在细胞膜上形成孔道, 增加细胞膜通透性, 导致细胞内钾离子 核苷酸 氨基酸等重要物质外漏, 破坏细胞的正常代谢从而抑制真菌生长 细菌细胞膜不含固醇类物质, 故两性霉素 B 对细菌无效 临床应用 静脉滴注可首选用于深部真菌感染, 脑膜炎时还可配合鞘内注射 ; 口服仅用于肠道真菌感染 ; 也可局部应用治

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1 第三十九章 抗真菌药 抗病毒药及抗艾滋病药 基本知识模块 第一节 抗真菌药 真菌感染可分为浅部真菌感染和深部真菌感染两类 各种癣菌常侵犯皮肤 毛发 指 ( 趾 ) 甲等表浅角化组织, 引起浅部感染, 引发体癣 头癣 手足癣 花斑癣, 发病率高, 但危险性小, 治疗药物有灰黄霉素 制霉菌素或局部应用的克霉唑和咪康唑等 ; 白色念珠菌 新型隐球菌 荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌等常侵犯深部组织和内脏器官, 引起机体深部感染, 在一定条件下可播散引起全身感染, 发生率低, 但诊断困难 危害大, 常导致慢性肉芽样炎症溃疡和坏死, 重者危及生命, 治疗药物有两性霉素 B 酮康唑 咪康唑 氟康唑及伊曲康唑等 当存在艾滋病 恶性肿瘤等全身严重疾病, 或长期使用广谱抗生素 免疫抑制剂 肾上腺皮质激素以及抗肿瘤药物时, 因机体免疫功能低下, 较易发生深部真菌病感染 抗真菌药根据临床上的使用方法, 可分为全身应用和局部应用的抗真菌药两类 一 全身应用的抗真菌药两性霉素 B ( 典 ) (amphotericin B, 二性霉素, 庐山霉素 ) 两性霉素 B(amphotericin B, 二性霉素, 庐山霉素 ) 为多烯类抗生素, 从链霉菌属需氧型放线菌培养液中提取, 目前临床采用其去氧胆酸盐 ( 两性霉素 B 去氧胆酸盐 ) 以及含脂制剂 ( 两性霉素 B 脂质复合体 两性霉素 B 胆固醇复合体 两性霉素 B 脂质体 ) 体内过程 口服 肌内注射均难吸收, 临床多采用静脉缓慢滴注给药, 血浆蛋白结合率约 90%, 不易通过血脑屏障, 主要在肝脏代谢, 肾脏排泄, 消除缓慢 含脂制剂可使两性霉素 B 在肝 脾 肺等组织中的浓度增加, 而肾组织中的浓度降低, 与输注相关的不良反应和肾毒性明显减少 药理作用 广谱抗真菌, 对念珠菌 新型隐球菌 荚膜组织胞浆菌和皮炎芽生菌等深部真菌有强大抑制作用, 高浓度时杀菌 其抗菌机制为选择性与真菌细胞膜上的固醇结合,

2 在细胞膜上形成孔道, 增加细胞膜通透性, 导致细胞内钾离子 核苷酸 氨基酸等重要物质外漏, 破坏细胞的正常代谢从而抑制真菌生长 细菌细胞膜不含固醇类物质, 故两性霉素 B 对细菌无效 临床应用 静脉滴注可首选用于深部真菌感染, 脑膜炎时还可配合鞘内注射 ; 口服仅用于肠道真菌感染 ; 也可局部应用治疗浅部真菌感染 1. 两性霉素 B 去氧胆酸盐适用于隐球菌病 芽生菌病 播散性念珠菌病 球孢子菌病 组织胞浆菌病, 由毛霉属 根霉属 犁头霉属 内孢霉属和蛙粪霉属等所致的毛霉病, 由申克孢子丝菌引起的孢子丝菌病, 曲霉所致的曲霉病 暗色真菌病 还可作为美洲利什曼原虫病的替代治疗药物 2. 两性霉素 B 含脂制剂适用于肾功能不全患者侵袭性曲霉病 两性霉素 B 去氧胆酸盐治疗无效或不能耐受有效剂量两性霉素 B 去氧胆酸盐治疗的侵袭性真菌病患者 脂质体还可用于中性粒细胞缺乏伴发热疑为真菌感染患者的经验治疗 不良反应和应用注意 静脉滴注可出现高热 寒战 头痛 恶心 呕吐, 滴注过快可出现血压下降 心律失常 眩晕 惊厥 有肾及肝毒性, 表现为蛋白尿 管型尿及尿素氮增高及肝细胞坏死 急性肝功能衰竭, 应避免联合应用其他肾毒性药物, 出现肾功能损害时, 根据其损害程度减量给药或暂停用药 ; 原有严重肝病者不宜选用本类药物 尚可出现贫血 血小板及白细胞减少 1. 两性霉素 B 毒性大, 不良反应多见, 但其有时是某些致命性侵袭性真菌病唯一疗效比较肯定的治疗药物, 因此必须权衡考虑是否选用 2. 原有肾功能减退 治疗过程中出现严重肾功能损害等不良反应 或不能耐受两性霉素 B 去氧胆酸盐治疗者, 可考虑选用两性霉素 B 含脂制剂 3. 本类药物需避光缓慢静脉滴注, 常规制剂每次静脉滴注时间为 4~6 小时或更长 ; 含脂制剂通常为 2~4 小时 给药前可给予解热镇痛药或抗组胺药或小剂量地塞米松静脉推注, 以减少发热 寒战 头痛等全身反应 4. 如果治疗中断 7 天以上, 需重新自小剂量 (0.25mg/kg) 开始用药, 逐渐递增剂量 5. 孕妇确有应用指征时方可使用 哺乳期患者用药期间应停止哺乳 灰黄霉素 (griseofulvin) 灰黄霉素 (griseofulvin) 为最早发现的口服抗浅表真菌抗生素, 但口服血药浓度变异性大, 药物微粉化或进食脂肪餐可促进吸收, 可分布于全身, 在皮肤 毛发等组织中含量较高,t 1/2 约 24 小时 外用因其不能通过表皮角质层而无效 对表皮癣菌 小芽胞菌和毛癣菌等浅表皮肤癣菌抑制作用较强, 对其他真菌和细菌无效 用于治疗浅表真菌感染, 但作用缓慢, 疗程较长 对头癣效果最好, 目前为首选治疗药物 ; 指 ( 趾 ) 甲癣疗效较差 灰黄霉素有肝毒性, 肝病或肝功能损害者需权衡利弊后决定是否用药 ; 可诱发卟啉病 红斑狼疮, 红斑狼疮患者如有指征应用该药时必须权衡利弊 ; 在动物实验中有致癌 致畸作用, 男性患者在治疗期间及治疗结束后至少 6 个月应采取避孕措施, 育龄期妇女服药期间采取避孕措施, 并持续至治疗结束后 1 个月, 孕妇禁用 疗程中需定期监测肝功能 周围血象 尿常规及肾功能 ( 典氟胞嘧啶 ) (flurocytosine,5- 氟胞嘧啶 ) 氟胞嘧啶 (flurocytosine,5- 氟胞嘧啶 ) 为合成抗深部真菌药, 口服吸收良好, 可渗透进入真菌细胞内, 脱氨基生成 5- 氟尿嘧啶, 取代尿嘧啶进入真菌 RNA 中, 抑制真菌 DNA 和 RNA 合成而杀灭真菌, 单用易耐药, 与两性霉素 B 有协同作用, 常联用 主要用于敏感的新型隐球菌和念球菌属所致严重感染的治疗, 疗效不如两性霉素 B 不良反应有骨髓抑制引起贫血 白细胞减少, 胃肠反应 皮疹等 骨髓抑制 血液系统疾病或同时接受有骨髓抑制

