的研究文獻,Ning 2013 發表對於 U.S. FDA 核准 enzalutamide 上市的試驗結果文獻, 以及 Tan 2014 對於 enzalutamide 與 abiraterone acetate 相對療效的間接比較結果 ; 另兩篇為對於 去勢抗性的轉移性前列腺癌, 且在雄性素去除療

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1 財團法人醫藥品查驗中心 Center For Drug Evaluation 安可坦軟膠囊 40 毫克 (Xtandi soft capsules) 醫療科技評估報告 藥物納入全民健康保險給付建議書 - 藥品專用 資料摘要 藥品名稱 Xtandi soft capsules 成分 enzalutamide 建議者 藥品許可證持有商 含量規格劑型 主管機關許可適應症 建議健保給付之適應 症內容 建議健保給付條件 台灣安斯泰來製藥股份有限公司 台灣安斯泰來製藥股份有限公司 40 毫克軟膠囊 1. 藥物或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌, 且在雄性素去除療 法失敗後屬無症狀或輕度症狀而不須使用化學治療者 2. 藥物 或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌且已接受過 docetaxel 治療 者 註 :ICD-9-CM: 185;Malignant neoplasm of prostate ICD-10-CM: C61 Malignant neoplasm of prostate 同衛生福利部許可適應症內容 無 有, 建議療程每日劑量 : 建議者自評是否屬突 破創新新藥 健保是否還有給付其 他同成分藥品 一般劑量 : 每日一次口服投予 160 mg (4 顆 40mg) 膠囊 非突破創新新藥 突破創新新藥 無同成分 ( 複方 ) 健保給付藥品 有, 藥品名為 104CDR11039_Xtandi soft capsules, 從民國年月日起開始給付 醫療科技評估報告摘要 摘要說明 : 一 參考品 : 建議以 abiraterone acetate 做為療效及核價參考品 二 主要醫療科技評估組織之給付建議 : 請參考表二 三 相對療效與安全性 ( 人體健康 ): 相對療效實證係經文獻搜尋後納入本報告中的六篇文獻, 其中四篇為對於 去勢抗性的轉移性前列腺癌 (mcrpc) 且已接受過 docetaxel 治療患者 的研究文獻, 分別為 Scher 2012 發表 AFFIRM 樞紐試驗結果,Fizazi 2014 對於 AFFIRM 試驗病患之生活品質影響 1/66

2 的研究文獻,Ning 2013 發表對於 U.S. FDA 核准 enzalutamide 上市的試驗結果文獻, 以及 Tan 2014 對於 enzalutamide 與 abiraterone acetate 相對療效的間接比較結果 ; 另兩篇為對於 去勢抗性的轉移性前列腺癌, 且在雄性素去除療法失敗後屬無症狀或輕度症狀而尚不須使用化學治療患者 的研究文獻, 分別為 Beer 2014 發表的 PREVAIL 樞紐試驗結果, 以及 Loriot 2015 對於 PREVAIL 試驗病患之生活品質影響的研究結果文獻 ( 一 ) 藥物或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌, 且在雄性素去除療法失敗後屬無症狀或輕度症狀而不須使用化學治療者 1. Enzalutamide 與安慰劑的直接比較研究 :AFFIRM 樞紐試驗 AFFIRM 試驗為一項隨機分派 雙盲 安慰劑對照的第三期臨床試驗 依據病人的活動能力狀態 (ECOG score) 與簡式疼痛量表簡表 (BPI-SF) 疼痛程度將病人分層, 接著以 2:1 比例隨機分派至 enzalutamide 組 (N=800) 或安慰劑組 (N=399) 治療, 試驗有事先定義之期中分析評估整體存活期 主要療效指標為整體存活期, 次要療效指標包括對治療反應的測量 ( 前列腺特定抗原 [PSA] 反應率 軟組織的治療反應率 癌症治療的生活功能評估量表 - 前列腺癌 [FACT-P] 評量的生活品質反應 ) 以及對疾病進展惡化的測量 ( 至 PSA 發生進展惡化時間 影像學無疾病惡化存活期 至第一次骨骼事件發生時間 ) 結果: (1) 期中分析 ( 資料截止日 2011 年 9 月 25 日 ) 整體存活期中位數 :enzalutamide 組 (18.4 個月 ) 相較於安慰劑組 (13.6 個月 ) 具有統計顯著的延長 ; 使用 enzalutamide 治療可降低死亡風險達 37% ( 風險比 [HR]=0.63, 95% CI: ) 在各個次族群 ( 年齡 基礎期疼痛程度 地區 疾病進展惡化型態 ) 的整體存活期分析中也顯示 enzalutamide 具有優於安慰劑的效益 (2) 所有次要療效指標分析均顯示 enzalutamide 組顯著優於安慰劑組 包括 : 對 PSA 的治療反應率 ( 分別為 54% 和 2%), 軟組織的治療反應率 (29% 和 4%),FACT-P 量表的生活品質反應 (43% 和 18%), 至 PSA 發生進展惡化時間 (8.3 個月和 3.0 個月 ), 影像學無疾病惡化存活期 (8.3 個月和 2.9 個月 ), 以及, 至第一次骨骼事件發生時間 (16.7 個月和 13.3 個月 ) (3) 安全性 : enzalutamide 組與安慰劑組發生不良事件的比例相似 ( 分別為 98% 和 98%), 第三級以上的不良事件兩組分別為 45% 與 53%, 而在 enzalutamide 組較安慰劑組較多見的不良事件包括倦怠 腹瀉 熱潮紅 骨骼肌肉疼痛 頭痛等 在 enzalutamide 組有五位 (0.6%) 病患發生痙攣而安慰劑組並沒有, 其中一位經過醫療處置, 其餘四位自行緩解並無大礙 (4) 生活品質的研究結果 : 由 Fizazi 的研究結果發現相較於安慰劑, 以 enzalutamide 治療可以顯著改善患者與健康相關的生活品質 (HRQoL), 延後第一次骨骼事件發生的時間和疼痛惡化發生的時間, 以及提高病患疼痛緩解的比例 2. Enzalutamide 與 Abiraterone 的間接比較研究 2/66

3 Tan 2014 等人經由文獻搜尋結果未發現 enzalutamide 與 abiraterone acetate 直接比較之臨床試驗文獻, 故執行間接比較分析, 共納入 AFFIRM 試驗 (enzalutamide 和安慰劑比較 ) 與 COU-AA-301 試驗 (abiraterone acetate+prednisone 和安慰劑 +prednisone 比較 ) 分析, 並以執行敏感度分析來評估研究結果之證據強度 結果 : (1) 整體存活期 : AFFIRM 試驗和 COU-AA-301 試驗的間接比較結果, 顯示使用 enzalutamide 相較於 abiraterone acetate 治療, 對於病患整體存活期的效益並沒有統計上顯著的差異 (HR 0.85, 95% CI: , p=0.17) (2) 其他次要療效指標分析, 均顯示使用 enzalutamide 治療顯著優於以 abiraterone 治療, 包括 : 至 PSA 發生進展惡化時間 (HR 0.40, p< 0.001), 影像學無疾病惡化存活期 (HR 0.61, p< 0.001),PSA 的反應率 (odds ratio [OR] 10.69, p< 0.001) (3) 安全性 : 間接比較分析結果發現 enzalutamide 和 abiraterone acetate 在倦怠 (p=0.60) 腹瀉 (p=0.64) 肝功能異常(p=0.25) 的不良事件並無顯著差異 ; 心臟功能異常在 abiraterone acetate 略多於 enzalutamide 治療組 (p=0.06) 以 arbiraterone acetate 治療比較安慰劑較常見的不良事件有水液滯留 ( 分別為 33% 和 24%) 和低血鉀症 (18% 和 9%) 在 enzalutamide 治療組發現有五位病患發生痙攣 (4) 敏感度分析顯示此項研究具有穩健的研究結果 ( 二 ) 藥物或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌且已接受過 docetaxel 治療者 1. Enzalutamide 與安慰劑的直接比較研究 :PREVAIL 樞紐試驗 PREVAIL 試驗是一項多國多中心 隨機分派 雙盲 安慰劑對照的第三期臨床試驗, 比較患者使用 enzalutamide (N=872) 和安慰劑 (N=845) 持續治療至產生無法接受的副作用或經放射線評估後確診疾病惡化為止的療效與安全性 共同主要療效指標為影像學無疾病惡化存活期與整體存活期 次要療效指標包括 : 至開始使用化學治療的時間, 至第一次骨骼事件發生時間, 整體最佳軟組織反應率, 至 PSA 發生進展惡化時間, 以及 PSA 反應率 其他包括生活品質指標評量 ( 癌症治療的生活功能評估量表 - 前列腺癌 [FACT-P] 量表 ) 和安全性等 試驗有事先定義之期中分析 影像學無疾病惡化存活期最後分析的資料截止日為 2012 年 5 月 6 日 ; 在文獻中的研究結果分析資料截止日為 2013 年 9 月 16 日 ; 更新的存活期分析資料截止日則為 2014 年 1 月 15 日 結果 : (1) 共同主要療效指標 : 影像學無疾病惡化存活期與整體存活期影像學無疾病惡化存活期 : 在十二個月的追蹤期發現在影像學無疾病惡化存活期的病人比率 enzalutamide 組為 65%, 安慰劑組為 14%, 使用 enzalutamide 治療相較於安慰劑可以降低 81% 疾病惡化或死亡的風險 (HR 0.19, 95% CI: ) 影像學無疾病惡化存活期中位數在 enzalutamide 組尚未到達, 而安慰劑組為 3.9 個月 整體存活期 ( 中位數 ):enzalutamide 組相較於安慰劑組較少死亡事件發生, 分別為 28% (241/872) 和 35% (299/845); 以 enzalutamide 治療相較於安慰劑可以降低死亡風 3/66

4 險 29% (HR 0.71, 95% CI: ) 整體存活期(estimated OS) 中位數在 enzalutamide 組 (32.4 個月 ) 比較安慰劑組 (30.2 個月 ) 延長 (2) 其他次要療效指標分析, 均顯示使用 enzalutamide 治療效益顯著優於安慰劑 包括 : 至開始使用化學治療的時間 ( 中位數 ) 在 enzalutamide 組和安慰劑組分別為 28 個月和 10.8 個月 (HR 0.35, p<0.001); 使用 enzalutamide 治療顯示可降低第一次骨骼事件發生風險 (HR 0.72, p<0.001); 整體最佳軟組織反應率分別為 59% 和 5% (p<0.001); 至 PSA 發生進展惡化時間 ( 中位數 ) 分別為 11.2 個月和 2.8 個月 (HR 0.17, p<0.001);psa 反應率分別為 78% 和 3% (p<0.001) (3) 生活品質以 FACT-P 量表評量, 至 FACT-P 降低的時間 ( 中位數 ) 在 enzalutamide 組 (11.3 個月 ) 相較於安慰劑組 (5.6 個月 ) 延長 (HR 0.63, p<0.001) (4) 安全性 : 第三級以上的不良事件在 enzalutamide 組與安慰劑組分別為 43% 與 37%; 至第一次發生三級以上不良事件的時間 ( 中位數 ) 在兩組分別為 22.3 個月和 13.3 個月 經治療藥物暴露時間長度的校正之後, 事件的發生率在 enzalutamide 組多於安慰劑組的有潮紅 高血壓和跌倒 在 enzalutamide 組較常見的大於三級以上的不良事件為高血壓, 共有 7% 病患發生 最常見的心臟問題為心房震顫, 在 enzalutamide 組與安慰劑組分別有 2% 與 1% 患者發生 兩組各有一位病人發生痙攣 四 醫療倫理 : 相關文獻上病人團體的意見, 認為 enzalutamide 可以幫助延緩疾病的進展惡化, 延長病患存活期, 並且可以適當的控制疾病的症狀 對於治療上的價值, 病人團體的意見認為 enzalutamide 可以避免需併用 prednisone 的副作用, 可做為疾病治療的另一個選項, 且 enzalutamide 具有可以被妥適處置的副作用以及可以改善病人生活品質 五 成本效益 : 無國內資料可供參考 六 財務衝擊 : 建議者估算若依現給付狀況 (Zytiga 未獲得 mcrpc 化療前給付 ), 將本品納入給付範圍, 每年將有 460~730 名病患符合建議者建議給付規定, 並接受本品治療, 年度藥費約為 5.3 億元 ~10.4 億元, 對健保總額預算影響約為 2.7 億元 ~3.3 億元 若其比較品 Zytiga 獲得 mcrpc 化療前給付, 每年將有 320~580 名病患符合建議者建議給付規定, 並接受本品治療, 年度藥費約為 3.4 億元 ~7.7 億元, 對健保總額預算影響約為 1.2 億元 ~2.2 億元 查驗中心認為建議者假設本品的臨床定位與預算影響分析架構尚屬合理, 惟部分假設有高估或低估之虞 經重新估算後結果顯示, 若本品納入化療前 後給付, 但 Zytiga 未獲得化療前給付, 約有 533~1181 人使用本品, 年度藥費約為 6.5 億元 ~18.7 億元, 對健保總額的影響約為 4.2 億元 ~13.4 億元 若本品納入化療前 後給付, Zytiga 亦獲得化療前 後給付, 約有 317~637 人使用本品, 年度藥費約為 3.6 億元 ~9.1 億元, 對健保總額的影響約為 1.4 億元 ~3.8 億元 4/66

