如果把 Z 个应变量分开, 逐个进行回归分析, 就是建立 Z 个回归方程 :Y i = X, 这与逐个 一样, 没有同时考虑 X 对 Z 个 Y 的作用 现在做多元回归是把这 Z 个回归方程合并成一个方程 如果数据本身不是对同一个指标多次测量, 而是多个应变量, 只要这些应变量反映的性质相同, 变化

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1 多元分析与重复测量数据分析 ( 一 ) 多元 T 2 检验 广义估计方程 (GEE) 多元回归 (1) 易尔统计软件三种方法具体操作 (2) 三种分析方法统计检验效率比较 本文通过模拟比较不同统计方法, 进行多元分析的统计检验效率, 得出 GEE 多元回归分 析效率最高, 并介绍了如何使用易尔统计软件很方便地进行 GEE 多元回归分析 临床研究数据常有以下两种 : 1 对 N 个研究对象观测了 Z 项指标 ( 结局变量 ), 如比较某降血脂药用药前后总胆固醇 低密度脂蛋白 甘油三酯的变化, 结局变量有 3 个 同时对这 Z 个结局变量进行分析被称为多元分析 (multivariate analysis) 2 对 N 个研究对象某一指标 ( 结局变量 ) 观测了 Z 次 这 Z 次可能是 Z 个观测员或是在 Z 种情况下所做的观测, 如服某降血压药后 小时分别测量的血压值 对这 Z 次重复测量结果的分析就是重复测量数据的分析 Z 次测量也可以称为 Z 个结局变量 上两种情况可以总称为多元 ( 多应变量 ) 分析 一 分析方法 : 1) 单个 逐个比较每个应变量 一般的统计方法是将 Z 个结局变量分开来分析, 即做 Z 个单变量的分析 如分别比较用某降血脂药前后总胆固醇 高密度脂蛋白 甘油三酯的变化, 做 3 个 T 检验或回归分析 ; 分别比较用某降血压药后 小时血压变化, 做 4 个 T 检验或回归分析 这种将多个因变量拆分成单元进行分析的缺点是 :(1) 增加了 I 类错误, 如 α 定在 0.05, 一次检验有 5% 可能拒绝真的无效假设, 三次检验就有约 15% 的可能拒绝一个真的无效假设 (2) 将多因变量拆分进行单元分析的统计检验效率低 多元分析同时对 Z 个变量进行检验, 不存在多次检验需要校正 p 值的问题, 且同时考虑到对 Z 个结局变量的变化, 检验效率高 2) Hotelling T2 检验同时比较 Z 个应变量 单个变量两样本均数的比较用, 多个变量一起比较可用 Hotelling T 2 检验 其原理与 基本相似 这个方法只适用于比较两组满足多元正态分布的 Z 个连续性变量 3) 广义估计方程 (GEE) 多元回归

2 如果把 Z 个应变量分开, 逐个进行回归分析, 就是建立 Z 个回归方程 :Y i = X, 这与逐个 一样, 没有同时考虑 X 对 Z 个 Y 的作用 现在做多元回归是把这 Z 个回归方程合并成一个方程 如果数据本身不是对同一个指标多次测量, 而是多个应变量, 只要这些应变量反映的性质相同, 变化方向一致, 如血脂中的总胆固醇 低密度脂蛋白 甘油三酯三项指标, 肺功能的一秒肺活量与最大肺活量, 呼吸道症状的咳嗽 咳痰 气喘 气短等, 也可以看成是重复测量数据 也就是把 {Y1,Y2,, Yi 看成是对 Y 的重复测量 首先把数据进行转换, 原来一个研究对象一条记录, 有 Z 个应变量 (Y), 转换成一个研究对象 Z 条记录, 每条一个应变量 (Y), 在每条记录后增加一个指示变量 (I) 表示该应变量值的来源 然后建立回归模型 :Y= X + I 其中 I 是 Z 个指示变量 这个模型假定 X 对不同的应变量 (Y) 的作用是一致的, 不同应变量的截距可以不同 ( 通过 I 表现 ), 但变化大小一样 因为一般线性回归与 Logistic 回归都要求观察记录相互独立, 即研究个体间无相关关系 但此时同一个人有多条记录, 这些记录间就有相关关系, 不符合独立性要求 因此需要用广义估计方程 (Generalized Estimate Equation) 简称 GEE 这个方法适合于连续性变量, 也适用于两分类变量 ( 用 logistic 回归 ), 及其它分布类型 ( 用相应的联系函数 ) 如果原来的 Z 个应变量单位不同, 在单个回归方程中回归系数差异很大, 可通过调整相应的 应变量的单位, 或进行标准化等方法, 尽量使得所研究的危险因素对每个应变量的回归系数接近 二 三种方法在易尔统计软件上的具体操作 : 1 ) 单个 : (1) 在 基本统计 菜单下调用 对均数的比较与检验, 再选 两样本比较的, 如下图所示 :