3 作用药物治疗的患者, 肝 肾功能损害者慎用 ; 哺乳期患者用药期间应停止哺乳 ; 不推荐儿童患者应用本药 用药期间应定期检查周围血象 尿常规及肝 肾功能 酮康唑 (ketoconazole) 酮康唑 (ketoconazole) 为人工合成的第一个口服的咪唑类抗真菌药, 口服容易吸收, 胃酸可促进其吸收, 与食物同服或餐后服用效果更好 吸收后主要分布皮肤 肺等组织, 在角化细胞亦可达有效治疗浓度 可选择性抑制真菌细胞色素 P450 依赖性 14- 脱甲基酶, 抑制真菌细胞膜类固醇 - 麦角固醇合成, 细胞膜通透性增加, 导致胞内氨基酸 糖类等重要物质丢失, 从而引起真菌死亡 用于治疗念珠菌病 芽生菌病 球抱子菌病 组胞浆菌病 暗色真菌病和副球抱子菌病, 因不易通过血脑屏障, 不宜用于治疗真菌性脑炎 口服可引起恶心 呕吐 腹痛 头痛等不良反应 因有肝毒性少数病人出现肝功能损伤 肝衰竭和死亡, 近年来临床应用日趋减少, 治疗过程中应监测肝功能, 肝病患者有明确应用指征时, 应权衡利弊后决定是否用药 ; 目前以皮肤局部应用为主, 但局部外用可引起烧灼感 瘙痒和刺激等症状 ( 典 )( 基氟康唑 ) (fluconazole) 氟康唑 (fluconazole) 为广谱 高效 低毒的口服和静脉给药的三唑类抗真菌药 抗菌谱类似酮康唑, 体外抗真菌作用弱于酮康唑, 但体内抗菌活性比酮康唑强 10~20 倍 对念珠菌 ( 克柔念珠菌除外 ) 新型隐球菌 球孢子菌 芽生菌等均有抑制作用, 可用于 (1) 念珠菌病 : 治疗口咽部和食管感染 ; 播散性念珠菌病, 包括血流感染 腹膜炎 肺炎 尿路感染等 ; 念珠菌外阴阴道炎 ; 也用于预防免疫抑制患者念珠菌感染 (2) 新型隐球菌病, 以及隐球菌脑膜炎经两性霉素 B 联合氟胞嘧啶初治后的维持治疗用药 (3) 球孢子菌病 (4) 作为芽生菌病的可选用药 常见恶心 腹痛 腹泻 皮疹等不良反应, 偶见肝 肾功能损害 ( 典伊曲康唑 ) (itraconazole) 伊曲康唑 (itraconazole) 为三唑类广谱抗真菌药 常用于治疗组织胞浆菌 念珠菌引起的深部真菌感染和皮肤癣菌浅部感染, 如口咽部和食管念珠菌病 ; 对曲霉菌属作用较强, 不能耐受两性霉素 B 或两性霉素 B 治疗无效的曲霉病可选用 治疗深部真菌感染宜静脉注射 ; 皮肤癣菌浅部感染可用胶囊剂 ; 伊曲康唑注射及口服后, 尿液和脑脊液中均无原形药, 因此不宜用于尿路及中枢神经系统感染的治疗 不良反应有胃肠道反应 头痛 头晕 瘙痒等, 伊曲康唑注射剂中的赋形剂主要经肾排泄,CHF 患者及有 CHF 病史者禁用 二 局部应用的抗真菌药咪康唑 (miconazole, 双氯苯咪唑, 达克宁 ) 咪康唑 (miconazole, 双氯苯咪唑, 达克宁 ) 为咪唑类广谱抗真菌药 体内过程 本品口服吸收差, 血浆蛋白结合率为 90%, 主要在在肝脏代谢灭活, t 1/2 为 20~24 小时, 不易通过血脑屏障 药理作用 抗菌机制为选择性抑制真菌细胞色素 P450 活性而阻止真菌细胞膜麦角固醇合成, 使膜通透性增加, 胞内重要物质外漏而抑制或杀灭真菌 对大多数皮肤癣菌 念珠菌 粗球孢子菌 荚膜组织胞浆菌等均有抑制作用, 尚可抑制葡萄球菌 链球菌 炭疽杆菌 临床应用 主要局部应用治疗五官 皮肤 阴道念珠菌感染 两性霉素 B 无效或不能耐受时也可静脉滴注用于治疗多种深部真菌感染, 但不良反应较多且严重 不良反应和应用注意 静脉给药可发生寒战 高热 血栓性静脉炎等, 给药速度过快还可发生心律失常, 甚至呼吸 心跳停止, 与西沙必利 阿司咪唑 特非那定和三唑仑