5 表一本次提案藥品與目前健保已收載藥品 ( 參考品 ) 之比較資料 本案藥品 參考品 1 商品名 Xtandi Zytiga 主成分 / 含量 Enzalutamide Abiraterone acetate 劑型 / 包裝 軟膠囊 /40 毫克 錠劑 /250 毫克 WHO/ATC 碼 L02BB04 L02BX03 主管機關許可適應症 健保給付條件 (1) 藥物或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌, 且在雄性素去除療法失敗後屬無症狀或輕度症狀而不須使用化學治療者 (2) 藥物或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌且已接受過 docetaxel 治療者 擬訂中 ZYTIGA 是一種 CYP17 抑制 劑, 與 prednisone 或 prednisolone 併用, 以治療 (1) 藥物或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌, 且在雄性素去除療法失敗後屬無症狀或輕度症狀而不須使用化學治療者 (2) 藥物或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌且已接受過 docetaxel 治療者 1. 治療藥物或手術去勢抗性的轉移 性前列 腺癌 (ECOG 分數須 2) 且已使 用過 docetaxel 2 個療程以上且治 療無效者 2. 需與 prednisone 或 prednisolone 併用 3. 須經事前審查核准後使用, 每 3 個月需 再次申請 健保給付價擬訂中 893 元 / 錠劑 仿單建議劑量與用法 療程 每日一次口服投予 160 mg (4 顆 40mg) 膠囊 持續治療至產生無法接受的副作用或經放射線評估後確診疾 每日一次口服投 1000mg (4 顆 250mg Tablets 錠, 合併每日兩次投予 prednisone 或 prednisolone 5mg 持續使用 5/66

6 每療程 花費 病惡化為止 擬訂中 3,572 元 / 每日 參考品建議理由 ( 請打勾 ) 具直接比較試驗 (head-to-head comparison) 具間接比較 (indirect comparison) 近年來, 最多病人使用或使用量最多的藥品 目前臨床治療指引建議的首選 其他考量因素, 請說明 : Xtandi ( 不需併用 prednisone 或 prednisolone) 核准的適應症與 Zytiga 相同 註 : 若經審議認定本品屬於突破創新新藥, 則表列之參考品僅供療效比較, 而不做為核價之依據 ; 若審 議認定本品尚不屬於突破創新新藥, 則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據 表二主要醫療科技評估組織之給付建議 來源 CADTH/pCODR ( 加拿大 ) PBAC( 澳洲 ) 最新給付建議 2013 年 7 月與 2015 年 6 月公布兩項適應症評估報告 2013 年 7 月公布的評估報告建議收載給付 enzalutamide (Xtandi) 使用於 去勢抗性的轉移性前列腺癌 (mcrpc) 且已接受過 docetaxel 治療而疾病仍進展惡化者, 病人的 ECOG 活動能力狀態評分必需 2 分且無痙攣 (seizure) 發作的風險 2015 年 6 月公布的評估報告建議, 當成本效益達到可被接受程度的條件時, 建議收載給付 enzalutamide (Xtandi) 使用於 藥物或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌(mCRPC), 且在雄性素去除療法 ( 包括 LHRH agonist 或睪丸切除術 ) 治療失敗而疾病仍進展, 經評估屬於無症狀或輕度症狀 mcrpc 而尚未使用化學治療且其 ECOG 活動能力狀態評分為 0 或 1 分 無痙攣發作風險的患者 治療應持續直到疾病進展惡化或化學治療開始 2014 年 7 月公布一份評估報告 建議需經事先授權 (authority required [streamlined]) 的收載給付 enzalutamide 使用於 去勢抗性 6/66

7 NICE( 英國 ) 的轉移性前列腺癌且經過 docetaxel 治療失敗的患者 給付條件 : enzalutamide 不可以和化學治療合併使用 ; 且病人必須經 docetaxel 治療失敗 ( 抗藥性或不耐受性 ); 且病人的 WHO performance status 小於等於 2; 且當病人使用 enzalutamide 治療而疾病發生進展惡化時則不可再接受 PBS 給付治療 ; 且病人事先不可接受過 abiraterone 的治療 ; 或病人使用 abiraterone 治療而產生不耐受性且必須永久退出 abiraterone 的治療 於 2014 年 7 月公布一份評估報告 建議在英國許可適應症範疇內, 且需於廠商提供 enzalutamide 病人用藥可近性方案 (patient access scheme) 的價格折讓前提之下, 收載 enzalutamide 用於 賀爾蒙復發型 (hormone-relapsed) 的轉移性前列腺癌病人正在接受或已接受過 docetaxel 治療而疾病仍進展惡化者 對於使用 enzalutamide 治療於先前已經過 abiraterone 治療後之去勢抗性的轉移性前列腺癌病人, 則不在此收載建議之內 註 :CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的縮寫 ; pcodr 為 pan-canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫 ; PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫 ; NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫 7/66

8 安可坦軟膠囊 40 毫克 醫療科技評估報告 前言 : 報告撰寫人 : 財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期 : 民國 105 年 1 月 12 日 近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度, 做為新藥 新醫材給付決策參考, 以促使有限的醫療資源能發揮最大功效, 提升民眾的健康福祉 醫療科技評估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式, 對新穎醫療科技進行療效與經濟評估 為建立一專業 透明 且符合科學性的醫療科技評估機制, 財團法人醫藥品查驗中心 ( 以下簡稱查驗中心 ) 受衛生福利部委託, 對於建議者向衛生福利部中央健康保險署 ( 以下簡稱健保署 ) 所提出之新醫療科技給付建議案件, 自收到健保署來函後, 在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告 ( 以下稱本報告 ), 做為全民健康保險審議藥品給付時之參考, 並於健保署網站公開 惟報告結論並不代表主管機關對本案藥品之給付與核價決議 本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付建議, 提醒讀者各國流行病學數據 臨床治療型態 資源使用量及單價成本或健康狀態效用值可能與我國不同 另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述, 讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據, 病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方案 台灣安斯泰來製藥股份有限公司建議將治療轉移性前列腺癌藥品 安可坦軟膠囊 (Xtandi soft capsule 40mg 納入健保收載, 使用於 (1) 藥物或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌, 且在雄性素去除療法失敗後屬無症狀或輕度症狀而不須使用化學治療者 (2) 藥物或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌且已接受過 docetaxel 治療者 之適應症, 經衛生福利部中央健康保險署於民國 104 年 11 月 25 日函文, 委託醫藥品查驗中心協助提供醫療科技評估資料, 俾供參考 本醫療科技評估內容將涵蓋兩種適應症之評估 一 疾病治療現況 我國的癌症登記資料顯示於 2012 年前列腺癌在國人男性癌症發生率為第五 a 名, 每十萬人口標準化發生率為 29.7 人, 相較於 2000 年的發生率 17.7 人有顯 著的增加, 而 2012 年前列腺癌每十萬人口標準化死亡率為 6.7 人, 在男性癌症 死亡率統計位居第七位 [1] 早期前列腺癌 (subclinical prostate cancer) 通常沒有症 狀, 常見於年齡大於五十歲以上的男性 ; 臨床明顯症狀的前列腺癌之相關的風險 因素有年齡 種族 家族病史 前列腺特定抗原 (prostate specific antigen, PSA) 濃 a 標準化率係以西元 2000 年世界標準人口為標準人口計算 ( 單位為每 10 萬人口 ) 8/66

9 度 free/total PSA 比值 以及肛門指診 (digital rectal examination, DRE) 的檢查結果 [2] 當前列腺癌逐漸進展侵犯至尿道 膀胱頸時, 則會造成類似泌尿道阻塞或刺激的症狀, 如排尿困難 有灼熱感 急性尿瀦留等 ; 若腫瘤發生轉移時, 如發生骨轉移則會引起骨骼疼痛 病理性骨折 脊髓壓迫等症狀 [3] 前列腺癌的診斷, 目前仍以前列腺特定抗原 (PSA) 檢查合併肛門指診 (DRE) 作為早期偵測前列腺癌的方法 醫師會根據臨床症狀 肛門指診 血清 PSA 檢測結果 年齡和疾病史等, 建議是否進一步做組織切片檢查, 以獲得準確診斷 對於疾病的分期, 其他的檢查尚有經直腸前列腺超音波檢查 電腦斷層 核磁共振攝影 骨骼掃描檢查 以及 MRI-transrectal ultrasound (TRUS) fusion biopsy 等 [2,3] 前列腺癌的疾病分期, 依據 2010 年美國 AJCC (American Joint Committee on Cancer) 的 TNM 分期系統 [4], 以及檢測到的 PSA 血中濃度和 Gleason score b, 可將前列腺癌分為局部的 (localized) 局部侵犯性(locally advanced) 和轉移性 (metastatic) 前列腺癌, 而局部的前列腺癌又可分為低 中 高度風險性, 醫師會依據腫瘤的期別 病人的年齡及腫瘤復發危險性的不同來決定治療的方式 治療的方式包括手術 放射線治療 荷爾蒙治療和化學藥物治療等 當癌症轉移到骨骼或其它部位時稱之為轉移性前列腺癌, 此時治療以荷爾蒙治療為主, 目的為降低男性荷爾蒙 ( 睪固酮 ), 減少其刺激腫瘤生長 荷爾蒙治療 c (hormone therapy) 包括睪丸切除 (bilateral orchiectomy) 或使用抗雄性素作用之藥物, 然而許多的轉移性前列腺癌病患即使在使用抗雄性素作用藥物與荷爾蒙治療時, 前列腺癌仍然持續進展, 表示腫瘤有去勢抗性 (castration-resistance) 的變化 對於去勢抗性的轉移性前列腺癌 (metastatic castration-resistant prostate cancer, mcrpc), 近來可選擇的較新治療方式包括有 docetaxel abiraterone enzalutamide radium-223 sipuleucel-t cabazitaxel 等 [2,5] 我國國家衛生研究院在 2010 年的前列腺癌臨床診療指引中建議, 對於晚期或淋巴結 遠處轉移的前列腺患者的治療, 在病人有腫瘤相關的症狀出現時, 即可使用男性荷爾蒙去除治療 (androgen deprivation therapy, ADT); 當荷爾蒙治療失效時, 可考慮第二線荷爾蒙治療或全身性化學治療 ; 化學治療第一線藥物有 mitoxantrone docetaxel, 第二線化療藥物以 cabazitaxel 合併 prednisolone 用於對 docetaxel 治療無效的荷爾蒙失效型前列腺癌 (hormone-refractory prostate cancer, HRPC) 有相當的治療效果 [3] 歐洲腫瘤醫學會在 2015 ESMO 臨床診療指引中, 對於去勢抗性前列腺癌 b Gleason score is the grading system for prostate cancer. Gleason score 2-6: the cancer is likely to grow and spread very slowly. Gleason score 7: the cancer is likely to grow and spread at a modest pace. Gleason score 8-10: the cancer is likely to grow and spread fast. [5] c Some people refer to all hormone therapy as androgen deprivation theray (ADT). However, to be exact, only orchiectomy and LHRH agonists and antagonists are ADTs [5] 9/66