3 (2) 在 两样本比较的 窗口, 通过拖拉 ( 与双击 ) 方法, 选择分析变量, 同样方 法选择分组变量, 如下图所示, 点击 运行 即可 软件自动对每个变量进行, 输出结果摘录如下 : 两样本均数比较的 按 GROUP 分层的 INFO 的样本量 均数 标准差 N Mean Sd Two Sample t-test data: INFO by GROUP t = , df = 38, p-value = alternative hypothesis: true difference in means is not equal to 0 95 percent confidence interval: sample estimates:

4 mean in group 0 mean in group )Hotelling T2 检验同时比较 Z 个应变量 检验 (1) 在 基本统计 菜单下调用 多元分析, 再选 两样本多元比较的 Hotelling T 平方 (2) 在 两样本多元比较的 T 平方检验 窗口, 通过拖拉 ( 与双击 ) 方法, 选择分析变量, 同样方法选择分组变量, 如下图所示, 点击 运行 即可

5 输出结果如下 : Hotelling T 平方检验 : INFO SIMIL ARITH PICT 分组变量 : GROUP 分组值 : 0, 1 N1 N2 T 平方 F 自由度 1 自由度 2 P 值 )GEE 多元回归分析 : (1) 在 基本统计 菜单下调用 多元分析, 再选 广义估计方程多应变量回归 (2) 在 广义估计方程多元回归分析 窗口, 通过拖拉 ( 与双击 ) 方法, 选择应变量, 同 样方法选择危险因素 ( 同上述的分组变量 ), 如下图所示, 点击 运行 即可

6 易尔统计软件自动转换数据, 自动对每个应变量的单个回归系数, 与总的回归系数进行估计, 并评价单个回归系数之间是否有显著差异, 用一个总的回归系数表达危险因素的作用是否合适 给出结果如下例所示 : 使用广义估计方程作多应变量回归分析 : 单变量 ( 结局 ) 回归分析 Call: geeglm(formula = tmp.y ~ +GROUP.1.INFO + GROUP.1.SIMIL + GROUP.1.ARITH + GROUP.1.PICT + factor(tmp.yidx), family = gaussian(link = "identity"), data = WD, id = tmp.id, corstr = "independence")

7 Coefficients: Estimate Std.err Wald Pr(> W ) (Intercept) < 2e-16 *** GROUP.1.INFO * GROUP.1.SIMIL ** GROUP.1.ARITH * GROUP.1.PICT * factor(tmp.yidx) e-08 *** factor(tmp.yidx) factor(tmp.yidx) e-12 *** --- Signif. codes: 0 '***' '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1 Estimated Scale Parameters: Estimate Std.err (Intercept) Correlation: Structure = independencenumber of clusters: 40 Maximum cluster size: 4 分别为 4 个应变量 单独的回归系数 使用 GEE 作多变量 ( 结局 ) 回归分析 : Call: geeglm(formula = tmp.y ~ GROUP.1 + factor(tmp.yidx), family = gaussian(link = "identity"), data = WD, id = tmp.id, corstr = "independence") Coefficients: Estimate Std.err Wald Pr(> W ) (Intercept) < 2e-16 *** GROUP *** factor(tmp.yidx) e-11 *** factor(tmp.yidx) factor(tmp.yidx) e-15 *** --- Signif. codes: 0 '***' '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1 Estimated Scale Parameters: Estimate Std.err (Intercept) Correlation: Structure = independencenumber of clusters: 40 Maximum cluster size: 4 综合 4 个应变量的 回归系数与 p 值 检验危险因素 :GROUP 对不同结局变量的回归系数之间是否有显著性差异