4 合用, 可导致严重心律紊乱 ; 有一定肝毒性 局部用药可见皮肤瘙痒 皮疹等 克霉唑 (clotrimazole) 克霉唑 (clotrimazole) 为咪唑类广谱抗真菌药 对皮肤癣菌的抗菌作用类似灰黄霉素, 对深部真菌的作用不如两性霉素 B, 因口服吸收差, 不良反应多见, 目前仅局部用于治疗浅部真菌病或皮肤 黏膜念珠菌感染 头癣 甲癣无效 ( 基制霉菌素 ) (nystatin, 制霉素 ) 制霉菌素 (nystatin, 制霉素 ) 为多烯类抗生素, 口服在胃肠道不吸收, 体内过程及作用机制类似两性霉素 B, 对白念珠菌及隐球菌均有抑制作用, 但毒性更大 不宜注射使用 ; 多局部应用治疗皮肤 口腔及阴道念珠菌感染, 口服可治疗肠道或食管念珠菌病 较大剂量口服可见恶心 呕吐 腹泻等胃肠反应, 局部应用刺激性较小 孕妇及哺乳期妇女慎用 特比萘芬 (terbinafine, 三并萘芬 ) 特比萘芬 (terbinafine, 三并萘芬 ) 为丙烯类广谱抗真菌药 口服易吸收, 生物利用度约 70% 主要局部应用治疗由皮肤癣菌引起的体癣 股癣 足癣及甲癣 不良反应相对较轻, 偶尔出现肝功能损害, 治疗过程中应定期检查肝功能, 如出现异常应及时停药 ; 肝硬化或活动性肝病的患者不宜使用 肾功能受损者减量 儿童患者不推荐使用 第二节 抗病毒药 病毒主要包括 DNA 病毒和 RNA 病毒, 是具有严格胞内寄生特性的核酸加蛋白质外壳即核衣壳的非细胞微生物, 依赖宿主细胞合成其核酸和蛋白质装配成病毒颗粒而增殖, 病毒可因其核酸复制过程中出错而产生变异 人类免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 是一种特殊的 RNA 病毒, 属逆转录病毒 (retrovirus), 可引起人类免疫缺陷, 产生获得性免疫缺陷综合症 (Acquired immunodeficiency syndrome,aids, 艾滋病 ), 其治疗药物详见第三节 病毒增殖过程中首先以病毒上的配体吸附于宿主细胞膜表面上的病毒受体, 然后穿入细胞, 脱去蛋白质外壳释放感染性核酸, 对核酸进行复制 转录和蛋白质合成, 合成的核酸与蛋白质装配成子代病毒颗粒, 以细胞解体或出芽等形式释出, 再感染新的细胞 抗病毒药物可通过阻断病毒的增殖过程而发挥治疗作用, 主要包括 :1 阻断宿主细胞上的病毒受体而抑制吸附, 如带负电荷的多糖和肝素 ;2 阻止病毒穿入或脱壳, 如金刚烷胺能抑制流感病毒脱壳而预防流感 ;3 抑制病毒核酸复制, 如阿昔洛韦可抑制单纯疱疹病毒的 DNA 聚合酶而阻止病毒 DNA 合成 ;4 增强宿主本身的抗病毒能力, 抑制病毒转录 翻译和装配等过程 由于病毒严格的胞内寄生特性及病毒复制时依赖于宿主细胞的许多功能, 导致药物在抗病毒的同时, 也可能杀伤宿主的正常细胞, 由此导致抗病毒药的应用受到限制 ; 此外, 病毒核酸在复制过程中可产生错误而形成变异, 使抗病毒药物的作用减弱或消失 现有的抗病毒药大多毒性较强, 临床疗效也不甚满意 抗病毒药物根据其临床用途可大致分为广谱抗病毒药, 抗疱疹病毒药 抗乙型肝炎病毒药, 抗艾滋病病毒药 抗流感