10 (CRPC) 病患, 建議可接受的治療包括有 [2]: 無症狀或輕度症狀而未接受化學治療 (chemotherapy-naïve) 之去勢抗性的轉移性前列腺癌 (mcrpc) 病患, 建議可以給予 abiraterone acetate 或 enzalutamide 治療 [I, A] d 有骨轉移症狀之去勢抗性的轉移性前列腺癌 (mcrpc) 且無內臟轉移的病患, 建議可以給予 Radium-223 治療 [I, A] 去勢抗性的轉移性前列腺癌 (mcrpc) 病患, 建議可以給予 docetaxel 治療 [I, A] 無症狀或輕度症狀而未接受化學治療 (chemotherapy-naïve) 之去勢抗性的轉移性前列腺癌 (mcrpc) 病患, 建議 Sipuleucel-T 可做為一種治療選項 [II, B] e 對於去勢抗性的轉移性前列腺癌 (mcrpc) 且已接受過 docetaxel 治療者, 建議可以 abiraterone acetate enzalutamide cabazitaxel 和 radium-223 ( 無內臟轉移患者 ) 做為治療的選項 [I, A] 美國國家癌症資訊網公布之 2015 NCCN 診治療指引建議 [5], 對於去勢抗性的轉移性前列腺癌 (CRPC with metastases), 第一線的治療選擇包括 :sipuleucel-t 免疫療法 docetaxel 合併 prednisone enzalutamide abiraterone acetate 合併 prednisone Radium-223 ( 有骨轉移的患者 ) 以及加入臨床試驗等 對於去勢抗性的轉移性前列腺癌且已接受過 docetaxel 治療的患者, 建議可以 enzalutamide abiraterone acetate 合併 prednisone cabazitaxel 合併 prednisone radium-223 ( 無內臟轉移患者 ) docetaxel rechallenge 加入臨床試驗等方式做為治療的選項 二 疾病治療藥品於我國之收載現況 1. Enzalutamide 的 ATC code 分類碼為 L02BB04, 是一種新作用機轉的口服雄性素受體信號抑制劑, 經由競爭性抑制雄性素與雄性素受體的結合 抑制被活化雄性素受體與 DNA 結合和後續的基因轉錄調控, 能阻斷雄性素受體信號傳遞路徑 以 L02BB ( 抗腫瘤和免疫調節製劑 /L02 Endocrine Therapy/L02B Hormone antagonists and related agents/l02bb Anti-androgens) 至 WHO ATC/DDD 分類碼查詢, 與 enzalutamide 具有相同 ATC 前五碼有 flutamide f d Level of evidence I: Evidence from at least one large randomised, controlled trial of good methodological quality (low potential for bias) or meta-analyses of well-conducted randomised trials without heterogeneity. Grade of recommendation A: Strong evidence for efficacy with a substantial clinical benefit, strongly recommended. Level of evidence II: Small randomised trials or large randomised trials with a suspicion of bias (lower methodological quality) or meta-analyses of such trials or of trials with demonstrated heterogeneity. Grade of recommendation B: Strong or moderate evidence for efficacy but with a limited clinical benefit, generally recommended. Flutamide (L02BB01) 之適應症為 : 前列腺癌的輔助治療 e f 10/66

11 ATC 分類碼成分名 L02BB04 Enzalutamide [ 部授食字第 號函文 ] L02BB03 Bicalutamide L02BX03 Abiraterone acetate L01CD04 Cabazitaxel nilutamide g bicalutamide h 與 enzalutamide 四項藥品 [6] 2. 以 轉移性前列腺癌 作為關鍵字於行政院衛生福利部食品藥物管理署 西 藥 醫療器材 化粧品許可證查詢 網頁查詢, 並限制註銷狀態為未註銷, 查獲 docetaxel carbazitaxel 與 abiraterone acetate 三項藥品 [7] 3. 上述藥品具有與本案申請藥品適應症相近治療地位者, 至衛生福利部中央健 康保險署公告之 全民健康保險藥品給付規定 [8] 查詢其相關給付規定內 容, 如表三 表三與本案藥品具有相近治療地位之藥品 我國許可適應症劑型單位含量健保現行給付條件 [ 詳附錄一 ] (1) 藥物或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌, 且在雄性素去除療法失敗後屬無症狀或輕度症狀而不須使用化學治療者 (2) 藥物或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌且已接受過 docetaxel 治療者 與 LHRH 類似劑療法或手術去勢療法併用於進展性攝護腺癌 ZYTIGA 是一種 CYP17 抑制劑, 與 prednisone 或 prednisolone 併用, 以治療 (1) 藥物或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌, 且在雄性素去除療法失敗後屬無症狀或輕度症狀而不須使用化學治療者 (2) 藥物或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌且已接受過 docetaxel 治療者 與 prednisone 或 prednisolone 併用治療對荷爾蒙無效的轉移性前列腺癌且已接受過 docetaxel 治療者 軟膠囊劑 錠劑 ; 膜衣錠 錠劑 注射劑 40 毫克 / 軟膠囊 50 毫克 / 錠劑 50 毫克 / 膜衣錠 250 毫克 / 錠劑 60 毫克 /1.5 毫升 申請健保收載中 限用於與 LHRH 類似劑療法或手術去勢療法併用於進展性攝護腺癌 1. 治療藥物或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌 (ECOG 分數須 2) 且已使用過 docetaxel 2 個療程以上且治療無效者 2. 需與 prednisone 或 prednisolone 併用 3. 須經事前審查核准後使用, 每 3 個月需再次申請 健保尚未收載 g Nilutamide (L02BB02) 未於我國核准上市 h Bicalutamide (L02BB03) 成份於健保署收載 50mg 劑量共有 7 品項藥品 11/66

12 L01CD02 Docetaxel 乳癌 非小細胞肺癌 前列腺癌 胃 腺癌 頭頸癌 ( 一 ) 乳癌 : 1 單獨使 用, 適用於治療局部晚期或轉移性且前 次化學治療失敗之乳癌患者 2 與 capecitabine 併用於治療對化學治療包括 anthracycline 無效之局部晚期或轉移性 乳癌患者 3 與 doxorubicin 併用適 用局部晚期或轉移性乳癌且先前未曾接 受過化學治療之患者 4 與 trastuzumab 併用, 可用於治療腫瘤 HER2 過度表現且先前未曾接受過化學治療之 轉移性乳癌患者 5 與 doxorubicin 和 cyclophosphamide 併用適用於可手術 切除具有淋巴結轉移及無淋巴結轉移乳 癌患者之術後輔助療法 對於可接受手 術切除且無淋巴結轉移乳癌患者, 輔助 療法僅限用於遵照國際標準對早期乳癌 之主要治療方式建議接受化學治療病 患 ( 二 ) 非小細胞肺癌 : 1 適用於對 鉑之化學療法治療失敗之局部晚期或轉 移性之非小細胞肺癌 2 與 cisplatin 併用適用於局部晚期或轉移性非小細胞 肺癌, 且先前未曾接受過化學治療之患 注射劑 10 毫克 / 毫升 前列腺癌 : 於荷爾蒙治療失敗之轉移性前列腺癌 乳癌 非小細胞肺癌 頭頸癌 [ 略 ] 者 本品與 carboplatin 併用為另一含鉑之治療選擇 ( 三 ) 前列腺癌 : 與 prednisone 或 prednisolone 併用適用於荷爾蒙治療無效之轉移性前列腺癌 ( 四 ) 胃腺癌 : 與 cisplatin 及 5-fluorouracil 併用適用於晚期胃腺癌 患者 包括胃食道接合處之腺癌, 且先 前未曾接受過化學治療之患者 ( 五 ) 頭 頸癌 : 與 cisplatin 及 5-fluorouracil 併用 適用於頭頸局部進行鱗狀細胞癌患者放 射治療前之引導性化療 三 療效評估報告 ( 含文獻回顧摘要 ) 本報告主要參考 CADTH/pCODR PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建議者提供之資料 ; 視需要輔以其他醫療科技評估組織報告或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻, 以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議及目前相關臨床研究結果 來源 CADTH/pCODR( 加拿大 ) PBAC( 澳洲 ) NICE( 英國 ) 其他實證資料 報告日期 2013 年 7 月與 2015 年 6 月公布兩份評估報告 2014 年 7 月公布一份評估報告 於 2014 年 7 月公布一份評估報告 SMC( 蘇格蘭 ) 於 2013 年 10 月與 2015 年 7 月公布兩份評估報告 12/66

13 Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果 建議者提供之資料 註 :SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫 ( 一 ) CADTH/pCODR( 加拿大 ) 在 CADTH/pCODR 網頁於 2015 年 12 月 8 日進行查詢獲得數份相關評估報告, 分別為 2013 年 7 月公布使用於 去勢抗性的轉移性前列腺癌 (mcrpc) 且已接受過 docetaxel 治療患者 的評估報告 [9,10], 以及 2015 年 6 月公布使用於 藥物或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌 (mcrpc) 且在雄性素去除療法失敗後屬無症狀或輕度症狀而不須使用化學治療患者 [11,12] 的評估報告 1. 去勢抗性的轉移性前列腺癌且已接受過 docetaxel 治療患者 [9,10] 在 2013 年 7 月公布的評估報告中,pCODR 的專家審查委員會 perc 建議收載給付 enzalutamide (Xtandi) 使用於 去勢抗性的轉移性前列腺癌 (mcrpc) 且已接受過 docetaxel 治療而疾病仍進展惡化者, 病人的 ECOG i 活動能力狀態評分必需 2 分且無痙攣 (seizure) 發作的風險 perc 委員會此項建議乃是基於 enzalutamide 較之安慰劑具有令人滿意的臨床淨效益, 以及與最佳支持療法 (best supportive care) 比較具有 marginally 的成本效益結果 perc 同時認為對於已接受過 docetaxel 治療的患者而言,enzalutamide 可以做為 abiraterone 的ㄧ個替代選項 整體臨床效益考量 perc 委員會知悉對於去勢抗性的轉移性前列腺癌且已接受過 docetaxel 治療患者而言, 在加拿大現行的標準治療為 abiraterone 或者是 cabazitaxel pcodr 系統性文獻回顧納入一項隨機分派 雙盲 安慰劑對照的臨床試驗 AFFIRM study (N=1199), 比較 enzalutamide (160mg 每日一次, N=800 人 ) 和安慰劑 (N=399 人 ) 的療效與安全性 事先定義的期中分析, 顯示 enzalutamide 相較於安慰劑具有統計顯著延長之整體存活期,AFFIRM 試驗因此提早終止並解除盲性 (unblended) 主要療效指標為整體存活期 (overall survival, OS), 以及次要療效指標為影像學無疾病惡化存活期 (radiographic progression-free survival, rpfs) 期中分析時,pERC 委員會發現 enzalutamide 相較於安慰劑之整體存活期中位數 (median OS) 具有統計顯著的延長 (18.4 個月 vs.13.6 個月, 危險比 [HR]=0.63, 95% CI: , p<0.001) 且, 影像學無疾病惡化存活期 (rpfs) 在 enzalutamide 組 i ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group, 美國東岸癌症臨床研究合作組織 13/66

14 也是顯著優於安慰劑組 (8.3 個月 vs. 2.9 個月, HR=0.40, 95% CI , p<0.001) 其他次要療效指標如: 至第一次骨骼事件發生時間 (16.7 個月 vs 個月, HR=0.69, 95% CI , p<0.001) 至 PSA 發生進展惡化時間 (8.3 個月 vs. 3.0 個月, HR=0.25, 95% CI , p<0.001) 和 PSA 反應率 ( 50% decrease 的百分比為 54% vs. 2%, p<0.001) 等, 均顯示 enzalutamide 組顯著優於安慰劑組 治療之生活品質 (quality of life, QoL) 是以癌症治療的生活功能評估量表 - 前列腺癌 (FACT-P 量表 ) 評量 j, 顯示在 enzalutamide 組相較於安慰劑組有較多的病患生活品質具有意義的改善 (43% vs. 18%, p<0.001) 安全性 :perc 委員會依據 AFFIRM 試驗結果, 認為 enzalutamide 整體的耐受性良好 ; 嚴重的不良事件在安慰劑組較常發生 而相較於安慰劑 enzalutamide 發生較多的嚴重不良事件包括脊髓受壓迫 (spinal cord compression) 血尿 (hematuria) 骨骼疼痛(bone pain) 病理性骨折(pathological fracture) 癌症轉移性疼痛 (metastatic pain) general physical health deterioration 和肺炎 (pneumonia) 等等 perc 同時發現在 enzalutamide 組有七位病患發生痙攣 (seizure) 而安慰劑組並沒有, 委員會因此建議痙攣患者或者有發生痙攣風險的患者不應使用 enzalutamide 相對療效與參考品 :perc 認為 abiraterone 可做為明顯相關的 (relevant) 對照藥品, 因此對於廠商提供的 enzalutamide 與 abiraterone 相對療效的間接比較分析加以嚴謹評議,pERC 發現由於資料的侷限性致使該項間接比較分析結果具有不確定性 然而 perc 也發現在 enzalutamide 和 abiraterone 各自的樞紐試驗中 (Scher 2012 and de Bono 2010), 顯示兩者相較於安慰劑具有相似的存活期效益 ; 且對於整體存活期 (OS) 的間接比較結果, 在 enzalutamide 和 abiraterone 兩種治療之間並沒有統計顯著的差異, 而使用 enzalutamide 的好處是不需同時併用 prednisone perc 認為在 mcrpc 已接受過 docetaxel 治療患者的用藥選擇最佳順序上, 目前仍然未知, 因此無法提供使用順序的建議 病患觀點的價值 兩個病人專業團體 (patient advocacy groups) 提出意見, 認為 enzalutamide 可以幫助延緩疾病的進展惡化, 並且可以適當的控制疾病的症狀 對於治療上的價值, 病人專業團體認為 enzalutamide 可以做為另一個治療的選項, 且 enzalutamide 具有可以被妥適處置的副作用以及可以改善病人生活品質 j An improvement in quality of life was defined as a 10-point improvement in the Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P) global score compared to baseline. 14/66