8 Analysis of 'Wald statistic' Table Model 1 tmp.y ~ +GROUP.1.INFO + GROUP.1.SIMIL + GROUP.1.ARITH + GROUP.1.PICT + factor(tmp.yidx) Model 2 tmp.y ~ GROUP.1 + factor(tmp.yidx) Df X2 P(> Chi ) 适合用多变量回归系数来表示 GROUP 危险因素的总的效应 通过比较两个模型似然值判断 4 个单个的回归系数是否有显著差异, 用一个总的回归系数是否合适 使用易尔统计软件做 GEE 多元回归分析的优点 : 不用进行数据转换, 软件自动编程进行转换 不用逐个运行单个回归模型, 检验回归系数差异是否显著, 软件自动编程进行比较判断 R 软件中的 geeglm 程序包要求数据是按分析对象排序的, 否则即使在调用过程中定义了 id= 与 corstr=, 这个定义没起作用, 结果并没有调整同一个 id 的多条记录的相关性, 得出的 结论有误 很多人在使用 R 的 geeglm 过程中很容易忽略了这个问题, 得出的结果是不正确的 易尔软件自动编程, 不会忽略这个问题 三 三种方法统计检验效率比较 如果你的数据适合三种方法, 哪种更有效率呢? 统计检验效率是指能检测出差异的能力 临 床研究中常常因为经费 人力 时间等原因, 样本量不够大, 希望能用小的样本检出较小的差异, 这就是怎么能提高统计检验效率的问题 下面通过模拟, 对三种方法进行比较, 得出使用广义估计方程 (GEE) 对多应变量数据转换后进行回归分析, 统计检验效率最高 而且随着变量数增加, 效率增加 Hotelling T 2 检验效率与应变量数关系不大 Hotelling T 2 检验与 GEE 多元回归两种方法随应变量之间的相关性增加时, 统计检验效率都会下降, 但 Hotelling T 2 检验降低更明显 具体模拟方法 : (1) 假定两组数据, 各组 500 例 ; (2) 分别假定两个变量 X1 X2, 三个变量 X1 X2 X3, 四个变量 X1 X2 X3 X4; (3) 假定第一组 X1 X2 X3 X4 的均数分别是 , 第二组 X1 X2 X3 X4 的均数分别是

9 (4) 假定 X1 X2 X3 X4 的方差均是 10, 分别假定协方差是 , 即分别假定 X1 X2 X3 X4 相互间的相关系数分别是 ; 用随机抽样方法, 对上述每种情况分别模拟 1000 次, 对每次模拟出来的数据进行单个变 量的 Hotelling T 2 检验 GEE 回归分析, 如得出的 p 值小于 0.05 表示检验成功检出差异 统计 1000 个模拟数据中, 有多少个 p 值小于 0.05 结果如下 : 两个应变量模拟结果 变量间相关系数 Hotelling GEE 多元回单变量 1 单变量 2 T 2 归 三个应变量模拟结果 变量间相 关系数 Hotelling T 2 GEE 多元回 归 单变量 1 单变量 2 单变量 四个应变量模拟结果 变量间相 关系数 Hotelling T 2 GEE 多元回 归 单变量 1 单变量 2 单变量 3 单变量 附 R 模拟程序 : ## Power Simulation for comparing HotellingT2 test, MVGee and single t test library(geepack) library(mass) library(icsnp)

10 ## 2 variables simupower2<-function(mean, mdiff, sigma, r) { for (i in (1:1000)) { d1<-mvrnorm(500,mean, sigma) d2<-mvrnorm(500,mean+mdiff, sigma) p.t2<-hotellingst2(d1,d2)$p.value dd1<rbind(cbind(id=(1:500),grp=0,v=1,y=d1[,1]),cbind(id=(1:500),grp=0,v=2,y=d1[,2])) dd2<rbind(cbind(id=(501:1000),grp=1,v=1,y=d2[,1]),cbind(id=(501:1000),grp=1,v=2,y=d2[,2])) dd<-data.frame(rbind(dd1,dd2)) dd<-dd[with(dd, order(id)), ] gee<geeglm(y~grp+factor(v),id=id,corstr="independence",data=dd,family=gaussian(link="ident ity")) p.gee<-summary(gee)$coefficients[2,4] ppi<-c(2,r,p.t2,p.gee,t.test(d1[,1],d2[,1])$p.value,t.test(d1[,2],d2[,2])$p.value) if (i==1) {pp<-ppi else {pp<-rbind(pp,ppi) return(pp) ## 3 variables simupower3<-function(mean, mdiff, sigma, r) { for (i in (1:1000)) { d1<-mvrnorm(500,mean, sigma) d2<-mvrnorm(500,mean+mdiff, sigma) p.t2<-hotellingst2(d1,d2)$p.value dd1<rbind(cbind(id=(1:500),grp=0,v=1,y=d1[,1]),cbind(id=(1:500),grp=0,v=2,y=d1[,2]),cbind( id=(1:500),grp=0,v=3,y=d1[,3])) dd2<rbind(cbind(id=(501:1000),grp=1,v=1,y=d2[,1]),cbind(id=(501:1000),grp=1,v=2,y=d2[,2]), cbind(id=(501:1000),grp=1,v=3,y=d2[,3])) dd<-data.frame(rbind(dd1,dd2)) dd<-dd[with(dd, order(id)), ] gee<geeglm(y~grp+factor(v),id=id,corstr="independence",data=dd,family=gaussian(link="ident ity")) p.gee<-summary(gee)$coefficients[2,4] ppi<-c(3,r,p.t2,p.gee,t.test(d1[,1],d2[,1])$p.value, t.test(d1[,2],d2[,2])$p.value, t.test(d1[,3],d2[,3])$p.value) if (i==1) {pp<-ppi else {pp<-rbind(pp,ppi) return(pp) ## 4 variables simupower4<-function(mean, mdiff, sigma, r) { for (i in (1:1000)) { d1<-mvrnorm(500,mean, sigma) d2<-mvrnorm(500,mean+mdiff, sigma) p.t2<-hotellingst2(d1,d2)$p.value dd1<rbind(cbind(id=(1:500),grp=0,v=1,y=d1[,1]),cbind(id=(1:500),grp=0,v=2,y=d1[,2]),cbind( id=(1:500),grp=0,v=3,y=d1[,3]),cbind(id=(1:500),grp=0,v=4,y=d1[,4])) dd2<rbind(cbind(id=(501:1000),grp=1,v=1,y=d2[,1]),cbind(id=(501:1000),grp=1,v=2,y=d2[,2]), cbind(id=(501:1000),grp=1,v=3,y=d2[,3]),cbind(id=(501:1000),grp=1,v=4,y=d2[,4]))