5 病毒药等几类 一 广谱抗病毒药目前临床上使用的广谱抗病毒药物主要有核苷类, 通过药物分子中类似的嘌呤或嘧啶, 干扰各种病毒复制过程中所共需碱基的掺入而抗病毒 ; 其次是干扰素等生物制剂, 通过调节宿主对病毒的防御机制而抗病毒 广谱抗病毒药也同样会影响机体的正常生理功能, 因此其引起的不良反应必须给予足够的重视 ( 典 )( 基利巴韦林 ) (ribavirin, 三氮唑核苷, 病毒唑,virazole) 利巴韦林 (ribavirin) 为人工合成的鸟嘌呤类似物 体内过程 口服吸收良好,1~1.5 小时血药浓度达峰值, 生物利用度约为 45%,t 1/2 约 27~36 小时, 主要经肾脏排泄 药理作用 属广谱抗病毒药, 对多种 DNA RNA 病毒有效, 如呼吸道合胞病毒 麻疹病毒 甲型和丙肝炎病毒 流行性出血热病毒, 甲 乙型流感病毒等 其抗病毒机制一般认为是利巴韦林在宿主细胞内磷酸化后干扰病毒的三磷酸鸟苷合成, 抑制病毒 mrna 合成, 以及抑制某些病毒依赖 RNA 的聚合酶的活性而发挥作用 临床应用 主要用于治疗呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎 ; 对疱疹病毒性角膜炎 结膜炎和口腔炎, 甲型肝炎等也有一定疗效 不良反应 口服或静脉给药时, 部分患者出现头痛 腹泻 疲劳 胆红素升高等, 长期应用可致贫血和白细胞减少 动物实验发现其有致畸胎作用 ( 典干扰素 ) (interferon,ifn) 干扰素 (interferon,ifn) 是一类由哺乳动物细胞合成的可诱导型蛋白质 ( 主要为糖蛋白 ), 通常在机体细胞受病毒感染或其他刺激后产生, 已被证明有抗病毒作用的有 α β 和 γ 三种 机体几乎所有细胞均可产生 α 和 β 干扰素, 而 γ 干扰素由 T 淋巴细胞和自然杀伤细胞产生 干扰素对病毒的穿入 脱壳 复制 装配和释放过程均可产生抑制作用, 但对不同病毒其主要作用环节也有所不同 干扰素可与细胞膜上的特异性受体结合, 进而影响相关基因表达, 通过抑制病毒复制和免疫调节作用来抵抗病毒的感染 目前临床上已不再使用血源性干扰素而使用基因工程产品, 主要用于治疗慢性病毒性乙型肝炎 丙型肝炎和丁型肝炎 ; 也可治疗带状疱疹 疱疹性角膜炎 小儿病毒性肺炎及上呼吸道感染 病毒性脑膜炎 尖锐湿疣 慢性宫颈炎等病毒感染, 此外还广泛用于抗肿瘤 注射干扰素 α 和口服利巴韦林联用, 是目前治疗丙型肝炎的标准疗法 干扰素血浆 t 1/2 较短, 一般为 2~4 小时, 聚乙二醇修饰干扰素后可使其半衰期延长 干扰素不良反应普遍, 可见发热 疲乏 头痛和肌痛等, 还可诱发自身免疫性疾病 聚肌胞 (polyinosinic-polycytidilica acid) 聚肌胞 (polyinosinic-polycytidilica acid) 由多分子核苷酸组合而成, 可在体内诱生干扰素 促进抗体形成和刺激巨噬细胞增强其吞噬作用, 具有免疫增强和广谱抗病毒作用 主要用于治疗病毒性角膜炎 单纯疱疹等病毒感染, 也用于辅助治疗慢性病毒性肝炎 少数患者用药后可见低热, 停药后常自行消失, 出现过敏反应者应立即停药 孕妇禁用

6 胸腺素 (thymosin) 胸腺素 (thymosin) 为胸腺肽第 5 组分, 是人工合成的 28 肽化合物 可通过促进 T 细胞成熟, 使 T 细胞及 NK 细胞在被各种抗原或丝裂原激活后产生 IL-2 及干扰素 α γ 等多种淋巴因子而提高机体免疫力 主要用于慢性肝炎 艾滋病 其他病毒性感染和肿瘤的治疗或辅助治疗 二 抗流感病毒药 ( 典 )( 基金刚烷胺 ) (amantadine, 三环癸胺, 三环葵胺, 盐酸金刚烷胺 ) 金刚烷胺 (amantadine) 为饱和对称的三环癸烷氨基衍生物类抗 RNA 病毒药 体内过程 口服吸收完全,3 ~4 小时血药浓度达到峰值, 生物利用度为 75% 在体内不被代谢, 约 90% 的药物以原形自肾脏排泄,t 1/2 为 12~18 小时 药理作用 仅对甲型流感病毒有效 通过抑制病毒的 M2 蛋白离子通道, 干扰病毒穿入细胞, 阻止脱壳和核酸释出, 也可通过影响血凝素构型而干扰病毒组装 临床应用 主要用于预防和早期治疗甲型流感病毒所致的呼吸道感染, 感染早期用药可缩短病程, 减轻症状 对乙型流感病毒等其他病毒感染无效 不良反应 常见头痛 兴奋 失眠 震颤 共济失调 语言不清等中枢神经系统反应 ; 此外还有恶心 呕吐 腹泻 厌食等胃肠道反应 扎那米韦扎那米韦 (zanamivir) 为治疗甲 乙型流感病毒新药, 通过抑制病毒神经胺酸酶活性, 使病毒难以从感染细胞释放而抗病毒, 对金刚烷胺耐药病毒有效 常鼻内给药或干粉吸入给药, 也可静脉注射给药 用于预流感防治, 早期治疗病程可缩短 1 3 天 不良反应较少, 多见头痛 腹泻 恶心 呕吐 眩晕 哮喘和痉挛等 三 抗疱疹病毒药 ( 典 )( 基阿昔洛韦 ) (acyclovir,acv, 无环鸟苷 ) 阿昔洛韦 (acyclovir,acv, 无环鸟苷 ) 为核苷类抗 DNA 病毒药物, 是目前最有效的抗单纯疱疹病毒 (HSV) 药物之一 体内过程 口服生物利用度低, 约为 15%~30%, 血浆蛋白结合率也较低, 组织分布广, 在肾脏药物浓度比血药浓度高 10 倍, 部分在肝脏代谢,t 1/2 为 2~4 小时 作用及机制 广谱抗疱疹病毒, 其中对 HSV 的作用最强, 抗 HSV 的活性比碘苷强 10 倍, 比阿糖腺苷强 160 倍, 对乙型肝炎病毒也有一定作用 阿昔洛韦在被感染的细胞内, 在病毒腺苷激酶和宿主细胞激酶的催化下, 转化为三磷酸无环鸟苷, 对病毒 DNA 多聚酶呈强大的抑制作用, 并掺入病毒正在延长的 DNA 中, 从而阻止病毒 DNA 合成 阿昔洛韦对 RNA 病毒无效 临床应用 治疗 HSV 感染可首选, 也用于治疗带状疱疹病毒感染 对乙型肝炎有明显近期效果 不良反应 可见转氨酶升高 皮疹 荨麻疹 伴有脱水的患者在用药剂量过大时偶见肾功能损害 过敏体质及精神异常者忌用 ( 典更昔洛韦 ) (ganciclovir) 更昔洛韦 (ganciclovir) 为鸟嘌呤核苷衍生物 对巨细胞病毒 (CMV) 的抑制作用比阿昔洛韦强 100 倍, 主要用于防治巨细胞病毒感染, 如免疫缺陷和免疫低下患者并发的 CMV 视网膜炎, 接受器官移植患者和艾滋病患者的巨细胞病毒感染 不良反应有骨髓抑制, 精神异常 紧张 震颤等