15 2. 去勢抗性的轉移性前列腺癌, 且在雄性素去除療法失敗後屬無症狀或輕度症 狀而不須使用化學治療者 [11,12] 在 2015 年 6 月公布的評估報告中 perc 建議, 當成本效益達到可被接受程度的條件時, 建議收載給付 enzalutamide (Xtandi) 使用於 藥物或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌 (mcrpc), 且在雄性素去除療法 ( 包括 LHRH agonist 或睪丸切除術 ) 治療失敗而疾病仍進展, 經評估屬於無症狀或輕度症狀 mcrpc 而尚未使用化學治療且其 ECOG 活動能力狀態評分為 0 或 1 分 無痙攣 (seizure) 發作風險的患者 治療應持續直到疾病進展惡化或化學治療開始 perc 委員會此項建議乃是基於 enzalutamide 相較於安慰劑, 在整體存活期上有改善且其藥物毒性可被妥適處置, 具有令人滿意的臨床淨效益, 然而在廠商訂定的價格上,enzalutamide 的預測 ICER 值卻被認為不具成本效益 且在缺乏 enzalutamide 與 abiraterone 併用 prednisone 的相對療效直接比較實證之下, 對於經濟分析的不確定性太高, 故委員會無法做出 emzalutamide 相較於 abiraterone 併用 prednisone 的治療是否具臨床淨效益或者具有成本效益 整體臨床效益考量 perc 委員會知悉對於去勢抗性的轉移性前列腺癌 (mcrpc) 且在雄性素去除療法失敗後屬無症狀或輕度症狀者, 在加拿大現行的標準治療為 abiraterone 合併 prednisone 治療 荷爾蒙治療或者是主動監測至疾病進展惡化而決定何時需要開始接受化學治療 pcodr 系統性文獻回顧納入一項多國多中心 隨機分派 雙盲 安慰劑對照的臨床試驗 PREVAIL study, 比較 enzalutamide (N=872) 每日一次 160mg 和安慰劑 (N=845), 持續治療至產生無法接受的副作用或經放射線評估後確診疾病惡化為止的療效與安全性 主要療效指標為兩項 co-primary endpoints: 即整體存活期 (OS) 與影像學無疾病惡化存活期 (rpfs) 次要療效指標包括 : 至 PSA 發生進展惡化時間 (time to PSA progression), 至開始使用化學治療的時間 (time to initiation of cytotoxic chemotherapy, TTC), 以及生活品質 (quality of life, QoL) 和安全性等 perc 知悉在 pcodr 執行系統性文獻回顧後, 並未發現有 enzalutamide 比較 abiraterone 合併 prednisone 治療的直接比較臨床試驗, 而 abiraterone 合併 prednisone 治療在加拿大近來已成為此類病人的標準治療方式 PREVAIL 研究中納入病患年齡中位數在 enzalutamide 組為 72 歲 ( 介於 歲之間 ), 在安慰劑組為 71 歲 ( 介於 歲之間 ) 多數病人的 ECOG 分數為 0 分 (enzalutamide 和 placebo 分別為 67% 和 69%) 共同主要療效指標 (co-primary endpoints) 為整體存活期 (OS) 與影像學無疾病 15/66

16 惡化存活期 (rpfs);perc 委員會發現 enzalutamide 相較於安慰劑之整體存活期 (median OS) 具有統計顯著的延長 ( 中位數 32.4 個月 vs.30.2 個月 ; 危險比 [HR]=0.71, 95% CI: , p<0.001); 放射線評估無疾病進展存活期 (rpfs) 在 enzalutamide 組也是顯著優於安慰劑組 ( 中位數尚未到達 vs. 3.9 個月, HR=0.19, 95% CI , p<0.001) 其他次要療效指標如: 至 PSA 發生進展惡化時間 ( 中位數 11.2 個月 vs. 2.8 個月, HR=0.17, 95% CI , p<0.001) 至開始使用化學治療的時間( 中位數 28 個月 vs 個月, HR=0.35, 95% CI , p<0.001) 生活品質 (QoL) 以 FACT-P 量表 ( 癌症治療的生活功能評估量表 - 前列腺癌 ) 評量, 至 FACT-P 降低的時間, 顯示在 enzalutamide 組相較於安慰劑組延長 ( 中位數 11.3 個月 vs.5.6 個月, HR=0.63, 95% CI , p<0.001) 安全性 :enzalutamide 組與安慰劑組發生不良事件的比例相似 (97% vs. 93%), 第三級以上的不良事件兩組分別為 43% 與 37%, 而在 enzalutamide 組較安慰劑組多見的包括倦怠 背痛 便秘 肌肉痠痛 perc 委員會發現因不良事件而退出試驗的比例在兩組均為 6% 相對療效與參考品 :perc 知悉以 abiraterone 合併 prednisone 治療為現行的標準治療方式 但是並沒有 enzalutamide 相較於 abiraterone 合併 prednisone 治療的相對療效與安全性研究 ;PREVAIL 和 COU-AA-302 研究的間接比較則由於兩項試驗所納入患者基礎疾病特性等具有異質性之侷限因素 (limitations), 而使間接比較結果具有不確定性 然而,pERC 認同 enzalutamide 可以提供做為無法耐受 abiraterone 合併 prednisone 治療的另一替代治療選擇 病患觀點的價值 兩個病人專業團體 (patient advocacy groups: CCSN and PCC) k 提出意見, 認為 enzalutamide 可以延長病患存活期, 並且可以適當的控制疾病的症狀 對於治療上的價值, 病人專業團體認為使用 enzalutamide 可以避免併用 prednisone 的副作用 ( 二 ) PBAC( 澳洲 ) 澳洲 PBAC 於 2014 年 7 月公布一份評估報告, 建議需經事先授權 (authority required [streamlined]) 的收載給付 enzalutamide 使用於 去勢抗性的轉移性前列腺癌且經過 docetaxel 治療失敗的患者 [13] PBAC 此建議是基於 enzalutamide 相較於 abiraterone 之最低成本的結果, 兩者在療效上相對等的劑量為 enzalutamide 160mg 和 abiraterone1000mg k 分別為 Canadian Cancer Survivor Network (CCSN) 和 Prostate Cancer Canada (PCC) 16/66

17 在使用 enzalutamide 做為轉移性前列腺癌的治療時,PBAC 接受以 abiraterone 最為適當的參考品 PBAC 同時發現 MSAC 正在進行 radium-223 注射劑使用於有症狀的去勢抗性的轉移性前列腺癌併有骨轉移患者的治療,PBAC 認為 radium-223 若經收載 (MBS listed) 則也可做為明顯相關的 (relevant) 的參考品 在相對療效的比較上,PBAC 接受 enzalutamide 不劣於 abiraterone 的結果, 並認為 enzalutamide 的相對安全性不劣於 abiraterone 是合理的 PBAC 注意到 enzalutamide 與 abiraterone 的不良事件並不相同而且前者不需要進行肝功能的監測 PBAC 注意到現況之下, 對於 cabazitaxel 和 abiraterone 的風險分擔方案 (risk share arrangement) 有低估已使用過 docetaxel 治療後的病人族群的疑慮, 因此建議 enzalutamide 應加入和 ariraterone 相同的風險分擔方案之中 PBAC 最後做出建議收載的決議 : 類別 / 計畫 (Categoroy/Program): 一般的程序 (General Schedule, GS) 嚴重度 : 去勢抗性的轉移性前列腺癌疾病狀態 : 前列腺癌臨床條件 : - enzalutamide 不可以和化學治療合併使用 ;AND - 病人必須經 docetaxel 治療失敗 ( 抗藥性或不耐受性 );AND - 病人的 WHO performance status 小於等於 2;AND - 當病人使用 enzalutamide 治療而疾病發生進展惡化時則不可再接受 PBS 給付治療 ;AND - 病人事先不可接受過 abiraterone 的治療 ;OR - 病人使用 abiraterone 治療而產生不耐受性且必須永久退出 abiraterone 的治療 ( 三 ) NICE( 英國 ) Enzalutamide (Xtandi) 口服雄性素受體信號抑制劑, 能阻斷雄性素受體信號傳遞路徑, 抑制腫瘤細胞的增生 在英國許可之適應症, 用於 去勢抗性 (castrate-resistant) 的轉移性前列腺癌病人正在接受或已接受過 docetaxel 治療而疾病仍進展惡化者 建議劑量為 160 毫克每日一次口服直到疾病惡化為止 仿單中並建議若使用 enzalutamide 有嚴重毒性或無法耐受的不良反應發生, 應暫停治療壹週或直到症狀改善之後, 再開始以較低劑量 (120 毫克或 80 毫克每日一次 ) 治療 若同時服用 CYP2C8 抑制劑時則藥物劑量應調降 17/66

18 NICE 於 2014 年 7 月公佈ㄧ份單一科技評議指引 [14], 為使用 enzalutamide 治療賀爾蒙復發型 (hormone-relapsed) 的轉移性前列腺癌且已接受過 docetaxel 治 療患者的指引 (technology appraisal guidance 316) l ; 其評估結論摘要如後 : 1. NICE 建議在英國許可適應症範疇內, 且需於廠商提供 enzalutamide 病人用藥可近性方案 (patient access scheme) 的價格折讓前提之下, 收載 enzalutamide 用於 賀爾蒙復發型 (hormone-relapsed) 的轉移性前列腺癌病人正在接受或已接受過 docetaxel 治療而疾病仍進展惡化者 2. 使用 enzalutamide 治療於先前已經過 abiraterone 治療後之去勢抗性的轉移性前列腺癌病人, 則不在此收載建議之內 臨床效益 : 臨床試驗及結果 實證資料主要來自於一項隨機分派臨床試驗 AFFIRM study, 是對於 enzalutamide+ 最佳支持照護 (BSC) 併用相較於安慰劑 +BSC 併用的相對臨床效益 另有一項隨機分派臨床試驗 COU-AA-301 trial, 則是比較 abiraterone+prednisone 併用相較於安慰劑 +prednisone 併用的相對臨床效益 ; 由於未查獲 enzalutamide 和 abiraterone 直接比較試驗的文獻, 因此廠商以此試驗進行 enzalutamide 和 abiraterone 的間接比較分析, 並以安慰劑做為共同參考品 而 ERG 實證審議小組同意在 AFFIRM 和 COU-AA-301 兩項試驗的病人是可比較的, 且接受廠商以 enzalutamide 和 abiraterone 進行間接比較的分析 截至 2011 年 9 月 25 日的期中分析顯示 AFFIRM 研究中, 主要療效指標整體存活期中位數 (median OS), 在 enzalutamide 組比較安慰劑組顯著延長 4.8 個月 (18.4 個月 vs.13.6 個月 ), 降低死亡風險達 36.9% ( 危險比 [HR]=0.631, 95% CI: to 0.752, p<0.001); 期末分析 (2011 年 12 月 16 日 ) 結果則發現整體存活期中位數 (median OS) 在 enzalutamide 組顯著延長 4.5 個月 (17.8 個月 vs.13.3 個月 ), 降低相對風險達 38.0% ( 危險比 [HR]=0.618, 95% CI: to 0.730, p<0.001) AFFIRM 研究之次要療效指標結果 :(1) 至 PSA 發生進展惡化時間在 enzalutamide 組比較安慰劑組長 5.3 個月 (8.3 個月 vs. 3.0 個月, HR=0.248, 95% CI , p<0.001) (2) 影像學無疾病惡化存活期 (rpfs) 在 enzalutamide 組優於安慰劑組 5.4 個月 (8.3 個月 vs. 2.9 個月, HR=0.40, 95% CI , p<0.001) (3) 至第一次骨骼事件發生時間在 enzalutamide 組比較安慰劑組長 3.4 個月 (16.7 個月 vs 個月, HR=0.69, 95% CI , p<0.001) (4) 疼痛緩解率 : 至第 13 週在 enzalutamide 組有 25% 而安慰 l NICE TA 316:Enzalutamide for metastatic hormone-relapsed prostate cancer previously treated with a docetaxel-containing regimen 18/66

