵水平, 于碧莲, 等. HDL 和阿托伐他汀对 ox 鄄 LDL 刺激下脂肪细胞炎症反应的影响 [J]. 中国循证心血管医学杂志, 2012, 4(3): 266 鄄 269. [6] Yvan 鄄 Charvet L, Wang N, Tall AR. Role of HDL, ABCA1, and ABCG1 transporters in cholesterol efflux and immune responses[ J]. Arterioscl Throm Vas, 2010, 30(2): 139 鄄 143. [7] Ogata M, Tsujita M, Hossain MA, et al. On the mechanism for PPAR agonists to enhance ABCA1 gene expression[j]. Atheroscle 鄄 rosis, 2009, 205(2): 413 鄄 419. [8] Zelcer N, Hong C, Boyadjian R, et al. LXR regulates cholesterol uptake through Idol 鄄 dependent ubiquitination of the LDL receptor [J]. Science, 2009, 325(5936): 100 鄄 104. [9] Romero JR, Pikula A. Carotid artery disease: Current concepts on endothelial dysfunction and matrix remodeling[ J]. Curr Grug Ther, 2009, 4(3): 202 鄄 213. [10] Lu H, Balakrishnan A, Howatt DA, et al. Comparative effects of different modes of renin angiotensin system inhibition on hyperchol 鄄 esterolaemia 鄄 induced atherosclerosis[j]. Brit J Pharmacol, 2012, 165(6): 鄄 008. [11] 杨慧, 董小黎, 唐朝枢. 血管紧张素域和郁对心血管系统的共同调节 [J]. 中国动脉硬化杂志, 2011, 19(3): 290 鄄 290. [12] 柴婵娟, 杨志明, 吴蕊, 等. 血管紧张素 (1 鄄 7) 和血管紧张素域对 THP 鄄 1 巨噬细胞 ATP 结合盒转运子 A1 表达及胆固醇外流的影响 [J]. 中国动脉硬化杂志, 2012, 20(9): 777 鄄 781. [13] 亢小红, 杨志明, 边云飞, 等. 不同浓度的血管紧张素域 血管紧张素 (1 鄄 7) 对 THP 鄄 1 巨噬细胞过氧化体增殖物激活型受体酌表达的影响 [ J]. 中国动脉硬化杂志, 2011, 19 ( 6 ): 505 鄄 508. ( 此文编辑摇曾学清 )

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