7 喷昔洛韦 (penciclovir) 喷昔洛韦 (penciclovir) 为核苷类抗病毒药, 选择性抑制单纯疱疹病毒 DNA 合成, 对 Ⅰ 型和 Ⅱ 型单纯疱疹病毒均有抑制作用, 主要用于口唇 面部单纯疱疹或生殖器疱疹 不良反应偶见用药局部灼热感 疼痛 瘙痒等 碘苷 (idoxuridine, 疱疹净 ) 碘苷 ( 疱疹净,idoxuridine) 为嘧啶类抗 DNA 病毒药 可竞争性抑制胸苷酸合成酶, 使 DNA 合成受阻, 故能抑制 DNA 病毒 口服或注射给药后很快代谢而失效, 仅局部外用治疗浅层单疱病毒性角膜炎 眼带状疱疹及其他病毒感染性眼病 因眼内通透性差, 故对深层单疱病毒性角膜炎无效 不良反应有眼睛刺痛 痒感 水肿 畏光, 长期用药能损伤角膜, 出现变性 浑浊 阿糖腺苷 (vidarabine) 阿糖腺苷 (vidarabine) 广谱抗病毒, 对痘病毒 单纯疱疹病毒 (Ⅰ Ⅱ 型 ) 带状疱疹 EB 病毒 巨细胞病毒和 Gross 白血病病毒均有抑制作用 可用于治疗疱疹病毒性脑炎, 巨细胞病毒性脑炎 肺炎, 疱疹性角膜炎, 慢性乙型肝炎等 不良反应可见眩晕 恶心 呕吐 腹泻 腹痛 偶见骨髓抑制 白细胞减少等 有致畸作用, 孕妇及婴儿禁用 膦甲酸钠 (foscarnet sodium) 膦甲酸钠 (foscarnet sodium) 可竞争性抑制疱疹病毒 巨细胞病毒 乙型肝炎病毒 D NA 多聚酶, 流感病毒 RNA 多聚酶 ; 非竞争性抑制 HIV 逆转录酶 主要用于治疗对阿昔洛韦耐药的皮肤黏膜单纯疱疹病毒感染或带状疱疹病毒感染, 也可用于免疫缺陷者 ( 如艾滋病患者 ) 发生的巨细胞病毒性视网膜炎 不良反应较多, 最严重者为肾功能损害, 尚可引起中枢神经系统症状 血液系统障碍 代谢失调 心血管系统以及消化系统功能损害等 索利夫定 (sorivudine) 索利夫定 (sorivudine,bvau) 为核苷类药物, 高度选择性抗 HSV 本药属胸嘧啶核苷的类似物, 能优先被病毒编码的胸苷激酶磷酸化, 特异性抑制 HSV-I 和水痘 - 带状疱疹病毒 (VZV), 临床用于治疗 HSV-I 和 VZV 感染的患者 不良反应有消化道反应, 偶有造血系统损害或肝 肾功能损害 禁止与氟尿嘧啶同用 第三节 抗艾滋病药 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 主要有 HIV-1 和 HIV-2 两型, 为双股正链 RNA 病毒, 属逆转录病毒 (retrovirus), 可致人类免疫缺陷, 引起获得性免疫缺陷综合症 (Acquired immun odeficiency syndrome,aids, 艾滋病 ) AIDS 多由 HIV-1 引起 HIV 进入人体后, 首先被巨噬细胞吞噬, 但因 HIV 可迅速改变巨噬细胞内某些部位的酸性环境而创造适合其生存的条件, 并随即进入 CD4 + T 淋巴细胞内大量繁殖, 最终使 CD4 + T 淋巴细胞完全破坏 HIV 感染也可刺激机体生产相应抗体, 但抗体不能与单核巨噬细胞内存留的病毒接触 ;HIV 刺激宿主抗体产生的囊膜蛋白易发生变异而使原有抗体失去作用 ; 在潜伏感染阶段,HIV 前病毒整合到宿主细胞基因组中而使 HIV 不被免疫系统所识别, 所以机体自身免疫功能无法单独将其清除 治疗 AIDS 可通过抗 HIV 抗感染及抗肿瘤或恢复与重建被破坏的细胞免疫系统而发挥疗效, 本节介绍抗 HIV 的治疗药物 HIV 衣壳内除包含病毒的 RNA 基因组外, 尚有多种酶, 如逆转录酶 蛋白酶和整合酶 HIV 逆转录酶是一种多功能酶, 主要以 RNA 为模板合成 DNA; 蛋白酶是含 99 个氨基酸残基的对称均二聚体多肽链, 属于天冬氨酰基蛋白酶, 主要水解 HI