19 劑組有 14.2% 病人達到疼痛緩解 (p<0.001) 試驗 COU-AA-301 為一項隨機分派對照試驗, 比較 abiraterone+prednisone 併用相較於安慰劑 +prednisone 併用, 治療爾蒙復發型 (hormone-relapsed) 的轉移性前列腺癌病人正在接受或已接受過最多兩種化學治療, 其中之一為 docetaxel, 然而疾病仍進展惡化者 試驗中兩組病人均接受最佳支持照護 試驗結果 abiraterone 相較於安慰劑的整體存活期 (OS) 之風險比 (hazard ratio, HR) 為 0.74 (95% CI ), 而影像學無疾病惡化存活期 (rpfs) 兩者之風險比 (HR) 為 0.66 (95% CI ) ERG 認為尚無法有足夠證據來證實在經過 abiraterone 治療之後再使用 enzalutamide 治療的臨床效益 ERG 知悉 enzalutamide 和 abiraterone 的不良事件相似, 且相對而言是輕微且較安全的 委員會的重點考量 委員會討論對於賀爾蒙復發型 (hormone-relapsed) 的前列腺癌且已接受過 docetaxel 治療患者在臨床上的處置 臨床專家表示有數種治療選項而 enzalutamide 是其中有效的治療之一 委員會知悉臨床專家表示, enzalutamide 將類似於 abiraterone 使用在至少接受過一次化學治療的病患 ; 而 enzalutamide 不需空腹服用, 因此服藥更便利 他們也知悉使用 abiraterone 治療時, 部分患者必須調降劑量以避免產生肝臟毒性, 但 enzalutamide 較不會造成肝臟毒性 委員會接受廠商建議以 abiraterone 和最佳支持照護 (best supportive care, BSC) 做為 enzalutamide 的對照參考品, 但表明兩者分別針對不同的目標族群 ; abiraterone 是針對治療 去勢抗性轉移性的前列腺癌且曾接受過一次 docetaxel 療程治療者 藥物的參考品, 而最佳支持照護 (BSC) 則是針對治療 賀爾蒙復發型轉移性的前列腺癌且曾接受過兩種或兩種以上化學治療者 藥物的參考品 委員會考量 enzalutamide 主要的臨床效益實證來自於 AFFIRM 試驗, 並同意 AFFIRM 為一項品質良好的試驗 委員會指出在 AFFIRM 試驗中, 相對於安慰劑,enzalutamide 可使整體存活期中位數延長 4.5 個月 ( 期末分析資料截止日為 2011 年 12 月 16 日 ), 且達統計顯著意義 此外, 以 FACT-P 量表 ( 癌症治療的生活功能評估量表 - 前列腺癌 ) 測量的 enzalutamide 治療組患者的生活品質, 與安慰劑組患者亦出現顯著差異 委員會結論, 相較於最佳支持照護, enzalutamide 是一種具臨床效益的治療 委員會討論廠商所執行的 enzalutamide 與 abiraterone 的間接比較分析, 發現在 AFFIRM 和 COU-AA-301 的安慰劑組接受 prednisone 的患者比例不同, 分別 19/66

20 為 45.6%c 和 100%; 委員會結論,corticosteroids 的效果並不會影響存活期, 因此 AFFIRM 和 COU-AA-301 可以做為 enzalutamide 與 abiraterone 的間接比較分析 委員會知悉廠商執行的間接比較結果中,enzalutamide 與 abiraterone 的整體存活期未具統計顯著差異 委員會指出在 AFFIRM 試驗中 enzalutamide 的醫囑遵從度普遍較高, 不良反應通常可控制且可逆 委員會關切在 AFFIRM 試驗中兩組的脊椎壓迫發生率似乎偏高的現象, 但臨床專家表示在臨床試驗中發生的脊椎壓迫事件, 通常可以在神經學傷害之前即診斷出來 委員會結論, 對於骨骼相關事件或是不良反應事件不須在經濟模型 (economic modeling) 中特別加以考量 委員會考量廠商所選擇的 EQ-5D 效用值 (utility value), 雖然 EQ-5D 資料收集僅來自歐洲國家 (N=209) 的臨床試驗中心, 但委員會同意其樣本數適當 委員會結論認為廠商使用 AFFIRM 試驗基礎點的 EQ-5D 效用值是恰當的 [4.12] 委員會指出, 相較於 enzalutamide 對於整體目標族群 (overall population) 的存活效益 (hazard ratio [HR] 0.62), 試驗的結果顯示 enzalutamide 的存活效益在僅有接受過一次化學治療患者的效益較高 (HR 0.59), 而在接受過兩次或兩次以上化學治療者的存活效益較低 (HR 0.74) 委員會認同於廠商對於 abiraterone 治療後使用 enzalutamide 治療的效益相關資料進行收集, 以做為藥物監測計畫 (phamacovigilance plan) 的一部分而所做的貢獻 然而, 直到穩健的研究實證呈現之前, 目前無法對於 enzalutamide 與 abiraterone 使用順序做出適當的建議 ( 四 ) 其他實證資料 1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC( 蘇格蘭 ) SMC 公布二份 enzalutamide 評估報告 分別為在 2013 年 10 月公布, 建議收載 enzalutamide 使用於 去勢抗性的轉移性前列腺癌 (mcrpc) 且正在接受或已接受過 docetaxel 治療而疾病仍進展惡化者 評估報告 [15]; 以及在 2015 年 7 月公布, 拒絕收載 enzalutamide 使用於 去勢抗性的轉移性前列腺癌 (mcrpc), 且在雄性素去除療法失敗後屬無症狀或輕度症狀而尚不須使用化學治療患者 評估報告 [16] 20/66

21 去勢抗性的轉移性前列腺癌且且正在接受或已接受過 docetaxel 治療而疾病 仍進展惡化者 [15] SMC 建議收載 enzalutamide 使用於 去勢抗性的轉移性前列腺癌 (mcrpc) 且正在接受或已接受過 docetaxel 治療而疾病仍進展惡化者 是基於一項隨機分派 雙盲的臨床試驗 AFFIRM 的結果, 顯示 enzalutamide 的整體存活期較安慰劑顯著的延長 (18.4 個月 vs.13.6 個月, 危險比 [HR]=0.63, 95% CI: , p<0.001) 在 AFFIRM 研究中, 最常見的不良反應事件為熱潮紅 (hot flush) 和頭痛 ( 頻率 10%) 其他常見者( 1%) 包括嗜中性白血球低下 視覺幻覺 焦慮 認知失調 記憶喪失 高血壓 皮膚乾燥 皮膚搔癢 骨折 跌倒 發生率 5% 且在 enzalutamide 組相較於安慰劑組有較多事件發生者有腹瀉 (21% vs. 18%) 倦怠(34% vs. 29%) 週邊組織水腫(15% vs. 13%) 骨骼肌肉疼痛(14% vs. 12%) 等等 去勢抗性的轉移性前列腺癌, 且在雄性素去除療法失敗後屬無症狀或輕度症 狀而不須使用化學治療者 [16] 一項隨機分派 雙盲的臨床試驗 PREVAIL 的結果, 顯示 enzalutamide 相較於安慰劑可以延長患者的整體存活期 (OS) 和影像學無疾病惡化存活期 (rpfs) 然而, 由於 SMC 認為廠商未能提供穩健的藥物經濟學分析及成本效益分析, 故 SMC 做出拒絕收載的決議 2. 電子資料庫相關文獻 本報告用於評估 enzalutamide (Xtandi) 與現行標準治療或安慰劑相比較, 使用於 (a). 去勢抗性的轉移性前列腺癌且已接受過 docetaxel 治療的病患 ; 以及 (b). 去勢抗性的轉移性前列腺癌且在雄性素去除療法失敗後屬無症狀或輕度症狀而尚不須使用化學治療的患者, 其臨床的相對效益與安全性 (1) 搜尋方法 本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下 : 以下列 PICOS 做為搜尋條件, 即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群 (population) 治療方法 (intervention) 療效對照品 (comparator) 療效測 量指標 (outcome) 及研究設計與方法 (study design), 其搜尋條件整理如下 : 21/66

22 (a). 針對去勢抗性的轉移性前列腺癌且已接受過 docetaxel 治療者 : Population Intervention 納入條件 : 去勢抗性的轉移性前列腺癌 (metastatic castration-resistant prostate cancer) 且已接受過 docetaxel 治療患者 排除條件 : 不符合上述納入條件的患者 Enzalutamide 160mg QD orally Comparator Placebo/Best supportive care Abiraterone+prednisone Outcome 整體存活期 (OS) PSA-level 反應率 (PSA response rate) 對於軟組織 (soft tissue) 的治療反應率 FACT-P 量表的生活品質反應 至 PSA 發生進展惡化時間 (time to PSA progression) 影像學無疾病進展惡化存活期 (rpfs) 至第一次骨骼事件發生時間 (time to first skeletal-related event) 安全性 : 死亡率 嚴重不良事件 痙攣 Study design Randomized controlled trials 或 systematic review /meta-analysis (b). 針對藥物或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌, 且在雄性素去除療法失敗 後屬無症狀或輕度症狀而尚不須使用化學治療者 : Population Intervention 納入條件 : 去勢抗性的轉移性前列腺癌 (mcrpc), 且在雄性素去除療法失敗後屬無症狀或輕度症狀而尚未使用過化學治療 (chemotherapy-naïve) 者 排除條件 : 不符合上述納入條件的患者 Enzalutamide 160mg QD orally Comparator Placebo/Best supportive care Abiraterone+prednisone Outcome 整體存活期 (OS) 影像學無疾病進展惡化存活期 (rpfs) 至開始使用化學治療的時間 (time to initiation of cytotoxic chemotherapy, TTC) 至第一次骨骼事件發生時間 (time to first skeletal-related event) 整體最佳軟組織 (soft tissue) 的治療反應率 22/66

23 PSA 反應率 (PSA response rate) 至 PSA 發生進展惡化時間 (time to PSA progression) FACT-P 量表的生活品質反應安全性 : 死亡率 嚴重不良事件 痙攣 Study design Randomized controlled trials 或 systematic review /meta-analysis 依照上述之 PICOS, 透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫, 於 2015 年 12 月 23 日, 以 (enzalutamide) (Xtandi) (MDV3100) 與 (metastatic prostate cancer) 等做為關鍵字進行搜尋, 搜尋策略請見附錄二 (2) 搜尋結果 在 PubMed 電子資料庫經鍵入關鍵字 (enzalutamide) (Xtandi) (MDV3100) 與 (metastatic prostate cancer) 進行搜尋, 並設定為 randomized controlled trial 後, 共獲得 28 篇研究文獻 ; 在 Embase 電子資料庫經以上述關鍵字進行搜尋, 並設定為 randomized controlled trial 後, 獲得 39 研究文獻 ; 在 Cochrane Library 電子資料庫以 (enzalutamide) 關鍵字進行搜尋未獲得 Cochrane Review 文獻, 設定為 randomized controlled trial 後獲得 25 研究文獻 ; 進一步在上述 PubMed/Embase/Cochrane 資料庫中, 鍵入關鍵字 (enzalutamide) 和 (abiraterone acetate) 和 (comparison) 之後, 分別查獲 2 篇 0 篇和 4 篇研究文獻 查獲之研究文獻經由研究人員閱讀 篩選, 研究文獻品質依據 SIGN-50 checklists 進行評估 [17] 在上述 PubMed/Embase/Cochrane 資料庫中總共查獲 98 篇文獻, 在經過逐筆文獻標題及摘要閱讀, 排除重複 10 篇 屬於 review 性質者 37 篇 不符合研究主題者 32 篇 非英文文獻 2 篇 屬 post-hoc 分析文獻 3 篇 僅有會議摘要 6 篇和專家評論 2 篇之後, 共納入六篇文獻於本報告中 [18-23], 文獻的篩選流程依據 QUOROM flow diagram 進行 [24] 23/66

24 納入本報告中的六篇文獻 [18-23], 其中四篇係針對 去勢抗性的轉移性前列腺癌 (mcrpc) 且已接受過 docetaxel 治療患者 的研究文獻, 分別為 Scher 2012 發表的 AFFIRM 樞紐試驗結果 [18],Fizazi 2014 對於 AFFIRM 試驗病患之生活品質影響的研究結果 [19],Ning 2013 發表對於 U.S. FDA 核准 enzalutamide 上市的試驗結果文獻 [20], 以及 Tan 2014 對於 enzalutamide 與 abiraterone acetate 相對療效的間接比較結果 [21]; 另兩篇為對於 去勢抗性的轉移性前列腺癌, 且在雄性素去除療法失敗後屬無症狀或輕度症狀而尚不須使用化學治療患者 的研究文獻, 分別為 Beer 2014 發表的 PREVAIL 樞紐試驗結果 [22], 以及 Loriot 2015 對於 PREVAIL 試驗病患之生活品質影響的研究結果文獻 [23], 然未查獲已發表之 enzalutamide 與 abiraterone acetate 相對療效間接比較的完整文獻 茲將分別摘要重點敘述如後 24/66

