项目名称: T2毒素的体内代谢及结构效应的研究 完成单位: 军事医学科学院毒物药物研究所 完成人员: 李 桦 彭双清 阮金秀 杨进生 董剑英 马其云 完成时间: 1988年01月-1994年12月
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- 就吭 严
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4 William Russell Rex Burch,1959 (The Principles Of Humane Experimental Technique), 3R(The principles of the 3Rs ) 50,3R
5 Alternatives replacement alternative reduction alternative refinement alternative testing methods non-testing methods
6 Caenorhabditis elegans) Danio rerio, Zebrafish) QSAR
7 () () () (EU)ECVAM EUOECD
8 ECVAM) ( CAAT) ZEBET (ICCVAM) NICEATM UCCAA) (AWI) (UFAW) ( NCA) ( FRAME) ARDF) (AGAATI) (ZeT) (ANZCCART)
9 AAALAC-- 86/609/EEC-- --
10 (Altematives to Laboratory Animal, ATLA) In Vitro & Molecular Toxicology Toxicology In Vitro Toxicology Methods (Alternatives to Animal Testing and Experimentation, AATEX) (Alternatives to Animal Experiments, ALTEX) Animal Welfare ECVAM ANZCCART CAAT,, NCA,, FRAME
11 , 3Rs (
12
13 -(1) ECVAM 2 2 > > > () 3 8 >12 () 10
14 -(2) ECVAM >12 OECD >6 3, 5 1 > >10
15 QSAR PBBK (Caco-2HT-29) MDCKmdr-1 METEOR MetabolExpert COMPACT META CYPs
16 (AmesSOS) ( EpiDerm, EPISKIN ) (SIFT) BCOPHET-CAMIRE ICE 3T3 : DEREK TOPKAT CASE (LLNA)
17
18 log (LD 50 ) = x log (IC 50x ) R = 0.67 ( Halle, 1998; Halle et al., 1997; Spielmann et al., 1999)
19 LD 50 LD50,LD 50
20 Example of typical up-down acute lethality protocol.
21 LD50mg/kg) LD50mg/kg) DCK XL-5-54 > XL-4-26 > FKBP12 XL > Z > L04 > > > > log (LD50) = x log (IC50)
22 Ames Ames / /S9
23 Ames 96
24 EST MM test WEC 72% 57% 56% 70% 71% 75% 100% 100% 79% 70% 80% 70% 83% 60% 45% 81% 69% 94% 78% 70% 68%
25 13d ( ) IV50 ID50
26 A B C D
27 IV50(g/ml ID50(g/ml R values DCK NT T NT FKBP12 Z NT 3081 >300.0 >300.0 NT NT L04 >500.0 >500.0 NT 1205 >500.0 >500.0 : R=IV50 / ID50 ; T()R>2; NT(): R<2 NT
28 - OMICS
29 Toxicity Primary Molecules Secondary Molecules Filtration Dilution (JK.Nicholson et al. Nature Rev. Drug Discov. 1, 153, 2002) Concentration Resorption
30 DOX (mg/kg) 1d 2d 4d 0 24h 24h 24h 24h 5 24h 24h 24h 24h 10 24h 24h 24h 24h 20 24h 24h 24h 24h
31
32
33 PLS-DA
34 PCA ScoresPC LoadingNMRMS
35 min) /
36 control 5mg/kg group 10mg/kg group 20mg/kg group * ** * uric acid Days after treatment (d)
37 control 5mg/kg group 10mg/kg group 20mg/kg group * tryptophane Days after treatment(d)
38 control 5mg/kg group 10mg/kg group 20mg/kg group hippuric acid * ** ** * ** ** ** ** ** Days after treatm ent(d)
39 control 5mg/kg group 10mg/kg group 20mg/kg group ** ** bile acid Days after treatment (d)
40 350 control 5mg/kg group 10mg/kg group 20mg/kg group glucuronide conjugates ** ** ** ** ** ** ** Days after treatment (d)
41 control 5mg/kg group 10mg/kg group 20mg/kg group * phenylalanine Days after treatment (d)
42 ( )863 (2002AA2Z342D) (2006BAK02A02)
43
44 Thank You!
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