8 V 复制过程中合成的多聚蛋白 ( 蛋白前体 ) 为适宜的小蛋白 ( 结构蛋白 ), 促进 HIV 复制后期的组装和成熟, 从而产生成熟的感染性病毒颗粒 ; 整合酶则主要将病毒的 DNA 整合到宿主细胞的 DNA 中, 是病毒复制周期中的关键步骤 目前临床上使用的抗 HIV 药物主要通过抑制上述三类酶而发挥作用 ; 此外尚有通过阻止病毒吸附和融合宿主细胞膜而抗 HIV 的 HIV 进入抑制剂及 HIV 融合抑制剂 一 逆转录酶抑制剂 (reverse transcriptase inhibitors) 逆转录酶抑制剂包括核苷类 (nucleoside) 逆转录酶抑制剂和非核苷类 (non-nucleos ide) 逆转录酶抑制剂 ( 一 ) 核苷类逆转录酶抑制剂核苷类药物是最先应用的抗逆转录病毒药, 结构与核酸类似, 通过转化为有活性的三磷酸核苷衍生物, 竞争性抑制 HIV 逆转录酶活性, 阻止病毒 DNA 合成, 从而抑制病毒复制 药物主要有 : 齐多夫定 (zidovudine,azt) 司他夫定 (stavudine,ddt) 拉米夫定 (lami vudine,d4t) 去羟肌苷(didanosine,DDC) 和阿巴卡韦 (abacavir,abc) 等 齐多夫定 (zidovudine, 叠氮胸苷,azidothymidine,AZT) 齐多夫定 (zidovudine, 叠氮胸苷,azidothymidine,AZT) 是第一个被批准用于 HIV 感染治疗的药物 体内过程 口服易吸收,1 小时后血药浓度达峰, 生物利用度 52%~57%, 迅速分布于全身各组织, 脑脊液浓度约为血浆药物浓度的 50%~60%, 血浆蛋白结合率为 35%,t 1/2 约 l 小时, 在肝脏内与葡萄糖醛酸结合后, 主要经肾脏排出 药理作用 齐多夫定经宿主细胞内胸苷激酶作用转化为三磷酸齐多夫定, 竞争性抑制 HIV 逆转录酶, 阻止三磷酸胸苷插入正在合成的单链 DNA 中而终止 DNA 链延长, 发挥抗病毒作用, 对 HIV-1 和 HIV-2 均有效, 在活化细胞内的抗 HIV 作用强于静止细胞 对人体细胞 D NA 聚合酶的影响小, 不抑制机体细胞增殖 临床应用 首选治疗 AIDS, 降低 HIV 感染患者的发病率, 延长病人的存活期 ; 尚可降低 HIV 从感染孕妇到胎儿的转移率 不良反应 有骨髓抑制作用, 可见巨细胞性贫血和粒细胞减少 ; 头痛 恶心 呕吐 肌痛 ; 剂量过大可引起焦虑, 精神错乱和震颤 去羟肌苷 (didanosine,ddc) 去羟肌苷 (didanosine,ddc, 二脱氧肌苷, 双去氧肌苷,DDI,videx) 通过转化为双去氧三磷酸腺苷 (ddatp) 而抑制逆转录酶, 阻止病毒复制, 使患者改善的 CD4 + T 细胞数量增加, 生存时间延长和机会致病菌感染发生率下降 常作为 HIV 感染的首选治疗药物, 主要用于成年人或 6 个月以上儿童较严重 HIV 感染, 或对齐多夫定不能耐受者及治疗期间有明显的临床或免疫学上恶化的艾滋病患者 有胰腺炎或酒精中毒病史者禁用 扎西他宾 (zalcitabine)

9 扎西他宾 (zalcitabine,hivid) 通过在宿主细胞内磷酸化为三磷酸化活性代谢物而抑制逆转录酶, 阻止 HIV 复制而抗病毒 本品 0.5μmol/L 浓度即能完全抑制人体 T 淋巴细胞内的 HIV 逆转录酶, 与齐多夫定合用有协同作用 主要用于治疗艾滋病和艾滋病相关综合征 不良反应多见口炎 皮疹 外周神经炎, 也可引起胰腺炎 ( 二 ) 非核苷类逆转录酶抑制剂可不经磷酸化而直接与逆转录酶结合, 非竞争性抑制逆转录酶活性, 与核苷类药物不同, 其不整合到病毒 DNA 中 药物主要有 : 奈韦拉平 (nevirapine) 地拉韦定 (delavirdine) 和依法伟恩茨 (efavirenz) 奈韦拉平 (nevirapine) 药理作用 为 HIV 逆转录酶的非竞争性抑制剂, 主要通过抑制酶聚合, 阻断病毒复制而抗病毒, 对多种 HIV-1 型病毒株有抑制作用, 对 HIV-II 型等其他逆转录病毒的逆转录酶及人体内源性 DNA 多聚酶没有抑制作用 临床应用 主要用于治疗艾滋病和艾滋病相关综合征; 也可单独使用预防母婴传播, 只需孕妇于分娩时口服单剂量奈韦拉平, 新生儿在出生后 72h 内口服单剂量奈韦拉平 对于分娩时未使用抗逆转录病毒治疗的孕妇, 奈韦拉平可预防 HIV-I 的母婴传播 不良反应 常见消化道反应 发热和肌痛 重者可出现肝功衰竭和过敏反应 二 蛋白酶抑制剂 (protease inhibitors,pis) 本类药物主要通过抑制 HIV 蛋白酶对其多聚蛋白 ( 前体蛋白或蛋白前体 ) 的裂解, 从而阻止 HIV 病毒颗粒组装和成熟, 产生抗病毒作用 目前临床在用的药物主要有 : 茚地那韦 (i ndinavir) 沙奎那韦(saquinavir) 利托那韦(ritonavir) 奈非那韦(nelfinavir) 以及安普那韦 (amprenavir) 等 茚地那韦 (indinavir) 体内过程 茚地那韦(indinavir) 口服生物利用度低, 与血浆蛋白结合后不易进细胞内抗 HIV, t 1/2 为 2 小时 作用机制 使蛋白酶不能与底物结合而水解相应的肽键, 从而抑制新病毒组装时所需的功能性酶和结构蛋白的合成, 阻碍病毒的成熟 其作用后所产生的不成熟病毒颗粒不具有感染性, 无法启动新一轮感染 对 H IV-1 的选择性大约是对 HIV-2 的 10 倍 临床应用 用于治疗成人及儿童 HIV-1 感染, 与齐多夫定等合用能减缓艾滋病的发展进程 不良反应 可见溶血性贫血 肝炎 肾结石 排尿困难和胆红素升高等 沙奎那韦 (saquinavir) 沙奎那韦 (saquinavir) 为 HIV 蛋白酶的特异性抑制剂, 通过抑制底物前体蛋白质的裂解而阻止 HIV 复制, 对 HIV-I 和 HIV-II 均有作用, 与抗逆转录病毒药物合用, 可显著提高患者的生存率, 延长 HIV 病的非进展期 患者对沙奎那韦的耐受性强, 不易引起提前撤药,