11 dd<-data.frame(rbind(dd1,dd2)) dd<-dd[with(dd, order(id)), ] gee<geeglm(y~grp+factor(v),id=id,corstr="independence",data=dd,family=gaussian(link="ident ity")) p.gee<-summary(gee)$coefficients[2,4] ppi<c(4,r,p.t2,p.gee,t.test(d1[,1],d2[,1])$p.value,t.test(d1[,2],d2[,2])$p.value,t.test(d1 [,3],d2[,3])$p.value,t.test(d1[,4],d2[,4])$p.value) if (i==1) {pp<-ppi else {pp<-rbind(pp,ppi) return(pp) pw2.2 <- simupower2(c(2,3),0.2,matrix(c(10,2,2,10),2,2),0.2) pw2.4 <- simupower2(c(2,3),0.2,matrix(c(10,4,4,10),2,2),0.4) pw2.6 <- simupower2(c(2,3),0.2,matrix(c(10,6,6,10),2,2),0.6) pw2.8 <- simupower2(c(2,3),0.2,matrix(c(10,8,8,10),2,2),0.8) pw3.2 <- simupower3(c(2,3,4),0.2,matrix(c(10,2,2,2,10,2,2,2,10),3,3),0.2) pw3.4 <- simupower3(c(2,3,4),0.2,matrix(c(10,4,4,4,10,4,4,4,10),3,3),0.4) pw3.6 <- simupower3(c(2,3,4),0.2,matrix(c(10,6,6,6,10,6,6,6,10),3,3),0.6) pw3.8 <- simupower3(c(2,3,4),0.2,matrix(c(10,8,8,8,10,8,8,8,10),3,3),0.8) pw4.2 <- simupower4(c(2,3,4,5),0.2,matrix(c(10,2,2,2,2,10,2,2,2,2,10,2,2,2,2,10),4,4),0.2) pw4.4 <- simupower4(c(2,3,4,5),0.2,matrix(c(10,4,4,4,4,10,4,4,4,4,10,4,4,4,4,10),4,4),0.4) pw4.6 <- simupower4(c(2,3,4,5),0.2,matrix(c(10,6,6,6,6,10,6,6,6,6,10,6,6,6,6,10),4,4),0.6) pw4.8 <- simupower4(c(2,3,4,5),0.2,matrix(c(10,8,8,8,8,10,8,8,8,8,10,8,8,8,8,10),4,4),0.8) pw2<-rbind(pw2.2,pw2.4,pw2.6,pw2.8) pw3<-rbind(pw3.2,pw3.4,pw3.6,pw3.8) pw4<-rbind(pw4.2,pw4.4,pw4.6,pw4.8) pp2 <- ifelse(pw2[,-c(1,2)]<0.05,1,0) ps2 <- apply(pp2,2,x<-function(x) tapply(x,factor(pw2[,2]),sum)) colnames(ps2) <- c("t2","gee","v1","v2") pp3 <- ifelse(pw3[,-c(1,2)]<0.05,1,0) ps3 <- apply(pp3,2,x<-function(x) tapply(x,factor(pw3[,2]),sum)) colnames(ps3) <- c("t2","gee","v1","v2","v3") pp4 <- ifelse(pw4[,-c(1,2)]<0.05,1,0) ps4 <- apply(pp4,2,x<-function(x) tapply(x,factor(pw4[,2]),sum)) colnames(ps4) <- c("t2","gee","v1","v2","v3","v4") ps2 ps3 ps4 作者联系地址 :changzhong_chen@dfci.harvard.edu

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