25 I. 針對去勢抗性的轉移性前列腺癌且已接受過 docetaxel 治療者 I-1. Enzalutamide 與安慰劑的直接比較研究 :AFFIRM study [18, 19, 20] Scher (2012) 的研究結果, 針對轉移性前列腺癌患者接受過一次或兩次化學 治療且其中至少有一次含 docetaxel 之後, 再使用 enzalutamide 治療之整體存活 期的臨床效益之研究文獻 [18] AFFIRM 試驗為一項隨機分派 雙盲 安慰劑對照的第三期臨床試驗 依據 病人的活動能力狀態 ECOG score (0 or 1 vs. 2) 與 BPI-SF 量表 m ( 簡式疼痛量表簡 表 ) 疼痛程度 ( 3 vs. 4) 將病人 (N=1199) 分層, 接著以 2:1 比例隨機分派至 enzalutamide 組 (N=800) 接受每日一次 160mg 治療, 或安慰劑組 (N=399) 試驗有 事先定義之期中分析 參與試驗的病人均為經過組織學或細胞學確診的前列腺癌患者,testosterone (castrate level)< 50ng/dL, 先前接受過 docetaxel 治療, 且依據 PCWG2 criteria 判斷 疾病進展惡化者 n 主要療效指標為整體存活期 o (overall survival, OS), 次要療效 指標包括對治療反應的測量 p ( 前列腺特定抗原 [PSA-level] 的治療反應率 軟組織 的治療反應率 FACT-P 量表的生活品質反應率 ) 以及對疾病進展惡化的測量 q ( 至 PSA 發生進展惡化時間 影像學無疾病惡化存活期 [rpfs] 至第一次骨骼事件發 生時間 ) 統計分析檢定唯有在 enzalutamide 的整體存活期 (OS) 顯著優於安慰劑組 r 時, 才對於次要療效指標依 rank-prioritized order 順序進行分析 m 簡式疼痛量表簡表 (the Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF) question 3 score: addressing the average pain over the 7 days before randomization (0 to 3: no pain to mild pain; 4 to 10: moderate-to-severe pain). n 前列腺炎臨床試驗工作小組 2 (Prostate Cancer clinical Trials Working Group 2, PCWG2): Including three increasing values for prostate-specific antigen (PSA) or radiographically confirmed progression with or without a rise in the PSA level. o 整體存活期 (OS) 定義為 the time from randomization to death from any cause. p PSA-level 的治療反應定義為 reduction in the PSA level from baseline by 50% or more or 90% or more, as confirmed on an additional PSA evaluation performed 3 or more weeks later. 軟組織的治療反應是以 the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1 評估 生活品質的反應定義為 10-point improvement in the global score on the Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P) questionnaire, as compared with baseline, on two consecutive measurements obtained at least 3 weeks apart. q PSA 發生進展惡化定義為 an increase by a factor of 1.25 over the baseline level or over the nadir level and an increase in the absolute PSA level by at least 2 ng per milliliter. 骨骼事件定義為 radiation therapy or surgery to bone, pathologic bone fracture, spinal cord compression, or change of antineoplastic therapy to treat bone pain r The rank-prioritized order 順序分析 : the time to PSA progression, radiographic progression-free survival, and the time to the first skeletal-related event 25/66

26 結果 ( 參見表四 ): 病人的基礎期狀態 先前治療疾病史 疾病進展程度等在 enzalutamide 組和安慰劑組相類似 期中分析 ( 資料截止日 2011 年 9 月 25 日 ) 整體存活期中位數 (median OS): enzalutamide 組 (18.4 個月 [95%CI 17.3-not yet reached]) 相較於安慰劑組 (13.6 個月 [95%CI ]) 具有統計顯著的延長 ; 使用 enzalutamide 治療可降低死亡風險達 37% ( 風險比 [HR]=0.63, 95% CI: , p<0.001) 在各個次族群 ( 年齡 基期疼痛程度 地區 疾病進展惡化型態 ) 的整體存活期分析中也顯示 enzalutamide 具有優於安慰劑的效益 所有次要療效指標分析均顯示 enzalutamide 組顯著優於安慰劑組 包括 : 對 PSA-level 的治療反應率 (54% vs. 2%, p<0.001), 對於軟組織的治療反應率 (29% vs. 4%, p<0.001), FACT-P 量表的生活品質反應 (43% vs. 18%, p<0.001), 至 PSA 發生進展惡化時間 (8.3 個月 vs. 3.0 個月, HR=0.25, p<0.001), 影像學無疾病惡化存活期 [rpfs] (8.3 個月 vs. 2.9 個月, HR=0.40, p<0.001), 以及, 至第一次骨骼事件發生時間 (16.7 個月 vs 個月, HR=0.69, p<0.001) 安全性 : enzalutamide 組與安慰劑組發生不良事件的比例相似 (98% vs. 98%), 第三級以上的不良事件兩組分別為 45% 與 53%, 而在 enzalutamide 組較安慰劑組較多見的不良事件包括倦怠 腹瀉 熱潮紅 骨骼肌肉疼痛 頭痛等 在 enzalutamide 組有五位 (0.6%) 病患發生痙攣 (seizure) 而安慰劑組並沒有, 其中一位 (status epilepticus) 經過醫療處置, 其餘四位自行緩解並無大礙 26/66

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28 生活品質的研究結果 : Fizazi (2014) 的研究結果, 乃是對於 AFFIRM 試驗中的患者, 在使用 enzalutamide 治療相較於安慰劑, 至第一次骨骼事件發生的時間 疼痛以及整體 與健康相關生活品質研究結果之文獻 [19] 相關生活品質研究的療效指標評估包括 : 至第一次骨骼事件發生時間 ( 定義為需要接受放射治療或骨科手術 ) 基期至第 13 週對於疼痛嚴重程度的改變 在第 13 週時疼痛程度緩解或惡化 至疼痛進展惡化發生的時間 整體與健康相關生活品質 (HRQoL) 改善的程度 HRQoL 改善的層面 以及至 HRQoL 開始惡化的時間 ; 並以意圖治療 (ITT) 族群進行分析 由 Fizazi 的研究結果發現相較於安慰劑, 以 enzalutamide 治療可以顯著改善患者與健康相關的生活品質 (HRQoL), 延後第一次骨骼事件發生的時間和疼痛惡化發生的時間, 以及提高病患疼痛緩解的比例 結果 : 至第一次骨骼事件發生時間的中位數, 在 enzalutamide 組和安慰劑組分別為 16.7 個月 (95% CI: 14.6 to 19.1 個月 ) 和 13.3 個月 (95% CI: 9.9-not yet reached [NYR]), 相對危險比 (HR) 為 0.69 (95% CI: , p=0.0001) 在第 13 週時疼痛程度惡化於 enzalutamide 組有 28% (174/625 人 ) 而在安慰劑組有 39% (101/259 人 ), 兩組差為 -11.2% (95%CI: , p=0.0018) 至疼痛惡化發生的時間中位數, 在 enzalutamide 尚未達到 (95%CI: NYR to NYR) 而在安慰劑組為 13.8 個月 (95%CI: 13.8-NYR), 其危險比 (HR) 為 0.56 (95%CI: , p=0.0004) 基期至第 13 週對於疼痛嚴重程度的改變, 在 enzalutamide 組為 (95%CI: ), 在安慰劑組為 0.50 (95%CI: ), 兩組差異為 (95%CI: , p<0.0001) 第 13 週時疼痛程度達到緩解於 enzalutamide 組有 45% (22/49 人 ), 安慰劑組有 7% (1/15 人 ), 相差有 38.2% (95%CI: , p=0.0079) 整體與健康相關生活品質 (HRQoL) 的改善於 enzalutamide 和安慰劑兩組分別為 42% (275/652 人 ) 和 15% (36/248 人, p<0.0001) 至 HRQoL 開始惡化的時間中位數在 enzalutamide 組相較於安慰劑組延長, 分別為 9.0 個月 (95%CI: ) 和 3.7 個月 (95%CI: ), 危險比 (HR) 為 0.45 (95%CI: , p<0.0001) I-2. Enzalutamide 與 Abiraterone 的間接比較研究 [21] Tan (2014) 的研究結果, 針對轉移性前列腺癌患者 (mcrpc) 接受過 docetaxel 28/66

29 治療之後, 再使用 enzalutamide 或 abiraterone acetate 治療的相對療效與安全性之 間接比較研究的文獻 [21] Tan 等人以 enzalutamide 或 abiraterone acetate 搜尋 PubMed 資料庫, 獲得 367 篇文獻, 排除 348 篇非臨床試驗者後餘 19 篇臨床試驗研究文獻, 再排除不符合研究主題 非第三期臨床試驗的文獻後, 僅納入兩篇符合研究主題的第三期隨機對照臨床試驗, 分別是 AFFIRM 試驗 [18] 與 COU-AA-301 試驗 [25] 文獻 AFFIRM 試驗是比較 enzalutamide 與安慰劑的相對臨床效益及安全性, 而 COU-AA-301 試驗是比較 abiraterone acetate+prednisone 與安慰劑 +prednisone 的相對療效與安全性 由於文獻搜尋結果未發現 enzalutamide 與 abiraterone acetate 直接比較之臨床試驗文獻, 無法進行直接比較之統合分析, 故執行間接比較分析 [26], 並以執行敏感度分析 (I 2 分別訂定為 0% 25% 50% 75%) 來評估研究結果之證據強度 偏誤的風險評估屬低等級 結果 ( 參見表五和表六 ): 主要療效指標 - 整體存活期 (OS):AFFIRM 試驗 (enzalutamide vs. placebo; HR 0.63, 95% CI: ) 和 COU-AA-301 試驗 (abiraterone acetate+prednisone vs. placebo+prednisone; HR 0.74, 95% CI: ) 的間接比較結果, 顯示 enzalutamide 相較於 abiraterone acetate 於整體存活期 (OS) 並沒有統計上顯著的差異 (HR 0.85, 95% CI: , p=0.17) 其他次要療效指標分析, 均顯示使用 enzalutamide 治療顯著優於以 abiraterone 治療 包括 : - 至 PSA 發生進展惡化時間 : 間接比較結果顯示 enzalutamide 優於 abiraterone acetate ( 危險比 [HR] 0.40, 95% CI: , p< 0.001) - 影像學無疾病惡化存活期 : 間接比較結果顯示 enzalutamide 優於 abiraterone acetate (HR 0.61, 95% CI: , p< 0.001) - PSA 的反應率 : 間接比較結果顯示 enzalutamide 優於 abiraterone acetate (OR 10.69, 95% CI: , p< 0.001) 安全性 : 間接比較分析結果發現 enzalutamide 和 abiraterone acetate 在倦怠 (p=0.60) 腹瀉(p=0.64) 肝功能異常(p=0.25) 的不良事件並無顯著差異 ; 心臟功能異常在 abiraterone acetate 略多於 enzalutamide 治療組 (p=0.06) 以 arbiraterone acetate 治療比較安慰劑較常見的不良事件有水液滯留 (33% vs. 24%) 和低血鉀症 (18% vs. 9%) 在以 enzalutamide 治療組發現有五位病患發生痙攣 敏感度分析顯示此項研究具有穩健的研究結果 29/66

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31 結論 : 由 Tan (2014) 的研究發現, 間接比較結果顯示 enzalutamide 相較於 abiraterone acetate 於整體存活期 (OS) 雖然並沒有統計上顯著的差異 (HR 0.85, 95% CI: , p=0.17), 但是在其他次要療效指標分析上, 包括至 PSA 發生進展惡化時間 影像學無疾病惡化存活期 (rpfs) PSA 的反應率等, 均顯示使用 enzalutamide 治療顯著優於以 abiraterone 治療的效益 ; 故此間接比較分析結果提供了進一步執行 enzalutamide 與 abiraterone 直接比較 (head-to-head) 試驗的立論基礎 II. 藥物或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌, 且在雄性素去除療法失敗後屬無症 狀或輕度症狀而不須使用化學治療者 II-1. Enzalutamide 與安慰劑的直接比較研究 :PREVAIL study [22, 23] Beer (2014) 的研究結果, 是針對去勢抗性的轉移性前列腺癌尚未接受過化學 治療患者, 使用 enzalutamide 治療之影像學無疾病惡化存活期與整體存活期的臨 床效益研究之文獻 [22] 31/66

32 PREVAIL 試驗是一項多國多中心 隨機分派 雙盲 安慰劑對照的第三期臨床試驗, 比較 enzalutamide (N=872) 每日一次 160mg 和安慰劑 (N=845), 持續治療至產生無法接受的副作用或經放射線評估後確診疾病惡化為止的療效與安全性 納入參與試驗的病人均為經過組織學或細胞學確診的前列腺癌且有轉移性的患者, 有 PSA 進展惡化 放射現影像判斷疾病進展惡化 或兩者兼具者, testosterone (castrate level)< 50ng/dL, 病人需先前尚未接受過化學治療 ketoconazole 或 abiraterone acetate 的治療, 其 ECOG 分數介於 0 或 1 分,BPI-SF 疼痛量表屬無症狀或輕度症狀者, 具有肺臟或肝臟之內臟轉移者以及 NYHA Class I or II 的心衰竭患者可參與試驗 ; 而有痙攣病史者則被排除參與試驗 共同主要療效指標 (co-primary endpoints) 為影像學無疾病惡化存活期 (rpfs) 與整體存活期 (OS) 次要療效指標包括: 至開始使用化學治療的時間 (time to initiation of cytotoxic chemotherapy, TTC), 至第一次骨骼事件發生時間, 整體最佳軟組織反應率 (the best overall soft-tissue response), 至 PSA 發生進展惡化時間, 以及 PSA 反應率 (PSA level decline 50% from baseline) 其他包括生活品質指標測量 (FACT-P 量表,PSA level decline 90% from baseline) 和安全性等 試驗有事先定義之期中分析 s, 並以 ITT population 進行統計分析 影像學無疾病惡化存活期 (rpfs) 最後分析是在 439 事件發生後進行分析, 其資料的截止日 (cutoff date) 為 2012 年 5 月 6 日 ; 在文獻中的研究結果分析資料的截止日為 2013 年 9 月 16 日 ; 更新的存活期分析資料截止日則為 2014 年 1 月 15 日 結果 ( 參見表七 ): PREVAIL 研究中納入病人的基期狀態 先前疾病史等在 enzalutamide 組和安慰劑組相類似, 病患年齡中位數分別為 72 歲 (range 歲 ) 和 71 歲 (range 歲 ); 多數病人的 ECOG 分數為 0 分 (enzalutamide 和 placebo 分別為 67% 和 69%) 主要療效指標 (coprimary endpoints) 為影像學無疾病惡化存活期 (rpfs) 以及整體存活期 (OS): - 影像學無疾病惡化存活期 (rpfs): 在十二個月的追蹤期發現影像學無疾病惡化存活期 (rpfs) 的病人比率在 enzalutamide 組為 65%, 安慰劑組為 14%, 使用 enzalutamide 治療相較於安慰劑可以降低 81% 之影像學疾病惡化 s 事先定義之整體存活期 (overall survival) 期中分析 : the interim analysis of overall survival was to be conducted after the occurrence of approximately 516 deaths, or 67% of the 765 deaths specified for the final analysis. 事先定義之最終分析 : the final analysis of radiographic progression-free survival would be conducted after the occurrence of at least 410 events at the time of the interim analysis of overall survival.. 32/66