10 机体对沙奎那韦的抗药性相对特异, 出现交叉耐药的可能性小, 适宜长期用药 沙奎那韦与 其他蛋白酶抑制剂有协同作用 常见不良反应有腹泻 腹胀 头痛 高脂血症等 三 整合酶抑制剂 (integrase inhibitors) 雷特格韦 (raltegravir) 是 2007 年 11 月 Merck 上市的世界上第一个 HIV 整合酶抑制 剂, 通过抑制病毒复制所需的 HIV 整合酶, 阻止感染早期 HIV 基因组以共价键形式插入或整 合到宿主细胞基因组而阻止 HIV 复制, 降低血液中 HIV 病毒载量 与其他药物联合用于 2 岁及以上 HIV 感染者的抗病毒治疗 四 进入抑制剂 (entry inhibitors) 马拉维若 (maraviroc) 是辉瑞 2007 年 8 月上市的新型小分子抗 HIV 药, 可阻断宿主 C D4 细胞上的趋化因子受体 CCR5 蛋白 (HIV 进入靶细胞时需靶细胞上的趋化因子受体 CCR5 蛋白或 CXCR4 蛋白作为辅助受体, 先吸附于该受体再进入靶细胞 ), 从而阻止 R5 嗜性病毒 H IV 入胞而抗 HIV 感染, 对以 CXCR4 作为辅助受体的病毒无效 马拉维若目前作为二线药物 用于常规 鸡尾酒疗法 耐药患者的抗 HIV 治疗 五 融合抑制剂 (fusion inhibitors) 恩夫韦肽 (enfuvirtide) 为 2003 年上市的合成肽类 HIV 融合抑制剂, 可与病毒包膜糖 蛋白结合, 阻止病毒包膜与靶细胞膜融合所必需的构象变化, 防止病毒融合进入细胞内, 从 而抑制 HIV-1 复制, 对 HIV-2 无效 本品皮下给药, 与抗逆转录酶药物联合用于成人及 6 岁以上儿童的抗艾滋病治疗 恩夫韦肽作为第一代融合抑制剂已有耐药病毒株的产生, 天津 扶素生物技术有限公司开发的西夫韦肽 (sifuvirtide) 属于第三代 HIV-1 融合抑制剂, 效 价比恩夫韦肽高 20 倍, 对耐恩夫韦肽毒株也有很好的抑制效果, 已进入 Ⅱ 期临床试验 总结记忆模块 1. 知识要点 (1) 目前已知能引起人类疾病的真菌约有 270 余种, 引起人体浅部和深部感染 (2) 两性霉素 B 氟康唑和氟胞嘧啶等抗深部真菌感染药 ; 克霉唑 制霉菌素和特比萘 芬等抗浅部真菌感染药 ; 酮康唑 咪康唑和伊曲康唑等既用于抗浅部, 也用于抗深部真菌感 染的药物 (3) 抗病毒药可根据其所抑制的病毒类型分类 (4) 利巴韦林 干扰素 聚肌胞 胸腺素等为广谱抗病毒药 ; 金刚烷胺 扎那米韦等 为抗流感病毒药 ; 阿昔洛韦 更昔洛韦 喷昔洛韦 碘苷 阿糖腺苷 膦甲酸钠 索利夫定 等为抗疱疹病毒药 (5) 抗艾滋病病毒药根据其作用环节又可分为 5 类, 其中逆转录酶抑制剂 蛋白酶抑制 剂最为常用 2. 药物比较 抗真菌药比较 分类 代表药 作用特点 用途 抗浅部真干扰有丝分裂而抑制各种浅表头癣 体癣 股癣 甲癣等浅灰黄霉素菌感染药癣菌, 外用无效部真菌感染, 头癣效佳

11 制霉菌素 抑制白色念珠菌及隐球菌, 因毒 性大多局部应用 敏感菌引起的皮肤 口腔及阴 道 胃肠道感染 克霉唑 广谱抗真菌, 口服不易吸收 局部应用抗浅部真菌感染, 但 甲癣 头癣无效 特比萘芬 干扰细胞膜内麦角固醇合成而广谱抗真菌 甲癣 体癣 股癣 手足癣等皮肤癣菌感染 两性霉素 B 影响菌体细胞膜固醇而抗白色念珠菌等多种深部真菌 敏感菌引起的脑膜炎 败血症等深部真菌感染 抗深部真菌感染药 氟康唑 广谱 高效 低毒, 作用较两性霉素 B 酮康唑强 主要用于敏感菌引起的深部感染, 也用于皮肤 黏膜真菌感染 氟胞嘧啶 主要对新型隐球菌 念珠菌有较强抑制作用 敏感菌引起的深部真菌感染 兼抗浅部和深部真菌感染药 酮康唑伊曲康唑咪康唑 广谱抗真菌, 但不易透过血脑屏障强效广谱抗真菌广谱抗真菌, 对链球菌等细菌也有抑制作用 口服用于皮肤及深部真菌感染, 局部应用于脂溢性皮炎等敏感菌引起的浅部及深部真菌感染敏感菌引起的浅部及深部真菌感染 3. 复习记忆复习指南 (1) 抗真菌药的复习可先从总体上把握哪些药物属于全身应用的药物, 哪些属于局部应用的药物 然后再分别掌握其中的重点代表药物, 并以重点药物带动对其他药物的学习 如果再进一步了解为什么某一药物只能局部应用或全身应用, 可加深对该药物特点的理解 (2) 抗病毒药主要通过干扰病毒复制周期中的某些环节而发挥作用, 因此可根据作用机制来掌握本节药物 : 阻止病毒吸附及穿入的药物有干扰素 马拉维若和恩夫韦肽等, 干扰脱壳的药物有金刚烷胺等, 抑制核酸合成的药物有齐多夫定等嘌呤或嘧啶核苷类似药 逆转录酶抑制剂等, 干扰蛋白质合成后修饰的药物有蛋白酶抑制剂等, 抑制病毒释放的药物有神经酰胺酶抑制剂等 助记方法归纳法唑类抗真菌药的共同点和不同点共同点 : 抗菌谱广, 对浅部和深部真菌感染均有效 ; 抗菌机制相同 ; 不易产生耐药性 ; 在肝脏代谢, 可抑制细胞色素 P-450 酶系统而干扰性腺激素等的生物合成 ; 不良反应相似 不同点 : 虽然广谱抗真菌, 但有些药物全身应用毒性反应多, 临床仅能作局部应用 ; 三唑类比咪唑类代谢慢, 对真菌细胞色素 P450 的选择性更高, 对人的毒性作用更小, 疗效更好 ; 各药的药理学特征有所不同, 临床用途和特征有所差异 拓展提高模块 1. 研究史话 艾滋病的鸡尾酒疗法

12 鸡尾酒疗法是 高效抗逆转录病毒治疗 (Highly Active Anti-Retroviral Therapy,H AART) 较为形象的俗称, 由美籍华裔科学家何大一教授最早提出, 是指通过采用三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病的方法 该疗法的应用可以减少单一用药产生的抗药性, 最大限度地抑制病毒的复制, 使受损的机体免疫功能部分甚至全部恢复, 从而延缓病程进展, 延长患者生命, 提高生活质量 1995 年, 多种有效的抗 HIV 药物已经流行, 它们大都能使病毒大量减少, 但因病毒会很快发生耐药变异, 所以虽然病毒载量治疗开始时下降, 数周或数月后又恢复到治疗前的水平, 治疗效果呈现出短效性 针对这种情况, 受到抗生素治疗中常采用复合疗法, 即同时用多种药物的启发, 何大一教授领衔的研究团队用两种逆转录酶抑制剂和一种蛋白酶抑制剂的三联药疗法获得了巨大成功 : 数周内病毒大量减少, 有的甚至降到测不出来的水平, 且在整个疗程内保持这样的水平 这些工作 1995 年被发表于英国的 自然 杂志上, 治疗 HIV 的一个新时代从此开始, 该疗法的创始人, 美国纽约洛克菲勒大学艾伦 戴蒙德艾滋病研究中心的主任何大一教授被选为 1996 年 时代周刊 的封面人物 鸡尾酒疗法的成功使人们对治疗甚至根除 HIV 寄以厚望 如果病毒的半衰期保持为 2 天, 则大约三年时间可消灭感染者体内的所有病毒 但进一步的临床观察和研究表明, 病毒的半衰期呈现出多阶段性 第一阶段半衰期约为 2 天 ; 第二阶段半衰期约 50 天 ; 随着时间的发展, 病毒的衰减越来越慢, 半衰期可长达 100 天, 此时很难消灭所有的病毒, 因为所需疗程已经超过人的平均寿命 所以, 目前对 HIV 感染者来说, 最好的情况是控制病毒数量, 提高 CD4 + 细胞数量和增强免疫能力, 争取不发病 很多临床结果表明这个时期可以长达 15~ 20 年 近年来, 鸡尾酒疗法又有了新的进展, 哈佛医学院丹 巴鲁克研究团队对由 3 种抗体组成的 鸡尾酒 进行了测试 : 将 鸡尾酒 注入 4 只感染了猿猴和人免疫缺陷病毒的恒河猴体内, 结果 1 周内均未在猿猴体内检测到病毒的 蛛丝马迹, 而且这种情况至少持续了 84 天 最后, 科学家们又在 18 只接受治疗的感染了病毒的猿猴上验证了 鸡尾酒 疗法的效果 2. 知识拓展疫苗在病毒性疾病控制中的应用从历史上看, 病毒疫苗在人类控制病毒性疾病过程中的作用远大于抗病毒药物, 正是一些抗病毒疫苗的成功研制, 使人类创造了在历史上消灭天花和控制脊髓灰质炎 麻疹等烈性及重症传染病的奇迹 但是疫苗的开发应用也存在一些不尽人意的地方, 爱滋病虽然已经肆孽几十年, 但迄今尚无疫苗开发成功, 主要原因有 : 对一些重要的病毒性疾病的病原研究不够深入, 它们在宿主细胞内尤其在人体内的增殖及由此引起的病理学机理也不十分清楚, 因而对其疫苗的设计无法在一种具有可预测性的理论基础上进行 ; 其次, 爱滋病病毒 冠状病毒 流感病毒等均有较强的抗原变异特性, 因而难以弄清楚什么样的抗原能诱导相对有效的免疫应答 3. 问题与思考如何预防和控制真菌耐药性的发展? 随着真菌感染的增加和各种抗真菌药物的普遍使用, 与细菌耐药性发展的情况相似, 如果不采取合理有效的措施, 将可能出现 超级真菌, 产生严重的后果 那么如何预防和控制真菌耐药性的发展呢? 虽然目前尚未建立起防控真菌耐药性发展的有效方法, 可以参照细菌耐药性发展的防控策略, 有取以下方法 : (1) 不断开发出结构新颖 能够克服真菌耐药性的新药 ; (2) 建立真菌耐药性检测系统, 了解和掌握真菌耐药性的发展趋势和频率

13 (3) 谨慎使用抗真菌药物 ; (4) 对病因学比较清楚的疾病, 要选择某种合适的药物治疗 ; (5) 使用合适的剂量进行治疗, 避免长期使用低剂量治疗 ; (6) 尽可能结合多种已有的药物进行治疗 ( 何晓山 )

第一章 图 1 1 传染病的特征 9 T h1 T h2 细胞调节机制简图 正调节 负调节 细胞因子与细菌的相互作用机制目前尚未完全明了 有实验表明 细胞因子与细菌之间 存在有互利和互抑双重效应 例如 T N Fα 和 IFNγ 可抑制放线菌的生长而 IL 6 的作用则 反之 IL 1 2 和 GM CSF 可促进某些致病性大肠杆菌生长而 IL 1ra 可抑制之 研究表 明 某些致病性大肠杆菌有与

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