33 或死亡的風險 (HR 0.19, 95% CI: , p<0.001) 影像學無疾病惡化存活期中位數在 enzalutamide 組尚未到達, 而安慰劑組為 3.9 個月 - 試驗進行至 540 個死亡事件發生時停止, 並執行期中分析 整體存活期 (median OS) 的追蹤期約為 22 個月,enzalutamide 組相較於安慰劑組較少死亡事件發生, 分別為 28% (241/872) 和 35% (299/845); 以 enzalutamide 治療相較於安慰劑可以降低死亡風險達 29% (HR 0.71, 95% CI: , p<0.001) 整體存活期中位數(estimated OS) 在 enzalutamide 組 (32.4 個月 ) 比較安慰劑組 (30.2 個月 ) 延長 其他次要療效指標分析, 均顯示使用 enzalutamide 治療效益顯著優於安慰劑 包括 : - 至開始使用化學治療的時間 ( 中位數 ):enzalutamide 組和安慰劑組分別為 28 個月和 10.8 個月 (HR 0.35, 95% CI , p<0.001) - 至第一次骨骼事件發生時間 ( 中位數 ): 使用 enzalutamide 治療顯示可降低第一次骨骼事件發生風險 (32% vs. 37%; HR 0.72, 95% CI , p<0.001); 第一次骨骼事件發生時間在 enzalutamide 組和安慰劑組分別為 31.1 個月和 31.3 個月 - 整體最佳軟組織反應率 :enzalutamide 組和安慰劑組分別為 59% 和 5% (p<0.001) - 至 PSA 發生進展惡化時間 ( 中位數 ):enzalutamide 組和安慰劑組分別為 11.2 個月和 2.8 個月 (HR 0.17, 95% CI , p<0.001) - PSA 反應率 (PSA level decline 50% from baseline):enzalutamide 組和安慰劑組分別為 78% 和 3% (p<0.001) 生活品質以 FACT-P 量表評量, 至 FACT-P 降低的時間 ( 中位數 ) 在 enzalutamide 組 (11.3 個月 ) 相較於安慰劑組 (5.6 個月 ) 延長 (HR 0.63, p<0.001) 安全性 : 第三級以上的不良事件在 enzalutamide 組與安慰劑組分別為 43% 與 37%; 至第一次發生三級以上不良事件的時間 ( 中位數 ) 在兩組分別為 22.3 個月和 13.3 個月 經治療藥物暴露時間長度的校正之後 (adjustment for the length of exposure), 事件的發生率在 enzalutamide 組多於安慰劑組的有潮紅 (flush) ( 每一百病人年 [patient-years] 有 14 件和 12 事件發生 ) 高血壓( 每一百病人年有 11 件和 7 事件發生 ) 和跌倒 ( 每一百病人年有 11 件和 9 事件發生 ) 在 enzalutamide 組較常見的大於三級以上的不良事件為高血壓, 共有 7% 病患發生 最常見的心臟問題為心房震顫 (atrial fibrillation), 在 enzalutamide 組與安慰劑組分別有 2% 與 1% 患者發生 兩組各有一位病人發生痙攣 33/66

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35 生活品質的研究結果 : Loriot (2015) 的研究結果, 乃是對於 PREVAIL 試驗中的患者, 在使用 enzalutamide 治療後, 其健康相關生活品質 (HRQoL) 疼痛以及至第一次骨骼事 件發生時間的研究結果之文獻 [23] 評估的指標包括 : 與健康相關生活品質 (HRQoL) 係以 FACT-P 量表和 EQ-5D 問卷進行基期和治療中的評估, 並以 BPI-SF 量表在篩選期 基期 第 13 週和第 25 週進行疼痛程度的評量 對於 HRQoL 的主要分析是以 mixed-effects 模式對於 ITT 族群進行由基礎期至第 61 週之變化的分析 Loriot 的結果發現以 enzalutamide 治療可以延長病患的整體存活期之外, 也可顯著改善患者相關的生活品質 結果 : 治療期間的中位數在 enzalutamide 和安慰劑組分別為 16.6 個月 (IQR ) 和 4.6 個月 ( ) 以 mixed-effects model 分析發現, 相較於安慰劑, 使用 enzalutamide 治療可以顯著改善自基礎期至 61 週的 FACT-P 指標和 EQ-5D 視覺量表 (visual analogue scale) 以 FACT-P 分數量表評估發生惡化時間的中位數, 在 enzalutamide 組為 11.3 個月 (95%CI: ) 而在安慰劑組為 5.6 個月 (95%CI: ), 相對危險比 (HR) 為 0.62 (95%CI: ) 在 enzalutamide 組相較於安慰劑組有明顯較多的患者, 分別於 FACT-P 量表整體分數 (40% [327/826] vs. 23% [181/790]) EQ-5D 效用指標 (28% [224/812] vs. 16% [99/623]) 以及視覺量表(27% [218/803] vs. 18% [106/603]) 具有臨床意義的改善 使用 BPI-SF 量表評估至發生疼痛惡化的時間中位數, 在 enzalutamide 和安慰劑組分別為 5.7 個月 (95% CI: ) 和 5.6 個月 (95% CI: ), 危險比為 0.62 (95% CI: , p<0.0001) 在第 13 週時疼痛惡化的發生在 enzalutamide 組比較安慰劑組較少發生 (29% [220/769] vs. 42% [257/610], p<0.0001), 但在第 25 週時則否 (32% [225/705] vs. 38% [135/360], p=0.068) 至第一次骨骼事件發生時間的中位數, 在 enzalutamide 組和安慰劑組分別為 31.1 個月 (95% CI: 29.5 to not reached) 和 31.3 個月 (95% CI: 23.9 to not reached), 相對危險比為 0.72 (95% CI: ) 35/66

36 ( 五 ) 建議者提供之資料 查驗中心在 2015 年 11 月 25 日收到本案廠商 藥物納入全民健康保險給付建議書 彙整資料, 其中主要為藥品 enzalutamide (Xtandi) 之仿單及相關療效與安全性分析等英文參考文獻, 以及廠商執行一項 enzalutamide 與對照藥品 abiraterone acetate 間接比較之相對療效與安全性的分析結果 療效與安全性分析等參考文獻相關重點已整理於報告內文, 在此段落不再贅述 Enzalutamide 與對照藥品 abiraterone acetate 的間接比較分析, 在 (a). 去勢抗性的轉移性前列腺癌且已接受過 docetaxel 治療患者 之適應症 : 請詳見第 ( 四 ) 其他實證資料章節之 I 2 段落, enzalutamide 與 abiraterone 的間接比較研究及表五 表六的整理 ; 於 (b). 去勢抗性的轉移性前列腺癌, 且在雄性素去除療法失敗後屬無症狀或輕度症狀而尚不須使用化學治療患者 之適應症 : 廠商納入 PREVAIL 試驗與 COU-AA-302 試驗 [27,28,29] 執行間接比較分析, 在機密文件聲明中, 廠商表明其援引之部份試驗數據為未發表資料, 與間接比較分析結果 ( 詳參見廠商送件資料附件 ( 三 ) 第 24 頁至 31 頁 ) 同屬機密性文件, 故在此不作論述 惟因 PREVAIL 試驗與 COU-AA-302 試驗間具異質性之侷限因素, 故查驗中心認為對於間接比較分析結果的解讀宜謹慎 四 療效評估結論 ( 一 ) 臨床治療地位與參考品 對於 enzalutamide 使用於 (1) 藥物或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌 (mcrpc), 且在雄性素去除療法失敗後屬無症狀或輕度症狀而不須使用化學治療者 ; 和 (2) 藥物或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌且已接受過 docetaxel 治療者之兩項適應症, 其相對療效在主要的臨床樞紐試驗 PREVAIL 和 AFFIRM 中均以安慰劑做為療效的對照藥品 Enzalutamide 在我國取得的許可適應症和 abiraterone acetate ( 需合併 prednisone 或 prednisolone 使用 ) 相同 ; 相關診療指引在 2015 年新版中建議,, 對於屬無症狀或輕度症狀而不須使用化學治療的 mcrpc 患者建議可以 abiraterone acetate enzalutamide 或 Sipuleucel-T 做為治療選項, 而對於已接受過 docetaxel 治療患者則建議以 abiraterone enzalutamide cabazitaxel 或 radium-223 做為治療的選項 ; 文獻查詢目前並無 enzalutamide 與 abiraterone acetate 之 head-to-head 直接比較的相對療效試驗結果 ; 已發表文獻之間接比較分析結果, 對於已接受過 docetaxel 治療者, 使用 enzalutamide 或 abiraterone acetate 治療對於 mcrpc 患者之整體存活期效益並沒有統計顯著的差異 (Tan et al., 2014); 故 enzalutamide 預期的臨床治療地位可與 abiraterone acetate 相當 綜上, 查驗中心建議以 abiraterone acetate 作為參考品 36/66

37 ( 二 ) 相對療效與安全性 相對療效實證係經文獻搜尋後納入本報告中的六篇文獻, 其中四篇係針對 去勢抗性的轉移性前列腺癌(mCRPC) 且已接受過 docetaxel 治療患者 的研究文獻, 分別為 Scher 2012 發表的 AFFIRM 樞紐試驗結果 [18],Fizazi 2014 對於 AFFIRM 試驗病患之生活品質影響的研究結果 [19],Ning 2013 發表對於 U.S. FDA 核准 enzalutamide 上市的試驗結果文獻 [20], 以及 Tan 2014 對於 enzalutamide 與 abiraterone acetate 相對療效的間接比較結果 [21]; 另兩篇為對於 去勢抗性的轉移性前列腺癌, 且在雄性素去除療法失敗後屬無症狀或輕度症狀而尚不須使用化學治療患者 的研究文獻, 分別為 Beer 2014 發表的 PREVAIL 樞紐試驗結果 [22], 以及 Loriot 2015 對於 PREVAIL 試驗病患之生活品質影響的研究結果文獻 [23] 1. 針對去勢抗性的轉移性前列腺癌且已接受過 docetaxel 治療者 1-1. Enzalutamide 與安慰劑的直接比較研究 :AFFIRM 樞紐試驗 AFFIRM 試驗為一項隨機分派 雙盲 安慰劑對照的第三期臨床試驗 依據病人的活動能力狀態 ECOG score (0 or 1 vs. 2) 與簡式疼痛量表簡表 (BPI-SF) 評估疼痛程度 ( 3 vs. 4) 將病人 (N=1199) 分層, 接著以 2:1 比例隨機分派至 enzalutamide 組 (N=800) 接受每日一次 160mg 治療, 或安慰劑組 (N=399) 試驗有事先定義之期中分析 參與試驗的病人均為經過組織學或細胞學確診的前列腺癌患者,testosterone (castrate level)< 50ng/dL, 先前接受過 docetaxel 治療, 且依據 PCWG2 criteria 判斷疾病進展惡化者 主要療效指標為整體存活期, 次要療效指標包括對治療反應的測量 ( 前列腺特定抗原 [PSA] 反應率 軟組織的治療反應率 癌症治療的生活功能評估量表 - 前列腺癌 [FACT-P] 評量的生活品質反應率 ) 以及對疾病進展惡化的測量 ( 至 PSA 發生進展惡化時間 影像學無疾病惡化存活期 [rpfs] 至第一次骨骼事件發生時間 ) 統計分析檢定唯有在 enzalutamide 的整體存活期 (OS) 顯著優於安慰劑組時, 才對於次要療效指標依 rank-prioritized order 順序進行分析 結果 : (1) 期中分析 ( 資料截止日 2011 年 9 月 25 日 ) 整體存活期中位數 :enzalutamide 組 (18.4 個月 [95%CI 17.3-not yet reached]) 相較於安慰劑組 (13.6 個月 [95%CI ]) 具有統計顯著的延長 ; 使用 enzalutamide 治療可降低死亡風險達 37% ( 風險比 [HR]=0.63, 95% CI: , p<0.001) 在各個次族群 ( 年齡 基期疼痛程度 地區 疾病進展惡化型態 ) 的整體存活期分析中也顯示 enzalutamide 具有優於安慰劑的效益 (2) 所有次要療效指標分析均顯示 enzalutamide 組顯著優於安慰劑組 包括 : 對 PSA-level 的治療反應率 (54% vs. 2%, p<0.001), 對於軟組織的治療反應率 37/66

38 (29% vs. 4%, p<0.001), FACT-P 量表的生活品質反應 (43% vs. 18%, p<0.001), 至 PSA 發生進展惡化時間 (8.3 個月 vs. 3.0 個月, HR=0.25, p<0.001), 影像學無疾病惡化存活期 [rpfs] (8.3 個月 vs. 2.9 個月, HR=0.40, p<0.001), 以及, 至第一次骨骼事件發生時間 (16.7 個月 vs 個月, HR=0.69, p<0.001) (3) 安全性 : enzalutamide 組與安慰劑組發生不良事件的比例相似 (98% vs. 98%), 第三級以上的不良事件兩組分別為 45% 與 53%, 而在 enzalutamide 組較安慰劑組較多見的不良事件包括倦怠 腹瀉 熱潮紅 骨骼肌肉疼痛 頭痛等 在 enzalutamide 組有五位 (0.6%) 病患發生痙攣 (seizure) 而安慰劑組並沒有, 其中一位 (status epilepticus) 經過醫療處置, 其餘四位自行緩解並無大礙 (4) 生活品質的研究結果 : 由 Fizazi 的研究結果發現相較於安慰劑, 以 enzalutamide 治療可以顯著改善患者與健康相關的生活品質 (HRQoL), 延後第一次骨骼事件發生的時間和疼痛惡化發生的時間, 以及提高病患疼痛緩解的比例 1-2. Enzalutamide 與 Abiraterone 的間接比較研究 Tan (2014) 等人經由文獻搜尋結果未發現 enzalutamide 與 abiraterone acetate 直接比較之臨床試驗文獻, 故執行間接比較分析, 共納入 AFFIRM 試驗 (enzalutamide 和安慰劑比較 ) 與 COU-AA-301 試驗 (abiraterone acetate+prednisone 和安慰劑 +prednisone 比較 ) 分析, 並以執行敏感度分析 (I 2 分別訂定為 0% 25% 50% 75%) 來評估研究結果之證據強度 偏誤的風險評估均屬低等級 結果 : (1) 主要療效指標整體存活期 :AFFIRM 試驗 (enzalutamide vs. placebo; HR 0.63, 95% CI: ) 和 COU-AA-301 試驗 (abiraterone acetate+prednisone vs. placebo+prednisone; HR 0.74, 95% CI: ) 的間接比較結果, 顯示 enzalutamide 相較於 abiraterone acetate 於整體存活期 (OS) 並沒有統計上顯著的差異 (HR 0.85, 95% CI: , p=0.17) (2) 其他次要療效指標分析, 均顯示使用 enzalutamide 治療顯著優於以 abiraterone 治療, 包括 : 至 PSA 發生進展惡化時間 (HR 0.40, 95% CI: , p< 0.001), 影像學無疾病惡化存活期 (HR 0.61, 95% CI: , p< 0.001); PSA 的反應率 (odds ratio [OR] 10.69, 95% CI: , p< 0.001) (3) 安全性 : 間接比較分析結果發現 enzalutamide 和 abiraterone acetate 在倦怠 (p=0.60) 腹瀉(p=0.64) 肝功能異常(p=0.25) 的不良事件並無顯著差異 ; 心臟功能異常在 abiraterone acetate 略多於 enzalutamide 治療組 (p=0.06) 以 arbiraterone acetate 治療比較安慰劑較常見的不良事件有水液滯留 ( 分別為 38/66

39 33% vs. 24%) 和低血鉀症 (18% vs. 9%) 在以 enzalutamide 治療組發現有五位 病患發生痙攣 (seizure) (4) 敏感度分析顯示此項研究具有穩健的研究結果 2. 藥物或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌, 且在雄性素去除療法失敗後屬無症 狀或輕度症狀而不須使用化學治療者 2-1. Enzalutamide 與安慰劑的直接比較研究 :PREVAIL 樞紐試驗 PREVAIL 試驗是一項多國多中心 隨機分派 雙盲 安慰劑對照的第三期臨床試驗, 比較 enzalutamide (N=872) 每日一次 160mg 和安慰劑 (N=845), 持續治療至產生無法接受的副作用或經放射線評估後確診疾病惡化為止的療效與安全性 納入參與試驗的病人均為經過組織學或細胞學確診的前列腺癌且有轉移性的患者, 有 PSA 進展惡化 放射現影像判斷疾病進展惡化 或兩者兼具者, testosterone (castrate level)< 50ng/dL, 病人需先前尚未接受過化學治療 ketoconazole 或 abiraterone acetate 的治療, 其 ECOG 分數介於 0 或 1 分,BPI-SF 疼痛量表屬無症狀或輕度症狀者, 具有肺臟或肝臟之內臟轉移者以及 NYHA Class I or II 的心衰竭患者可參與試驗 ; 而有痙攣病史者則被排除參與試驗 共同主要療效指標為 (co-primary endpoints) 為影像學無疾病惡化存活期 (rpfs) 與整體存活期 (OS) 次要療效指標包括: 至開始使用化學治療的時間 (TTC), 至第一次骨骼事件發生時間, 整體最佳軟組織反應率, 至 PSA 發生進展惡化時間, 以及 PSA 反應率 (PSA level decline 50% from baseline) 其他包括生活品質指標評量 (FACT-P 量表,PSA level decline 90% from baseline) 和安全性等 試驗有事先定義之期中分析, 並以 ITT population 進行統計分析 影像學無疾病惡化存活期 (rpfs) 最後分析是在 439 事件發生後進行分析, 其資料的截止日為 2012 年 5 月 6 日 ; 在文獻中的研究結果分析資料的截止日為 2013 年 9 月 16 日 ; 更新的存活期分析資料截止日則為 2014 年 1 月 15 日 結果 : (1) 共同主要療效指標 (coprimary endpoints): 影像學無疾病惡化存活期以及整體存活期 : 影像學無疾病惡化存活期 (rpfs): 在十二個月的追蹤期發現在影像學無疾病惡化存活期的病人比率 enzalutamide 組為 65%, 安慰劑組為 14%, 使用 enzalutamide 治療相較於安慰劑可以降低 81% 之影像學疾病惡化或死亡的風險 (HR 0.19, 95% CI: , p<0.001) 影像學無疾病惡化存活期中位數在 enzalutamide 組尚未到達, 而安慰劑組為 3.9 個月 39/66

40 試驗進行至 540 個死亡事件發生時停止, 並執行期中分析 整體存活期 (median OS) 的追蹤期約為 22 個月,enzalutamide 組相較於安慰劑組較少死亡事件發生, 分別為 28% (241/872) 和 35% (299/845); 以 enzalutamide 治療相較於安慰劑可以降低死亡風險達 29% (HR 0.71, 95% CI: , p<0.001) 整體存活期中位數(estimated OS) 在 enzalutamide 組 (32.4 個月 ) 比較安慰劑組 (30.2 個月 ) 延長 (2) 其他次要療效指標分析, 均顯示使用 enzalutamide 治療效益顯著優於安慰劑 包括 : 至開始使用化學治療的時間 ( 中位數 ) 在 enzalutamide 組和安慰劑組分別為 28 個月和 10.8 個月 (HR 0.35, p<0.001); 使用 enzalutamide 治療顯示可降低第一次骨骼事件發生風險 (32% vs. 37%; HR 0.72, p<0.001); 第一次骨骼事件發生時間在 enzalutamide 組和安慰劑組分別為 31.1 個月和 31.3 個月 ; 整體最佳軟組織反應率在 enzalutamide 組和安慰劑組分別為 59% 和 5% (p<0.001); 至 PSA 發生進展惡化時間 ( 中位數 ) 在 enzalutamide 組和安慰劑組分別為 11.2 個月和 2.8 個月 (HR 0.17, p<0.001);psa 反應率 (PSA level decline 50% from baseline) 在 enzalutamide 組和安慰劑組分別為 78% 和 3% (p<0.001) (3) 生活品質以 FACT-P 量表評量, 至 FACT-P 降低的時間 ( 中位數 ) 在 enzalutamide 組 (11.3 個月 ) 相較於安慰劑組 (5.6 個月 ) 延長 (HR 0.63, p<0.001) (4) 安全性 : 第三級以上的不良事件在 enzalutamide 組與安慰劑組分別為 43% 與 37%; 至第一次發生三級以上不良事件的時間 ( 中位數 ) 在兩組分別為 22.3 個月和 13.3 個月 經治療藥物暴露時間長度的校正之後, 事件的發生率在 enzalutamide 組多於安慰劑組的有潮紅 ( 每一百病人年 [patient-years] 有 14 件和 12 事件發生 ) 高血壓( 每一百病人年有 11 件和 7 事件發生 ) 和跌倒 ( 每一百病人年有 11 件和 9 事件發生 ) 在 enzalutamide 組較常見的大於三級以上的不良事件為高血壓, 共有 7% 病患發生 最常見的心臟問題為心房震顫, 在 enzalutamide 組與安慰劑組分別有 2% 與 1% 患者發生 兩組各有一位病人發生痙攣 ( 三 ) 主要醫療科技評估組織之給付建議 1. 加拿大 CADTH/pCODR 分別於 2013 年 7 月和 2015 年 6 月公布 enzalutamide 兩項適應症之醫療科技評估報告 [9-12] 去勢抗性的轉移性前列腺癌且已接受過 docetaxel 治療患者在 2013 年 7 月公布的評估報告中,pCODR 的專家審查委員會 perc 建議收載給付 enzalutamide (Xtandi) 使用於 去勢抗性的轉移性前列腺癌 (mcrpc) 且已接受過 docetaxel 治療而疾病仍進展惡化者, 病人的 ECOG 活動能力狀態評分必需 2 分且無痙攣 (seizure) 發作的風險 40/66

41 perc 委員會此項建議乃是基於 enzalutamide 較之安慰劑具有令人滿意的臨床淨效益, 以及與最佳支持療法 (best supportive care) 比較具有 marginally 的成本效益結果 perc 同時認為對於已接受過 docetaxel 治療的患者而言,enzalutamide 可以做為 abiraterone 的ㄧ個替代選項 去勢抗性的轉移性前列腺癌, 且在雄性素去除療法失敗後屬無症狀或輕度症狀而不須使用化學治療者 2015 年 6 月公布的評估報告中 perc 建議, 當成本效益達到可被接受程度的條件時, 建議收載給付 enzalutamide (Xtandi) 使用於 藥物或手術去勢抗性的轉移性前列腺癌 (mcrpc), 且在雄性素去除療法 ( 包括 LHRH agonist 或睪丸切除術 ) 治療失敗而疾病仍進展, 經評估屬於無症狀或輕度症狀 mcrpc 而尚未使用化學治療且其 ECOG 活動能力狀態評分為 0 或 1 分 無痙攣 (seizure) 發作風險的患者 治療應持續直到疾病進展惡化或化學治療開始 perc 委員會此項建議乃是基於 enzalutamide 相較於安慰劑, 在整體存活期上有改善且其藥物毒性可被妥適處置, 具有令人滿意的臨床淨效益, 然而在廠商訂定的價格上,enzalutamide 的預測 ICER 值卻被認為不具成本效益 且在缺乏 enzalutamide 比較 abiraterone 併用 prednisone 的相對療效直接比較實證之下, 對於經濟分析的不確定性太高, 故委員會無法做出 emzalutamide 相較於 abiraterone 併用 prednisone 的治療是否具臨床淨效益或者具有成本效益 2. 澳洲 PBAC 於 2014 年 7 月公布一份評估報告, 建議需經事先授權 (authority required [streamlined]) 的收載給付 enzalutamide 使用於 去勢抗性的轉移性前列腺癌且經過 docetaxel 治療失敗的患者 [13] PBAC 最後做出建議收載的決議 : 類別 / 計畫 (Categoroy/Program): 一般的程序 (General Schedule, GS) 嚴重度 : 去勢抗性的轉移性前列腺癌疾病狀態 : 前列腺癌臨床條件 : - enzalutamide 不可以和化學治療合併使用 ;AND - 病人必須經 docetaxel 治療失敗 ( 抗藥性或不耐受性 );AND - 病人的 WHO performance status 小於等於 2;AND - 當病人使用 enzalutamide 治療而疾病發生進展惡化時則不可再接受 PBS 給付治療 ;AND - 病人事先不可接受過 abiraterone 的治療 ;OR - 病人使用 abiraterone 治療而產生不耐受性且必須永久退出 41/66